Arq. Bras. Cardiol.Arquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de CardiologiaLg8tdMJh8hZX57FNzq7nwFDS0066-782X2014000100010S0066-782X20130050001080010S0066-782X201300500010810.5935/abc.20130229Artigos OriginaisImpacto do polimorfismo genético da enzima conversora da
angiotensina no remodelamento cardíacoAlbuquerqueFelipe Neves de1BrandãoAndréa Araujo1SilvaDayse Aparecida da2Mourilhe-RochaRicardo1DuqueGustavo Salgado1GondarAlyne Freitas PereiraNevesLuiza Maceira de Almeida1BittencourtMarcelo Imbroinise1PozzanRoberto1AlbuquerqueDenilson Campos de1Universidade do Estado do Rio de
JaneiroFaculdade de Ciências MédicasRio de JaneiroRJBrasilDisciplina de Cardiologia da Faculdade de Ciências
Médicas da Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ -
BrasilUniversidade do Estado do Rio de
Janeiroinstituto de Biologia Roberto Alcantara
GomesLaboratório de Diagnósticos por DNARio de JaneiroRJBrasilLaboratório de Diagnósticos por DNA do instituto de
Biologia Roberto Alcantara Gomes da Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de
Janeiro, RJ - BrasilCorrespondência: Felipe Neves de Albuquerque, Rua Voluntários da Pátria,
445, sala 1.401, Botafogo, CEP 22270-000, Rio de Janeiro, RJ - Brasil. E-mail:
felipealbuquerque@cardiol.br
Potencial Conflito de Interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
120142611201310217079010620132307201325072013This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative
Commons Attribution Non-Commercial License which permits unrestricted
non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the
original work is properly cited. Fundamento:
O papel dos polimorfismos genéticos da enzima de conversão da angiotensina na
insuficiência cardíaca, como preditor de desfechos ecocardiográficos, ainda não
está estabelecido. é necessário identificar o perfil local para observar o impacto
desses genótipos na população brasileira, sendo inédito o estudo da insuficiência
cardíaca de etiologia exclusivamente não isquêmica em seguimento mais longo que 5
anos.
Objetivo:
Determinar a distribuição das variantes do polimorfismo genético da enzima de
conversão da angiotensina e sua relação com a evolução ecocardiográfica de
pacientes com insuficiência cardíaca de etiologia não isquêmica.
Métodos:
Análise secundária de prontuários de 111 pacientes e identificação das variantes
do polimorfismo genético da enzima de conversão da angiotensina, classificadas
como DD (Deleção/Deleção), DI (Deleção/Inserção) ou II (Inserção/Inserção).
Resultados:
As médias da coorte foram: seguimento de 64,9 meses, idade de 59,5 anos, 60,4%
eram homens, 51,4% eram brancos, 98,2% faziam uso de betabloqueadores e 89,2% de
inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou de bloqueador do receptor da
angiotensina. A distribuição do polimorfismo genético da enzima de conversão da
angiotensina foi: 51,4% de DD; 44,1% de DI; e 4,5% de II. Não se observou nenhuma
diferença das características clínicas ou de tratamento entre os grupos. O
diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo final foi a única variável
ecocardiográfica isolada significativamente diferente entre os polimorfismos
genéticos da enzima de conversão da angiotensina: 59,2 ± 1,8 para DD versus 52,3 ±
1,9 para DI versus 59,2 ± 5,2 para II (p = 0,029). No seguimento ecocardiográfico,
todas as variáveis (diferença entre a fração de ejeção do ventrículo esquerdo da
última e da primeira consulta; diferença entre o diâmetro sistólico do ventrículo
esquerdo da última e da primeira consulta; e diferença entre o diâmetro diastólico
do ventrículo esquerdo da última e da primeira consulta) diferiram entre os
genótipos (p = 0,024; p = 0,002; e p = 0,021, respectivamente).
Conclusão:
A distribuição dos polimorfismos genéticos da enzima de conversão da angiotensina
foi diferente de outros estudos com baixíssimo número de II. O genótipo DD foi
associado de forma independente à pior evolução ecocardiográfica e DI ao melhor
perfil ecocardiográfico (aumento da fração de ejeção do ventrículo esquerdo e
diminuição de diâmetros do ventrículo esquerdo).
Insuficiência CardíacaPolimorfismo genéticoEnzima conversora de angiotensinaFAPERJIntrodução
A Insuficiência Cardíaca (IC) é a segunda principal causa de internação no Brasil1. Nos Estados Unidos, US$ 32 bilhões deverão ser
gastos em 20132 com essa síndrome. Além disso, a
Qualidade de Vida desses pacientes é gravemente comprometida. Apesar de ter havido
diminuição da morbidade e da mortalidade com novas drogas, esse ganho não foi uniforme,
e a evolução clínica pode ser desfavorável. Um dos mecanismos que pode justificar essas
diferenças é a genética.
A influência genética, que abrange todas as etapas da síndrome3, já foi alvo de estudo nas fases de pré-instalação4, desenvolvimento5 e na fase clínica - história natural da doença6 e resposta terapêutica7.
Estes resultados são controversos8 e foram
realizados em população estrangeira, havendo, dessa forma, dúvida sobre seu impacto na
população brasileira.
O principal mecanismo dessa influência genética é via modulação da atividade dos
Sistemas Nervoso Simpático (SNS) e Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA), que promovem
o remodelamento cardíaco e a retenção hidrossalina, característicos da IC. Variações na
atividade desses sistemas determinariam diferentes respostas fisiopatológicas e, assim,
evolução clínica variável.
Já foram identificados alguns marcadores genéticos, os Polimorfismos Genéticos (PG),
associados a processos moleculares dessa resposta neuro-humoral, como receptores
beta-adrenérgicos7, síntese de
angiotensina9, metabolismo do óxido
nítrico10 e a Enzima de Conversão da
Angiotensina (ECA)4,11-19. Essa última, objeto deste estudo, é o principal agente do SRAA.
Em relação ao SRAA, o principal PG foi o da ECA Deleção/Inserção (DI) de 287 pares de
bases do íntron 16 (PGECA)20. O PGECA, em
especial o genótipo DD (Deleção/Deleção), foi associado a risco de IC21, mortalidade22, rejeição a transplantes cardíacos23 e a variações no ecocardiograma24.
Entretanto, também há publicações em que essa relação não foi observada11,19,25.
Os trabalhos publicados têm resultados controversos, pequeno tamanho amostral e foram
realizados em populações diferentes da brasileira do ponto de vista geograófico,
epidemioloógico e eótnico. Além disso, pacientes com IC de origem não isquêmica são, em
geral, sub-representados em estudos do tema e apresentam diferentes mecanismos
fisiopatológicos envolvidos26 e resposta
terapêutica variável27.
Assim, o presente estudo teve como objetivo determinar a frequência das variantes do
PGECA e sua relação com a evolução clínica e ecocardiográfica de pacientes com IC de
etiologia não isquêmica.
MétodosDelineamento do estudo
Estudo longitudinal de uma coorte de pacientes. A informação médica foi coletada do
prontuário médico desde o ingresso do paciente na clínica de IC de um hospital
universitário, de forma retrospectiva e prospectiva, no período de dezembro de 2009 a
janeiro de 2012.
Pacientes
Foram selecionados, de forma consecutiva, 111-pacientes (67 homens e 44 mulheres) com
diagnóstico de IC sistólica de etiologia não isquêmica, com um mínimo de 12 meses de
acompanhamento. Entre as principais características da população amostral, pode-se
destacar a média de idade de 59,5 ± 1,3 anos (variação: 26 a 89 anos), a prevalência
de homens (60,4%) e a composição étnica (51,4% brancos, 36,0% negros e 12,6% de
pardos). O tempo de acompanhamento médio desses pacientes foi 64,9 ± 3,9 meses.
Critérios de inclusão
Pacientes com IC sintomática (pelos critérios de Framingham) de etiologia não
isquêmica e disfunção ventricular sistólica com fração de ejeção ≤ 50% no
ecocardiograma bidimensional (pelo método de Simpson) foram considerados elegíveis
para o estudo.
Critérios de exclusão
A presença de doença arterial coronariana significativa definida como lesão
coronariana ≥ 75% em duas ou mais artérias epicárdicas ou ≥ 75% no tronco da
coronária esquerda28 levou à exclusão do
indivíduo deste estudo.
Etiologia da insuficiência cardíaca
As etiologias foram classificadas em quatro grupos: idiopática (36,0%), hipertensiva
(20,7%), alcoólica (18,9%) e outras (24,3%). O diagnóstico era feito pelo médico da
clínica de IC, segundo critérios descritos previamente29.
Parâmetros clínicos, laboratoriais e eletrocardiográficos
Os dados clínicos foram extraídos do prontuário médico. A cor da pele foi definida
pelo médico assistente e classificada em branca, preta ou outras. A classe funcional
foi determinada de acordo com a New York Heart Association, no
início e no final do acompanhamento.
Os exames laboratoriais foram realizados de forma periódica e a critério do médico
assistente. Foram considerados os exames disponíveis mais recentes para análise para
expressar o status clínico atual do paciente.
Todos pacientes foram submetidos a Eletrocardiograma (ECG), sendo analisados quanto a
duração do QRS, presença de Bloqueio de Ramo Esquerdo (BRE) e Fibrilação Atrial
(FA).
Variáveis ecocardiográficas
Os parâmetros avaliados foram: Diâmetro Sistólico de Ventrículo Esquerdo (DSVE),
Diâmetro Diastólico de Ventrículo Esquerdo (DDVE) e Fração de Ejeção de Ventrículo
Esquerdo (FEVE). O ecocardiograma foi realizado por equipe médica que desconhecia o
genótipo dos pacientes. Foram realizados dois exames: um no início e outro ao final
do acompanhamento (o intervalo entre os exames foi, em média, de 65,5 ± 4,3 meses,
variação entre 12,0 e 232,0 meses) de modo que o comportamento evolutivo dessas
variáveis também fosse observado.
Genotipagem
A análise das variantes do PGECA foi realizada a partir de amostras de sangue
coletadas. Após armazenamento sob uma temperatura de 5-15ºC, as amostras foram
processadas e o DNA foi extraído pelo método de Salting-out30. Após a extração, o polimorfismo foi genotipado pela Reação de
Polimerização em Cadeia (PCR) e classificado em DD, DI ou Inserção/Inserção (II).
Análise estatística
Todos os dados obtidos foram analisados por meio do programa estatístico
Statistical Package for the Social Sciencefor Mac (SPSS), versão
21. Em todos os testes utilizados, fixou-se em 0,05 ou 5% (p < 0,05) o nível de
rejeição da hipótese de nulidade e Intervalo de Confiança (IC) de 95%. As medidas de
tendência central foram expressas como média ± desvio padrão.
Os testes utilizados foram: qui-quadrado, t de Student e Análise de
Variança (ANOVA).
As frequências gênicas e haplotípicas foram testadas para o equilíbrio de Hardy
Weinberg31, utilizando o
software ARLEQUIN, versão 2000.
O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário
Pedro Ernesto em 16 de dezembro de 2009. O Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
foi assinado por todos os pacientes.
O presente estudo foi parcialmente financiado pela Fundação Carlos Chagas Filho de
Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ) após aprovação do projeto
Inovacor.
ResultadosPerfil genético da população estudada
Na população estudada, o alelo D ocorreu 163 vezes (73%), enquanto que o alelo I, 59
vezes (27%). Em relação aos genótipos, 57 (51,4%) foram classificados como DD, 49
(44,1%) como DI e apenas 5 (4,5%) como-II. A população estudada estava em equilíbrio
segundo o teorema de Hardy-Weinberg.
Características da população amostral
Houve predomínio do gênero masculino, de indivíduos brancos e elevada incidência de
Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) e de tabagismo. No entanto, as prevalências de
diabetes melito e dislipidemia foram relativamente baixas. Não houve diferenças
significativas entre os genótipos para nenhuma das características clínicas ou
laboratoriais avaliadas, conforme representado na Tabela 1.
Características clínicas da população estudada de acordo com os
polimorfismos genéticos da enzima de conversão da angiotensina
Variável clinica*
Média
DD (n = 57)
DI (n = 49)
II (n = 5)
Teste estatístico
Valor de p
Seguimento (meses)
64,9 ± 3,9
65,2 ± 6,1
64,7 ± 5,1
63,6 ± 13,6
F = 0,004
0,996
Tempo IC (meses)
97,0 ±6,9
89,9 ± 7,6
107,6 ± 12,7
73,4 ± 15,0
F = 1,067
0,348
Idade (anos)
59,5 ±1,3
61,1 ± 12,6
57,8 ± 14,6
57,2 ± 10,7
F = 0,852
0,429
Gênero masculino
67 (60,4)
35 (61,4)
27 (56,3)
4 (80,0)
X2 = 1,61
0,560
Raça
Branco
57 (51,4)
27 (47,4)
25 (52,1)
4 (80,0)
X2 = 2,158
0,707
Preto
40 (36)
22 (38,6)
17 (35,4)
1 (20,0)
Pardo
14 (12,6)
8 (14,0)
6 (12,5)
0 (0)
IMC (kg/m2)
26,1±0,6
26,0 ± 0,9
26,1 ± 0,8
28,0 ± 2,2
0,231
0,794
Hipertensão arterial
78 (70,3)
41 (71,9)
33 (68,8)
4 (80,0)
X2 = 0,338
0,845
Diabetes melito
24 (21,6)
13 (22,8)
9 (18,8)
2 (40,0)
X2 = 1,267
0,531
Anemia
17 (15,3)
11 (19,3)
6 (12,5)
0
X2 = 1,879
0,391
Dislipidemia
43 (38,7)
23 (40,4)
17 (35,4)
3 (60,0)
X2 = 1,228
0,541
Fibrilação atrial
22 (19,8)
12 (21,1)
8 (16,7)
2 (40,0)
X2 = 1,751
0,781
Tabagista atual
7 (6,3)
8 (14,3)
3 (6,3)
2 (40,0)
X2 = 7,350
0,775
Ex-tabagista
45 (40,5)
24 (42,1)
19 (39,6)
1 (20,0)
Etilismo atual
21 (19,1)
8 (14,3)
10 (20,8)
3 (60,0)
X2 = 7,350
0,118
Ex-etilista
42 (38,2)
20 (35,7)
20 (41,7)
1 (20,0)
NYHA inicial** I
25 (22,5)
13 (22,8)
12 (25,0)
0 (0)
X2 = 5,400
0,714
NYHA inicial** II
51 (45,9)
25 (43,9)
22 (45,8)
4 (80,0)
NYHA inicial** III
23 (20,7)
14 (24,6)
8 (16,7)
1 (20,0)
NYHA inicial** IV
3 (9,9)
5 (8,8)
6 (12,5)
0 (0)
NYHA inicial média
2,18 ± 0,09
2,19 ± 0,12
2,17 ± 0,14
2,20 ± 0,20
F = 0,012
0,988
NYHA final I
41 (36,9)
19 (33,3)
19 (39,6)
3 (60,0)
X2 = 7,664
0,264
NYHA final II
53 (47,7)
26 (45,6)
25 (52,1)
2 (40,0)
NYHA final III
14 (12,6)
11 (19,3)
3 (6,1)
0 (0)
NYHA final IV
3 (2,7)
1 (1,8)
2 (4,2)
0 (0)
NYHA final média
1,81 ± 0,07
1,89 ± 0,10
1,76 ± 0,11
1,40 ± 0,25
F = 1,224
0,298
Hemoglobina (g/dL)
14,2 ± 1,3
12,57 ± 1,94
16,02 ± 20,28
14,2 ± 1,30
F = 0,834
0,437
Creatinina (mg/dL)
1,03 ± 0,18
1,03 ± 0,31
1,12 ± 0,18
0,40 ± 0,24
F = 0,336
0,715
Ácido úrico (mg/dL)
6,5 ± 0,2
6,51 ± 2,20
6,52 ± 2,01
5,2 ± 1,48
F = 0,92
0,402
Sódio (mEq/L)
138,9 ± 0,3
138,43 ± 3,60
139,40 ± 2,83
139,40 ± 2,41
F = 1,213
0,302
Potássio (mEq/L)
4,1 ± 0,1
4,18 ± 0,66
4,02 ± 0,64
4,00 ± 0,71
F = 0,817
0,445
Colesterol total (mg/dL)
184,4 ± 4,6
187,4 ± 5,8
182,8 ± 7,7
165,8 ± 12,2
F = 0,511
0,602
TFGE (mL/min)
74,6 ± 3,8
74,9 ± 5,5
72,9 ± 5,3
101,5 ± 34,1
F = 0,707
0,497
Variáveis numéricas estão expressas em média ± desvio padrão; variáveis
categóricas, em n (%);
não havia disponibilidade de dados relativos à classe NYHA inicial para um
paciente do Grupo DI.
DD: genótipo deleção/deleção; DI: genótipo deleção/inserção; II: genótipo
inserção/inserção; Seguimento: tempo de seguimento (em meses); F:
frequência; tempo IC: tempo de evolução da doença desde a data do
diagnóstico; IMC: índice de massa corporal; NYHA: New York Heart
Association; TFGE: taxa de filtração glomerular estimada.
A etiologia predominante foi idiopática (36,0%), seguida de hipertensiva (20,7%);
entretanto não houve diferença estatisticamente significativa da distribuição das
etiologias em relação ao PGECA (p = 0,248).
Observou-se elevado percentual de utilização das principais medicações
Betabloqueadoras (BB), Inibidoras da ECA (IECA) e/ou Bloqueadoras do Receptor da
Angiotensina (BRA), com doses médias atingidas próximas às preconizadas pela atual
Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca32. Não houve qualquer diferença quanto à distribuição do tipo de
medicações utilizadas segundo os PGECA, como representado na Tabela 2.
Tratamento medicamentoso da população estudada de acordo com os
polimorfismos genéticos da enzima de conversão da angiotensina<xref ref-type="table-fn" rid="t02-fn01">*</xref>
Droga
Média
DD (n = 57)
DI (n = 49)
II (n = 5)
Teste estatístico
Valor de p
Betabloqueador
108 (98,2)
55 (98,2)
47 (97,9)
5 (100,0)
X2 = 0,111
0,946
Carvedilol
76 (71,0)
34 (61,8)
36 (78,3)
5 (100,0)
X2 = 7,471
0,279
Metoprolol
16 (15,0)
10 (18,2)
4 (8,7)
0 (0)
Bisoprolol
14 (13,1)
11 (20,0)
5 (10,9)
0 (0)
Dose alvo
84,9 ± 3,7
84,3 ± 4,3
84,6 ± 5,8
91,2 ± 32,3
F = 0,78
0,925
IECA
60 (54,1)
30 (52,6)
26 (54,2)
4 (80,0)
X2 = 1,394
0,498
Captopril
6 (10,0)
3 (10,0)
3 (11,5)
0 (0)
X2 = 0,513
0,774
Enalapril
54 (90,0)
27 (90,0)
23 (88,5)
4 (100,0)
Dose alvo
66,7 ± 3,3
60,4 ± 5,9
71,6 ± 6,4
81,3 ± 1,9
F = 1,233
0,299
BRA: losartana
39 (35,1)
22 (38,6)
14 (29,2)
2 (40,0)
X2 = 2,158
0,707
Dose alvo
73,1 ± 4,3
80,7 ± 10,3
63,3 ± 8,4
62,5 ± 3,8
F = 0,574
0,569
Espironolactona
74 (66,7)
39 (68,4)
33 (68,8)
2 (40,0)
X2 = 1,771
0,413
Furosemida
79 (71,2)
43 (75,4)
32 (66,7)
3 (60,0)
X2 = 1,274
0,529
Dose média (mg)
75,4 ± 5,7
80,5 ± 8,0
71,5 ± 8,7
46,7 ± 17,6
F = 0,791
0,457
Hidroclorotiazida
26 (23,4)
14 (24,6)
12 (25,0)
-
X2 = 1,624
0,444
Digital
40 (36,0)
25 (43,9)
13 (27,1)
1 (20,0)
X2= 3,751
0,153
Amiodarona
13 (11,7)
6 (10,5)
6 (12,5)
0
X2 = 0,746
0,689
Estatinas
50 (45,0)
29 (50,9)
17 (35,4)
4 (80,0)
X2 = 5,033
0,081
Alopurinol
18 (16,2)
9 (15,8)
7 (14,6)
1 (20,0)
X2 = 0,112
0,946
Variáveis numéricas estão expressas em média ± desvio padrão; variáveis
categóricas, em n (%). DD: genótipo deleção/deleção; DI: genótipo
deleção/inserção; II: genótipo inserção/inserção; F: frequência; IECA:
inibidor da enzima de conversão da angiotensina; BRA: bloqueador do receptor
da angiotensina.
Dentre os pacientes estudados, 34 (30,6%) apresentaram QRS ≥ 120 ms, 38 (34,2%) BRE e
22 (19,8%) FA no ECG. A distribuição entre os tipos de PGECA não foi estatisticamente
diferente para nenhuma dessas variáveis.
Um total de 8 (7,2%) pacientes possuía dispositivos implantáveis: 3 (2,7%) tinham
marca-passos, 2 (1,8%) possuíam Cardiodesfibriladores Implantáveis (CDI), 2 (1,8%)
tinham Ressincronizadores Cardíacos (TRC) e 1 (0,9%) usava dispositivo combinado (CDI
+ TRC).
Desfechos ecocardiográficos
Aproximadamente metade da coorte (49,5%) apresentou grave disfunção sistólica do VE
no início do acompanhamento, com FEVE ≤ 35%. Esse número aumentou para 58,5%, ao
final do estudo.
A Tabela 3 apresenta os dados ecocardiográficos observados no início e ao final do
estudo, além do padrão evolutivo dessas medidas. Não foi observada diferença
significativa das médias dos parâmetros ecocardiográficos iniciais (FEVE, DSVE e
DDVE) entre os genótipos da ECA. Na ecocardiografia final, apenas o DSVE foi
diferente de forma significativa, com menor média para o PGECA DI.
Parâmetros ecocardiográficos da população estudada de acordo com os
polimorfismos genéticos da enzima de conversão da angiotensina
Variável*
Média total
DD (n = 57)
DI (n = 49)
II (n = 5)
Teste estatístico
Valor de p
FEVE inicial (%)
34,0 ± 1,0
35,6 ± 1,5
32,1 ± 1,5
34,6 ± 3,4
F = 1,469
0,235
DSVE inicial (mm)
54,9 ± 1,0
54,1 ± 1,4
55,7 ± 1,4
55,4 ± 3,0
F = 0,472
0,625
DDVE inicial (mm)
65,9 ± 0,9
65,6 ± 1,2
66,1 ± 1,3
66,6 ± 3,1
F = 0,112
0,894
FEVE final (%)
34,3 ± 1,2
32,8 ± 1,6
36,4 ± 1,8
29,4 ± 4,2
F = 1,634
0,200
DSVE final (mm)
56,1 ± 1,3
59,2 ± 1,8
52,3 ± 1,9
59,2 ± 5,2
F = 3,677
0,029
DDVE final (mm)
67,0 ± 1,2
69,4 ± 1,8
64,0 ± 1,8
69,0 ± 4,6
F = 2,197
0,116
ΔFEVE (%)
0,36 ± 1,37
-2,57 ± 14,86
4,62 ± 12,92
-5,20 ± 13,48
F = 3,857
0,024
ΔDSVE (mm)
0,94 ± 1,17
4,60 ± 12,04
-3,73 ± 11,28
3,80 ± 8,70
F = 6,783
0,002
ΔDDVE (mm)
0,82 ± 1,04
3,38 ± 9,90
-2,49 ± 11,47
2,40 ± 5,41
F = 4,026
0,021
Intervalo entre exames (meses)
65,5 ± 4,3
63,2 ± 6,3
68,0 ± 6,4
65,4 ± 12,4
F = 0,142
0,868
Variáveis numéricas estão expressas em média ± desvio padrão. DD: genótipo
deleção/deleção; DI: genótipo deleção/inserção; II: genótipo
inserção/inserção; F: frequência; FEVE: fração de ejeção do ventrículo
esquerdo; DSVE: diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo; DDVE: diâmetro
diastólico do ventrículo esquerdo. ΔFEVE: diferença entre a fração de ejeção
do ventrículo esquerdo da última e primeira consulta; ΔFEVE: diferença entre
o diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo da última e primeira consulta;
ΔDDVE: diferença entre o diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo da
última e primeira consulta.
Ao se analisar o comportamento evolutivo de cada variável ecocardiográfica (diferença
entre a FEVE da última e da primeira consulta, dada por ΔFEVE; diferença entre o DSVE
da última e da primeira consulta, dada por ΔDSVE; e diferença entre o DDVE da última
e da primeira consulta, dada por ΔDDVE) notam-se padrões distintos e significativos:
o DI apresentou, na média, um aumento da FEVE final em relação à inicial, enquanto os
tipos DD e II apresentaram decréscimo (Figura
1). Em relação ao tamanho do VE, o tipo DI apresentou diminuição dos DSVE e
DDVE ao final do seguimento, enquanto que os genótipos DD e II apresentaram aumento
dos diâmetros cavitários (Figuras 2 e 3, respectivamente).
Variação da fração de ejeção entre final e início do acompanhamento da
população estudada de acordo com os polimorfismos genéticos da enzima de
conversão da angiotensina (ECA). DD: genótipo deleção/deleção; DI: genótipo
deleção/inserção; II: genótipo inserção/inserção.
Variação do diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo (VE) entre final e
início do acompanhamento da população estudada de acordo com os polimorfismos
genéticos da enzima de conversão da angiotensina (ECA). DD: genótipo
deleção/deleção; DI: genótipo deleção/inserção; II: genótipo
inserção/inserção.
Variação do diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo (VE) entre final e
início do acompanhamento da população estudada de acordo com os polimorfismos
genéticos da enzima de conversão da angiotensina (ECA). DD: genótipo
deleção/deleção; DI: genótipo deleção/inserção; II: genótipo
inserção/inserção.
Análise qualitativa (aumento versus diminuição) do ΔDSVE (Figura 4) e do ΔDDVE revelou diferença entre os
PGECA com significância estatística para o DSVE (p = 0,046), mas não para o DDVE (p =
0,095): o DD apresentou maior número de pacientes com aumento do DSVE, enquanto a
variante DI apresentou maior número de pacientes com diminuição do DSVE ao final do
estudo.
Evolução do diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo da população estudada
de acordo com os polimorfismos genéticos da enzima de conversão da
angiotensina. DD: genótipo deleção/deleção; DI: genótipo deleção/inserção; II:
genótipo inserção/inserção; DSVE: diâmetro sistólico do ventrículo
esquerdo.
Discussão
Neste estudo, descreve-se a relação entre as variantes do PGECA e os desfechos clínicos
e ecocardiográficos em 111-pacientes com IC de etiologia não isquêmica, com seguimento
médio de 5,4 anos (variação entre 12,0 e 249,7 meses). Outros estudos
internacionais11,13 e nacionais14,15 fizeram essa análise,
entretanto o projeto atual é pioneiro em estudar IC de etiologia exclusivamente não
isquêmica na população brasileira com um tempo médio de seguimento mais longo que 5
anos.
Dois achados do presente estudo mereceram destaque. Primeiro, o perfil genotípico da ECA
da população estudada foi diferente do da maioria das publicações anteriores,
demonstrando uma proporção baixíssima com o PGECA tipo II (apenas 4,5% dos pacientes).
Além disso, a evolução ecocardiográfica representada pelas variáveis ΔFEVE, ΔDSVE e
ΔDDVE foram diferentes entre os PGECA, com piora evolutiva desses parâmetros no genótipo
DD.
A baixa prevalência do genótipo II observada no presente estudo pode estar relacionada
às características da população estudada, em especial à etnia desses pacientes. Na
meta-análise de Bai e cols.4, com 2.453 casos de
IC de múltiplas etiologias, foram incluídos apenas 6,4% de pretos e 23,4% de origem
asiática, enquanto que a população deste estudo contou com 51% de brancos, 36% de
pretos, 13% de pardos e nenhum asiático. As diferenças entre as prevalências dos
genótipos da ECA observadas entre este trabalho e o de Bai e cols. foram,
respectivamente: 51,4% versus 31% para DD; 44,1%
versus 46% para DI; 4,5% versus 23% para II.
No trabalho de Tiago e cols.33 realizado na
África do Sul com 157 pretos portadores de IC de etiologia idiopática, foi observada uma
distribuição dos PGECA mais próxima da observada neste estudo: 45,2% de DD; 38,2% de DI;
e 6,5% de II. A presença apenas de indivíduos afrodescendentes aproximou os achados aos
aqui observados. Velloso e cols.10 descreveram
associação semelhante com outros PG e a cor da pele do indivíduo no contexto da IC: as
prevalências dos PG da óxido nítrico-sintetase foram diferentes entre brancos e
afro-americanos.
As diferentes etiologias de IC não isquêmica não se relacionaram ao perfil genético, e a
ausência de pacientes de etiologia isquêmica provavelmente não determinou maior ou menor
incidência de qualquer um dos genótipos. Amir e cols.34 já haviam demonstrado, em seu trabalho com 195 casos de IC (124 isquêmicos
e 71 não isquêmicos), que não havia variação significativa dos genótipos em relação à
etiologia.
A análise das variáveis do ecocardiograma demonstrou diferença significativa entre as
médias do DSVE final pelos genótipos da ECA. O PGECA DD apresentou médias maiores que o
DI: 59,2 mm versus 52,3 mm, respectivamente. O baixo número de
pacientes com genótipo II limitou a análise para esse grupo. Os parâmetros evolutivos
ΔFEVE, ΔDSVE e ΔDDVE apresentaram diferenças significativas entre os PGECA, com melhora
da FE e dos diâmetros do VE (remodelamento reverso) no genótipo DI. Os genótipos DD e II
tiveram comportamento inverso, com piora da FE e dos diâmetros ventriculares (dilatação
cardíaca).
Esse padrão evolutivo mais grave relacionado ao PGECA DD está em concordância com outros
autores16,24. A dilatação cardíaca mais acentuada nesses pacientes está
relacionada a maior ativação neuro-humoral, principalmente do SRAA. Os PGECA são
responsáveis por cerca de 50% da variação dos níveis da ECA e o tipo DD foi associado
com os maiores níveis dessa enzima35. Níveis
elevados da ECA são acompanhados de síntese aumentada de angiotensina e maior ativação
desse sistema36.
No entanto, esses resultados não são uniformes. de Groote e cols.11 não observaram diferenças nos parâmetros do ECO em 199 pacientes
com IC, que ainda não haviam iniciado o uso de BB. O curto intervalo entre os exames
(apenas 3 meses após a otimização da dose do BB versus 65,5 meses deste
trabalho) pode ter sido insuficiente para a observação do remodelamento cardíaco reverso
naquele estudo. Mahjoub e cols.17 também não
detectaram diferenças entre os PGECA ao ECO, mas os autores optaram por uma análise
categórica, com a divisão da amostra em dois grupos segundo o DDVE (≥ 69 mm
versus < 69 mm), que corresponderiam a maior e menor gravidade,
respectivamente. A análise estatística do presente trabalho utilizou os valores
numéricos dos parâmetros ecocardiográficos, como variáveis contínuas e, portanto, com
maior poder discriminador.
O perfil clínico de cada coorte é altamente variável entre os trabalhos. Além da relação
da etnia e da prevalência dos PGECA já discutidas, outros fatores parecem influenciar a
participação do gene da ECA sobre a história natural e a fisiopatologia da IC. Um dos
principais é o tratamento medicamentoso.
O percentual de uso de BB foi 98,2%, com dose-alvo de 84,3% da preconizada, mais elevada
que a maioria dos outros ensaios clínicos14,18,20. O uso de IECA e/ou BRA foi 91,2% e
espironolactona de 68,4%. Entretanto, a excelência desse tratamento pode interferir na
evolução clínica dos pacientes, não permitindo a observação de diferenças pelos
PGECA.
McNamara e cols.12,13 avaliaram a interação farmacogenética, observando
o uso da terapia com BB12 e IECA13 e os PGECA. O genótipo DD foi associado à pior
evolução clínica-ecocardiográfica, mas o impacto desse PG era atenuado pelo tratamento
com BB e IECA, isto é, provavelmente, para esse grupo de pacientes, o bloqueio
neuro-humoral conseguia neutralizar o excesso de atividade do SRAA secundário ao PGECA
DD. Assim, os três genótipos, DD, DI e II, quando em uso de terapia otimizada, passavam
a se comportar de maneira semelhante, em relação à evolução clínica.
Em outro estudo, apenas a combinação de duas variantes genéticas PGECA + PG do Receptor
da ATII se mostrou independentemente associada a desfechos clínicos37.
Assim, o caráter poligênico descrito para outras características físicas, como
altura38 ou perfil lipídico39, também parece provável na fisiopatologia da IC e
na atuação do SRAA. O estudo simultâneo de múltiplos PG em uma mesma população
identificou que apenas combinações de genótipos foram associadas a desfechos clínicos
e/ou ecocardiográficos19,20. É provável que um painel de marcadores genéticos
seja mais eficiente em detectar indivíduos de maior gravidade do que PG isolados.
O presente estudo apresenta algumas limitações: primeiro, o número relativamente pequeno
de indivíduos estudado, em especial o número reduzido de indivíduos com o genótipo II,
impediu uma análise mais conclusiva dos dados. Além disso, a coleta de dados em
prontuários representa, por definição, uma limitação. Entretanto, destaca-se que essa
limitação foi provavelmente atenuada pela alta qualificação do serviço oferecido em
clínica de IC bem estruturada, com protocolos de atendimento definidos, treinamento dos
profissionais e auditorias regulares. Por último, por se tratar de um estudo também
retrospectivo, pode ter havido um viés de seleção com inclusão em menor número de
pacientes mais graves. Porém, o genótipo II, que teoricamente seria mais prevalente em
pacientes menos graves, foi o de menor prevalência, o que se contrapõe ao viés de
seleção apontado.
A aplicação da genética no contexto da IC torna-se potencialmente uma interessante e
atrativa ferramenta para estratificação de risco e gravidade, assim como um marcador de
resposta terapêutica. A complexa arquitetura genética, representada pelas já conhecidas
heranças poligênicas de outras características, ilustra a dificuldade do estudo sobre o
tema. Entretanto, o estudo dessa área poderá ter grande impacto futuro na prática
médica, em especial na cardiologia. Assim, as dificuldades até aqui observadas não devem
ser encaradas como resultados negativos, mas como incentivo para a realização de mais
estudos que preencham lacunas e desenvolvam o conhecimento nessa importante área.
Conclusão
A frequência alélica e das variantes do polimorfismo genético da enzima de conversão da
angiotensina foi diferente da maioria dos estudos internacionais e também nacionais, no
contexto da IC, com destaque para a pequena parcela de indivíduos com a variante II.
Os parâmetros ecocardiográficos apresentaram diferenças significativas entre as
variantes do polimorfismo genético da enzima de conversão da angiotensina. O genótipo DD
se relacionou a uma pior evolução ecocardiográfica ao longo de 5,4 anos de
acompanhamento.
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Albuquerque FN, Brandão AA, Silva DA, Mourilhe-Rocha
RM, Duque GS, Albuquerque DC; Obtenção de dados: Albuquerque FN, Silva DA,
Mourilhe-Rocha RM, Duque GS, Gondar AFP, Neves LMA, Bittencourt MI; Análise e
interpretação dos dados: Albuquerque FN, Brandão AA, Silva DA, Pozzan R, Albuquerque DC;
Análise estatística: Albuquerque FN, Pozzan R; Obtenção de financiamento: de Albuquerque
FN, de Albuquerque DC; Redação do manuscrito: Albuquerque FN, Brandão AA, Pozzan R,
Albuquerque DC; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual:
Albuquerque FN, Brandão AA, Albuquerque DC.
Referências1. Godoy HL, Silveira JA, Segalla E, Almeida DR. Hospitalização e
mortalidade por insuficiência cardíaca em hospitais públicos no município de São
Paulo. Arq Bras Cardiol. 2011;97(5):402-7.GodoyHLSilveiraJASegallaEAlmeidaDRHospitalização e mortalidade por insuficiência cardíaca
em hospitais públicos no município de São PauloArq Bras Cardiol20119754024072. Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, Benjamin EJ, Berry JD, Borden WB, et
al; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics
Subcommittee. Heart disease and stroke statistics--2013 update: a report from the
American Heart Association. Circulation. 2013;127(1):e6-e245. Erratum in:
Circulation. 2013;127(1):e841.GoASMozaffarianDRogerVLBenjaminEJBerryJDBordenWBet alAmerican Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics
SubcommitteeHeart disease and stroke statistics--2013 update: a
report from the American Heart AssociationCirculation20131271e6e245Erratum in: Circulation. 2013;127(1):e8413. Lopes LR, Elliott PM. Genetics of heart failure. Biochim Biophys
Acta. 2013 Jan 6. [Epub ahead of print]. LopesLRElliottPMGenetics of heart failureBiochim Biophys Acta03Jan2013[Epub ahead of print]4. Bai Y, Wang L, Hu S, Wei Y. Association of angiotensin-converting
enzyme I/D polymorphism with heart failure: a meta-analysis. Mol Cell Biochem.
2012;361(1-2):297-304.BaiYWangLHuSWeiYAssociation of angiotensin-converting enzyme I/D
polymorphism with heart failure: a meta-analysisMol Cell Biochem20123611-22973045. McNamara DM. Genomic variation and neurohormonal intervention in
heart failure. Heart Fail Clin. 2010;6(1):35-43.McNamaraDMGenomic variation and neurohormonal intervention in
heart failureHeart Fail Clin20106135436. Pereira SB, Velloso MW, Chermont S, Quintão MM, Nunes Abdhala R, Giro
C, et al. ß-adrenergic receptor polymorphisms in susceptibility, response to
treatment and prognosis in heart failure: Implication of ethnicity. Mol Med Rep. 2012
Oct 9. [Epub ahead of print]. PereiraSBVellosoMWChermontSQuintãoMMNunes AbdhalaRGiroCet alß-adrenergic receptor polymorphisms in susceptibility,
response to treatment and prognosis in heart failure: Implication of
ethnicityMol Med Rep.09Oct2012[Epub ahead of print]7. Liu WN, Fu KL, Gao HY, Shang YY, Wang ZH, Jiang GH, et al. ß1
adrenergic receptor polymorphisms and heart failure: a meta-analysis on
susceptibility, response to ß-blocker therapy and prognosis. PLoS One.
2012;7(7):e37659.LiuWNFuKLGaoHYShangYYWangZHJiangGHet alß1 adrenergic receptor polymorphisms and heart failure:
a meta-analysis on susceptibility, response to ß-blocker therapy and
prognosisPLoS One201277e376598. Talameh JA, McLeod HL, Adams KF Jr, Patterson JH. Genetic tailoring
of pharmacotherapy in heart failure: optimize the old, while we wait for something
new. J Card Fail. 2012;18(4):338-49.TalamehJAMcLeodHLAdamsKFJrPattersonJHGenetic tailoring of pharmacotherapy in heart failure:
optimize the old, while we wait for something newJ Card Fail20121843383499. Chang SN, Lin JW, Juang JM, Tsai CT, Hwang JJ, Chiang FT. Association
between genetic polymorphisms in the renin-angiotensin system and systolic heart
failure revised by a propensity score-based analysis. Cardiology.
2010;116(4):279-85.ChangSNLinJWJuangJMTsaiCTHwangJJChiangFTAssociation between genetic polymorphisms in the
renin-angiotensin system and systolic heart failure revised by a propensity
score-based analysisCardiology2010116427928510. Velloso MW, Pereira SB, Gouveia L, Chermont S, Tardin OM, Gonçalves
R, et al. Endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp gene polymorphism in a
multi-ethnical population with heart failure and controls. Nitric Oxide.
2010;22(3):220-5.VellosoMWPereiraSBGouveiaLChermontSTardinOMGonçalvesRet alEndothelial nitric oxide synthase Glu298Asp gene
polymorphism in a multi-ethnical population with heart failure and
controlsNitric Oxide201022322022511. de Groote P, Helbecque N, Lamblin N, Hermant X, Amouyel P, Bauters
C, et al. Beta-adrenergic receptor blockade and the angiotensin-converting enzyme
deletion polymorphism in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail.
2004;6(1):17-21.GrooteP deHelbecqueNLamblinNHermantXAmouyelPBautersCet alBeta-adrenergic receptor blockade and the
angiotensin-converting enzyme deletion polymorphism in patients with chronic heart
failureEur J Heart Fail200461172112. McNamara DM, Holubkov R, Janosko K, Palmer A, Wang JJ, MacGowan GA,
et al. Pharmacogenetic interactions between-blocker therapy and the
angiotensin-converting enzyme deletion polymorphism in patients with congestive heart
failure. Circulation. 2001;103(12):1644-8.McNamaraDMHolubkovRJanoskoKPalmerAWangJJMacGowanGAet alPharmacogenetic interactions between-blocker therapy and
the angiotensin-converting enzyme deletion polymorphism in patients with
congestive heart failureCirculation2001103121644164813. McNamara DM, Holubkov R, Postava L, Janosko K, MacGowan GA, Mathier
M, et al. Pharmacogenetic interactions between angiotensin-converting enzyme
inhibitor therapy and the angiotensin-converting enzyme deletion polymorphism in
patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol.
2004;44(10):2019-26.McNamaraDMHolubkovRPostavaLJanoskoKMacGowanGAMathierMet alPharmacogenetic interactions between
angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy and the angiotensin-converting
enzyme deletion polymorphism in patients with congestive heart
failureJ Am Coll Cardiol200444102019202614. Cuoco MA, Pereira AC, Mota Gde F, Krieger JE, Mansur AJ.
Polimorfismo genético, terapia farmacológica e função cardíaca seqüencial em
pacientes com insuficiência cardíaca. Arq Bras Cardiol.
2008;90(4):252-6.CuocoMAPereiraACMota GdeFKriegerJEMansurAJPolimorfismo genético, terapia farmacológica e função
cardíaca seqüencial em pacientes com insuficiência cardíacaArq Bras Cardiol200890425225615. Cuoco MA, Pereira AC, de Freitas HF, de Fátima Alves da Mota G,
Fukushima JT, Krieger JE, et al. Angiotensin-converting enzyme gene deletion
polymorphism modulation of onset of symptoms and survival rate of patients with heart
failure. Int J Cardiol. 2005;99(1):97-103.CuocoMAPereiraACFreitasHF deMotaG de Fátima Alves daFukushimaJTKriegerJEet alAngiotensin-converting enzyme gene deletion polymorphism
modulation of onset of symptoms and survival rate of patients with heart
failureInt J Cardiol20059919710316. Huang W, Xie C, Zhou H, Yang T, Sun M. Association of the
angiotensin-converting enzyme gene polymorphism with chronic heart failure in Chinese
Han patients. Eur J Heart Fail. 2004;6(1):23-7.HuangWXieCZhouHYangTSunMAssociation of the angiotensin-converting enzyme gene
polymorphism with chronic heart failure in Chinese Han patientsEur J Heart Fail200461232717. Mahjoub S, Mehri S, Bousaada R, Ouarda F, Zaroui A, Zouari B, et al.
Association of ACE I/D polymorphism in Tunisian patients with dilated cardiomyopathy.
J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2010;11(3):187-91.MahjoubSMehriSBousaadaROuardaFZarouiAZouariBet alAssociation of ACE I/D polymorphism in Tunisian patients
with dilated cardiomyopathyJ Renin Angiotensin Aldosterone Syst201011318719118. Sanderson JE, Yu CM, Young RP, Shum IO, Wei S, Arumanayagam M, et
al. Influence of gene polymorphisms of the renin-angiotensin system on clinical
outcome in heart failure among the Chinese. Am Heart J. 1999;137(4 Pt
1):653-7.SandersonJEYuCMYoungRPShumIOWeiSArumanayagamMet alInfluence of gene polymorphisms of the renin-angiotensin
system on clinical outcome in heart failure among the ChineseAm Heart J19991374Pt 165365719. Montgomery HE, Keeling PJ, Goldman JH, Humphries SE, Talmud PJ,
McKenna WJ. Lack of association between the insertion/deletion polymorphism of the
angiotensin-converting enzyme gene and idiopathic dilated cardiomyopathy. J Am Coll
Cardiol. 1995;25(7):1627-31.MontgomeryHEKeelingPJGoldmanJHHumphriesSETalmudPJMcKennaWJLack of association between the insertion/deletion
polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and idiopathic dilated
cardiomyopathyJ Am Coll Cardiol19952571627163120. Zakrzewski-Jakubiak M, de Denus S, Dubé MP, Bélanger F, White M,
Turgeon J. Ten renin-angiotensin system-related gene polymorphisms in maximally
treated Canadian Caucasian patients with heart failure. Br J Clin Pharmacol.
2008;65(5):742-51.Zakrzewski-JakubiakMDenusS deDubéMPBélangerFWhiteMTurgeonJTen renin-angiotensin system-related gene polymorphisms
in maximally treated Canadian Caucasian patients with heart
failureBr J Clin Pharmacol200865574275121. Fernández-Solà J, Nicolás JM, Oriola J, Sacanella E, Estruch R,
Rubin E, et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with
vulnerability to alcoholic cardiomyopathy. Ann Intern Med. 2002;137(5 Part
1):321-6.Fernández-SolàJNicolásJMOriolaJSacanellaEEstruchRRubinEet alAngiotensin-converting enzyme gene polymorphism is
associated with vulnerability to alcoholic cardiomyopathyAnn Intern Med20021375Part 132132622. Andersson B, Sylvén C. The DD genotype of the angiotensin-converting
enzyme gene is associated with increased mortality in idiopathic heart failure. J Am
Coll Cardiol. 1996;28(1):162-7.AnderssonBSylvénCThe DD genotype of the angiotensin-converting enzyme
gene is associated with increased mortality in idiopathic heart
failureJ Am Coll Cardiol199628116216723. Girnita DM, Ohmann EL, Brooks MM, Webber SA, Burckart GJ, Ferrell
RE, et al. Gene polymorphisms impact the risk of rejection with hemodynamic
compromise: a multicenter study. Transplantation.
2011;91(12):1326-32.GirnitaDMOhmannELBrooksMMWebberSABurckartGJFerrellREet alGene polymorphisms impact the risk of rejection with
hemodynamic compromise: a multicenter studyTransplantation201191121326133224. Candy GP, Skudicky D, Mueller UK, Woodiwiss AJ, Sliwa K, Luker F, et
al. Association of left ventricular systolic performance and cavity size with
angiotensin-converting enzyme genotype in idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J
Cardiol. 1999;83(5):740-4.CandyGPSkudickyDMuellerUKWoodiwissAJSliwaKLukerFet alAssociation of left ventricular systolic performance and
cavity size with angiotensin-converting enzyme genotype in idiopathic dilated
cardiomyopathyAm J Cardiol199983574074425. Sanderson JE, Young RP, Yu CM, Chan S, Critchley JA, Woo KS. Lack of
association between insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting
enzyme gene and end-stage heart failure due to ischemic or idiopathic dilated
cardiomyopathy in the Chinese. Am J Cardiol. 1996;77(11):1008-10.SandersonJEYoungRPYuCMChanSCritchleyJAWooKSLack of association between insertion/deletion
polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and end-stage heart failure
due to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy in the
ChineseAm J Cardiol199677111008101026. Felker GM, Thompson RE, Hare JM, Hruban RH, Clemetson DE, Howard DL,
et al. Underlying causes and long-term survival in patients with initially
unexplained cardiomyopathy. N Engl J Med. 2000;342(15):1077-84.FelkerGMThompsonREHareJMHrubanRHClemetsonDEHowardDLet alUnderlying causes and long-term survival in patients
with initially unexplained cardiomyopathyN Engl J Med2000342151077108427. Follath F, Cleland JG, Klein W, Murphy R. Etiology and response to
drug treatment in heart failure. J Am Coll Cardiol.
1998;32(5):1167-72.FollathFClelandJGKleinWMurphyREtiology and response to drug treatment in heart
failureJ Am Coll Cardiol19983251167117228. Felker GM, Shaw LK, O'Connor CM. A standardized definition of
ischemic cardiomyopathy for use in clinical research. J Am Coll Cardiol.
2002;39(2):210-8.FelkerGMShawLKO'ConnorCMA standardized definition of ischemic cardiomyopathy for
use in clinical researchJ Am Coll Cardiol200239221021829. Mangini S, Silveira FS, Silva CP, Grativvol PS, Seguro LF, Ferreira
SM, et al. Decompensated heart failure in the emergency department of a cardiology
hospital. Arq Bras Cardiol. 2008;90(6):400-6.ManginiSSilveiraFSSilvaCPGrativvolPSSeguroLFFerreiraSMet alDecompensated heart failure in the emergency department
of a cardiology hospitalArq Bras Cardiol200890640040630. Miller SA, Dykes DD, Polesky HF. A simple salting out procedure for
extracting DNA from human nucleated cells. Nucleic Acids Res.
1988;16(3):1215.MillerSADykesDDPoleskyHFA simple salting out procedure for extracting DNA from
human nucleated cellsNucleic Acids Res19881631215121531. Salanti G, Amountza G, Ntzani EE, Ioannidis JP. Hardy-Weinberg
equilibrium in genetic association studies: an empirical evaluation of reporting,
deviations, and power. Eur J Hum Genet. 2005;13(7):840-8.SalantiGAmountzaGNtzaniEEIoannidisJPHardy-Weinberg equilibrium in genetic association
studies: an empirical evaluation of reporting, deviations, and
powerEur J Hum Genet200513784084832. Bocchi EA, Marcondes-Braga FG, Bacal F, Ferraz AS, Albuquerque D,
Rodrigues D, et al. Sociedade Brasileira de Cardiologia. Atualização da Diretriz
brasileira de insuficiência cardíaca crônica - 2012. Arq Bras Cardiol. 2012;98(1
supl. 1):1-33.BocchiEAMarcondes-BragaFGBacalFFerrazASAlbuquerqueDRodriguesDet alSociedade Brasileira de CardiologiaAtualização da Diretriz brasileira de insuficiência
cardíaca crônica - 2012Arq Bras Cardiol2012981supl. 113333. Tiago AD, Badenhorst D, Skudicky D, Woodiwiss AJ, Candy GP,
Brooksbank R, et al. An aldosterone synthase gene variant is associated with
improvement in left ventricular ejection fraction in dilated cardiomyopathy.
Cardiovasc Res. 2002;54(3):584-9.TiagoADBadenhorstDSkudickyDWoodiwissAJCandyGPBrooksbankRet alAn aldosterone synthase gene variant is associated with
improvement in left ventricular ejection fraction in dilated
cardiomyopathyCardiovasc Res200254358458934. Amir RE, Amir O, Paz H, Sagiv M, Mor R, Sagiv M, et al.
Genotype-phenotype associations between chymase and angiotensin-converting enzyme
gene polymorphisms in chronic systolic heart failure patients. Genet Med.
2008;10(8):593-8.AmirREAmirOPazHSagivMMorRSagivMet alGenotype-phenotype associations between chymase and
angiotensin-converting enzyme gene polymorphisms in chronic systolic heart failure
patientsGenet Med200810859359835. Rigat B, Hubert C, Alhenc-Gelas F, Cambien F, Corvol P, Soubrier F.
An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene
accounting for half the variance of serum enzyme levels. J Clin Invest.
1990;86(4):1343-6.RigatBHubertCAlhenc-GelasFCambienFCorvolPSoubrierFAn insertion/deletion polymorphism in the angiotensin
I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme
levelsJ Clin Invest19908641343134636. Jessup M, Brozena S. Heart failure. N Engl J Med.
2003;348(20):2007-18.JessupMBrozenaSHeart failureN Engl J Med2003348202007201837. Andersson B, Blange I, Sylvén C. Angiotensin-II type 1 receptor gene
polymorphism and long-term survival in patients with idiopathic congestive heart
failure. Eur J Heart Fail. 1999;1(4):363-9.AnderssonBBlangeISylvénCAngiotensin-II type 1 receptor gene polymorphism and
long-term survival in patients with idiopathic congestive heart
failureEur J Heart Fail19991436336938. Lango Allen H, Estrada K, Lettre G, Berndt SI, Weedon MN,
Rivadeneira F, et al. Hundreds of variants clustered in genomic loci and biological
pathways affect human height. Nature. 2010;467(7317):832-8.Lango AllenHEstradaKLettreGBerndtSIWeedonMNRivadeneiraFet alHundreds of variants clustered in genomic loci and
biological pathways affect human heightNature2010467731783283839. Shuldiner AR, Pollin TI. Genomics: variations in blood lipids.
Nature. 2010;466(7307):703-4.ShuldinerARPollinTIGenomics: variations in blood lipidsNature20104667307703704
Vinculação Acadêmica Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de
Felipe Neves de Albuquerque pelo Programa de Pós-graduação em Ciências Médicas da
Faculdade de Ciências Médicas da Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
Fontes de Financiamento
O presente estudo foi parcialmente financiado pela FAPERJ.
Original ArticlesAngiotensin-converting enzyme genetic polymorphism: its
impact on cardiac remodelingAlbuquerqueFelipe Neves de1BrandãoAndréa Araujo1SilvaDayse Aparecida da2Mourilhe-RochaRicardo1DuqueGustavo Salgado1GondarAlyne Freitas Pereira1NevesLuiza Maceira de Almeida1BittencourtMarcelo Imbroinise1PozzanRoberto1AlbuquerqueDenilson Campos de1Universidade do Estado do Rio de
JaneiroFaculdade de Ciências MédicasRio de JaneiroRJBrasilDisciplina de Cardiologia da Faculdade de Ciências
Médicas da Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ -
BrasilUniversidade do Estado do Rio de
Janeiroinstituto de Biologia Roberto Alcantara
GomesLaboratório de Diagnósticos por DNARio de JaneiroRJBrasilLaboratório de Diagnósticos por DNA do instituto de
Biologia Roberto Alcantara Gomes da Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de
Janeiro, RJ - BrasilMailing Address: Felipe Neves de Albuquerque, Rua Voluntários da Pátria,
445, sala 1.401, Botafogo. Postal Code 22270-000, Rio de Janeiro, RJ - Brazil.
E-mail: felipealbuquerque@cardiol.br
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Background:
The role of angiotensin-converting enzyme genetic polymorphisms as a predictor of
echocardiographic outcomes on heart failure is yet to be established. The local
profile should be identified so that the impact of those genotypes on the
Brazilian population could be identified. This is the first study on exclusively
non-ischemic heart failure over a follow-up longer than 5 years.
Objective:
To determine the distribution of angiotensin-converting enzyme genetic
polymorphism variants and their relation with echocardiographic outcome of
patients with non-ischemic heart failure.
Methods:
Secondary analysis of the medical records of 111 patients and identification of
the angiotensin-converting enzyme genetic polymorphism variants, classified as DD
(Deletion/Deletion), DI (Deletion/Insertion) or II (Insertion/Insertion).
Results:
The cohort means were as follows: follow-up, 64.9 months; age, 59.5 years; male
sex, 60.4%; white skin color, 51.4%; use of beta-blockers, 98.2%; and use of
angiotensin-converting-enzyme inhibitors or angiotensin receptor blocker, 89.2%.
The angiotensin-converting enzyme genetic polymorphism distribution was as
follows: DD, 51.4%; DI, 44.1%; and II, 4.5%. No difference regarding the clinical
characteristics or treatment was observed between the groups. The final left
ventricular systolic diameter was the only isolated echocardiographic variable
that significantly differed between the angiotensin-converting enzyme genetic
polymorphisms: 59.2 ± 1.8 for DD versus 52.3 ± 1.9 for DI versus 59.2 ± 5.2 for II
(p = 0.029). Considering the evolutionary behavior, all echocardiographic
variables (difference between the left ventricular ejection fraction at the last
and first consultation; difference between the left ventricular systolic diameter
at the last and first consultation; and difference between the left ventricular
diastolic diameter at the last and first consultation) differed between the
genotypes (p = 0.024; p = 0.002; and p = 0.021, respectively).
Conclusion:
The distribution of the angiotensin-converting enzyme genetic polymorphisms
differed from that of other studies with a very small number of II. The DD
genotype was independently associated with worse echocardiographic outcome, while
the DI genotype, with the best echocardiographic profile (increased left
ventricular ejection fraction and decreased left ventricular diameters).
Heart failure (HF) is the second major cause of hospitalization in Brazil1. In the United States, 32 billion dollars will
be spent during 20132 with that syndrome. In
addition, those patients' quality of life is severely impaired. Despite the reduction
in morbidity and mortality due to new drugs, that gain has not been uniform, and
clinical outcome can be unfavorable. One of the mechanisms that can justify such
differences is genetics.
The genetic influence, comprising all stages of the syndrome3, has been studied in the following phases:
pre-installation4; development5; and clinical phase (disease natural
history6 and therapeutic response7)). Those results are controversial8 and the studies have been carried out in foreign populations; thus,
their impact on the Brazilian population remains unclear.
The major mechanism of that genetic influence is via modulation of the activity of
the sympathetic nervous (SNS) and renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) systems, which
promote cardiac remodeling and sodium and water retention, characteristics of HF.
Variations in the activity of those systems would determine different
pathophysiological responses, and, thus, varied clinical outcome.
Some genetic markers, the genetic polymorphisms (GP), have been identified and
associated with the molecular processes of that neuro-humoral response, such as
beta-adrenergic receptors7, angiotensin
synthesis9, nitric oxide metabolism10, and angiotensin converting enzyme (ACE)4,11-19. The later, object
of this study, is the major agent of the RAAS.
Regarding RAAS, the major GP was the ACE Deletion/Insertion (DI) of 287 base pairs of
the intron 16 (GPACE)20. The GPACE, especially
the Deletion/Deletion (DD) genotype, was associated with the risk for HF21, mortality22, rejection to heart transplants23, and echocardiographic variations24. However, that relationship has not been observed in some
publications11,19,25.
Published studies have controversial results and small sample sizes, and have been
carried out in populations different from the Brazilian one, regarding geographical,
epidemiological and ethnical aspects. In addition, patients with non-ischemic HF are
usually underrepresented in studies on the topic, involving different
pathophysiological mechanisms26 and variable
therapeutic responses27.
Thus, the present study aimed at determining the frequency of the GPACE variants and
their relation with the clinical and echocardiographic outcomes of patients with
non-ischemic HF.
MethodsStudy design
This is a longitudinal study of a cohort of patients. Medical data were
retrospectively and prospectively collected from their medical records, beginning
at the patient's arrival at the HF Clinics of a university-affiliated hospital,
from December 2009 to January 2012.
Patients
This study consecutively selected 111 patients (67 men and 44 women) diagnosed
with systolic non-ischemic HF, on a minimum 12-months follow-up. The major
characteristics of the sample were as follows: mean age, 59.5 ± 1.3 years (range:
26 - 89 years); male prevalence (60.4%); and ethnical composition (white, 51.4%;
black, 36.0%; others, 12.6%). The mean follow-up time was 64.9 ± 3.9 months.
Inclusion criteria
Patients with symptomatic non-ischemic HF, according to the Framingham criteria,
and systolic ventricular dysfunction with ejection fraction ≤ 50% on
two-dimensional echocardiography (Simpson's method) were considered eligible to
the study.
Exclusion criteria
The presence of significant coronary arterial disease defined as coronary lesion ≥
75% in two or more epicardial arteries or ≥ 75% in left main coronary artery28 led to exclusion from this study.
Heart failure etiology
The HF etiologies were classified into four groups: idiopathic (36.0%);
hypertensive (20.7%); alcoholic (18.9%); and others (24.3%). The diagnosis was
established by the physician at the HF Clinics, according to previously described
criteria29.
Clinical, laboratory and electrocardiographic parameters
Clinical data were extracted from medical records. Skin color was defined by the
attending physician and classified as white, black or others. The functional class
was determined according to the New York Heart Association functional
classification, at the beginning and end of follow-up.
Laboratory tests were periodically performed at the discretion of the attending
physician. The most recently available exams were considered for analysis to
express the patient's current clinical status.
All patients underwent electrocardiography (ECG), and were assessed regarding QRS
duration, presence of left bundle-branch block (LBBB) and atrial fibrillation
(AF).
Echocardiographic variables
The following parameters were assessed: left ventricular systolic diameter (LVSD);
left ventricular diastolic diameter (LVDD); and left ventricular ejection fraction
(LVEF). Echocardiography was performed by a medical team blinded to the patients'
genotypes. Two echocardiographies were performed, one at the beginning and another
at the end of follow-up, with a mean interval between exams of 65.5 ± 4.3 months
(range: 12 - 232 months), so that the evolution of those parameters could also be
observed.
Genotyping
The GPACE variants were analyzed from blood samples collected. After storage under
a temperature of 5-15ºC, the samples were processed and the DNA extracted
according to the salting out procedure30.
After extraction, the polymorphism was genotyped by use of polymerase chain
reaction (PCR) and classified as DD, DI or Insertion/Insertion (II).
Statistical Analysis
All data obtained were analyzed by use of the statistical program Statistical
Package for the Social Science for Mac (SPSS), version 21. In all tests, the
rejection level of the null hypothesis was fixed as 0.05 or 5% (p < 0.05) and
the 95% confidence interval (CI) was used. The central trend measurements were
expressed as mean ± standard deviation.
The following tests were used: chi-square, Student t test and
analysis of variance (ANOVA).
The genotype and haplotype frequencies were tested for Hardy-Weinberg
equilibrium31, by using the ARLEQUIN
software, 2000 version.
The project was approved by the Committee on Ethics and Research of the Pedro
Ernesto university-affiliated hospital (December 16th 2009). All patients provided
written informed consent.
The present study was partially financed by the Fundação Carlos Chagas Filho de
Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ) after approval of the
Inovacor project.
ResultsGenetic profile of the population studied
In the population studied, the D allele occurred 163 times (73%), while the I
allele, 59 times (27%). Regarding genotypes, 57 (51.4%) were classified as DD, 49
(44.1%) as DI, and only 5 (4.5%) as II. The population studied was in
Hardy-Weinberg equilibrium.
Characteristics of the population sample
There was a predominance of the male sex and white individuals, and a high
incidence of systemic arterial hypertension (SAH) and smoking. However, the
prevalences of diabetes mellitus and dyslipidemia were relatively low. No
significant difference in the genotypes was observed for any of the clinical or
laboratory characteristics assessed (Table 1).
Clinical characteristics of the population studied according to the
genetic polymorphisms of the angiotensin-converting enzyme
Clinical variable*
Mean
DD (n = 57)
DI (n = 49)
II (n = 5)
Statistical test
p Value
Follow-up (months)
64.9 ± 3.9
65.2 ± 6.1
64.7 ± 5.1
63.6 ± 13.6
F = 0.004
0.996
HF duration (months)
97.0 ±6.9
89.9 ± 7.6
107.6 ± 12.7
73.4 ± 15.0
F = 1.067
0.348
Age (years)
59.5 ±1.3
61.1 ± 12.6
57.8 ± 14.6
57.2 ± 10.7
F = 0.852
0.429
Male gender
67 (60.4)
35 (61.4)
27 (56.3)
4 (80.0)
X2 = 1.61
0.560
Ethnicity
White
57 (51.4)
27 (47.4)
25 (52.1)
4 (80.0)
X2 = 2.158
0.707
Black
40 (36)
22 (38.6)
17 (35.4)
1 (20.0)
Others
14 (12.6)
8 (14.0)
6 (12.5)
0 (0)
BMI (kg/m2)
26.1±0.6
26.0 ± 0.9
26.1 ± 0.8
28.0 ± 2.2
0.231
0.794
Arterial hypertension
78 (70.3)
41 (71.9)
33 (68.8)
4 (80.0)
X2 = 0.338
0.845
Diabetes mellitus
24 (21.6)
13 (22.8)
9 (18.8)
2 (40.0)
X2 = 1.267
0.531
Anemia
17 (15.3)
11 (19.3)
6 (12.5)
0
X2 = 1.879
0.391
Dyslipidemia
43 (38.7)
23 (40.4)
17 (35.4)
3 (60.0)
X2 = 1.228
0.541
Atrial fibrillation
22 (19.8)
12 (21.1)
8 (16.7)
2 (40.0)
X2 = 1.751
0.781
Current smoker
7 (6.3)
8 (14.3)
3 (6.3)
2 (40.0)
X2 = 7.350
0.775
Former smoker
45 (40.5)
24 (42.1)
19 (39.6)
1 (20.0)
Former smoker
21 (19.1)
8 (14.3)
10 (20.8)
3 (60.0)
X2 = 7.350
0.118
Former alcoholic
42 (38.2)
20 (35.7)
20 (41.7)
1 (20.0)
initial NYHA** I
25 (22.5)
13 (22.8)
12 (25.0)
0 (0)
X2 = 5.400
0.714
initial NYHA**
II
51 (45.9)
25 (43.9)
22 (45.8)
4 (80.0)
initial NYHA**
III
23 (20.7)
14 (24.6)
8 (16.7)
1 (20.0)
initial NYHA**
IV
3 (9.9)
5 (8.8)
6 (12.5)
0 (0)
mean initial NYHA
2.18 ± 0.09
2.19 ± 0.12
2.17 ± 0.14
2.20 ± 0.20
F = 0.012
0.988
final NYHA I
41 (36.9)
19 (33.3)
19 (39.6)
3 (60.0)
X2 = 7.664
0.264
final NYHA II
53 (47.7)
26 (45.6)
25 (52.1)
2 (40.0)
final NYHA III
14 (12.6)
11 (19.3)
3 (6.1)
0 (0)
final NYHA IV
3 (2.7)
1 (1.8)
2 (4.2)
0 (0)
mean final NYHA
1.81 ± 0.07
1.89 ± 0.10
1.76 ± 0.11
1.40 ± 0.25
F = 1.224
0.298
Hemoglobin (g/dL)
14.2 ± 1.3
12.57 ± 1.94
16.02 ± 20.28
14.2 ± 1.30
F = 0.834
0.437
Creatinine (mg/dL)
1.03 ± 0.18
1.03 ± 0.31
1.12 ± 0.18
0.40 ± 0.24
F = 0.336
0.715
Uric acid (mg/dL)
6.5 ± 0.2
6.51 ± 2.20
6.52 ± 2.01
5.2 ± 1.48
F = 0.92
0.402
Sodium (mEq/L)
138.9 ± 0.3
138.43 ± 3.60
139.40 ± 2.83
139.40 ± 2.41
F = 1.213
0.302
Potassium (mEq/L)
4.1 ± 0.1
4.18 ± 0.66
4.02 ± 0.64
4.00 ± 0.71
F = 0.817
0.445
Total cholesterol (mg/dL)
184.4 ± 4.6
187.4 ± 5.8
182.8 ± 7.7
165.8 ± 12.2
F = 0.511
0.602
EGFR (mL/min)
74.6 ± 3.8
74.9 ± 5.5
72.9 ± 5.3
101.5 ± 34.1
F = 0.707
0.497
Numerical variables expressed as mean ± standard deviation; categorical
variables, expressed as n (%);
there was no data on initial NYHA class for one Group DI patient.
DD: deletion/deletion genotype; DI: deletion/insertion genotype; II:
insertion/insertion genotype; Follow-up: follow-up duration (months); F:
frequency; HF duration: disease evolution since disease diagnosis; BMI:
body mass index; NYHA: New York Heart Association; EGFR: estimated
glomerular filtration rate.
The idiopathic etiology prevailed (36.0%), followed by the hypertensive (20.7%);
however, there was no statistically significant difference in the distribution of
the etiologies regarding the GPACE (p = 0.248).
A high percentage of use of major beta-blockers (BB), ACE inhibitors (ACEI) and/or
angiotensin-receptor blockers (ARB) was observed, with mean doses close to those
recommended by the current Brazilian Guidelines for Heart Failure32. There was no difference concerning the
distribution of the type of drugs used according to the GPACE (Table 2).
Medicamentous treatment of the Brazilian population studied according to
the genetic polymorphisms of the angiotensin-converting enzyme<xref ref-type="table-fn" rid="t05-fn01">*</xref>
Drug
Mean
DD (n = 57)
DI (n = 49)
II (n = 5)
Statistical test
p Value
Beta-blocker
108 (98.2)
55 (98.2)
47 (97.9)
5 (100.0)
X2 = 0.111
0.946
Carvedilol
76 (71.0)
34 (61.8)
36 (78.3)
5 (100.0)
X2 = 7.471
0.279
Metoprolol
16 (15.0)
10 (18.2)
4 (8.7)
0 (0)
Bisoprolol
14 (13.1)
11 (20.0)
5 (10.9)
0 (0)
Target dose
84.9 ± 3.7
84.3 ± 4.3
84.6 ± 5.8
91.2 ± 32.3
F = 0.78
0.925
ACEI
60 (54.1)
30 (52.6)
26 (54.2)
4 (80.0)
X2 = 1.394
0.498
Captopril
6 (10.0)
3 (10.0)
3 (11.5)
0 (0)
X2 = 0.513
0.774
Enalapril
54 (90.0)
27 (90.0)
23 (88.5)
4 (100.0)
Target dose
66.7 ± 3.3
60.4 ± 5.9
71.6 ± 6.4
81.3 ± 1.9
F = 1.233
0.299
ARB: Losartan
39 (35.1)
22 (38.6)
14 (29.2)
2 (40.0)
X2 = 2.158
0.707
Target dose
73.1 ± 4.3
80.7 ± 10.3
63.3 ± 8.4
62.5 ± 3.8
F = 0.574
0.569
Espironolactona
74 (66.7)
39 (68.4)
33 (68.8)
2 (40.0)
X2 = 1.771
0.413
Furosemida
79 (71.2)
43 (75.4)
32 (66.7)
3 (60.0)
X2 = 1.274
0.529
Mean dose (mg)
75.4 ± 5.7
80.5 ± 8.0
71.5 ± 8.7
46.7 ± 17.6
F = 0.791
0.457
Hydrochlorothiazide
26 (23.4)
14 (24.6)
12 (25.0)
-
X2 = 1.624
0.444
Digitalis
40 (36.0)
25 (43.9)
13 (27.1)
1 (20.0)
X2= 3.751
0.153
Amiodarone
13 (11.7)
6 (10.5)
6 (12.5)
0
X2 = 0.746
0.689
Statins
50 (45.0)
29 (50.9)
17 (35.4)
4 (80.0)
X2 = 5.033
0.081
Allopurinol
18 (16.2)
9 (15.8)
7 (14.6)
1 (20.0)
X2 = 0.112
0.946
Numerical variables expressed as mean ± standard deviation; categorical
variables, expressed as n (%). DD: deletion/deletion genotype; DI:
deletion/insertion genotype; II: insertion/insertion genotype; F:
frequency; ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB:
angiotensin-receptor blocker.
Of the patients studied, 34 (30.6%) had QRS ≥ 120 ms, 38 (34.2%) had LBBB, and 22
(19.8%) had AF on ECG. The distribution of those variables according to the GPACE
types was not statistically different.
Eight (7.2%) patients had implantable devices as follows: three (2.7%) had
pacemakers; two (1.8%) had implantable cardioverter-defibrillators (ICD); two
(1.8%) had undergone cardiac resynchronization therapy (CRT); and one (0.9%) had a
combined device (ICD + CRT).
Echocardiographic outcomes
Approximately half of the cohort (49.5%) had severe LV systolic dysfunction when
beginning follow-up, with LVEF ≤ 35%. That percentage increased to 58.5% by the
end of the study.
Table 3 shows the echocardiographic data at the beginning and at the end of the
study, and the evolution of such measurements. The means of the initial
echocardiographic parameters (LVEF, LVSD and LVDD) did not significantly differ
between the ACE genotypes. On final echocardiography, only LVSD was significantly
different, with a lower mean for the DI GPACE.
Echocardiographic parameters of the population studied according to the
genetic polymorphisms of the angiotensin-converting enzyme
Variable*
Total mean
DD (n = 57)
DI (n = 49)
II (n = 5)
Statistical test
p Value
initial LVEF (%)
34.0 ± 1.0
35.6 ± 1.5
32.1 ± 1.5
34.6 ± 3.4
F = 1.469
0.235
initial LVSD (mm)
54.9 ± 1.0
54.1 ± 1.4
55.7 ± 1.4
55.4 ± 3.0
F = 0.472
0.625
initial LVDD (mm)
65.9 ± 0.9
65.6 ± 1.2
66.1 ± 1.3
66.6 ± 3.1
F = 0.112
0.894
final LVEF (%)
34.3 ± 1.2
32.8 ± 1.6
36.4 ± 1.8
29.4 ± 4.2
F = 1.634
0.200
final LVSD (mm)
56.1 ± 1.3
59.2 ± 1.8
52.3 ± 1.9
59.2 ± 5.2
F = 3.677
0.029
final LVDD (mm)
67.0 ± 1.2
69.4 ± 1.8
64.0 ± 1.8
69.0 ± 4.6
F = 2.197
0.116
ΔLVEF (%)
0.36 ± 1.37
-2.57 ± 14.86
4.62 ± 12.92
-5.20 ± 13.48
F = 3.857
0.024
ΔLVSD (mm)
0.94 ± 1.17
4.60 ± 12.04
-3.73 ± 11.28
3.80 ± 8.70
F = 6.783
0.002
ΔLVDD (mm)
0.82 ± 1.04
3.38 ± 9.90
-2.49 ± 11.47
2.40 ± 5.41
F = 4.026
0.021
Interval between exams (months)
65.5 ± 4.3
63.2 ± 6.3
68.0 ± 6.4
65.4 ± 12.4
F = 0.142
0.868
Variáveis numéricas estão expressas em média ± desvio padrão. DD:
genótipo deleção/deleção; DI: genótipo deleção/inserção; II: genótipo
inserção/inserção; F: frequência; FEVE: fração de ejeção do ventrículo
esquerdo; DSVE: diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo; DDVE: diâmetro
diastólico do ventrículo esquerdo. ΔFEVE: diferença entre a fração de
ejeção do ventrículo esquerdo da última e primeira consulta; ΔDSVE:
diferença entre o diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo da última e
primeira consulta; ΔDDVE: diferença entre o diâmetro diastólico do
ventrículo esquerdo da última e primeira consulta.
Analyzing the evolutionary behavior of each echocardiographic variable [difference
between the LVEF at the last and first consultation (ΔLVEF); difference between
the LVSD at the last and first consultation (ΔLVSD); and difference between the
LVDD at the last and first consultation (ΔLVDD)], the following distinct and
significant patterns are observed: on average, DI showed an increase in LVEF as
compared to the initial, while DD and II showed a decrease (Figure 1). Regarding the LV size, the DI genotype showed a
reduction in LVSD and LVDD at the end of follow-up, while the DD and II genotypes
showed an increase in the cavitary diameters (Figures 2 and 3,
respectively).
Ejection fraction variation between the end and the beginning of
follow-up of the population studied according to the genetic polymorphisms
of the angiotensinconverting enzyme (ACE). DD: deletion/deletion genotype;
DI: deletion/insertion genotype; II: insertion/insertion genotype.
Left ventricular (LV) systolic diameter variation between the end and
the beginning of follow-up of the population studied according to the
genetic polymorphisms of the angiotensin-converting enzyme (ACE). DD:
deletion/deletion genotype; DI: deletion/insertion genotype; II:
insertion/insertion genotype.
Left ventricular (LV) diastolic diameter variation between the end and
the beginning of follow-up of the population studied according to the
genetic polymorphisms of the angiotensin-converting enzyme (ACE). DD:
deletion/deletion genotype; DI: deletion/insertion genotype; II:
insertion/insertion genotype.
The qualitative analysis (increase versus decrease) of the ΔLVSD
(Figure 4) and of the Δ LVDD showed a
difference between the GPACE with statistical significance for LVSD (p = 0.046),
but not for LVDD (p = 0.095): the DD genotype had a greater number of patients
with increased LVSD while the DI variant had a greater number of patients with
decreased LVSD by the end of the study.
Evolutionary behavior of the left ventricular systolic diameter of the
population studied according to the genetic polymorphisms of the
angiotensin-converting enzyme (ACE). DD: deletion/deletion genotype; DI:
deletion/insertion genotype; II: insertion/insertion genotype; LVSD: left
ventricular systolic diameter.
Discussion
This study describes the relationship between the GPACE variants and the clinical and
echocardiographic outcomes in 111 patients with non-ischemic HF, with mean follow-up
of 5.4 years (range, 12.0 - 249.7 months). Other international11,13 and
national14,15 studies have carried out that analysis; however, this study is
the first to assess exclusively non-ischemic HF in a Brazilian population with a mean
follow-up time longer than five years.
Two findings of this study are worthy of note. First, the ACE genotypic profile of
the population studied differed from that of most of previous publications, with an
extremely low proportion of type II GPACE (only 4.5% of the patients). In addition,
the echocardiographic evolutionary behavior represented by the variables ΔLVEF, ΔLVSD
and ΔLVDD differed between the GPACEs, with worsening of those parameters in the DD
genotype.
The low prevalence of the II genotype observed in this study can be related to the
characteristics of the population studied, especially their ethnicity. The
meta-analysis by Bai et al4, with 2,453 cases
of HF of multiple etiologies, included only 6.4% of black individuals and 23.4% of
those of Asian origin, while the population of this study consisted of 51% of white
individuals, 36% of black, 13% of individuals with mixed heritage and none of Asian
ethnicity. The differences in the prevalences of the ACE genotypes found in this
study and in the study by Bai et als. were, respectively: 51.4%
versus 31% for DD; 44.1% versus 46% for DI; and
4.5% versus 23% for II.
Tiago et al33, studying 157 black individuals
with idiopathic HF in South Africa, have reported a GPACE distribution more similar
to ours: 45.2% of DD; 38.2% of DI; and 6.5% of II. That might have resulted from the
exclusive presence of Afro-descendants in that study. Velloso et al10 have described a similar association of other
GPs and the skin color of individuals with HF: the GP prevalences of nitric oxide
synthase differed between white and Afro-American individuals.
The different etiologies of non-ischemic HF did not relate to the genetic profile,
and the absence of patients with ischemic HF might not have determined higher or
lower incidence of any of the genotypes. Amir et al34, studying 195 patients with HF (124 ischemic and 71 non-ischemic), have
already demonstrated no significant variation in genotypes regarding etiology.
The analysis of the echocardiographic variables showed a significant difference
between the means of final LVSD according to the ACE genotypes. The DD GPACE showed
higher means than the DI GPACE: 59.2 mm versus 52.3 mm,
respectively. The small number of patients with the II genotype limited the analysis
for that group. The evolutionary parameters ΔLVEF, ΔLVSD and ΔLVDD differed
significantly between the GPACEs, with improvement in the EF and LV diameters
(reverse remodeling) in the DI genotype. The DD and II genotypes showed an inverse
behavior, with worsening of the EF and of the ventricular diameters (cardiac
dilation).
That more severe evolutionary pattern related to the DD GPACE is in accordance with
the findings of other authors16,24. The more marked
cardiac dilation in those patients relates to the higher neuro-humoral activation,
mainly of the RAAS. The GPACEs are responsible for approximately 50% of the variation
in ACE levels, the DD genotype being associated with higher levels of that
enzyme35. Elevated ACE levels are
accompanied by increased synthesis of angiotensin and greater activation of that
system36.
However, those results are not uniform. De Groote et al11 have found no difference in the echocardiographic parameters
of 199 patients with HF, who had not initiated the BB use. The short interval between
exams (only three months after optimization of the BB dose as compared to 65.5 months
in this study) might have been insufficient to observe cardiac reverse remodeling in
that study. Mahjoub et al17 have not detected
echocardiographic differences between the GPACEs, but those authors have chosen a
categorical analysis, dividing the sample into two groups according to the LVDD (≥ 69
mm versus < 69 mm), corresponding to higher or lower severity,
respectively. The statistical analysis of the present study used the numerical values
of the echocardiographic parameters as continuous variables, having, thus, higher
discriminatory power.
The clinical profile of each cohort varies between studies. In addition to the
already discussed relationship of ethnicity and GPACE prevalence, other factors seem
to influence the participation of the ACE gene on HF natural history
and pathophysiology. One of the major factors is drug treatment.
The percentage of BB use was 98.2%, with a target dose of 84.3% of that recommended,
higher than that of most clinical trials14,18,20. The use of ACEI and/or ARB was 91.2%, and
that of spironolactone, 68.4%. However, the excellence of that treatment can
interfere with the patients' clinical outcomes, hindering the observation of
differences according to GPACE.
McNamara et al12,13 have assessed the pharmacogenetic interaction,
observing the use of BB12 and ACEI13 and the GPACEs. The DD genotype was associated
with worse clinical and echocardiographic outcome, but the impact of that GP was
attenuated by the treatment with BB and ACEI. In other words, for that group of
patients, the neuro-humoral block might have neutralized the excessive RAAS activity
secondary to the DD GPACE. Thus, under optimized therapy, the three genotypes, DD, DI
and II, began to behave in a similar manner regarding clinical outcome.
In another study, the combination of two GPACE genetic variants with the GP in the
angiotensin II receptor has shown an independent association with clinical
outcomes37.
Thus, the polygenic character described for other physical characteristics, such as
height38 or lipid profile39, might also seem to play a role in the HF
pathophysiology and in RAAS action. The simultaneous study of multiple GPs in the
same population has identified that only combinations of genotypes have been
associated with clinical and/or echocardiographic outcomes19,20. A panel
of genetic markers might be more efficient in detecting more severely ill individuals
than isolated GPs.
The present study has some limitations. First, the relatively small number of
individuals studied, especially the reduced number of individuals with the II
genotype, hindered a more conclusive data analysis. In addition, data collection from
medical records represents, by definition, a limitation. However, it is worth noting
that such limitation might have been attenuated by the high quality of the service
provided at a well-structured HF clinic, with defined protocols, professional
training and regular auditing. Last, because this is also a retrospective study, a
selection bias might have occurred with the inclusion of a smaller number of more
severely ill patients. However, the II genotype, theoretically more prevalent in less
critical patients, had the lowest prevalence, which counteracts that selection
bias.
The application of genetics to the HF context has become a potentially interesting
and attractive tool for risk and severity stratification, as well as a marker of
therapeutic response. The complex genetic architecture, represented by the already
known polygenic heritage of other characteristics, illustrates the study difficulty
on the subject. However, better understanding that area might have a great impact on
medical practice, especially cardiology. Thus, the difficulties observed should not
be seen as negative results, but as an incentive for further studies that would fill
gaps and develop the knowledge in that important area.
Conclusion
The frequency of alleles and variants of GPACE has differed in most international and
also national studies on HF, emphasis given to the small number of individuals with
the II variant.
The echocardiographic parameters differed significantly between the GPACE variants.
The DD genotype related to a worse echocardiographic outcome over a 5.4-year
follow-up.
Author contributions
Conception and design of the research: Albuquerque FN, Brandão AA, Silva DA,
Mourilhe-Rocha RM, Duque GS, Albuquerque DC; Acquisition of data: Albuquerque FN,
Silva DA, Mourilhe-Rocha RM, Duque GS, Gondar AFP, Neves LMA, Bittencourt MI;
Analysis and interpretation of the data: Albuquerque FN, Brandão AA, Silva DA, Pozzan
R, Albuquerque DC; Statistical analysis: Albuquerque FN, Pozzan R; Obtaining funding:
de Albuquerque FN, Albuquerque DC; Writing of the manuscript: Albuquerque FN, Brandão
AA, Pozzan R, Albuquerque DC; Critical revision of the manuscript for intellectual
content: Albuquerque FN, Brandão AA, Albuquerque DC.
Study Association
This article is part of the thesis of master submitted by Felipe Neves de
Albuquerque during the Post-Graduation in Medical Science of the Faculdade de
Ciências Médicas of Universidade do Estado do Rio de Janeiro.