Nos últimos dez anos, observamos um crescimento exponencial de agentes anticoagulantes e antiagregantes plaquetários desenvolvidos para uso clínico, com intuito de substituir a heparina, os antagonistas da vitamina K e/ou auxiliar no tratamento da doença arterial coronária. A literatura científica tem aumentado a cada dia com novas evidências de aplicações dessas drogas, sendo algumas delas já aprovadas pela ANVISA para uso no Brasil como a dabigratana, a rixoxabana, o prasugrel e o ticagrelor. Esse fato traz alternativas ao tratamento, porém impõe tanto recomendações quanto restrições específicas e riscos associados a cada medicamento que devem ser observados antes de utilizá-los. Seguindo pela contramão com o desenvolvimento de novas medicações, a segurança do paciente passou a ser mais valorizada, inclusive com maior aplicabilidade de escores de risco de sangramento.
Atualmente já são diversos os estudos multicêntricos e randomizados desenvolvidos para validação desses medicamentos com consistente evidência para uso em síndromes coronárias agudas, tromboembolismo venoso, tromboembolismo pulmonar e profilaxia de eventos trombóticos. O Brasil participou de alguns dos principais
A Diretoria da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC), no ensejo da relevância desse fato para a cardiologia brasileira, propôs desenvolver uma diretriz acerca das recomendações de uso de medicamentos anticoagulantes e antiplaquetários.
Essa diretriz foi elaborada a partir de um corpo editorial formado por cardiologistas brasileiros com reconhecida experiência e qualificação no tema. Trata-se de uma compilação de múltiplas evidências nacionais e internacionais e opiniões de especialistas brasileiros com o intuito de auxiliar médicos na tomada de decisão ante um paciente nas mais variadas situações clínicas. Didaticamente, os antitrombóticos são classificados em antiagregantes plaquetários e anticoagulantes.
A SBC, os editores e todo o grupo de colaboradores desta diretriz esperam que a elaboração e divulgação deste documento contribua para uma melhor forma de normatização do uso de medicamentos anticoagulantes e antiagregantes, estabelecendo melhor efetividade em seu uso e maior segurança ao paciente em questão.
O corpo editorial selecionado para escrever estas recomendações é formado por médicos com vasta experiência na área, envolvidos no manejo e tratamento de diferentes situações clínicas em que se empregam amplamente essas medicações, atuantes em grandes centros de ensino e pesquisa da América Latina.
Foram levados em consideração os estudos relevantes publicados até 2012, obedecendo a pirâmide de evidências e o enquadramento nos graus de recomendações (Classes I, IIa, IIb, III; ver
As diretrizes expostas neste documento estão colocadas de dois modos. O primeiro consiste num texto completo onde inclui a descrição dos estudos relacionados a cada agente, as recomendações e os respectivos níveis de evidência colocados em tabelas, juntamente com as citações. Esse texto está disponível no site dos
O seguinte modo trata-se do sumário executivo, onde estão apenas as tabelas das recomendações e os níveis de evidências. Essa parte estará disponível nas publicações dos
O infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (IAMCEST) configura o espectro mais grave das síndromes isquêmicas miocárdicas instáveis (com incidência variando de 29 a 47% dos casos de síndromes coronárias agudas em diferentes registros), sendo responsável por grande morbidade e mortalidade. Dados norte-americanos do Center for Disease Control and Prevention (CDC)1 demonstram que no ano de 2010 a principal causa de mortalidade foram as doenças cardiovasculares, sendo o infarto agudo do miocárdio responsável por cerca de 5% da mortalidade geral. Além do grande impacto em termos de mortalidade na população geral, o infarto agudo do miocárdio tem importante relevância em termos econômicos, frente ao grande número de internações e seus custos. Conforme dados do Heart Diseases and Stroke Statistics2, estima-se que no ano de 2006 os Estados Unidos gastaram US$ 11,7 bilhões de dólares com encargos hospitalares relacionados ao infarto agudo do miocárdio.
No Brasil, no ano de 2003, segundo dados do DATASUS3, as doenças cardiovasculares foram responsáveis por 11% das internações hospitalares e cerca de 19,5% dos recursos gastos pelo SUS com internações em geral. O infarto agudo do miocárdio representou 4,2% do total de internações, reiterando a importância desta moléstia em termos de morbidade e custos hospitalares.
No que tange ao tratamento dessa entidade clínica, em conjunto com as terapias de reperfusão (química, com trombolíticos, ou percutânea, por intermédio de angioplastia primária), a terapêutica antiagregante e anticoagulante configura elementos fundamentais na redução de mortalidade e recorrência de eventos cardiovasculares4.
Esta seção terá como objetivo avaliar o uso de antiplaquetários e anticoagulantes no tratamento do IAMCEST.
O uso do ácido acetilsalicílico (AAS, aspirina) no IAMCEST está embasado em evidências sólidas, sendo o seu uso considerado imprescindível. O estudo Second International Study of Infarct Survival (ISIS-2)5 avaliou o uso isolado do AAS ou da estreptoquinase ou sua associação. O uso isolado do AAS reduziu a mortalidade por todas as causas em 23% e uma redução de mortalidade por todas as causas de 42% quando associado à estreptoquinase. Houve uma diminuição da mortalidade de 25±7%, quando utilizado nas primeiras 0-4 horas do início dos sintomas, de 21±7% entre 5-12 horas, de 21±12% entre 13-24 horas.
Meta-análises posteriores reforçaram o papel fundamental do AAS na redução de mortalidade e eventos cardiovasculares, tanto no uso precoce quanto a longo prazo. Publicação do grupo "Antiplatelet Trialists Collaboration"6 evidenciou redução do risco relativo de 29% na incidência de eventos vasculares (infarto não fatal, acidente vascular cerebral ou morte vascular); em publicação mais recente7, analisando os mesmos desfechos, evidenciou-se redução de 36 eventos vasculares para cada 1.000 pacientes tratados portadores de infarto do miocárdio prévio.
No que se refere à dose, o estudo CURRENT-OASIS-78 avaliou em um de seus braços a hipótese do uso de dose de manutenção de AAS dobrada em pacientes com síndromes coronárias agudas (SCA; 29% dos quais com IAMCEST submetidos à intervenção coronária percutânea primária [ICPP]). Tal estudo não evidenciou diferença entre a dose de manutenção habitual (75 - 100mg por dia) em relação à dose elevada (300 - 325mg por dia) na prevenção de eventos cardiovasculares (morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral em 30 dias - p = 0,61, com IC 0,86 a 1,09); além disso, não houve diferença no que tange a incidência de sangramentos maiores (p = 0,90, com IC 0,84 a 1,17).
O uso do AAS deve ser contraindicado em algumas situações excepcionais: hipersensibilidade conhecida (urticária, broncoespasmo ou anafilaxia); úlcera péptica ativa; discrasia sanguinea ou hepatopatia grave.
Frente a tais evidências, o uso do AAS nos pacientes com IAMCEST tem importância fundamental na prevenção de mortalidade e eventos cardiovasculares, seja a curto ou longo prazo, devendo ser utilizado por tempo indefinido após o evento agudo (prevenção secundária).
A utilização do clopidogrel, um derivado tienopiridínico inibidor da adenosina difosfato (ADP), em SCA teve início com o estudo CURE9, que avaliou o uso de AAS isolado em comparação com a associação de AAS e clopidogrel, no cenário de angina instável de risco intermediário ou alto, e infarto agudo do miocárdio sem elevação do segmento ST (IAMSEST). Tal estudo mostrou redução do risco relativo de 20% no caso de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto agudo do miocárdio não fatal.
No contexto do IAMCEST, dois estudos de grande relevância merecem destaque. O estudo CLARITY-TIMI 2810 incluiu 3.491 pacientes com diagnóstico de IAMCEST e com idade
Também de grande relevância, o estudo COMMIT11 randomizou 45.852 pacientes com suspeita de IAMCEST em 1.250 centros na China, sendo divididos para utilização de AAS 162mg ao dia ou AAS (em mesma dose) associado ao clopidogrel 75mg ao dia, sem dose de ataque. Esse estudo possui em sua coorte 26% de pacientes com mais de 70 anos (sem limite de idade máxima). Além disso, nessa amostra, 50% dos pacientes foram submetidos à trombólise. Esse estudo encontrou redução de 9% no desfecho combinado (morte, reinfarto ou acidente vascular cerebral), sem diferença em termos de sangramento. O tempo médio de uso do clopidogrel foi de 28 dias. O benefício do clopidogrel ocorreu tanto entre os pacientes que receberam terapia trombolítica como naqueles não reperfundidos. Houve uma diminuição de mortalidade total de 7% (RR 0.93: IC 95% 0.87-0.99).
Além disso, o estudo CURRENT-OASIS-77, que avaliou 25.086 pacientes, testou duas hipóteses: o uso de dose elevada de manutenção de AAS (descrita acima, em sessão específica) e o uso de dose dobrada de ataque de clopidogrel de 600mg, seguida por dose de 150mg/dia por 7 dias, seguida de 75mg/dia, frente ao regime habitual (300mg em dose de ataque seguida por 75mg/dia), em pacientes com SCA (29% de pacientes com IAMCEST). Tal estudo não evidenciou diferença entre o regime com doses maiores na prevenção de eventos cardiovasculares (mortes cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral em 30 dias; p = 0,30). Já no que se refere a sangramentos maiores, o grupo que recebeu doses mais elevadas de clopidogrel apresentou maior incidência de sangramentos maiores (2,5 x 2,0%, com p = 0,01). A análise dos desfechos secundários revelou uma redução significativa na incidência de trombose de stent (1,6 x 2,3%, p = 0,001) no grupo submetido a ICP (17.263 pacientes). Vale salientar que o clopidogrel nunca foi avaliado em relação a placebo em pacientes submetidos à ICPP. O estudo CURRENT-OASIS-7 é um estudo em pacientes com IAMCEST tratados com ICPP, mas comparou duas doses de clopidogrel. A dose dobrada de clopidogrel também não foi avaliada em pacientes que receberam terapia trombolítica ou foram tratados sem reperfusão e não deve ser utilizada nesses pacientes.
O uso da dose de ataque de 600mg de clopidogrel em pacientes submetidos à ICPP tem se baseado na inibição do receptor do ADP mais rápida que se obtém com essa dose. Isso foi demonstrado em diversos estudos observacionais12,13.
Quanto ao tempo de uso, o clopidogrel deve ser administrado por 12 meses após o IAMCEST, principalmente se o paciente foi submetido à ICPP. Tal dado surge de extrapolação dos estudos nas SCASEST, incluindo o estudo CURE8 acima descrito.
Assim, frente ao descrito, justifica-se o uso do clopidogrel no cenário do IAMCEST, em dose de ataque de 300mg seguida por 75mg/dia, desde a fase aguda até 12 meses após o evento. É preciso ressaltar ainda que, dentre os pacientes submetidos à trombólise, a dose de ataque de 300mg não deve ser administrada em pacientes acima de 75 anos. Em pacientes submetidos à ICPP, a dose de ataque deve ser de 600mg. A dose dobrada de 150mg/dia deve ser restrita aos pacientes com baixo risco de sangramento. Em caso de intervenção cirúrgica, a droga deve ser suspensa 5 dias antes do procedimento.
O prasugrel, componente da classe dos inibidores da agregação plaquetária induzida por adenosina difosfato (ADP) por meio do bloqueio irreversível dos receptores P2Y12, surgiu com o intuito de promover uma antiagregação plaquetária mais efetiva que o clopidogrel, além de antiagregação mais rápida e consistente, evitando a conhecida resistência ao clopidogrel existente em uma parcela da população.
O estudo TRITON-TIMI 3814, publicado em 2007, randomizou 13.608 pacientes para o uso de clopidogrel ou prasugrel, associado à terapêutica padrão (incluindo AAS), em pacientes portadores de síndromes coronárias agudas, com anatomia coronária conhecida e ICP planejada. Em sua amostra, o IAMCEST representou 26% dos pacientes. Na coorte geral, o grupo que utilizou o prasugrel apresentou uma redução de 19% (p<0,001) no desfecho combinado de morte de causas cardiovasculares, infarto não fatal ou acidente vascular cerebral, especialmente à custa de redução nos casos de infarto não fatal. No que tange a sangramentos, o grupo prasugrel apresentou aumento de 32% (p=0,03) no risco de sangramento maior pelo escore TIMI. Análises post-hoc identificaram três grupos de maior risco de sangramento: idade maior ou igual a 75 anos, peso menor que 60kg ou antecedente de acidente vascular encefálico/ataque isquêmico transitório.
No subgrupo de 3.534 pacientes com IAMCEST, 2.438 foram submetidos à ICPP e 1.096 à ICP secundária (pacientes encaminhados para ICP cerca de 38 horas após o IAM). O objetivo primário de óbito cardiovascular, IAM não fatal, com AVC ocorreu significativamente menos no grupo prasugrel
Assim, o uso do prasugrel no IAMCEST está indicado em casos de ICPP, após conhecimento da anatomia coronária. O prasugrel deve ser administrado em dose de ataque de 60mg, com manutenção de 10mg por dia, e seu uso deve ser feito por 12 meses. Uma dose de manutenção menor, de 5mg, pode ser considerada para indivíduos com menos de 60kg e com mais de 75 anos, mas tal dose não foi testada prospectivamente em estudos clínicos de IAMCEST. O fármaco está contraindicado em associação com a terapia trombolítica e naqueles sem reperfusão (sem estudos nesta população), em pacientes com idade maior ou igual a 75 anos ou em pacientes com antecedente de acidente vascular encefálico/ataque isquêmico transitório. Em caso de intervenção cirúrgica, o fármaco deve ser suspenso 7 dias antes do procedimento.
O ticagrelor, outro componente da classe dos antiagregantes plaquetários inibidores da ADP, tem como características importantes ser um inibidor reversível dos receptores P2Y12 da ADP, ser uma droga que não depende de metabolização primária (logo, não se trata de uma pró-droga), além de obter efeito antiagregante mais intenso, rápido e consistente em relação ao clopidogrel.
Tratando-se de SCA, o estudo PLATO16 randomizou 18.624 para o uso de ticagrelor ou clopidogrel, associado ao tratamento habitual (incluindo AAS). Neste estudo, o clopidogrel ou o ticagrelor foram administrados no atendimento inicial, na sala de emergência, sem conhecimento da anatomia coronária. Na amostra, a prevalência de IAMCEST foi de cerca de 38%. O grupo que fez uso do ticagrelor apresentou redução de 16% na incidência do desfecho combinado de morte por causas vasculares, infarto não fatal ou acidente vascular cerebral (p <0,001). Na análise de desfechos secundários encontrou-se no grupo ticagrelor uma redução de mortalidade por causas vasculares de 21% (p<0,001) e de mortalidade por todas as causas de 22% (p<0,001). Quanto à ocorrência de sangramentos maiores, o ticagrelor não apresentou diferença significativa em relação ao clopidogrel entre os diferentes critérios utilizados (incluindo escore TIMI). No entanto, o grupo ticagrelor apresentou maior incidência de dispneia, em geral transitória, mas que requereu maior descontinuação da medicação neste grupo. Houve ainda maior incidência de bradicardia, também geralmente transitória e sem diferença entre os grupos em termos de repercussão clínica (implante de marcapasso ou sintomas).
Dessa forma, o uso do ticagrelor no IAMCEST está indicado em casos de pacientes com síndrome coronária aguda com ou sem elevação do segmento ST, independentemente do conhecimento da anatomia coronária. O ticagrelor deve ser administrado em dose de ataque de 180mg, com manutenção de 90mg duasx/dia, e seu uso deve ser feito por 12 meses. O fármaco está contraindicado em associação com a terapia trombolítica ou pacientes não reperfundidos (sem estudos nessa população). Em caso de intervenção cirúrgica, o fármaco deve ser suspenso 5 dias antes do procedimento.
Estudos com inibidores da GP IIb/IIIa realizados previamente aos modernos esquemas de dupla antiagregação plaquetária mostravam uma significativa redução na incidência de reinfarto tanto no cenário da ICPP, como com o uso de trombolíticos. No primeiro cenário sem incremento em complicações hemorrágicas, porém com importante aumento de sangramento no contexto da trombólise17.
Com o uso rotineiro do clopidogrel e o advento da ICP com stent, várias dúvidas surgiram sobre o emprego dos inibidores da GP IIb/IIIa no IAMCEST. Questiona-se desde então o momento do seu uso, o emprego rotineiro ou seletivo, assim como a melhor via de administração (intracoronário ou endovenoso).
O estudo Relax-AMI18, que comparou em 210 pacientes o emprego precoce do abciximab
Por outro lado, o estudo FINESSE randomizou pacientes para três grupos: ICPP, ICP facilitada com abciximab e ICP facilitada com dose reduzida de reteplase e abciximab. Não houve redução dos desfechos isquêmicos e ocorreu aumento de eventos hemorrágicos com uso do inibidor da GP IIb/IIIa. Após 12 meses de seguimento o subgrupo com IAM anterior apresentou uma tendência à redução de mortalidade com o emprego de reteplase e abciximab (p=0,093). O estudo BRAVE-3 randomizou pacientes com IAMCEST que receberam dose de ataque de clopidogrel com 600mg para uso rotineiro de abciximab ou placebo e não mostrou redução no tamanho da área de infarto com essa estratégia20,21.
Dessa forma o emprego rotineiro dos inibidores da GP IIb/IIIa no IAMCEST não se mostra benéfico e pode acarretar maiores taxas de sangramentos. O uso individualizado durante a ICPP dessa classe de medicações (alta carga de trombos,
Outra questão é se o emprego intracoronário dos inibidores da GP IIb/IIIa seria superior ao seu uso endovenoso. Diversos pequenos trabalhos avaliaram essa estratégia, e em sua maioria o medicamento testado foi o abciximab, sugerindo que o emprego intracoronário possa levar a melhor perfusão pós ICP, menor necessidade de nova revascularização e redução na mortalidade precoce22.
O único grande trabalho nesse assunto foi o estudo AINDA, que randomizou 2.065 pacientes com IAMCEST para uso de abciximab intracoronário ou endovenoso (0,25mg/kg) com manutenção (0,125mg/kg/min) por 12 horas endovenoso. Não houve diferença no desfecho primário de morte, IAM e insuficiência cardíaca em 90 dias, e os grupos também não diferiram significativamente nos desfechos de segurança. No entanto, na análise dos desfechos secundários o grupo com bolus intracoronário apresentou uma redução de 43% na incidência de insuficiência cardíaca em 90 dias. Baseado nesses dados o uso dos inibidores da GP IIb/IIIa intracoronário pode ser considerado, porém a via endovenosa permanece como via de escolha23.
O benefício do uso da heparina não fracionada (HNF) nas síndromes coronárias agudas foi reconhecido mesmo antes da utilização do AAS e da terapia trombolítica24. Em estudos seguintes como o GISSI-225 e o ISIS-326, em que se avaliou o uso da HNF na vigência do tratamento com AAS e trombolíticos, a associação de HNF não foi relacionada a uma redução significativa de desfechos clinicamente relevantes. No entanto, nesses estudos, o regime de administração da HNF foi subcutâneo (SC) e com atrasos de 4 a 12 horas para o seu início, após a terapia trombolítica.
O estudo GUSTO-I27, publicado em 1993, avaliou a utilização de um regime endovenoso (EV) de HNF com bolus de 5.000UI seguido por infusão contínua inicial de 1.000UI ou 1.200UI/hora nos pacientes com mais 80kg. O dose de HNF foi ajustada com o objetivo de manter um tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) entre 60 e 85 segundos em pacientes com IAMCEST, em uso de AAS e submetidos a diferentes terapias trombolíticas. Com 41.021 pacientes randomizados, o grupo que recebeu o regime EV de HNF associada à terapia trombolítica com r-TPA teve a menor mortalidade (6,3%) em 30 dias entre os grupos avaliados.
O estudo ASSENT-328 avaliou a eficácia e seguraça da tenecteplase em combinação com enoxaparina, HNF ou abciximab. Nesse estudo, utilizou-se um regime de HNF com bolus EV de 60UI/kg, com máximo de 4.000UI, seguido por infusão contínua de 12UI/kg/hora (máximo de 1.000UI/hora, inicialmente) e ajustes para manter um TTPa entre 50 e 70 segundos. A ocorrência de óbito, reinfarto ou isquemia recorrente em 30 dias foi maior no grupo HNF em relação ao grupo enoxaparina, porém não houve diferença na mortalidade em 30 dias. Esse regime de administração da HNF está associado à menor incidência de eventos hemorrágicos (sangramento maiores e necessidade de transfusão), porém sem diferença estatística em relação à enoxaparina.
Um dos primeiros grandes estudos em que é possível a comparação entre as heparinas de baixo peso molecular (HBPM) e a HNF é o já citado ASSENT-324. Com mais detalhes, em 6.095 pacientes com IAMCEST ou BRE novo e até 6 horas de início dos sintomas isquêmicos, os pacientes que receberam enoxaparina associada à terapia trombolítica com tenecteplase tiveram redução significativa de 26% no risco relativo de óbito, reinfarto ou isquemia refratária em 30 dias, quando comparados aos pacientes que receberam HNF associada à tenecteplase, com um número necessário de pacientes tratados para evitar um desfecho (NNT) de 25.
No entanto, os dados mais robustos referentes à eficácia e segurança da enoxaparina em pacientes com IAMCEST são provenientes do ExTRACT TIMI 2529-31; um estudo publicado em 2006, internacional, multicêntrico, randomizado e duplo-cego que incluiu 20.506 pacientes com até 6h de início dos sintomas isquêmicos, ECG mostrando elevação do segmento ST em pelo menos duas derivações contíguas ou BRE novo e com programação de receber terapia trombolítica. Os pacientes eram randomizados para receber heparina não fracionada por um mínimo de 48h ou enoxaparina por 8 dias ou até a alta hospitalar. O regime de enoxaparina foi de 30mg em bolus EV, administrado 15 minutos antes ou até 30 minutos após o início da trombólise, seguido de uma injeção subcutânea de 1,0mg/kg a cada 12h, respeitando um máximo de 100mg para as duas primeiras doses. Nos pacientes com idade maior ou igual a 75 anos, não foi administrado o bolus e a dose de enoxaparina foi ajustada para 0,75mg/kg a cada 12h, respeitando um máximo de 75mg para as duas primeiras doses. Nos pacientes com clearance de creatinina estimado <30ml/min, a dose foi ajustada para 1,0mg/kg a cada 24 horas. A heparina não fracionada foi administrada em bolus EV de 60UI/kg, com máximo de 4.000UI, seguido por infusão contínua de 12UI/kg/hora (máximo de 1.000UI/hora, inicialmente). Os resultados mostraram uma redução significativa de 17% no risco relativo para ocorrência de óbito ou infarto não fatal em 30 dias no grupo randomizado para receber enoxaparina, com um NNT de 48. Na análise de segurança, houve um aumento significativo de 53% no risco relativo para ocorrência de sangramentos maiores no grupo que recebeu enoxaparina, porém sem aumento significativo na ocorrência de sangramento intracraniano. Nas avaliações pré-especificadas de benefício clínico líquido, em que se analisaram conjuntamente a ocorrência de óbito, IAM não fatal, AVC com sequelas graves, sangramento maior não fatal ou hemorragia intracraniana, os resultados foram favoráveis à enoxaparina.
A utilização da enoxaparina em pacientes com IAMCEST submetidos à ICPP foi avaliada no estudo ATOLL, publicado em 2011. Foram randomizados 910 pacientes para receber enoxaparina 0,5mg/kg EV ou HNF 70 a 100UI/kg EV nos pacientes que não receberam inibidores da GP IIb/IIIa e 50 a 70UI/kg naqueles que receberam inibidores da GP IIb/IIIa. A dose de HNF foi ajustada pelo TCA durante a realização do procedimento. Nesse estudo, não houve diferença significativa no desfecho composto de óbito, infarto, falha na realização do procedimento ou sangramento maior em 30 dias (p=0,063)32. No Brasil, nas salas de hemodinâmica, após a ICPP existe uma preferência no uso da HNF sobre a enoxaparina.
Uma meta-análise com 6 estudos, publicada em 2007, comparou a enoxaparina com HNF em 27.131 pacientes com IAMCEST. O desfecho clínico composto de óbito, infarto não fatal ou sangramento maior não fatal em 30 dias foi reduzido significativamente em 16% nos pacientes tratados com enoxaparina33.
O fondaparinux é um agente antitrombótico que inibe indiretamente o fator Xa por meio de ligação seletiva à antitrombina, inibindo a geração de trombina. A administração do fondaparinux em pacientes com IAMCEST foi avaliada em apenas um grande estudo clínico. O OASIS-634, publicado em 2006, incluiu mais de 12.000 pacientes randomizados para receber fondaparinux por 8 dias ou até a alta hospitalar,
No estudo HORIZONS-AMI35,36, publicado em 2008, 3.602 pacientes com IAMCEST, até 12 horas do início dos sintomas e encaminhados para ICPP foram randomizados para receber bivalirudina ou HNF associada à inibidores da GP IIb/IIIa. Nesse estudo, houve redução do risco relativo de 24% na ocorrência do desfecho primário composto de morte, reinfarto, necessidade de revascularização do vaso-alvo por isquemia ou AVC em 30 dias no grupo tratado com bivalirudina, além de uma redução de 40% na ocorrência de sangramentos maiores. Na análise de desfechos secundários, houve redução de 38% na ocorrência de óbitos por causas cardiovasculares e 36% na mortalidade por quaisquer causas. Apesar do claro benefício no tratamento de pacientes com IAMCEST que serão submetidos à ICPP, a bivalirudina ainda não está disponível para utilização no Brasil.
As síndromes coronárias agudas sem elevação do segmento ST (SCASEST) são as formas mais comuns de apresentação da coronariopatia aguda. Estas incluem a angina instável de baixo, intermediário e alto risco, além do infarto agudo do miocárdio sem elevação do segmento ST (IAMSEST), que é caracterizado pela alteração dos marcadores de necrose miocárdica, notadamente a troponina, com ausência de elevação do segmento ST ao eletrocardiograma.
Em um grande registro norte-americano com mais de 46.000 pacientes1, a prevalência média das SCASEST entre 1999 e 2008 foi de, aproximadamente, 67% entre os pacientes hospitalizados por SCA. Em países em desenvolvimento, entretanto, uma publicação recente mostra que este percentual fica próximo ao percentual de pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (IAMCEST), com claras diferenças regionais em relação aos tratamentos utilizados2,3. O registro norte-americano mostra ainda que, no período analisado, houve queda na incidência de hospitalizações por SCA, principalmente por causa da redução persistente na ocorrência de infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (IAMCEST). Por outro lado, a incidência de IAMSEST se elevou até o ano de 2004 e, posteriormente, passou a acompanhar a queda geral. Este aumento pode ser possivelmente atribuído ao refinamento das técnicas para detecção de necrose miocárdica, principalmente com o advento e disseminação dos exames de troponina com sensibilidades cada vez maiores. Este registro mostra ainda uma redução da mortalidade em 30 dias, entre 1999 e 2008, nos pacientes hospitalizados por SCA. Interessantemente, nos pacientes com IAMSEST houve uma redução de risco relativo de óbito de 18% (HR 0,82, IC 95%, 0,67 - 0,99), enquanto a mortalidade em pacientes com IAMCEST não se alterou significativamente no período (HR 0,93, IC 95%, 0,71 - 1,20), apesar do aumento no número de pacientes submetidos à revascularização. O uso crescente de medicamentos com efeito cardioprotetor previamente aos eventos coronários (estatinas, inibidores da enzima de conversão da angiotensina, bloqueadores dos receptores AT-1 da angiotensina II e betabloqueadores) é sugerido como responsável pela redução na incidência de óbito nessa população. Considera-se ainda que, com o uso da troponina, e consequente aumento da sensibilidade para o diagnóstico de IAMSEST, houve uma inclusão de pacientes com menor gravidade e melhor prognóstico.
A mortalidade intra-hospitalar de pacientes com SCASEST é menor que naqueles com IAMCEST (entre 3 e 5%
Como as SCASEST incluem pacientes com diferentes espectros de apresentação e evolução clínica torna-se fundamental, ao tomar uma decisão terapêutica, uma boa estratificação do risco do paciente, tanto do ponto de vista de eventos isquêmicos quanto do ponto de vista de sangramento. Do ponto de vista de eventos isquêmicos, a estratificação "pontual" proposta inicialmente por Braunwald5, e os diferentes escores previamente publicados, possibilitam um análise criteriosa. Talvez os escores de risco mais utilizados sejam o TIMI risk score6 e o GRACE score7-9, cada qual com as suas qualidades e limitações10,11. É importante salientar que muitas vezes o mesmo paciente se situa em risco baixo, intermediário ou alto pelos diversos métodos, sendo que nesta situação o pior cenário deve ser aplicado na tomada de decisão. Já do ponto de vista de risco de sangramento, outros tantos escores foram propostos, como por exemplo, o oriundo do estudo CRUSADE12 e o proposto por Mehran e cols.13. Muitas das orientações quanto à terapia antiplaquetária e anticoagulante contidas nesta seção são relacionadas diretamente ao grupo de risco em que o paciente foi estratificado, tornando essa etapa de avaliação dos pacientes com SCASEST de fundamental importância.
Existem duas indicações bem estabelecidas para o uso da dupla antiagregação plaquetária em pacientes com doença arterial coronária: implante de stent coronário (para se prevenir a trombose de stent) e após um quadro de SCA (para se prevenir a recorrência de eventos isquêmicos).
A importância do ácido acetilsalicílico (AAS) no tratamento das SCASEST está embasada em estudos publicados desde a década de 1980. Um dos primeiros, publicado por Cairns e cols.14 em 1985, separou grupos para receber AAS, sulfinpirazona (agente uricosúrico com atividade anti-inflamatória por meio do bloqueio da cicloxigenase [COX]), ambas os fármacos ou nenhum deles, no cenário da angina instável. Tal estudo contou com 555 pacientes, e encontrou uma significativa redução de 51% (p=0,008) no desfecho combinado de morte e infarto agudo do miocárdio não fatal nos indivíduos que receberam AAS.
Logo após, em 1988, publicou-se um estudo que comparou a utilização de AAS, heparina ou ambos para tratamento da angina instável, em estudo que contou com 479 pacientes15. Dentre os grupos que receberam AAS, observou-se uma significativa redução na incidência de infarto agudo do miocárdio não fatal com o uso do AAS, tanto quando usado de modo isolado (3% x 12% no grupo placebo, p=0,01) quanto em associação com heparina (3% x 1,6% no grupo placebo, p=0,003); houve baixa incidência de mortalidade nesse estudo, não sendo possível identificar diferenças entre os grupos. O mesmo grupo, em 1993, publicou estudo comparando o uso de AAS ou heparina na angina instável, com o objetivo de prevenir a ocorrência de infarto16. Esse estudo contou com 484 pacientes, e entre os pacientes que receberam AAS (244 pacientes) ocorreram apenas 9 infartos (o grupo que usou apenas heparina, e em 240 pacientes ocorreram apenas 2 infartos; o resultado do estudo favoreceu o uso isolado da heparina frente ao AAS, com p=0,035).
No que tange as doses a serem utilizadas, o AAS deve ser administrado inicialmente na dose de ataque de 150 a 300mg17-19, seguido por uma dose de manutenção de 75 a 100mg por dia. O estudo CURRENT OASIS-720 testou em um de seus braços a hipótese do uso de dose dobrada de manutenção do AAS em pacientes com síndromes coronárias agudas (cerca de 71% de pacientes com SCASEST). Tal estudo não evidenciou diferença entre a dose de manutenção habitual (75 - 100mg por dia) em relação à dose elevada (300 - 325mg por dia) na prevenção de eventos cardiovasculares (mortalidade, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral - p=0,61, 95% IC 0,86 a 1,09); além disso, não houve diferença em relação a sangramentos maiores (p=0,90, 95% IC 0,84 a 1,17).
Deve-se ressaltar ainda que o uso de anti-inflamatórios não hormonais (como o rofecocib, o celecoxib, o ibuprofeno, o diclofenaco, entre outros) associa-se ao aumento do risco de eventos isquêmicos (esses compostos produzem bloqueio transitório da COX-1, inibindo o bloqueio irreversível realizado pelo AAS). Devem, portanto, ser evitados em associação ao AAS21.
Assim, o uso do AAS no cenário da SCASEST, nas doses previamente citadas, encontra-se fortemente embasado e trata-se de medicação fundamental nesse contexto. A restrição ao uso do AAS deve ser feita apenas aos pacientes com conhecida alergia ao composto (fato raro, com prevalência estimada em menos de 0,5% da população) e em casos de sangramentos digestivos ativos, em especial relacionados a úlceras gástricas (em virtude do efeito irritativo gástrico direto do composto associado ao efeito antiplaquetário).
O clopidogrel, um derivado tienopiridínico, atua inibindo o receptor P2Y12 da adenosina difosfato (ADP) e, consequentemente, inibindo o processo de agregação plaquetária mediado por essa via. Trata-se de uma pró-droga, dependente do mecanismo de primeira passagem hepática (e dois processamentos neste órgão) para formação de metabólito ativo, por meio de metabolização pelas enzimas do citocromo P450.
Esse agente foi primeiramente estudado no contexto da SCASEST no estudo CURE22, em que foi avaliado o uso de AAS isolado (75 a 325mg por dia) em comparação com a associação de AAS e clopidogrel (ataque com 300mg, seguido por dose diária de manutenção de 75mg por dia), no cenário de angina instável de risco intermediário ou alto e infarto agudo do miocárdio sem elevação do segmento ST (IAMSEST). Tal estudo contou com uma população de 12.562 pacientes, e demonstrou redução do risco relativo de 20% (9,3% x 11,4%, com p<0,001, NNT 48) no desfecho composto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e (re)infarto agudo do miocárdio não fatal. Esse benefício foi obtido à custa de diminuição na incidência de (re)infarto. Em relação aos desfechos de segurança, o grupo que recebeu clopidogrel apresentou um aumento na incidência de sangramentos maiores de 38% (3,7% x 2,7%, p=0,001, NND 100); no entanto, não houve diferença na incidência de sangramentos ameaçadores à vida (2,1% x 1,8%, p=0,13). Nesse estudo, 43,7% (5.491 pacientes) dos pacientes foram submetidos à cineangiocoronariografia, 16,5% (2.072 pacientes) foram submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica e 21,2% (2.658 pacientes) foram submetidos à intervenção coronária percutânea (ICP). O uso do clopidogrel foi feito por até 12 meses, com média de 9 meses de uso.
Subestudos do CURE mostraram a manutenção dos benefícios da associação do clopidogrel ao AAS independentemente do tratamento posterior recebido (clínico, percutâneo ou cirúrgico). O estudo PCI-CURE23 evidenciou redução do risco relativo de 30% na incidência do desfecho composto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto agudo do miocárdio não fatal (4,5% x 6,4%, p=0,03, NNT 48), sem diferença significativa entre os grupos em termos de sangramentos maiores (p=0,64). Na parcela da amostra submetida a tratamento clínico exclusivo, o grupo que recebeu clopidogrel apresentou uma redução do risco relativo de 20% na incidência do desfecho composto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto agudo do miocárdio não fatal (8,1% x 10%, IC 0,69 a 0,92, NNT 53). No grupo submetido à cirurgia de revascularização miocárdica tal benefício é menos claro; o grupo que recebeu clopidogrel apresentou uma redução do risco relativo de 11% na incidência do desfecho composto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto agudo do miocárdio não fatal (14,5% x 16,2%, IC 0,71 a 1,11) não atingindo, essa diferença, valor estatisticamente significante24.
Outra peculiaridade desse fármaco refere-se à velocidade em que o benefício do seu uso ocorre. Análise temporal do estudo CURE25 demonstra que a redução de desfecho composto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral, infarto agudo do miocárdio não fatal e isquemia refratária já surge nas primeiras 24 horas do uso do clopidogrel associado ao AAS, com redução de risco relativo de 34% (p<0,01), e mantido por pelo menos 12 meses quando há colocação de stent
Em relação ao regime de doses, o estudo CURRENT OASIS-720 avaliou 25.086 pacientes, testando duas hipóteses: o uso de dose dobrada de manutenção de AAS (resultados discutidos previamente neste documento) e o uso de dose de ataque de clopidogrel de 600mg, seguida por dose de 150mg ao dia por 7 dias, e de 75mg ao dia a partir daí. Este regime foi comparado ao regime habitual (300mg em dose de ataque seguida por 75mg ao dia), em pacientes com coronariopatia aguda (cerca de 70% de pacientes com SCASEST). Tal estudo não evidenciou diferença entre o regime com doses maiores de clopidogrel na prevenção de eventos cardiovasculares (mortes cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral em 30 dias; p=0,30). Já no que se refere a sangramentos maiores, o grupo que recebeu doses mais elevadas de clopidogrel apresentou maior incidência de sangramentos maiores (2,5 x 2,0%, com p=0,01). A análise dos desfechos secundários revelou redução significativa na incidência de trombose de stent (1,6 x 2,3%, p=0,001) no grupo submetido a ICP (17.263 pacientes). Especificamente essa subpopulação submetida a ICP (n=17263) mereceu uma publicação à parte26, na qual se demonstrou redução de 14% na incidência de mortes cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral em 30 dias (p=0,039, NNT=167), além de redução significativa de trombose definitiva de stent (0,7% x 1,3%, p=0,0001), à custa de maior incidência de sangramentos maiores (1,6% x 1,1%, p=0,009, NNH=200).
Outro ponto importante refere-se à grande variabilidade intra e interindividual na resposta a esse composto, o que não se observa com antiplaquetários mais modernos. Essas limitações podem ser explicadas por: variabilidade genética, como as relacionadas ao processo de metabolização hepática pelas enzimas do citocromo P450 (por polimorfismos relacionados ao CYP3A4 e ao CYP2C19, principalmente este)27, e ao processo de absorção intestinal do medicamento, relacionado à expressão da glicoproteína (GP) P nas células epiteliais intestinais28, e com produção dependente do gene ABCB1. Nesse ponto, o uso de testes genéticos não tem indicação rotineira na prática clínica, até porque explica apenas parcialmente a eventual má resposta ao uso do clopidogrel29, mas o uso de testes de agregabilidade plaquetária tem sido cada vez mais utilizado. O estudo GRAVITAS30 avaliou 2.214 pacientes com má resposta ao clopidogrel avaliado pelo VerifyNow® 12 à 24 horas após angioplastia eletiva com stent
Além disso, diversos fármacos interferentes no metabolismo hepático mediado por enzimas do citocromo P450 influenciam a ação do clopidogrel, como por exemplo o cetoconazol (inibindo o citocromo P450 e reduzindo ação do clopidogrel) e a rifampicina (estimulando o citocromo P450 e acentuando a ação do clopidogrel). Ponto importante na prática clínica, o uso associado dos inibidores de bomba de prótons (IBP) ao clopidogrel ainda não se encontra totalmente resolvido. Diversos estudos in vitro demonstram redução na inibição plaquetária induzida por clopidogrel quando da associação deste com IBP, especialmente o omeprazol. Pequenos estudos clínicos sugerem um aumento na incidência de eventos isquêmicos com essa associação, mas o único estudo clínico randomizado que testou tal hipótese, o estudo COGENT32, avaliou 3.761 pacientes com indicação de dupla terapia antiagregante por pelo menos 12 meses (um grupo recebendo clopidogrel e omeprazol contra um grupo recebendo clopidogrel e placebo). Tal estudo foi interrompido precocemente por questões de financiamento, mas até o número de pacientes randomizados não mostrou diferença na incidência de eventos isquêmicos (4,9% no grupo omeprazol x 5,7% no grupo placebo, p=0,96). Adicionalmente, demonstrou maior incidência de sangramentos digestivos no grupo placebo (2,9% x 1,1%, com p<0,001). Assim, o uso de IBP (principalmente omeprazol) em conjunto com o clopidogrel deve ser reservado aos grupos com maior risco de sangramento gastrointestinal (antecedente de hemorragia digestiva, úlcera péptica, infecção por
Portanto, o uso do clopidogrel está indicado nos indivíduos portadores de SCASEST de risco moderado e alto para eventos isquêmicos; devem receber dose de ataque de 300mg, com manutenção de 75mg ao dia. Em pacientes com baixo risco de sangramento e submetidos a ICP pode-se considerar a dose de ataque de 600mg, com manutenção de 150mg nos primeiros 7 dias e, a partir desse momento, manter dose de 7 a 5mg ao dia. O tempo de uso ideal, independentemente do tratamento recebido posteriormente (clínico, percutâneo ou cirúrgico) é de 12 meses. Em caso de procedimento cirúrgico, o fármaco deve ser suspenso por, pelo menos, 5 dias antes do procedimento.
Nos pacientes que possuem indicação de terapia antitrombótica tripla, recomenda-se o clopidogrel em cima dos bloqueadores dos receptors P2Y12, onde ainda não foram devidamente testados concomitantemente com anticoagulantes.
O prasugrel, um tienopiridínico de geração mais recente, foi desenvolvido com o intuito de promover antiagregação plaquetária mais efetiva que o clopidogrel, minimizando as limitações do mesmo. Seu metabólito ativo assemelha-se ao metabólito ativo derivado do clopidogrel, mas difere deste em relação ao metabolismo: o prasugrel depende apenas de uma fase de metabolização hepática, ocorrendo a primeira fase por meio de esterases plasmáticas. Como consequência, ocorre antiagregação mais rápida e consistente, além de sofrer menor interferência de agentes que atuam no citocromo P450.
O estudo TRITON-TIMI 3833, publicado em 2007, randomizou 13.608 pacientes para o uso de clopidogrel ou prasugrel, associado à terapêutica padrão (incluindo AAS), em pacientes portadores de síndromes coronárias agudas sem uso prévio de clopidogrel, com anatomia coronária conhecida e ICP planejada. Em sua amostra, a SCASEST representou 74% dos pacientes. Na coorte geral, o grupo que utilizou o prasugrel apresentou redução de 19% (9,9% x 12,1%, p<0,001) no desfecho combinado de morte de causas cardiovasculares, infarto não fatal ou acidente vascular cerebral (desfecho principal de eficácia), especialmente à custa de redução nos casos de infarto não fatal (7,3% x 9,5%, p<0,001), não havendo diferenças significativas em relação a óbitos cardiovasculares e AVC; a análise dos resultados aplicando-se a classificação universal de IAM34 mostra que a diminuição na incidência de (re)infarto ocorre em todos os cinco tipos de infarto35. No que tange a sangramentos, o grupo prasugrel apresentou aumento de 32% no risco de sangramento maior pelo escore TIMI, desfecho principal de segurança (2,4% x 1,8%, p=0,03); além disso, houve significante aumento na incidência de sangramentos ameaçadores à vida (1,4 x 0,9%, p=0,01). Incluindo-se numa mesma equação o benefício e o malefício observados, demonstra-se um benefício líquido a favor do clopidogrel de 13% (p=0,004). Análises post-hoc identificaram três grupos de maior risco de sangramento: indivíduos com idade maior ou igual a 75 anos, peso menor que 60kg (nesses dois subgrupos não se demonstrou qualquer benefício líquido), e antecedente de acidente vascular encefálico/ataque isquêmico transitório (no qual o benefício líquido foi significativamente favorável ao clopidogrel). Subanálises pré-especificadas mostram que o prasugrel é superior ao clopidogrel em diversos subgrupos, parecendo haver um benefício especial em pacientes diabéticos, apesar de não ter sido demonstrado interação significativa entre presença de diabetes e os resultados obtidos nos grupos prasugrel e clopidogrel36.
Em suma, o uso do prasugrel na SCASEST está indicado em casos de angina instável de risco intermediário e alto, além do IAMSEST, que têm programação de ICP, após conhecimento da anatomia coronária. O prasugrel deve ser administrado em dose de ataque de 60mg, com manutenção de 10mg por dia, e seu uso deve ser feito por 12 meses. Dose de manutenção menor, de 5mg, pode ser considerada para indivíduos com menos de 60kg, mas tal dose não foi testada prospectivamente em estudos clínicos. O fármaco deve ser evitado em pacientes com idade maior ou igual a 75 anos, sendo a dose de 5mg/dia recomendada caso se opte pela utilização do mesmo. O medicamento é contraindicado para antecedente de acidente vascular encefálico/ataque isquêmico transitório. Em caso de intervenção cirúrgica, o fármaco deve ser suspenso por, pelo menos, 7 dias antes do procedimento.
O ticagrelor também inibe a ação do ADP via bloqueio do receptor P2Y12, mas ao contrário do clopidogrel e do prasugrel não é um tienopiridínico, pertencendo à classe química ciclopentiltriazolopirimidas (CPTP). Essa classe química tem características bastante diferentes dos tienopiridínicos, como o fato de inibir de forma reversível os receptores P2Y12 do ADP. Por ser um medicamento que não depende de metabolização primária (logo, não se trata de uma pró-agente, tendo seu efeito principal mediado pelo próprio ticagrelor e, de maneira menos expressiva, por um metabólito ativo), apresenta efeito antiagregante mais intenso, rápido e consistente em relação ao clopidogrel. Possui meia-vida relativamente curta, cerca de 12 horas.
Especificamente na coronariopatia aguda, o ticagrelor foi testado no estudo PLATO37, que randomizou 18.624 para utilizarem o próprio ticagrelor, ou clopidogrel. No seu desenho, esse estudo apresentou características muito interessantes, como por exemplo a inclusão de qualquer tipo de apresentação da coronariopatia aguda (com exceção do IAM com elevação do segmento de ST tratado com fibrinolítico), a possibilidade de uso de clopidogrel previamente à randomização, ou a possibilidade do uso de dose adicional de clopidogrel antes de ICP. Neste estudo, o clopidogrel ou o ticagrelor foram administrados no atendimento inicial, sem conhecimento da anatomia coronária, sendo os pacientes acompanhados por um ano. Na amostra, a prevalência de SCASEST foi de cerca de 60% (angina instável de risco intermediário e alto, além de IAMSEST). Durante a fase intra-hospitalar, 61% dos indivíduos receberam tratamento percutâneo, cerca de 10% foram submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica, permanecendo o restante em tratamento clínico exclusivo.
Do ponto de vista de resultados, o ticagrelor apresentou redução de 16% na incidência do desfecho primário de eficácia, o combinado de morte por causas vasculares, (re)infarto não fatal ou acidente vascular cerebral (9,8% x 11,7%, p<0,001). Ao se analisar isoladamente os componentes do desfecho composto, demonstrou-se diminuições significativas nas incidências de (re)infarto (5,8%
Finalmente, o banco de dados do PLATO propiciou a publicação de diversas análises de subgrupos pré-especificados, como por exemplo pacientes diabéticos ou não39, com ou sem disfunção renal40, com ou sem AVC prévio41, utilizando ou não bloqueadores de bomba de prótons42, com intenção de tratamento invasiva ou não invasiva43, subgrupo submetido à cirurgia de revascularização miocárdica44, entre outros. De forma geral, os resultados encontrados ficaram muito próximos aos resultados demonstrados na publicação original, com toda a população analisada.
Dessa forma, o uso do ticagrelor na SCASEST está indicado em casos de angina instável de risco moderado ou alto, além do IAMSEST, independentemente da estratégia de tratamento posterior. O ticagrelor deve ser administrado em dose de ataque de 180mg, com manutenção de 90mg 2x/dia, e seu uso deve ser feito por 12 meses. Esse medicamento pode ser administrado desde o Pronto Socorro, mesmo sem o conhecimento da anatomia coronária. Em caso de intervenção cirúrgica, o fármaco deve ser suspenso 5 dias antes do procedimento. Entre outras precauções (ver bula), deve-se evitar a utilização do fármaco em pacientes com nefropatia urêmica, e deve-se tomar cuidado com o início da utilização do mesmo em pacientes com bradicardia.
O emprego dos inibidores da GP IIb/IIIa está bem estabelecido nos pacientes com alto risco isquêmico (diabéticos, marcadores de necrose miocárdica positivos) submetidos a ICP. Tal evidência se origina, fundamentalmente, de estudos onde a estratégia invasiva precoce e a dupla antiagregação plaquetária oral não eram empregadas45-47. Entretanto, a meta-análise com mais de 20.000 pacientes submetidos a ICP demonstra diminuição de 31% na mortalidade aos 30 dias de seguimento quando da utilização do medicamento48.
Não existem estudos que compararam a utilização da dupla antiagregação plaquetária com AAS e inibidores da GP IIb/IIIa contra a dupla antiagregação oral (AAS com clopidogrel, prasugrel ou ticagrelor). Recentes estudos vêm avaliando o emprego da tripla antiagregação plaquetária (dupla antiagregação oral e inibidores da GP IIb/IIIa), com o objetivo de definir quando e em quais pacientes tal terapia deve ser utilizada.
O estudo EARLY ACS49 avaliou 9.492 pacientes com SCASEST sob emprego de dupla antiagregação plaquetária (AAS e clopidogrel) e os randomizou para uso adicional de inibidor da GP IIb/IIIa rotineiramente antes da ICP, contra o uso em casos selecionados durante a ICP (presença de trombos, doença difusa, complicações trombóticas). Nesse estudo o inibidor da GP IIb/IIIa utilizado foi o eptifibatide, um heptapeptídeo cíclico sintético não disponível comercialmente no Brasil. Os resultados do EARLY ACS mostraram que o emprego rotineiro do inibidor da GP IIb/IIIa não foi capaz de reduzir significativamente o desfecho composto de morte, IAM, isquemia recorrente e complicações trombóticas na ICP (9,3% no grupo rotineiro x 10% no grupo seletivo, OR 0,92; p=0,23). Por outro lado, a tripla antiagregação plaquetária rotineira levou a um aumento significativo nos desfechos hemorrágicos maiores pelo critério TIMI (2,6% x 1,8%, OR 1,42; p=0,015).
Outro estudo que avaliou o melhor momento para o emprego dos inibidores da GP IIb/IIIa foi o ACUITY, com 9.207 pacientes e um desenho fatorial 2x2: além de avaliar três esquemas antitrombóticos (heparina com inibidor GP IIb/IIIa, bivalirudina com inibidor GP IIb/IIIa ou apenas bivalirudina), randomizou os pacientes dos grupos que receberiam inibidores da GP IIb/IIIa para o uso rotineiro antes da ICP contra uso em casos selecionados durante a ICP. O emprego rotineiro da tripla antiagregação plaquetária não foi capaz de reduzir significativamente o desfecho principal composto de morte, IAM e nova revascularização em 30 dias (7,1% x 7,9%; RR 1,12; p=0,13). Já o emprego em casos selecionados dos inibidores da GP IIb/IIIa implicou em menor incidência de eventos hemorrágicos maiores (4,9% x 6,1%, RR 0,8; p=0,009)50.
Assim sendo, deve-se então utilizar os inibidores da GP IIb/IIIa, preferencialmente, como um terceiro antiagregante plaquetário em pacientes que não apresentem alto risco hemorrágico, e que por outro lado possuam alto risco isquêmico clínico (marcadores de necrose positivos, isquemia recorrente, infradesnível do segmento ST), apenas após confirmação angiográfica (ateromatose grave, presença de trombos e complicações trombóticas da ICP).
Com relação ao uso concomitante com os novos antiagregantes plaquetários orais (prasugrel e ticagrelor), demonstra-se que os benefícios dos mesmos (ver capítulo específico) ocorrem independentemente da utilização ou não dos inbidores GP IIb/IIIa. Em outras palavras, tanto no TRITON quanto no PLATO o valor de p para interação entre prasugrel (ou ticagrelor)
Os inibidores da GP IIb/IIIa comercialmente disponíveis no Brasil são o abciximab e o tirofiban. A meta-análise publicada em 2010 mostrou que nos estudos nos quais se utilizou uma maior dose de ataque do tirofiban (25mcg/kg) houve equivalência desse composto em relação ao abciximab, no que se diz respeito a desfechos isquêmicos52,53.
Trata-se de um pentassacarídeo sintético que se liga seletivamente à antitrombina, causando de forma indireta inibição do fator Xa. Possui pouca interação com componentes do plasma e, dessa forma, age de maneira previsível com baixa variabilidade individual. Apresenta meia-vida de 17 horas, excreção renal (contraindicado em depuração de creatinina (ClCr <20ml/min), não induz trombocitopenia e não necessita de monitoramento da ação.
O fondaparinux foi avaliado inicialmente na SCASEST no estudo PENTUA54, que randomizou 1.138 pacientes para diferentes doses de fondaparinux ou enoxaparina. Esse trabalho de fase dois concluiu que o emprego subcutâneo de 2,5mg/dia é seguro e tão eficaz quanto a enoxaparina na prevenção de morte, IAM e isquemia recorrente.
O fondaparinux, no contexto das SCASEST, foi avaliado no estudo OASIS 555, que incluiu 20.078 pacientes randomizados para grupo fondaparinux (2,5mg SC 1x/dia) ou grupo enoxaparina (1mg/kg de 12/12 horas ou de 24/24 horas se ClCr <30 ml/min) . O fondaparinux mostrou-se não inferior à enoxaparina para o desfecho composto de óbito e isquemia refratária em 9 dias (RR 1,01; IC 0,9-1,13; p=0,007 para não inferioridade), meta principal do estudo. A incidência do desfecho secundário principal (óbito e infarto em 9 dias) também não diferiu significativamente entre os grupos. No seguimento em 30 e 90 dias ocorreu significativa redução de mortalidade (respectivamente RR 0,83; p=0,02 e RR 0,89; p=0,05) à custa basicamente dos pacientes tratados clinicamente, já que não houve diferenças significativas entre os grupos nos pacientes submetidos a ICP (RR 0,94 e 0,92 respectivamente aos 30 e 180 dias, p=NS).
Com relação aos desfechos hemorrágicos, ocorreu importante redução nos sangramentos maiores na população em uso de fondaparinux (2,2%
Uma explicação para essa redução nos eventos hemorrágicos é que o fondaparinux apresenta um potencial de anticoagulação inferior ao da enoxaparina. Isso pode ser constatado, pois os níveis de anti-Xa em indivíduos tratados com fondaparinux são 50% menores que nos medicados com enoxaparina - o que justifica o aumento na incidência de trombose de catéter nos pacientes submetidos à ICP durante o OASIS 5 previamente citado57. Subanálise apenas com os pacientes submetidos à ICP (cerca de 40% da população do OASIS 5 mostrou que, mesmo nessa subpopulação, o grupo fondaparinux teve incidência significativamente menor de sangramento, não se demonstrou entretanto diferenças significativas entre os grupos fondaparinux e enoxaparina em relação à meta principal do estudo (óbito, (re)infarto ou AVC) ou qualquer dos componentes da mesma, tanto aos 9 dias de seguimento, quanto aos 30 ou 180 dias58.
O aumento na incidência de trombose de catéter levou a modificação no protocolo durante o desenvolvimento do estudo OASIS 5 com a incorporação de bolus de heparina não fracionada (HNF) no grupo fondaparinux. Entretanto, a dose ideal do bolus de HNF administrada a ser utilizada em nos pacientes tratados com fondaparinux durante a ICP foi avaliada posteriormente no estudo FUTURA OASIS 8. Nesse estudo, 2.026 pacientes inicialmente tratados com fondaparinux foram randomizados para receber doses diferentes do bolus de HNF no momento da ICP. Os indivíduos receberiam 50UI/kg (independentemente do uso de inibidores da GP IIb/IIIa) ou 85UI/kg (reduzido para 60UI/kg no caso de uso com inibidores da GP IIb/IIIa). Não houve diferença significativa entre os grupos para o desfecho primário composto de sangramento maior, sangramento menor ou complicações vasculares. No entanto o benefício líquido, sangramento maior em 48 horas e revascularização do vaso alvo em 30 dias, foi favorável ao grupo com a dose de 85UI/kg (OR 1,51; p=0,05). Vale ressaltar que nesse estudo a incidência de trombose de cateter com uso do bolus de 85UI/kg foi de apenas 0,1%59.
Dessa forma o emprego do fondaparinux (2,5mg SC 1x/dia) se mostra uma alternativa similar em eficácia, porém com um perfil de segurança superior ao da enoxaparina em pacientes com SCASEST, sendo obrigatória a utilização concomitante de bolus de HNF nos pacientes submetidos à ICP.
A HNF é uma mistura heterogênea de moléculas de polissacarídeos (peso molecular médio entre 15.000 e 18.000 Daltons). Geralmente, apenas um terço das moléculas encontradas em uma solução de heparina contém a sequência de pentassacarídeo necessária para a ligação com a antitrombina e o estabelecimento da atividade anticoagulante.
Estudo de Théroux e cols.15 comparou a terapia isolada com AAS ou HNF com a terapia combinada dos dois fármacos ou placebo. De forma randomizada e duplo-cega, 479 pacientes com angina instável foram avaliados quanto à ocorrência de angina refratária, IAM ou morte. Tanto a terapia isolada com AAS quanto com HNF se associaram a reduções significativas na ocorrência de IAM quando comparada ao grupo placebo, com uma tendência favorecendo a HNF. Além disso, houve uma redução importante na ocorrência de angina recorrente no grupo tratado com HNF. Neste estudo, a associação de AAS com HNF não conferiu proteção adicional contra o risco de eventos isquêmicos, e foi relacionada a discreto aumento no risco de sangramento.
Publicado em 1994, o estudo ATACS19,60 randomizou 214 pacientes com angina instável ou IAMSEST para receberem, ou não, HNF em adição à terapia com AAS. Houve redução significativa na ocorrência de eventos isquêmicos aos 14 dias de evolução nos pacientes que receberam a associação de AAS e HNF (10,5% x 27%, p= 0,004), porém essa diferença não atingiu significância na análise após 12 semanas (19% x 28%, p= 0,09). Demonstrou-se, ainda, discreto aumento na incidência de sangramentos no grupo que recebeu HNF.
Análise conjunta dos estudos clínicos de maior relevância que compararam os benefícios da HNF e do AAS em pacientes com angina instável e IAMSEST mostrou redução significativa no risco de IAM ou morte nos pacientes que receberam terapia combinada de AAS e HNF em relação àqueles que receberam AAS isoladamente (HR 0,44, IC 95%, 0,21 - 0,93)61.
Com o advento da heparina de baixo peso molecular (HBPM), diversos estudos foram conduzidos para comparar a eficácia entre a HNF e esses novos fármacos em reduzir o risco de eventos isquêmicos, associada a um melhor perfil de segurança relacionado ao risco de sangramento. Em metaanálise publicada em 2000, envolvendo 17.157 pacientes com SCASEST incluídos em 12 estudos clínicos, não houve diferença significativa na ocorrência de morte ou IAM entre a terapia com HBPM ou HNF (HR 0,88, p= 0,34). Por outro lado, ambas se mostraram altamente eficazes em reduzir o risco de IAM ou morte quando comparadas a placebo ou controles não tratados (HR 0,53, p=0,0001)62.
As HBPM compõem um grupo heterogêneo de compostos derivados da heparina, cujos pesos moleculares variam de 2.000 à 10.000 Daltons. Tal grupo tem algumas vantagens muito relevantes em relação à HNF61: comodidade posológica e via de administração (uso intermitente e por via subcutânea); não haver necessidade de monitorização do efeito anticoagulante, exceto em situações especiais (como obesidade e insuficiência renal), nas quais deve-se realizar a monitorização da atividade anti-Xa sempre que possível (alvo terapêutico de 0,6 a 1,0UI/ml)63; absorção quase completa por via subcutânea; menor ligação a proteínas; menor ativação plaquetária; e, principalmente, relação dose-efeito mais previsível.
Na fase inicial da utilização das HBPM, houve diminuição não significativa de 12% na ocorrência de óbito ou IAM a favor da HBPM, quando comparada à HNF. Por outro lado, o principal representante das HBPM, e de maior uso clínico, é a enoxaparina, testada em diversos estudos frente à HNF no cenário das SCASEST. Os estudos ESSENCE e TIMI 11B mostraram, pela primeira vez, a superioridade de uma HBPM em relação à HNF64. Entretanto, por terem sido desenvolvidos em uma era em que a utilização de estratégia invasiva e determinados antitrombóticos (como o inibidor GP IIb/IIIa) ainda não existiam, houve a necessidade de se desenvolver um estudo mais contemporâneo sobre o assunto, que foi o SYNERGY65. Tal estudo randomizou 10.027 pacientes com SCASEST de alto risco e programados para estratégia invasiva precoce, para receberem enoxaparina ou HNF. Seu objetivo primário foi a análise do desfecho composto de morte por todas as causas ou infarto do miocárdio nos primeiros 30 dias após a randomização. Da amostra total, 92% dos pacientes foram submetidos a cineangiocoronariografia, 47% foram submetidos a revascularização percutânea e 19% a revascularização cirúrgica, similarmente distribuídos entre os grupos enoxaparina ou HNF. Em relação ao desfecho primário, não houve diferença entre os grupos de HBPM ou HNF (14%
A meta-análise que incluiu aproximadamente 22.000 pacientes com SCASEST tratados com enoxaparina ou HNF66 demonstrou: na população global, redução significativa na incidência do desfecho composto de morte e infarto do miocárdio em 30 dias, a favor do grupo enoxaparina (OR 0,91; IC 0,83 a 0,99); diferenças não significativas nas incidências de sangramentos maiores (OR, 1,04; IC 0.83 a 1.30) ou necessidade de transfusões (OR, 1,01; IC 0.89 a 1.14); na subpopulação sem uso de heparina previamente à randomização, a vantagem da enoxaparina se amplia, em relação à HNF, no que se refere a óbito ou IAM (HR 0,81; 95% IC 0,70 a 0,94).
Quanto a dose da enoxaparina a ser utilizada, recomenda-se 1mg/kg por dose, de 12/12 horas; tal dose deve ser ajustada para 1mg/kg 1x/dia em caso de insuficiência renal com ClCr <30ml/min e para 0,75mg 12/12 horas em caso de idosos com mais de 75 anos. No cenário do procedimento percutâneo (angioplastia), no caso de o mesmo ser realizado com menos de 8 horas da última dose de enoxaparina, não há necessidade de dose adicional de enoxaparina; em caso de angioplastia com mais de 8 horas da última dose de enoxaparina, deve-se administrar uma dose adicional de 0,3mg/kg, intravenosa. O uso concomitante de enoxaparina e HNF durante a hospitalização deve ser evitado67.
Assim, o uso da HBPM deve ser realizado em pacientes que se apresentam com SCASEST de risco alto e intermediário, além do IAMSEST, nas doses acima descritas, até a realização da ICP ou cirurgia de revascularização miocárdica; em caso de tratamento clínico, seu uso deve ser feito por 8 dias ou até a alta hospitalar, sendo o uso acima desse período relacionado a aumento do risco de sangramento sem redução significante de eventos isquêmicos68,69.
Dois inibidores orais do fator Xa (apixabana e rivaroxabana) em adição à dupla agregação plaquetária foram observados em estudos de fase 3 no contexto da coronariopatia aguda. O estudo APRAISE-2 randomizou 7.392 pacientes, em média 6 dias após o início de sintomas compatíveis com SCA, para uso de apixabana (5mg 12/12 horas) ou placebo. O estudo foi prematuramente interrompido por um importante aumento de sangramentos maiores pelo critério TIMI (HR 2,59; p=0,001), sem benefício significativo em termos de eventos isquêmicos70. A dose da apixabana utilizada foi a mesma testada no contexto da fibrilação atrial, o que explicaria o excesso de sangramentos graves.
O emprego da rivaroxabana em população semelhante (em média 4,7 dias após um evento isquêmico agudo) foi avaliado no estudo ATLAS ACS 271. Foram randomizados >15.000 pacientes para trêsgrupos: rivaroxabana 2,5mg 12/12 horas, rivaroxabana 5mg 12/12 horas e placebo (ambas as doses bem inferiores àquelas testadas no contexto da fibrilação atrial). A dose de 2,5mg foi a que apresentou melhores resultados, com redução relativa de 16% na meta primária do estudo, desfecho composto de morte cardiovascular, IAM e AVC (p=0,007) ao final do seguimento de 2 anos, inclusive com redução significativa de óbito cardiovascular (HR 0,66; p=0,005) e óbito por qualquer causa (HR 0,68; p=0,004). Do ponto de vista de segurança, conforme esperado o grupo rivaroxabana apresentou aumento significativo na incidência de sangramentos não relacionados à cirurgia (HR 3,46; p<0,001), porém sem aumento significativo na incidência de sangramentos fatais (p=0,45).
Com relação aos inibidores da trombina, a dabigratana foi avaliada após SCA em uso concomitante com dupla antiagregação plaquetária no estudo REDEEM72. Nesse trabalho se evidenciou um importante aumento na incidência de sangramentos nas diferentes doses avaliadas (50mg, 75mg, 110mg e 150mg).
O acidente vascular cerebral (AVC) constitui-se na segunda principal causa de morbidade e mortalidade no Brasil. Dados do DATASUS de 2010 demonstram que o AVC foi responsável pelo óbito de 99.732 pacientes (
É importante ressaltar ainda que dos pacientes que sobrevivem ao primeiro evento, uma parcela importante apresentará recorrência de AVC. Diante disso, é fundamental a prevenção secundária de novos eventos.
Esta seção terá como objetivo avaliar o uso de antiplaquetários e anticoagulantes na prevenção secundária de AVC não cardioembólico (abordado na Seção 4, intitulada Utilização de antiagregantes plaquetários e anticoagulantes na fibrilação atrial), priorizando principalmente os casos de origem aterosclerótica.
Os principais mecanismos envolvidos na fisiopatologia do AVC são trombose arterial, particularmente relacionada à doença aterosclerótica, e eventos cardioembólicos, reiterando que a agregação plaquetária tem papel importante no desenvolvimento do AVC. Assim, o uso de medicações que atuam no bloqueio da agregação plaquetária reduz a taxa de eventos vasculares (incluindo novo AVC, infarto agudo do miocárdio e morte).
É importante destacar que a maioria dos estudos envolvendo agentes antiplaquetários na prevenção secundária de AVC contemplam eventos cardiovasculares combinados, impossibilitando, desta forma, uma análise efetiva da taxa de recorrência dos AVCs.
A seguir, descreveremos as evidências existentes para a prescrição de agentes antiagregantes como profilaxia secundária em caso de AVC ou AIT, após a fase aguda das primeiras 48 horas.
O uso do ácido acetilsalicílico (AAS) é consagrado como prevenção secundária de AVC e AIT. Uma meta-análise publicada em 19992 avaliou a eficácia do AAS na prevenção de novos eventos cerebrovasculares. Foram incluídos 11 estudos (totalizando mais de 9.500 pacientes) em que o AAS foi comparado contra um placebo na prevenção de novo AVC em pacientes que já haviam apresentado episódio prévio de AVC isquêmico ou AIT. Os resultados dessa meta-análise revelaram que o AAS reduziu em torno de 15% a ocorrência de novos eventos cerebrovasculares, com diferença estatisticamente significante. Um ponto importante desse estudo foi a constatação de que a redução de risco independe de doses maiores de AAS, o que sugere que mesmo doses menores são efetivas na prevenção secundária. Outro fator a ser considerado é que doses maiores de AAS estão relacionadas com maior quantidade de eventos hemorrágicos, principalmente de trato gastrointestinal. Dessa forma, o uso de AAS em baixas doses (por exemplo, 100mg) parece ser efetivo na prevenção secundária de AVC/AIT com menos efeitos adversos.
A efetividade do dipiridamol em comparação com AAS na prevenção secundária de AVC isquêmico foi avaliada em 4 ensaios clínicos maiores. Entre eles, o estudo ESPS-23 randomizou mais de 6.000 pacientes após um AVC isquêmico ou AIT para receber AAS (25mg 2x/dia), dipiridamol de liberação prolongada (200mg 2x/dia), AAS mais dipiridamol de liberação prolongada (25/200mg 2x/dia) ou placebo. Os desfechos primários avaliados foram AVC e morte. O grupo que fez uso da terapia combinada apresentou uma redução de risco relativo de eventos de 23,1% e 24,7% respectivamente em relação ao grupo AAS e dipiridamol isoladamente, com diferença estatisticamente significante. Porém, deve-se levar em conta que a dose de AAS neste estudo foi baixa. Quanto aos efeitos adversos, houve maior incidência de sangramento em pacientes que fizeram uso de AAS, tanto no grupo AAS isolado quanto no grupo AAS combinado com dipiridamol. Já os pacientes que fizeram uso do dipiridamol apresentaram mais cefaleia e sintomas gastrointestinais, particularmente diarreia.
O estudo ESPRIT4, por sua vez, randomizou mais de 2.500 pacientes após AVC ou AIT para receber AAS isolado (a dose podia variar entre 30 e 325mg/dia, sendo a dose média de 75mg/dia) ou AAS combinado com dipiridamol de liberação prolongada (a dose do dipiridamol foi de 200mg 2x/dia). O desfecho primário avaliado foi uma composição de infarto agudo do miocárdio (IAM), AVC, morte por causa cardiovascular ou sangramento. Esses eventos ocorreram em 13% dos pacientes em terapia dupla e em 16% no grupo monoterapia. No entanto, um fato intrigante ocorreu nesse estudo, pois houve maior ocorrência de eventos hemorrágicos nos pacientes em uso de AAS isoladamente em relação aos pacientes em terapia dupla. Desse modo, AAS mais dipiridamol de liberação prolongada (200mg 2x/dia) é uma opção interessante para prevenção secundária em pacientes com AVC isquêmico ou AIT. Entretanto, essa configuração de dipiridamol ainda não está disponível no Brasil.
De modo geral, os estudos mostraram que dipiridamol associado com AAS foi tão efetivo quanto AAS isolado, mas com menor tolerância pelos pacientes.
O estudo CATS5 envolveu mais de 1.000 pacientes após AVC, que foram randomizados para receber ticlopidina (250mg 2x/dia) ou placebo com intuito de avaliar a redução de novo AVC, IAM ou morte por causa vascular. O grupo ticlopidina (avaliado por intenção de tratar) apresentou uma redução do risco relativo de eventos de 23,3% em relação ao grupo placebo, com diferença estatisticamente significante. Os efeitos adversos mais comuns relacionados ao uso de ticlopidina foram neutropenia, rash cutâneo e diarreia (sendo todos reversíveis após a suspensão da medicação).
O estudo TASS6 randomizou mais de 3.000 pacientes após AVC ou AIT para receber ticlopidina (250mg 2x/dia) ou AAS (625mg 2x/dia). O desfecho primário avaliado foi novo AVC ou morte por qualquer causa. A redução do risco relativo com uso da ticlopidina foi de 12%. No entanto, a incidência de efeitos colaterais com a ticlopidina (semelhantes ao do estudo CATS) foi maior do que com o uso do AAS.
O estudo AAASPS7 selecionou quase 2.000 pacientes da raça negra que haviam apresentado um AVC recente. Os pacientes foram randomizados para receber ticlopidina (250mg 2x/dia) ou AAS (325mg 2x/dia). Os desfechos avaliados foram novo AVC, IAM ou morte por causa cardiovascular. Houve uma incidência de eventos de 14,7% no grupo da ticlopidina contra 12,3% no grupo AAS, porém sem diferença estatisticamente significante. Os efeitos colaterais com o uso da ticlopidina foram semelhantes aos estudos anteriores.
Considerando o maior perfil de eventos adversos sérios com uso da ticlopidina e opção terapêutica de fármaco semelhante, o clopidogrel, o uso da ticlopidina não tem sido mais considerado como linha alternativa para o AAS.
Não existem estudos comparando o clopidogrel contra o placebo na prevenção secundária de AVC.
O estudo CAPRIE8 envolveu mais de 19.000 pacientes com doença aterosclerótica manifesta (AVC isquêmico, infarto agudo do miocárdio e doença vascular periférica sintomática). Os pacientes foram randomizados para receber AAS (325mg/dia) ou clopidogrel (75mg/dia). O desfecho primário foi uma composição de AVC isquêmico, infarto agudo do miocárdio, hemorragia intracraniana, amputação da perna e morte. Houve uma redução relativa de risco de eventos de 8,7% em favor do clopidogrel. Se considerarmos apenas pacientes com AVC isquêmico, houve uma redução relativa de risco de eventos de 7,3% em favor do clopidogrel, porém sem significância estatística. No entanto, deve-se ressaltar que este estudo não foi desenhado para avaliar eventos apenas em pacientes com AVC isquêmico prévio.
O estudo PRoFESS9 randomizou mais de 20.000 pacientes com histórico de AVC para receber clopidogrel (75mg/dia) ou AAS mais dipiridamol de liberação prolongada (25/200mg 2x/dia). O desfecho primário avaliado foi a recorrência de AVC. Os pacientes que receberam clopidogrel tiveram uma taxa de 8,8% de eventos primários, enquanto que nos pacientes do grupo AAS + dipiridamol de liberação prolongada essa taxa foi de 9,0%. Esse foi um estudo de não inferioridade, porém o que se encontrou foi uma equivalência entre os regimes de tratamento. Deve-se ressaltar, ainda, que houve mais eventos hemorrágicos nos pacientes que receberam AAS mais dipiridamol de liberação prolongada do que naqueles que receberam clopidogrel.
O estudo MATCH10 selecionou mais de 7.500 pacientes que estavam em uso de clopidogrel e apresentaram um AVC ou AIT para receber AAS (75mg/dia) ou placebo. O desfecho primário avaliado foi AVC, IAM, morte por causa vascular ou re-hospitalização por isquemia aguda. Houve redução de 9,5% no risco relativo de eventos nos pacientes que receberam clopidogrel mais AAS, porém sem significância estatística. Entretanto, o grupo que recebeu a terapia combinada apresentou mais eventos hemorrágicos.
O estudo CHARISMA11 randomizou mais de 15.000 pacientes com doença aterosclerótica manifesta ou com múltiplos fatores de risco para receber AAS mais placebo ou AAS mais clopidogrel com o objetivo de avaliar se a associação de antiplaquetários era mais eficaz na redução de IAM, AVC ou morte por causa cardiovascular quando comparada ao uso isolado do AAS. Os resultados demonstraram uma redução do risco de eventos com a associação dos antiplaquetários, porém sem significância estatística. A associação de AAS mais clopidogrel aumentou a taxa de sangramentos. Na análise de subgrupo que incluía apenas pacientes com doença aterosclerótica manifesta (excluindo os pacientes que apresentavam apenas fatores de risco para doença aterosclerótica), observou-se uma redução do desfecho primário, com significância estatística. Porém, na análise apenas com os pacientes pós-AVC, observou-se que a associação de AAS mais clopidogrel não apresentou redução de desfechos primários com diferença estatisticamente significante.
O estudo FASTER12 tinha como objetivo avaliar os possíveis benefícios da adição de clopidogrel ao AAS em relação à redução do desfecho primário (AVC, AIT, IAM ou morte por todas as causas). No entanto, houve falha no recrutamento dos pacientes e o estudo foi interrompido precocemente. Os resultados deste estudo sugerem que a associação de AAS (162mg dose de ataque seguido de 81mg/dia de manutenção) mais clopidogrel (300mg dose de ataque seguido de 75mg/dia de manutenção) não foi eficaz em reduzir eventos, além de ter aumentado a taxa de sangramento.
Um estudo piloto chinês (CASISP)13 randomizou 720 pacientes pós-AVC isquêmico para receber AAS ou cilostazol, sem, no entanto, haver referência à dose usada em cada grupo de pacientes. O desfecho primário avaliado foi recorrência de AVC tanto isquêmico quanto hemorrágico. A redução do risco relativo de eventos foi de 38,1% a favor do grupo que usou cilostazol, sendo que as curvas de eventos começaram a se separar 6 meses após o uso da medicação. No entanto, não houve diferença estatística. Cefaleia, taquicardia, palpitações e tontura foram mais comuns entre os pacientes que usaram cilostazol.
No estudo japonês CSPS-214 (estudo de não inferioridade), foram randomizados mais de 2.500 pacientes pós-AVC isquêmico para receber AAS (81mg/dia) ou cilostazol (100mg 2x/dia). Os desfechos primários avaliados foram semelhantes ao do estudo CASISP. O cilostazol reduziu em 25% a chance de eventos primários, sendo, portanto, não inferior ao AAS na prevenção de eventos pós-AVC isquêmico. Outro ponto a favor do cilostazol foi a menor incidência de eventos hemorrágicos. No entanto, deve-se levar em conta que os pacientes do grupo AAS usavam mais medicações antidiabéticas, anti-hipertensivas e hipolipemiantes, o que demonstra a maior gravidade deste grupo. Os efeitos adversos com uso de cilostazol foram semelhantes ao do estudo CASISP.
O abciximab foi testado em um estudo de fase II em pacientes pós-AVC isquêmico agudo e mostrou-se seguro se for administrado em até 24 horas após o evento15.
Por outro lado, o estudo AbESTT-II16, um estudo de fase III, multicêntrico com maior número de pacientes, não demonstrou nem segurança nem eficácia com a administração de abciximab em pacientes com AVC isquêmico. O estudo foi interrompido precocemente por causa do maior número de sangramentos no grupo que recebeu abciximab.
O tromboembolismo de origem arterial é um mecanismo importante na fisiopatologia do AVC isquêmico. Os estudos multicêntricos, de forma geral, não têm demonstrado benefício no uso de anticoagulantes na prevenção secundária do AVC isquêmico não cardioembólico.
A seguir descreveremos esses estudos e abordaremos também o uso de heparina após um evento agudo de AVC.
O estudo SPIRIT17 randomizou mais de 1.700 pacientes pós-AVC ou AIT para receber AAS 300mg/dia ou varfarina (RNI [relação de normalização internacional] alvo entre 3,0 e 4,5). O desfecho primário avaliado foi uma composição de morte por causa cardiovascular, AVC, IAM ou complicações hemorrágicas importantes. Esse estudo foi interrompido precocemente por causa de maior incidência de eventos no grupo que recebeu varfarina (risco relativo = 2,3), com diferença estatisticamente significante. O que mais influenciou a ocorrência de eventos foram complicações hemorrágicas, incluindo aquelas que desencadearam óbito. Sendo assim, o uso da varfarina com objetivo de manter um RNI entre 3,0 e 4,5 não é seguro em pacientes com AVC isquêmico ou AIT.
O estudo WARSS18 envolveu mais de 2.200 pacientes pós-AVC isquêmico que foram randomizados para receber AAS (325mg/dia) ou varfarina (RNI alvo entre 1,4 e 2,8). Os desfechos primários avaliados foram morte por qualquer causa ou recorrência de AVC isquêmico. O grupo que recebeu varfarina apresentou um risco de eventos primários 1,13 maior que o grupo que recebeu AAS, sem diferença estatisticamente significante. O risco de sangramentos maiores foi 1,48 vezes maior no grupo varfarina, também sem diferença estatística.
O estudo ESPRIT3 inicialmente randomizou pacientes pós-AVC isquêmico ou AIT para receberem varfarina (RNI alvo entre 2,0 e 3,0) ou AAS (as doses podiam variar de 30 a 325mg/dia). O desfecho primário avaliado foi semelhante ao do estudo SPIRIT. Realizou-se também uma análise pós-hoc comparando o uso da varfarina com AAS mais dipiridamol de liberação prolongada (200mg 2x/dia), avaliando o mesmo desfecho. A incidência de eventos foi de 19% no grupo da varfarina e de 18% no grupo do AAS, sem diferença estatística. Se considerarmos apenas eventos de origem isquêmica, a varfarina reduziu em 27% o risco relativo de eventos, sem diferença estatística. Porém, se levarmos em conta os sangramentos importantes, o risco desses eventos foi 2,56 maior no grupo que recebeu varfarina, com diferença estatisticamente significante. Outro ponto importante a se destacar é que na análise pós-hoc a varfarina aumentou o risco de eventos primários em 1,31 vezes quando comparado com a associação de AAS com dipiridamol de liberação prolongada, apesar de não ter havido diferença estatisticamente significante.
Algumas condições clínicas específicas, como AVC por dissecção de artérias cerebrais, trombofilias adquiridas, síndrome de anticorpo-antifosfolipideo, evidências indiretas de subgrupos de ensaios clínicos, série de casos e opinião de especialistas, recomenda-se o uso de anticoagulantes orais de uso crônico. Foge do escopo desta revisão abordar estas patologias.
O número de estudos com heparina não fracionada na fase aguda do AVC é pequeno.
Um estudo unicêntrico19 randomizou mais de 400 pacientes nas primeiras 3 horas após um AVC isquêmico lacunar para receber heparina não fracionada endovenosa (TTPA alvo entre 2,0 e 2,5) ou solução salina. O desfecho primário avaliado foi o nível de independência para atividades da vida cotidiana após 90 dias do evento agudo. Os desfechos de segurança foram morte, hemorragia intracraniana sintomática e outros sangramentos maiores. Após 90 dias o desfecho primário avaliado foi atingido em 38,9% dos pacientes que receberam heparina e em 28,6% dos pacientes do grupo da solução salina, com diferença estatisticamente significante. Porém, hemorragia intracraniana sintomática ocorreu em 6,2% dos pacientes do grupo tratamento e em 1,4% do grupo controle, também com diferença estatisticamente significante.
Uma meta-análise20 avaliou o uso de anticoagulantes (incluindo heparina e anticoagulantes orais) no AVC isquêmico agudo. Os resultados demonstraram que não houve benefício do uso de anticoagulantes na redução de mortalidade ou na melhoria da dependência dos pacientes.
Um estudo, realizado em Hong Kong21, randomizou cerca de 300 pacientes em até 48 horas após AVC agudo para receber durante 10 dias nadroparina em doses altas (4.000UI 2x/dia), nadroparina em doses baixas (4.000UI 1x/dia) ou placebo. O desfecho primário avaliado foi morte ou dependência nas atividades de vida diária. Em 3 meses de avaliação, não houve diferença entre os grupos. No entanto, na análise de 6 meses, o desfecho primário ocorreu em 45% no grupo que recebeu nadroparina em altas doses, 52% no grupo com baixas doses e 65% no grupo placebo, sem aumento de transformação hemorrágica. É importante destacar que esse estudou incluiu pacientes com AVC de origem cardioembólica.
Outro estudo22, que utilizou a nadroparina, não demonstrou benefícios do uso dessa medicação, além de ter demonstrado que doses maiores estão relacionadas com maiores taxas de sangramento.
Um ponto importante a se destacar é a contraindicação ao uso de qualquer antiagregante plaquetário ou anticoagulante nas 24 horas posteriores ao tratamento trombolítico intravenoso do AVC isquêmico com alteplase23.
O momento para retornar a anticoagulação plena após um evento cerebral hemorrágico em pacientes previamente anticoagulados é um grande desafio. Sabe-se que é importante a avaliação do risco de eventos trombóticos dos pacientes e do risco de novos eventos hemorrágicos. Para tanto, alguns fatores são importantes nessa avaliação: motivo pelo qual o paciente está anticoagulado, idade, presença de hipertensão arterial sistêmica, nível de anticoagulação, presença de pequenas áreas de sangramento na ressonância magnética, diálise e presença de hemorragia lobar.
Um estudo24 avaliou mais de 230 pacientes que haviam apresentado uma hemorragia cerebral aguda em uso de anticoagulação, dos quais 177 sobreviveram na primeira semana. Apenas 33% dos pacientes voltaram a ser anticoagulados após o evento hemorrágico. A recorrência de eventos hemorrágicos ocorreu em 8 pacientes que retomaram uso de anticoagulante e em 10 pacientes que não estavam anticoagulados. O risco de eventos embólicos foi maior no grupo que não estava anticoagulado. Após um modelo estatístico, os autores consideraram que o tempo ideal para o retorno da anticoagulação está entre 10 e 30 semanas após o evento.
Num outro estudo25 em que mais de 700 pacientes foram acompanhados após uma hemorragia intracraniana, Hanger et al. observaram que o risco de novo evento hemorrágico foi de 2,1% no primeiro ano de seguimento, enquanto que o risco de AVC isquêmico foi de 1,3%.
De maneira geral é importante destacar que se for necessário iniciar a anticoagulação, deve-se dar preferência pelo uso de heparina não fracionada em bomba de infusão contínua, já que a titulação e a reversão são mais fáceis com esta medicação.26
A fibrilação atrial (FA) é a arritmia sustentada mais frequente na prática clínica. Sua incidência e prevalência aumentam à medida que a população envelhece, dobrando a cada década de vida após os 50 anos de idade. A FA está associada ao aumento do risco de acidente vascular cerebral (AVC), insuficiência cardíaca e mortalidade total1-6.
O AVC é a terceira causa de óbito em países desenvolvidos, sendo a principal causa de incapacitação grave de longo prazo, gerando um impacto negativo nos custos do tratamento. Pelo menos um em cada cinco AVCs tem como causa a FA5;7-10. Ademais, o AVC secundário a um evento tromboembólico em um paciente portador de FA, normalmente é mais grave e incapacitante que um AVC de origem isquêmica9,10. Além disso, é importante salientar o risco aumentado de distúrbios cognitivos na população com FA. Pequenos estudos observacionais têm demonstrado que eventos embólicos assintomáticos podem contribuir para o déficit cognitivo em pacientes com FA na ausência de um AVC clinicamente demonstrável11.
O foco deste documento é a atualização na terapêutica antitrombótica na FA, em face dos principais avanços na estratificação de risco na prevenção de fenômenos tromboembólicos, bem como a incorporação do uso de novas terapêuticas antitrombóticas, como os fármacos dabigatrana, rivaroxabana e apixabana.
As principais estratégias de tratamento da FA incluem a melhora dos sintomas (seja pelo controle de ritmo, seja pelo de frequência cardíaca) e a prevenção de fenômenos tromboembólicos. Porém, a FA pode ocorrer de modo silencioso nas fases pré-clínica, clínica ou após intervenções invasivas. Na presença de fatores de risco, o foco na prevenção de fenômenos tromboembólicos é considerado o principal pilar do tratamento da FA, independentemente da estratégia adotada (controle de ritmo ou de frequência cardíaca)12,13. Também é importante a informação de que a FA paroxística tem exatamente o mesmo risco de AVC que as formas persistente e permanente de FA.
O risco de fenômenos tromboembólicos pode ser avaliado pelo escore de CHADS214-16, bem como pelo recente escore de CHA2DS2-VASC17 (
As indicações usuais para anticoagulação, baseadas no escore de CHA2DS2VASc, podem ser visualizadas nas
Evidências sólidas indicam o benefício da anticoagulação oral (ACO) crônica em pacientes de risco. Por outro lado, essa terapia está associada a complicações hemorrágicas18-22. Uma das mais temidas é a hemorragia intracraniana, quase sempre relacionada com níveis de RNI (relação de normalização internacional) acima da faixa terapêutica (RNI maior que 3,5 a 4,0). Considerando que a faixa terapêutica do RNI é muito estreita, vários escores para avaliar o risco hemorrágico foram desenvolvidos, sendo o escore de risco HAS-BLED (em inglês: Hypertension, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predisposition, Labile INR, Elderly [>65], Drugs/Alcohol Concomitantly)23 o mais utilizado para pacientes com FA. Caso a pontuação seja maior ou igual a 3 (três), a ACO deve ser feita com bastante cautela e todo o esforço deve ser empreendido para controlar os fatores de risco, tais como hipertensão arterial e consumo de álcool.
A varfarina, em doses ajustadas, é altamente eficaz na prevenção de fenômenos tromboembólicos na FA, causando redução de 64% desse risco nos pacientes adequadamente tratados24-26. Apesar deste sucesso elevado, 50% dos pacientes que devem ser tratados não o são por diversas razões que incluem a necessidade frequente de avaliação da taxa de anticoagulação (aferição periódica do RNI) e o risco de hemorragia, tanto por parte do paciente, como pelo médico que prescreve24,25. Por outro lado, os pacientes tratados com este medicamento nem sempre se encontram na faixa terapêutica apropriada, e isso se deve ao uso irregular da medicação, a interação da varfarina com alimentos (particularmente os "verdes") e com outros medicamentos, como antibióticos e anti-inflamatórios. Particularmente nos idosos, que geralmente fazem uso de outros medicamentos para o tratamento de moléstias associadas, o risco de a anticoagulação estar fora da faixa terapêutica não é desprezível. Deve-se destacar ainda a possibilidade de resistência ao medicamento relacionada com características genéticas individuais. Assim, a terapia anticoagulante, embora altamente eficaz, sofre de alguns destes inconvenientes, deixando de beneficiar a população que mais necessita.
Nos últimos anos a descoberta de fármacos bloqueadores da trombina ou do fator Xa trouxe uma nova perspectiva para a terapêutica anticoagulante27. Esses fármacos não requerem monitoração da anticoagulação (RNI) e têm pouca interação com medicamentos e alimentos. Esses fatores, aliados à elevada eficácia e segurança, conferem a essas novas drogas o potencial de aumentar a aderência ao tratamento ACO e o número de pacientes tratados. Três são os anticoagulantes de nova geração que terminaram a fase 3 de investigação: dabigatrana, rivaroxabana e apixabana, sendo os dois primeiros já disponíveis no Brasil. A dabigatrana é um inibidor competitivo direto da trombina e os demais bloqueadores do fator Xa.
A dabigatrana foi avaliada num estudo comparativo com a varfarina, envolvendo pouco mais de 18.000 pacientes, para prevenção de tromboembolismo sistêmico em pacientes portadores de FA paroxística ou permanente, com idade acima de 75 anos ou, com idade abaixo, porém com mais de um fator de risco associado, a saber: insuficiência cardíaca, diabetes, hipertensão arterial ou história prévia de AVC. Os pacientes foram randomizados para receber varfarina em doses ajustadas de acordo com o RNI e doses fixas de dabigatrana 110mg e 150mg duasx/dia, de maneira randomizada. Foi um estudo aberto, baseado na intenção de tratar, com seguimento máximo de 3 anos. A média do escore de risco CHADS2 da população avaliada foi de 2,3 e o tempo na faixa terapêutica para os pacientes que fizeram uso da varfarina foi de 64%. O estudo RE-LY utilizou o critério de não inferioridade do novo anticoagulante em relação à varfarina, ou seja, que o novo agente tem eficácia e segurança no mínimo iguais a varfarina28,29.
No estudo RE-LY, a taxa anual de AVC ou embolia sistêmica foi de 1,71% para a varfarina e 1,54% para a dabigatrana 110mg (risco relativo 0,90; IC 95% variando entre 0,74 e 1,10) e 1,11% para dose de 150mg (risco relativo 0,65; IC 95% 0,52-0,81). A taxa de AVC hemorrágico foi mais baixa com as duas doses da dabigatrana, 150mg (0,10%) e 110mg (0,12%) comparado com a varfarina (0,38%) (p<0,001 para ambas as doses). A taxa de sangramento maior foi de 3,57% com a varfarina comparada a 2,8% com dabigatrana 110mg (p=0,003) e 3,22% com 150mg (p=0,31).
Com relação aos efeitos colaterais, houve maior taxa de dispepsia no grupo que recebeu dabigatrana e aumento discreto no risco de sangramento gastrointestinal com a dose de 150mg. Houve uma tendência maior de risco de infarto do miocárdio em pacientes em uso de dabigatrana (0,82% e 0,81%) em comparação com o grupo que recebeu varfarina (0,64% ao ano; p=0,09 e 0,12).
Com estes achados, a dabigatrana se mostrou segura e eficaz para a prevenção de tromboembolismo sistêmico em pacientes com FA. A dose de 150mg superior à varfarina e com taxa de sangramento semelhante, e a de 110mg, com eficácia similar e menor taxa de sangramento.
O estudo ROCKET-AF30 comparou a rivaroxabana à varfarina na prevenção de tromboembolismo sistêmico em 14.264 pacientes com FA não valvar e fatores de risco para tromboembolismo (CHADS2 médio = 3,47). Comparou-se a dose fixa de 20mg de rivaroxabana umax/dia (dose de 15mg para pacientes com depuração renal entre 30-49ml/min) com a varfarina, de maneira duplo-cega e com critério de não inferioridade. Na análise pelo protocolo, a taxa de AVC foi de 1,7% ao ano para a rivaroxabana e 2,2% ao ano para a varfarina (razão de risco no grupo rivaroxabana de 0,79; IC 95% variou entre 0,66 e 0,96; p<0,001 para não inferioridade). Baseado na intenção de tratar, o acidente tromboembólico ocorreu em 2,1% ao ano no grupo que recebeu rivaroxabana, e 2,4% no grupo da varfarina (razão de risco 0,88; IC 95% variando entre 0,74 e 1,03; p<0,001 para não inferioridade; p=0,12 para superioridade). As taxas de sangramento maior e clinicamente não maior foram similares em ambos os grupos (14,9%
No que diz respeito à prevenção secundária, uma apresentação recente confirmou a não inferioridade da rivaroxabana em comparação a varfarina. Numa avaliação prospectiva de 7.468 pacientes com história prévia de AVC ou ataque isquêmico transitório (escore CHADS2 de 3,93), a taxa de recorrência de acidente vascular cerebral foi 13% menor no grupo que recebeu rivaroxabana, em comparação àqueles que tomaram varfarina (2,26% no grupo rivaroxabana e de 2,60% no grupo varfarina - risco relativo 0,87; IC 95% variável entre 0,69 e 1,10)31.
A apixabana foi avaliada em dois grandes estudos. O AVERROES32 comparou de forma duplo-cega a apixabana na dose de 5mg duasx/dia com a aspirina em 5.599 pacientes com FA e com risco para AVC, mas que por alguma razão não poderiam fazer uso de varfarina32. O estudo foi interrompido precocemente pela observação da clara redução de tromboembolismo sistêmico e AVC com a apixabana (1,6%
O ARISTOTLE33,34 comparou apixabana, na dose de 5mg duasx/dia, com a varfarina (RNI entre 2 e 3), de maneira duplo-cega e com critério de não inferioridade em 18.201 pacientes com FA, com pelo menos um fator de risco adicional para acidente vascular cerebral. No seguimento de 1,8 anos, a taxa de eventos primários foi de 1,27% ao ano no grupo apixabana comparado com 1,60% no grupo varfarina (razão de risco com apixabana 0,79; IC 95% variando entre 0,66 e 0,95; p<0,001 para não inferioridade; p<0,01 para superioridade). A taxa de sangramento maior no grupo apixabana foi de 2,13% e 3,09% para o grupo varfarina (razão de risco 0,69; IC 95% variando entre 0,60 e 0,80; p<0,001). A taxa de mortalidade por qualquer causa foi de 3,52% e 3,94% ao ano respectivamente para a apixabana e varfarina (razão de risco 0,89; IC 95% variando entre 0,80 e 0,99; p=0,047). A taxa de AVC hemorrágico foi de 0,24% para o grupo apixabana e 0,47% para o grupo varfarina (razão de risco 0,51; IC 95% variando entre 0,35 e 0,75; p<0,001). A taxa de AVC isquêmico ou de causa indeterminada foi de 0,97% ao ano para o grupo apixabana e de 1,05% para o grupo varfarina (razão de risco 0,92; IC 95% variando entre 0,74 e 1,13; p=0,42). Portanto, a apixabana se mostrou superior à varfarina na redução de AVC e tromboembolismo sistêmico, com menor risco de hemorragia e de mortalidade34.
Com a incorporação dos novos anticoagulantes orais na indicação para prevenção de fenômenos tromboembólicos nos pacientes com FA, um tópico importante que deve ser revisto seria a estratégia, caso esses pacientes precisem ser submetidos à cardioversão elétrica. Os dados ainda são em pequeno número na literatura, mas em uma análise de subgrupo feita a partir do estudo RE-LY, demonstrou-se que a cardioversão pode ser realizada sem riscos maiores de fenômenos tromboembólicos, desde que os pacientes estivessem sob uso crônico de dabigatrana35. Contudo, ainda não há dados relativos à rivaroxabana e á apixabana.
Os resultados dos estudos com os novos anticoagulantes reforçam as novas indicações do uso dos mesmos (dabigatrana, rivaroxabana e apixabana) nos pacientes com FA e fatores de risco para fenômenos tromboembólicos. Contudo, limitaremos as recomendações aos fármacos atualmente disponíveis no Brasil: a dabigatrana e a rivaroxabana.
Porém é de suma importância a farmacovigilância que se seguirá à medida que o uso no "mundo real" com estes novos fármacos aumente. Não há até o momento antídoto específico para a dabigatrana, cuja meia-vida é curta, entre 12 e 17 horas. Em caso de sangramento, o tratamento pode variar de simples suporte (sangramento menor), até em caso de sangramento importante a transfusão de hemoderivados, administração oral de carvão ativado, hemodiálise e intervenção cirúrgica. No caso de sangramentos menores, a simples interrupção da dose por 12 a 24 horas pode ser suficiente, bem como, se pertinente, a redução da dose subsequente (por exemplo, 150mg para 110mg). Embora não seja antídoto específico, o complexo protrombínico pode ser utilizado para reverter a anticoagulação dos agentes inibidores do fator Xa36. As recomendações para o uso de dabigatrana e rivaroxabana em FA encontram-se nas
A heparina não fracionada é principalmente utilizada na prevenção de fenômenos tromboembólicos em pacientes submetidos à cardioversão elétrica ou química da FA, contudo tem perdido espaço para as heparinas de baixo peso molecular nessa indicação. A utilização da heparina como droga de manutenção de anticoagulação de pacientes com FA é preferencialmente feita com a apresentação de baixo peso molecular durante os períodos em que o ajuste ideal da ACO ainda não foi alcançado ou quando o seu uso deve ser interrompido temporariamente em razão de procedimentos diagnósticos ou terapêuticos com risco de hemorragia. Embora haja três tipos de heparinas de baixo peso molecular (dalteparina, enoxaparina e nadroparina), na prática clínica a enoxaparina tem sido mais utilizada. As indicações para o uso da heparina na FA encontram-se nas
Além das próprias Diretrizes Brasileiras de Fibrilação Atrial38, diversas diretrizes internacionais têm sido publicadas a respeito de anticoagulação em FA, havendo nessas uma tendência clara a se indicar os novos anticoagulantes como preferência na anticoagulação de pacientes com FA não valvar39-42. Em outros tópicos, no entanto, há mais controvérsias, não havendo consenso em recomendações, como até quando e qual agente usar em pacientes após a ablação de FA.
Está bem documentado pela literatura que as disfunções valvares, independentemente do ritmo cardíaco, mas principalmente na presença de fibrilação atrial (FA), expõem a riscos de eventos embólicos1. O tromboembolismo (TE) sistêmico é apontado como uma das graves complicações da formação do trombo em câmara atrial.
O fenômeno tromboembólico pode modificar de forma expressiva a história natural da doença valvar e sua prevenção deve ser considerada durante o acompanhamento da patologia valvar2.
Na prática diária, dispõe-se de dois grupos de antitrombóticos:
• Anticoagulantes de administração oral. Neste grupo são conhecidos: fenprocumona (Marcoumar®), acenocumanol (Sintron®), fenindiona (Dindevan®), varfarina sódica cristalina (Cumadin®) e varfarina sódica (Marevan®). Dos quatro compostos, o último é o mais utilizado na prática clínica.
• Anticoagulantes de uso parenteral: heparinas. Neste grupo são conhecidas as heparinas não fracionadas (Liquemine®) e as heparinas de baixo peso molecular (HBPM): dalteparina (Fragmin®), nadroparina (Fraxiparina®) e enoxaparina (Clexane®).
O tratamento com anticoagulante oral nas disfunções valvares, quando indicado, é por tempo prolongado, o que torna a escolha da via oral a melhor opção, ficando a indicação das heparinas (de aplicação endovenosa ou subcutânea) para situações especiais de tratamento.
Dos compostos utilizados por via oral com ação anticoagulante, a varfarina, tanto na composição sódica como na sódica cristalina, é a mais utilizada por causa de suas propriedades favoráveis: boa biodisponibilidade, e início e duração e ação previsíveis3,4.
A utilização da varfarina na clínica médica existe há mais de meio século. Apesar do longo período de uso, continua sendo subutilizada em razão das dificuldades do controle da coagulação, da interação medicamentosa e da falta de aderência.
Dos compostos anticoagulantes injetáveis, a heparina de baixo peso molecular torna-se a droga de escolha, pela eficácia na atuação como anticoagulante e praticidade na aplicação.
O uso isolado ou combinado das duas formas de apresentação dos anticoagulantes se prende à vida média de cada um deles. Quando desejamos alcançar a proteção antitrombótica de forma rápida, a heparina é utilizada concomitante à varfarina oral4.
As heparinas, particularmente as de baixo peso modecular, podem ser utilizadas no pós-operatório de implante de prótese valvar mecânica, assim que se considerar seguro o risco de sangramento, até que seja possível a introdução de anticoagulação oral e o RNI (relação normatizada internacional) esteja dentro do intervalo adequado5-15. Além disso, seu uso faz-se útil também na transição entre a suspensão da anticoagulação oral e a realização de um procedimento cirúrgico/intervencionista ("ponte de heparina") em pacientes valvopatas com indicação de anticoagulação permanente16-18, e em gestantes, do diagnóstico da gravidez até a 12ª semana de gestação, e a partir da 36ª semana de gestação, em mulheres valvopatas com indicação de anticoagulação permanente16,19,20.
A dose inicial, bem como a de manutenção, deve ser orientada pelos valores do RNI. Para pacientes com idade superior a 65 anos a dose inicial é de 2,5mg/dia, e para os demais, 5mg/dia. O controle laboratorial do RNI deve ser feito após cinco dias. Após ajustes das doses, consideramos conhecer a dose adequada quando conseguirmos, sempre com intervalos de cinco dias, três amostras de sangue com valores dentro dos desejados. Especula-se que aqueles acima de 65 anos são mais sensíveis à varfarina, em função do menor metabolismo hepático. Há menor secreção de enzimas pelas células hepáticas que formam o retículo sarcoplasmático que compõe o sistema P450, local da metabolização da varfarina18. Ao longo do tempo de tratamento, em função dos inúmeros fatores externos como flutuação da dose de vitamina K, ingerida graças a cardápios frequentemente modificados, polimedicação com ação agonista ou antagonista, edema da mucosa gástrica resultando em menor absorção do fármaco, torna-se difícil a manutenção dos valores alvo do RNI. Recomenda-se que o paciente mantenha uma dieta equilibrada, sem grandes restrições, e quando houver necessidade de introdução de outros medicamentos antecipe a coleta de sangue para controle de RNI. Uma vez encontrada a dose adequada, os controles do RNI podem ser feitos a cada 30 dias19.
Discute-se qual o melhor momento para a administração da varfarina. Alguns autores descrevem que a absorção é maior no nível proximal (estômago e duodeno) do trato gastrointestinal19, enquanto outros acrescentam que a taxa de absorção é influenciada pela presença de alimentos20. Diante dessas afirmativas, sugere-se que a tomada do comprimido seja pela manhã e em jejum, evitando-se a influência da ação do pH gástrico, modificado por alimentos ingeridos. Na prática clínica não se observam alterações da medicação com o horário da ingestão do mesmo.
A doença valvar mitral reumatismal (DVMR) é mais trombogência que a lesão aórtica, o que aumenta a incidência de fenômenos embólicos em cinco vezes. Entre aqueles com doença valvar aórtica, principalmente a estenose por calcificação, e ritmo sinusal, o TE não é frequente. Holley e cols.21 atribuem à degeneração aórtica a presença de microêmbolos, principalmente renais.
A FA é a arritmia mais frequente nas disfunções mitrais, ocorrendo em 26% dos pacientes com estenose mitral e em 16% dos pacientes com insuficiência mitral. Na disfunção aórtica, a FA também é mais comum nas lesões estenóticas (5%). A presença de FA aumenta em 17,5 vezes a incidência de TE22.
Vários estudos não conseguiram demonstrar que a dilatação atrial esquerda (55mm),
Em estudo antigo, Coulshed e cols.22 demonstraram que, na disfunção valvar mitral, quer seja por insuficiência como por estenose, mesmo em ritmo sinusal, a incidência de TE varia de 7,7% a 8%, respectivamente. Na presença de FA, a incidência torna-se de 3 a 4 vezes maior (21,1%
Nos pacientes que apresentam calcificação aórtica, ritmo sinusal, sem antecedentes de eventos tromboembólicos, não se recomenda anticoagulação.
Os pacientes com estenose ou insuficiência aórtica, que desenvolvem FA, devem ser submetidos à anticoagulação oral5,6.
Nos pacientes com condição socioeconômica desfavorável, pode-se utilizar aspirina na dose de 200 a 300mg/dia como alternativa na profilaxia de TE2.
É consenso geral que as próteses mecânicas expõem os pacientes a riscos elevados de TE, independentemente do ritmo cardíaco. Estima-se em 12% ao ano para as próteses na posição aórtica e 22% na posição mitral na ausência do anticoagulante oral7.
Os pacientes com próteses mecânicas, independentemente de sua implantação mitral/aórtica e do ritmo cardíaco, necessitam da prevenção antitrombótica. Quando implantadas na posição aórtica e o ritmo cardíaco é o sinusal, sem outros fatores de risco para TE, o RNI deve ficar entre 2,0 e 3,03. As próteses mecânicas em posição aórtica são menos trombogênicas, por se tratar de local de alto fluxo e pressão, reduzindo o depósito de fibrina. Entretanto, mesmo na posição aórtica, se o paciente tiver ritmo de FA, recomenda-se manter o RNI entre 2,5 e 3,5. Como o sangramento em pacientes idosos é uma complicação relativamente comum8, recomenda-se manter o RNI entre 2,0 e 2,5 e fazer o controle mais frequente9.
Para pacientes com prótese mecânica implantada na posição mitral, independentemente do ritmo cardíaco, os cuidados profiláticos contra o tromboembolismo devem ser maiores, preconizando-se RNI médio de 3,0 (2,5-3,5).
Para pacientes com prótese mecânica, na presença de algum fator de risco para TE, como hipercoagulabilidade do sangue, tromboembolismo prévio na presença de adequada anticoagulação, ou função ventricular comprometida, recomenda-se acrescentar à anticoagulação oral aspirina na dose de 50 a 100mg/dia. São exceções: idosos com mais de 80 anos ou aqueles com tendência a sangramento gastrointestinal10.
As biopróteses são consideradas menos trombogênicas. Entretanto, alguns autores consideram os três primeiros meses após a implantação da prótese como os de maior risco para TE. A trombogenicidade estaria ligada aos pontos de sutura e tecidos perivalvares traumatizados ainda não endotelizados11.
Para pacientes com prótese biológica implantada na posição mitral e aórtica, mesmo em ritmo sinusal, a recomendação de anticoagulação oral nos três primeiros meses pós-operatório é classe IIb (
Independentemente da posição de implante da bioprótese, na presença de FA ou quadro clínico de hipercoagulabilidade, a anticoagulação oral deve ser prolongada e o RNI mantido em torno de 2,5.
A presença de trombo intracavitário observado durante o ato cirúrgico implica em anticoagulação por período mínimo de três meses após cirurgia. Mesmo que retirado durante o ato cirúrgico, deve-se manter RNI em torno de 2,5 (2,0-3,0).
Estas recomendações são baseadas em trabalhos13,14 onde os autores encontraram incidência elevada de eventos embólicos (6,9%) entre aqueles que não receberam a prevenção antitrombótica nos três primeiros meses de pós-operatório.
O tromboembolismo venoso (TEV) tem um grande impacto na morbidade e na mortalidade da população geral, e pode ser prevenido na maioria dos casos. Assim, torna-se muito importante o seu tratamento e prevenção, através do uso de medicações específicas. Até recentemente os anticoagulantes utilizados na prática clínica eram a heparina fracionada e não fracionada (HNF), o fondaparinux e a varfarina. Contudo, as maiores limitações desses medicamentos são o uso injetável (no caso da heparina e fondaparinux), e a estreita janela terapêutica associada a uma grande interação com diversos medicamentos e alimentos (no caso da varfarina). Dessa forma, os novos anticoagulantes foram desenvolvidos com o intuito de resolver essas limitações, permitindo um tratamento oral, com doses fixas, sem a necessidade de controle laboratorial rotineira.
Esses medicamentos têm sido avaliados em estudos controlados randomizados com a inclusão de um grande número de pacientes. Contudo é importante ressaltar que os estudos clínicos não representam o "mundo real", uma vez que os pacientes com maior risco hemorrágico ou com maiores complicações clínicas geralmente são excluídos. Didaticamente, consideramos como TEV a trombose venosa profunda (TVP) e o tromboembolismo pulmonar (TEP).
A maioria dos estudos que compararam a enoxaparina e os novos anticoagulantes na profilaxia primária de cirurgias de prótese de joelho e quadril, considera a ocorrência de TVP assintomática, quando para a análise do custo/benefício deve-se avaliar a ocorrência de TEV sintomático e de sangramento.
A profilaxia do TEV é indicada em pacientes clínicos internados com mais de 40 anos, com expectativa de mobilidade limitada por três ou mais dias, que apresentam pelo menos um fator de risco para TEV e que não tenham risco aumentado de sangramento, devendo ser mantida pelo menos até a alta hospitalar. Todos os pacientes internados em unidades de terapia intensiva são considerados de alto risco para TEV.
São considerados fatores de risco para TEV: TEV prévio, idade avançada (especialmente >55 anos), cirurgia, trauma maior ou lesão de membro inferior, imobilidade, paresia de membros inferiores, veias varicosas, câncer, terapia oncológica (hormonioterapia, quimioterapia, radioterapia, inibidores de angiogênese), desordens mieloproliferativas, compressão venosa (hematoma, tumor, anormalidade arterial), gravidez e puerpério, terapia com estrogênio, moduladores do receptor de estrogênio, agentes estimuladores de eritropoiese, enfermidade aguda, doença infecciosa aguda, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, infarto agudo do miocárdio, doença respiratória aguda, acidente vascular cerebral, doença reumática, doença inflamatória intestinal, síndrome nefrótica, insuficiência renal, hemoglobinúria paroxística noturna, obesidade, cateter venoso central, trombofilias herdadas ou adquiridas1,2.
A indicação de profilaxia com uso de anticoagulantes deve levar em conta a relação custo/benefício de se utilizar esses medicamentos com potencial risco de sangramento. É difícil estabelecer, do ponto vista prático, quando os pacientes em tratamento clínico são de alto ou baixo risco de desenvolverem TVP, tendo como base estudos de populações muito heterogêneas.
Em estudo prospectivo observacional que reuniu 1.180 pacientes internados em hospital para tratamento clínico, considerou-se 11 fatores de risco para TVP com pesos diferentes e definiu-se escores para risco de TVP com base no número total de pontos considerados para a presença de cada um destes fatores; veja na
Os pacientes foram considerados de alto risco quando atingiram 4 ou mais pontos (39,7% deles), e de baixo risco com menos de 4 pontos (60,3%). No acompanhamento de 90 dias, ocorreu TVP em 11% dos pacientes de alto risco e 0,3% entre os de baixo risco. Apesar das limitações deste estudo, o escore de risco de Padua é uma boa ferramenta para estabelecer o risco de TVP em pacientes hospitalizados. Em pacientes cirúrgicos, recomenda-se a anticoagulação profilática em pacientes considerados de risco moderado (pacientes submetidos a cirurgias ginecológicas, urológicas, torácicas ou neurocirurgias, pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos pequenos que apresentam um fator de risco adicional, pacientes entre 40-60 anos que serão submetidos a anestesia geral por mais de 30 minutos sem outros fatores de risco adicionais) ou alto (pacientes com idade >60 anos submetidos a procedimentos cirúrgicos maiores, pacientes de 40-60 anos com fatores de risco adicionais, pacientes submetidos a artroplastia de quadril ou joelho, cirurgia por fratura pélvica ou de quadril, cirurgia colorretal, trauma maior, lesão medular, cirurgia oncológica). Fatores de risco para o desenvolvimento de TEV em pacientes cirúrgicos incluem também o tipo e a extensão da cirurgia ou trauma e a duração do internamento. A profilaxia deve ser continuada até a alta hospitalar. Em alguns subgrupos de pacientes deve-se considerar mantê-la por um período de tempo estendido após a alta, como nos casos de grande cirurgia oncológica ou evento tromboembólico prévio (até 28 dias), prótese de quadril, prótese de joelho ou cirurgia por fratura de quadril (até 35 dias)4.
Até o momento não existe um modelo validado prospectivamente para avaliação do risco de sangramento em pacientes clínicos hospitalizados. Um estudo de análise retrospectiva com mais de 15.000 pacientes encontrou como fatores de risco para sangramento: úlcera gastroduodenal ativa, sangramento nos últimos 3 meses, contagem plaquetária <50.000/µl, idade, insuficiência hepática ou renal, permanência na unidade de terapia intensiva, presença de cateter venoso central, doença reumática, câncer e sexo masculino5.
O uso de HNF em baixas doses (5.000UI SC a cada 8 ou 12 horas) na prevenção do tromboembolismo em pacientes clínicos e cirúrgicos de risco é eficaz e seguro, reduzindo o risco de TEV e de embolia pulmonar fatal (em 60-70%)6. Por outro lado, seu uso está associado a aumento discreto na incidência de hematoma de ferida e aumento sem significância estatística em sangramento maior (sem aumento de sangramento fatal).
Em pacientes submetidos à cirurgia de quadril, como a incidência de TVP continua alta (20-30%)7 mesmo com a administração de baixas doses de HNF, aconselha-se o ajuste de dose da heparina pelo controle do TTPA ou o uso de dose fixa de heparina de baixo peso molecular8.
Pacientes internados por acidente vascular cerebral que apresentam mobilidade reduzida devem receber profilaxia com anticoagulantes em baixa dose, com a ressalva de que estes não devem ser utilizados por 24 horas após a administração de trombolíticos9,10. Pacientes internados por acidente vascular cerebral hemorrágico devem receber profilaxia mecânica com o uso de dispositivos de compressão pneumática intermitente11. O uso de heparina em baixas doses deve ser considerado em pacientes de alto risco, principalmente pacientes restritos ao leito, após a documentação da cessação do sangramento, tão precocemente quanto no segundo ao quarto dia após a instalação do acidente vascular cerebral hemorrágico12.
Deve-se realizar exame de contagem plaquetária nos pacientes que estão recebendo HNF profilática a cada 2-3 dias dos dias 4-14 ou até o fim do tratamento com a heparina, o que acontecer antes e em dias alternados nos pacientes que estão recebendo HNF profilática no pós-operatório, já que estes representam o grupo de maior risco para trombocitopenia induzida por heparina. Nos pacientes que iniciarão heparina não fracionada ou de baixo peso molecular e que tenham recebido heparina não fracionada nos últimos 100 dias, deve-se obter uma contagem de plaquetas de base e repeti-la 24 horas após o início da heparina. A dosagem das plaquetas só não é necessária nos pacientes clínicos que estejam recebendo apenas
A HNF é droga eficaz no tratamento da TVP. Deve ser iniciada assim que o diagnóstico for confirmado, ou em caso de alta suspeição clínica até que os exames diagnósticos possam ser realizados, já que a embolia pulmonar ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes com TVP sintomática de membros inferiores não tratados14.
Há três possibilidades de uso da HNF no tratamento inicial da TVP: administração intravenosa com monitoramento da coagulação, administração subcutânea com monitoramento da coagulação e administração subcutânea ajustada para o peso sem monitoramento da coagulação.
A administração subcutânea da HNF com ajuste de TTPa também se mostrou tão eficaz e segura quanto uma dose fixa de heparina de baixo peso molecular (HBPM) no tratamento inicial de pacientes com TEV, incluindo pacientes com embolia pulmonar18. Neste caso, iniciou-se uma dose de heparina de acordo com o peso (<50kg, 4.000UI IV + 12.500UI SC; 50-70kg, 5.000UI IV + 15.000UI SC; >70kg, 6.000UI IV + 17.500UI SC) e realizados ajustes de dose conforme o resultado do TTPa a cada 6 horas.
A eficácia do tratamento com a HNF depende de se atingir um nível terapêutico crítico de heparina nas primeiras 24 horas (TTPa 1,5 vezes o valor de controle ou o limite superior da variação normal do TTPa)20, pelo risco aumentado de recorrência de tromboembolismo nos pacientes que não alcançam este nível. O uso de uma dose ajustada ao peso (bolus inicial de 80UI/kg seguido de uma infusão contínua de 18UI/kg/h) resulta em um maior número de pacientes (97% x 77%) alcançando um TTPa na faixa terapêutica nas primeiras 24 horas e em uma menor incidência de recorrência de tromboembolismo15. No caso da administração subcutânea, a dose inicial utilizada deve ser alta, para que se alcance esta resposta adequada nas primeira 24 horas21.
Atualmente recomenda-se o início simultâneo da heparina e do antagonista da vitamina K, com suspensão da heparina após 5 dias, desde que a relação normatizada internacional (RNI) esteja
A utilização da heparina de baixo peso molecular (HBPM) para a prevenção da TVP é determinada pelo risco de o paciente apresentar o evento clínico. Dentro desta estratificação de risco, certas situações clínicas são avaliadas de forma distinta. Neste contexto os pacientes são separados em três grupos: pacientes não cirúrgicos, pacientes submetidos a cirurgias ortopédicas e pacientes submetidos a cirurgias não ortopédicas. Nesta parte serão considerados os pacientes não cirúrgicos.
O uso das heparinas reduz de forma significativa a incidência de TEV, com uma tendência de maior eficácia para as HBPM, que podem ser administradas umax/dia e apresentam menor tendência de trombocitopenia24.
Dados de três revisões sistemáticas da literatura foram utilizados para determinar a indicação de profilaxia para fenômenos tromboembólicos em pacientes hospitalizados por doenças agudas. Os resultados encontrados demonstram que a tromboprofilaxia está associada com redução significativa no risco de fenômenos tromboembólicos, especialmente nos pacientes considerados de maior risco para estes eventos. Associado a este dado, o risco de sangramentos maiores não foi significativo25,26.
Com isso recomenda-se a tromboprofilaxia com HBPM para indivíduos de alto risco, até a recuperação da mobilidade ou até a alta hospitalar (qual situação ocorrer primeiro). Nos indivíduos de baixo risco a incidência de eventos é muito baixa para se justificar a profilaxia27.
Interessantemente, no estudo LIFENOX28, uma investigação duplo-cego, placebo-controlado, randomizada para avaliar o efeito de enoxaparina subcutânea (40mg/dia) em comparação com o placebo - ambos administrados por 10±4 dias em pacientes que estavam usando meias elásticas com compressão graduada -, e a taxa de morte por qualquer causa entre pacientes hospitalizados, agudamente doentes. Mostrou-se que o uso de enoxaparina mais meias elásticas com compressão graduada, em comparação com meias elásticas com compressão graduada isolada, não foi associado com uma redução da taxa de mortalidade por qualquer causa entre pacientes hospitalizados.
Para pacientes de risco mais alto, a orientação é para que façam frequentes deambulações, exercícios e massagens musculares. Considera-se também para esses pacientes o uso de meias elásticas abaixo dos joelhos com compressão de 15 a 30mmHg de pressão.
Até o momento não foram realizados estudos com uma metodologia adequada para testar a hipótese do benefício do uso da HBPM neste grupo de pacientes. Nos indivíduos de maior risco, ou seja, aqueles com tromboembolismo prévio, trombofilias conhecidas, índice de massa corporal acima de 40kg/m2 (obesidade grau 3), câncer ativo, cirurgias de grande porte recente (menos de 1 mês), e que estão viajando a mais de 6 horas, o uso de tromboprofilaxia medicamentosa deve ser decidida de forma individual, considerando sempre que eventos adversos podem superar qualquer benefício29.
Na prática, embora sem comprovação científica, o que se vê é o uso de enoxaparina 20-40mg SC 1 hora antes de embarcar em viagens de mais de 6 horas. Outras opções medicamentosas, também não testadas, incluem dabigatrana 110mg ou rivaroxabana 10mg.
O uso da HBPM na anticoagulação inicial do paciente após diagnóstico de TVP está associado a menor mortalidade, menor recorrência de TVP, e menor incidência de sangramentos maiores. Além disso, há menor incidência de trombocitopenia induzida por heparina e a forma de uso é simples. A preocupação em relação ao seu uso deve existir nos indivíduos com redução significativa da função renal (depuração de creatinina inferior a 30ml/min). A dose é corrigida pelo peso do paciente, com efeito terapêutico previsível. A monitorização do TTPa é desnecessária e apresenta melhor biodisponibilidade quando comparada à heparina não fracionada. A ação terapêutica prolongada permite uma ou duas administrações diárias30,31.
Com isso recomenda-se a utilização da heparina de baixo peso molecular concomitante à utilização de um antagonista da vitamina K até que o paciente esteja adequadamente anticoagulado pela monitorização do valor do RNI32,33.
Em pacientes submetidos a cirurgias ortopédicas de grande porte e que não aceitam ou são incapazes de colaborar com injeções, a varfarina pode ser usada como alternativa ao uso de apixabana ou dabigratana ou ainda dispositivos de compressão pneumática intermitente para prevenção de TVP34.
Em pacientes portadores de TVP aguda, a varfarina deve ser iniciada no mesmo dia de início de uso de HBPM ou HNF. A anticoagulação parenteral deve ser mantida até um mínimo de 5 dias ou até se atingir RNI de 2,035.
Em pacientes com TVP tratados com varfarina, a dose deve ser ajustada visando atingir um RNI entre 2,0 e 3,0 (RNI alvo de 2,5)36,37.
O período de anticoagulação vai depender da existência de um fator predisponente para trombose, que pode ser transitório, como uma cirurgia, por exemplo, ou definitivo, como uma síndrome trombofílica. A recomendação é de um tempo mínimo de 3 meses e, se há um fator causal, ela pode ser estendida. Em pacientes com TVP proximal de membros inferiores, provocada por cirurgia, o tempo de anticoagulação com varfarina recomendado também é de 3 meses38,39.Em pacientes com TVP proximal de membros inferiores, provocada por um fator de risco transitório não associado à cirurgia, o tempo de anticoagulação com varfarina recomendado é de 3 meses. Em pacientes com episódio isolado de TVP e em porção distal de membros inferiores, provocada por um fator de risco transitório ou associado à cirurgia, o tempo de anticoagulação com varfarina recomendado é de 3 meses40.
Em pacientes com TVP espontânea (sem fator desencadeante conhecido) de membros inferiores, o período de anticoagulação recomendado com varfarina é de no mínimo 3 meses. Após esse período, os pacientes devem ser avaliados quanto a risco/benefício de se estender o período de anticoagulação. Em pacientes que apresentam um primeiro episódio de TVP proximal de membros inferiores, sem fator de risco conhecido, com risco de sangramento baixo a moderado, recomenda-se anticoagulação por mais de 3 meses. Aqueles que apresentam um primeiro episódio de TVP proximal de membros inferiores, sem fator de risco conhecido, com risco de sangramento alto, recomenda-se anticoagulação por 3 meses. Pacientes que apresentam um primeiro episódio de TVP distal de membros inferiores, sem fator de risco conhecido, independentemente do risco de sangramento, recomenda-se anticoagulação por 3 meses41,42.
Outro fator a ser considerado em relação ao tempo de anticoagulação é o fato de um primeiro episódio de TVP ou de episódios de repetição. Além disso, deve-se avaliar o risco de sangramento.
Em pacientes com um episódio de TVP de repetição, sem fator de risco conhecido, o tempo de anticoagulação com varfarina deve ser estendido para além de 3 meses, naqueles com baixo risco de sangramento43,44.
Em pacientes com um episódio de TVP de repetição, sem fator de risco conhecido, sugere-se que o tempo de anticoagulação com varfarina deva ser estendido para além de 3 meses, naqueles com moderado risco de sangramento. Em pacientes com um episódio de TVP de repetição, sem fator de risco conhecido, o tempo de anticoagulação com varfarina deve ser de 3 meses, naqueles com alto risco de sangramento45,46.
Em pacientes portadores de câncer em atividade, o tratamento anticoagulante com varfarina de TVP de membros inferirores deve ser estendido para além de 3 meses, naqueles que não possuem alto risco de sangramento. Em pacientes portadores de câncer em atividade, o tratamento anticoagulante com varfarina de TVP de membros inferiores deve ser de 3 meses, naqueles que possuem alto risco de sangramento. O tratamento para TVP de membros inferiores assintomática com varfarina deve seguir as mesmas orientações quanto a nível terapêutico de RNI e duração47.
O estudo ARTEMIS, duplo-cego, randomizado, placebo-controlado foi desenhado para avaliar a eficácia e a segurança no uso de fondaparinux na prevenção de TVP em 849 pacientes com idade maior ou igual a 60 anos, hospitalizados por doenças agudas cardíacas, respiratórias, infecciosas ou inflamatórias, que precisaram ficar acamados por pelo menos 4 dias e considerados de risco moderado para TVP. O uso de fondaparinux 2,5mg ao dia, via subcutânea (iniciado nas primeiras 48 horas da admissão hospitalar e continuado por 6 a 14 dias), reduziu significantemente o risco de TVP de 10,5% no grupo placebo para 5,6% (redução de RR de 47%, IC 95% 8-69). Sangramentos maiores ocorreram em um paciente de cada grupo (0,2%)48.
No estudo PEGASUS, pacientes submetidos a cirurgias abdominais eletivas foram randomizados para receber fondaparinux 2,5mg, diariamente por 5 a 9 dias, com início 6 horas após a cirurgia ou dalteparina 2.500 unidades, via subcutânea, 2 horas antes e 12 horas após a dose pré-operatória, seguido de 5.000UI diariamente por 5 a 9 dias. Dentre os 2.048 pacientes, a taxa de TVP foi de 4,6% no grupo fondaparinux e de 6,1% no grupo que recebeu dalteparina, mostrando uma redução de RR de 25% IC 95% -9 à +48. O objetivo de não inferioridade do fondaparinux foi atingido e a taxa de sangramentos maiores foi similar (3,4% no grupo fondaparinux contra 2,4% no dalteparina)49.
Estudos randomizados de fase III demonstraram que fondaparinux, quando iniciado de 4 a 8 horas no pós-operatório, tem eficácia superior em prevenir TEV profundo (TVP), comparado a HBPM (enoxaparina), em pacientes submetidos a cirurgias ortopédicas como próteses totais de quadril, de joelhos e cirurgia de fratura de quadril, baseado em um desfecho composto de venografia ascendente bilateral e eventos sintomáticos objetivamente documentados50.
Em uma meta-análise de quatro estudos multicêntricos duplo-cegos e randomizados de prevenção de TVP, comparando fondaparinux com enoxaparina em pacientes submetidos a cirurgias ortopédicas de grande porte, esses achados se confirmaram em favor do fondaparinux51.
A tromboprofilaxia estendida foi avaliada em um estudo de fase 3 chamado PENTPHIRA-Plus, em que pacientes submetidos a cirurgia para tratamento de fratura de quadril. Prolongando a duração da profilaxia com fondaparinux, 2,5mg 1x/dia, via subcutânea a partir de 1 a 4 semanas após a fratura, diminuiu-se consideravelmente a frequência de TVP venograficamente documentada de 35 para 1,4% (p=0,0001) e de TVP sintomática de 2,7 para 0,3% (p=0,021)52.
Estudos que avaliaram o tratamento de TVP mostraram que fondaparinux foi igualmente efetivo e seguro comparado a enoxaparina e HNF no tratamento de TVP e TEP.
O estudo duplo-cego MATISSE randomizou 2.205 pacientes portadores de TVP aguda e sintomática para tratamento inicial com fondaparinux (5, 7,5 ou 10mg ao dia) para pacientes com peso abaixo de 50, 50 a 100 e maior que 100kg, respectivamente, ou enoxaparina 1mg/kg 2x/dia, por um período de ao menos 5 dias ou até os inibidores de vitamina K induzirem um RNI maior que 2,0. O desfecho principal, a recorrência de TVP sintomática em 3 meses, foi de 3,9% para o grupo fondaparinux e 4,1% para enoxaparina. A incidência de sangramentos maiores durante o período inicial (1,1 e 1,2%, respectivamente) também foi similar, assim como a mortalidade global (3,8 e 3,0%, respectivamente). Concluiu-se que fondaparinux, usado umax/dia, foi pelo menos tão efetivo e seguro quanto à enoxaparina para o tratamento inicial de TVP sintomática53.
O estudo CALISTO, um estudo randomizado que incluiu mais de 3.000 pacientes com trombose venosa superficial de membros inferiores, comparou fondaparinux na dose de 2,5mg, via subcutânea, umax/dia por 45 dias, com placebo. O estudo demonstrou que o tratamento ativo reduziu a incidência de desfechos compostos de TVP sintomática, TEP, extensão da trombose para a junção safeno-femoral, recorrência de trombose venosa superficial e morte (0,9% no grupo de tratamento ativo contra 5,9% no placebo) com uma redução de risco relativo de 85% em favor do fondaparinux (p<0,001). Não foi observada diferença estatisticamente significativa em relação a complicações hemorrágicas entre os dois grupos54.
Quatro estudos randomizados, controlados e duplo-cegos, avaliaram a eficácia e segurança da dabigatrana na profilaxia de TEV na cirurgia para prótese de joelho ou quadril. O evento primário foi TEV total (incluindo TEP, TVP proximal e distal, sintomática e assintomática (por venografia) e a mortalidade por qualquer causa.
O estudo RE-NOVATE incluiu 3.494 pacientes submetidos à cirurgia de prótese de quadril e avaliou a dose de dabigatrana de 150mg ou 220mg 1x/dia em comparação à enoxaparina 40mg/dia, com duração de 28 a 35 dias. O evento primário com 220mg de dabigatrana, 150mg de dabigatrana ou enoxaparina foi de 6%, 8,6% e 6,7%, respectivamente. Esses resultados demonstraram que a dabigatrana não é inferior à enoxaparina. Nesses mesmos grupos, a incidência de sangramento maior foi que 2%, 1,3% e 1,6%, respectivamente. Portanto, não houve diferença entre os grupos55.
O estudo RE-NOVATE II avaliou apenas a dose de 220mg da dabigatrana em pacientes submetidos à prótese de quadril, e incluiu 2.055 pacientes. O evento primário com dabigatrana ou enoxaparina ocorreu em 7,7% e 8,8%, e o sangramento maior em 1,4 e 0,9%, respectivamente. Portanto, não houve diferença entre os grupos tanto em relação à segurança como à eficácia56.
O estudo RE-MOBILIZE incluiu 2.615 pacientes e comparou dabigatrana 150mg ou 220mg 1x/dia com enoxaparina 30mg 2x/dia, por um período de 12 a 15 dias, em cirurgia de prótese de joelho. O evento primário ocorreu em 33,7%, 31,1% e 25,3%, respectivamente. O sangramento maior ocorreu em 0,6%, 0,6% e 1,4%, respectivamente. Portanto, os resultados demonstram que, apesar da mesma segurança, a eficácia foi menor com o uso da dabigatrana57.
No estudo RE-MODEL, foram incluídos 2.076 pacientes que receberam dabigatrana 150mg ou 220mg 1x/dia, ou enoxaparina 40mg 1x/dia, por 6 a 10 dias. O evento primário ocorreu em 40,5%, 36,4% e 37,7%, respectivamente. O sangramento maior ocorreu em 1,3%, 1,5% e 1,3%, respectivamente. Portanto, o dabigatrana não foi inferior à enoxaparina, com a mesma segurança58.
Uma meta-análise que avaliou apenas a dose de 220mg de dabigatrana, nos estudos RE-MODEL, RE-NOVATE e RE-MOBILIZE demonstrou não inferioridade e mesmo risco hemorrágico da dabigatrana em relação à enoxaparina59.
Outra meta-análise incluindo os quatroestudos demonstrou que a ocorrência de TEV e mortalidade decorrente de TEV foi 3%, 3,8% e 3,3% nos grupos dabigatrana 220mg, dabigatrana 150mg e enoxaparina, respectivamente. O sangramento maior ocorreu em 1,4%, 1,1% e 1,4%, respectivamente. Portanto, a dabigatrana foi tão eficaz quanto a enoxaparina, com o mesmo risco hemorrágico60.
Nenhum estudo comparou a tromboprofilaxia com a dabigatrana
O NICE Guidance considera que a dabigatrana é segura e adequada para a profilaxia primária em prótese de joelho e quadril, tendo custo/efetividade adequada, ressaltando a falta de um antídoto, e que a dose de 150mg/dia seria mais adequada nos pacientes com alteração renal ou em idosos. A dabigatrana pode ser considerada uma alternativa nas situações em que a enoxaparina é indicada61.
O 9th ACCP Guidelines empregando os dados obtidos nesses quatroestudos descritos anteriormente, considerou que a dabigatrana na dose de 220mg foi similar à enoxaparina em relação à ocorrência de TEV sintomático (TEP: RR, 1.22; 95% CI, 0.52-2.85; TVP: RR, 0.7; 95% CI, 0.12-3.91) e de sangramento maior (RR, 1.06; 95% CI, 0.66-1.72). O risco absoluto de sangramento e TEV foi semelhante, com umevento para cada 1.000 pacientes. Na dose de 150mg, a dabigatrana falhou em demonstrar ou excluir um efeito benéfico de prevenção de TEV em relação à enoxaparina (TEP: RR, 0.31; 95% CI, 0.04-2.48; TVP sintomática: RR, 1.52; 95% CI, 0.45-5.05). Portanto, baseando-se em evidência de moderada qualidade, a dabigatrana pode ser considerada similar à enoxaparina em eficácia e segurança, mas pela maior experiência com enoxaparina indica-se esse medicamento com primeira escolha62.
Para a profilaxia de TEV em cirurgias de prótese de quadril e joelho, recomenda-se a dose de 150mg ou 220mg 1x/dia, por um período de 28 a 35 dias ou 14 dias, respectivamente. O medicamento deve ser iniciado de 1 a 4 horas após o procedimento cirúrgico, e com a hemostasia restabelecida com metade da dose. A escolha da dose fica a critério médico, considerando-se a idade, depuração de creatinina e uso de outros medicamentos que interagem com a dabigatrana.
Os estudos realizados em pacientes com TVP aguda ou crônica foram analisados com o objetivo de avaliar a não inferioridade e segurança da dabigatrana em comparação à varfarina, sempre considerando a ocorrência de TEV sintomático.
O estudo RE-COVER foi um estudo fase III duplo-cego, randomizado e controlado, de tratamento de TEV agudo. Um total de 2.539 pacientes, após o tratamento convencional com enoxaparina por um mínimo de 5 dias, receberam 150mg de dabigatrana 2x/dia, ou varfarina com ajuste de dose para um RNI (razão normatizada internacional) entre 2,0-3,0, por 6 meses. Os resultados mostraram que a recorrência de TEV (2,4%
O estudo RE-MEDY comparou o uso de 150mg de dabigatrana 2x/dia, e varfarina com ajuste de dose para um RNI entre 2,0-3,0, por 6 a 36 meses, após um período de tratamento convencional de TEV por 3 a 12 meses. Foram incluídos 2.856 pacientes; a recorrência de TEV ocorreu em 1,8% e 1,3% (RR 1,44; 95% CI; 0,79-2,62), e de sangramento maior em 0,9% e 1,8% (RR 0,56; 95% CI; 0,27-1,01), respectivamente. Esses resultados demonstram que a eficácia da dabigatrana é semelhante à da varfarina, com o mesmo risco hemorrágico. Observou-se uma incidência aumentada de eventos coronários agudos. Os resultados deste estudo ainda não foram publicados.
O RE-SONATE é um estudo que se iniciou em 2011 e tem o objetivo de avaliar a não inferioridade da dabigatrana em relação ao placebo quanto à recorrência de TEV sintomática. Após um período de tratamento convencional de 6 a 18 meses, os pacientes serão incluídos no estudo para um tratamento adicional de 6 meses.
O 9º ACCP, já citado, considera que a indicação da dabigatrana para o tratamento do TEV agudo tem uma evidência de qualidade moderada provocada por graves imprecisões relativas às diversas ocorrências e pela falta de dados em relação à segurança de longo prazo. Como foram incluídos muito poucos pacientes com câncer, esses resultados não podem ser extrapolados para esse grupo de pacientes.
Alguns aspectos que devem ser avaliados na escolha do anticoagulante é a tolerância do paciente a injeções diárias, histórico de plaquetopenia induzida pela heparina, função renal, necessidade de controle laboratorial, custo do tratamento e disponibilidade de antídoto para o tratamento das intoxicações. A dabigatrana pode ser muito menos incômoda ao paciente, mas ainda há falta de estudos na fase IV, para melhor embasar a segurança do uso desse medicamento, particularmente em relação a sangramento e complicações hepáticas. Também há a limitação de uso em pacientes com alteração renal e não existe nenhum antídoto. Em pacientes com depuração de creatinina entre 30 e 50ml/min ou idade superior a 75 anos, a dose pode ser reduzida para 150mg ao dia. Da mesma forma, como mencionado no estudo RE-COVER, a dose deverá ser reduzida para 150mg ao dia quando houver concomitante administração de inibidores potentes da glicoproteína P, tais como amiodarona ou verapamil.
Os estudos mais importantes para análise da eficácia e segurança da rivaroxabana para profilaxia primária de TEV em cirurgias de prótese de joelho e quadril são os estudos RECORD 1-4, controlados, randomizados, duplo-cego, fase III. O evento primário foi TEV total, incluindo TEP, TVP proximal e distal, sintomática e assintomática (por venografia), e mortalidade por qualquer causa.
No estudo RECORD 1, que incluíu 4.541 pacientes submetidos à prótese de quadril, a rivaroxaban foi administrada na dose de 10mg 1x/dia com início no dia da cirurgia, e comparado à enoxaparina 40mg 1x/dia iniciada 1 dia antes da cirurgia, por 35 dias. A rivaroxabana foi superior à enoxaparina tanto em relação ao evento primário (1,1%
O estudo RECORD 2 comparou 2.509 pacientes, com 35 dias de profilaxia com rivaroxabana 10mg 1x/dia com 40mg de enoxaparina 1x/dia, por 15 dias. O evento primário teve menor incidência no grupo da rivaroxabana em comparação ao da enoxaparina (2,0%
O RECORD 3 (n = 2.531) comparou em pacientes submetidos à prótese de joelho 10mg de rivaroxabana 1x/dia com 40mg de enoxaparina ao dia, por 10 a 14 dias. A rivaroxabana foi superior à enoxaparina tanto em relação à prevenção do evento primário (1,1%
No estudo RECORD 4 (n = 3.148) a rivaroxabana foi empregada na dose de 10mg 1x/dia em comparação com a enoxaparina 30mg 2x/dia, para cirurgia de prótese de joelho. O evento primário foi menos prevalente no grupo da rivaroxabana (6,9%
A incidência de sangramento clinicamente significativo também foi baixa em todos os estudos: RECORD 1: 5,8%
Uma meta-análise de 8 estudos clínicos randomizados, com a inclusão de 15.586 pacientes submetidos à prótese de joelho ou quadril, mostrou que o uso da rivaroxabana estava associado a menor incidência de TEV e todas as causas de óbito (9.244 pacientes, RR 0,56, 95% CI, 0,39-0,80), e sangramento semelhante (sangramento maior: 13.384 pacientes, RR 1,65, 95% CI 0,93-2,93; sangramento clinicamente significante: 13.384 pacientes, RR 1,21, 95% CI 0,98-1,50; eventos hemorrágicos totais: 13.384 pacientes, RR 1,10, 95% CI 0,97-1,24)68.
Contudo, uma crítica ao método de avaliação do sangramento nesses estudos é que somente se considerou o sangramento que necessitou de reoperação e não o sangramento no local cirúrgico, e a queda de hemoglobina foi comparada com o primeiro dia do pós-operatório e não com o pré-operatório.
Além disso, aproximadamente 30 a 39% dos pacientes dos estudos RECORD foram excluídos da análise de intenção de tratamento, por causa de uma avaliação inadequada da TVP, e o RECORD 4 foi totalmente excluído da decisão de aprovação pelo FDA. A monitorização inadequada e perda de dados compromete as análises e não confirmam a superioridade da rivaroxabana sobre a enoxaparina e o sangramento foi considerado semelhante.
O NICE Guidance considera que a rivaroxabana é mais eficaz que a enoxaparina na prevenção do TEV, mas o risco de sangramento maior é mais elevado (considerando-se o RR dos estudos), e que o mesmo pode ser considerado uma alternativa nas situações em que a enoxaparina é indicada. Quanto à comparação indireta entre a rivaroxabana e a dabigatrana, a primeira reduziu significativamente o risco de TEV, mas o risco de sangramento favoreceu a dabigatrana, considerando-os medicamentos similares.
O 9º ACCP Guidelines incluiu 7 estudos clínicos randomizados, com mais de 10.000 pacientes, para avaliar a indicação da rivaroxabana na tromboprofilaxia de prótese de joelho e quadril. O rivaroxaban reduziu a TVP sintomática em 50% (RR, 0.41; 95% CI, 0,20-0,83) com um aumento do sangramento maior ou que necessitou de reoperação (sangramento maior: RR, 1,58; 95% CI, 0,84-2,97; sangramento com necessidade de reoperação: RR, 2.0; 95% CI, 0,86-4,83; ambos: RR, 1.73; 95% CI, 0,94-3,17). O risco absoluto de sangramento maior foi baixo, mas os critérios de avaliação de sangramento citados anteriormente não foram adequados. A estimativa é que, em 1.000 pacientes, para a redução de 5 TVP sintomáticas, ocorreriam 9 sangramentos maiores.
Em relação à tromboprofilaxia estendida na prótese de quadril, que incluiu mais de 2.400 pacientes, a rivaroxabana reduziu significativamente o TEV sintomático (TVP sintomática: RR, 0,18; 95 % CI, 0,04-0,82; TEP: RR, 0,25; 95 % CI, 0,02-2,2). Contudo é importante ressaltar que a enoxaparina foi utilizada somente nos primeiros 12 dias. A análise de sangramento também teve as mesmas limitações dos estudos anteriores e houve apenas 1 sangramento em ambos os grupos. Espera-se que em 1.000 pacientes ocorram 12 TVP sintomáticas a menos no grupo da rivaroxabana. Contudo, graças aos resultados incertos em relação ao sangramento, fica a dúvida se os efeitos benéficos não seriam suplantados pelo aumento do risco hemorrágico.
Baseando-se nesses estudos, considerados de evidência de moderada qualidade, o maior risco hemorrágico e falta de dados de segurança de longo prazo, o ACCP ainda indica como primeira escolha na tromboprofilaxia de prótese de joelho e quadril a enoxaparina, mesmo com o inconveniente de injeções subcutâneas.
O estudo MAGELLAN69, randomizado, duplo-cego, avaliou a rivaroxabana na profilaxia de TEV em pacientes clínicos hospitalizados. Foram incluídos 5.932 pacientes que utilizaram 10mg de rivaroxabana ao dia por 35 dias, ou enoxaparina 40mg ao dia por 10 dias. Os pacientes também utilizaram 35 dias de placebo via oral ou 10 dias de placebo subcutâneo. Os fatores de risco foram doença infecciosa, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência respiratória, câncer, acidente vascular cerebral isquêmico, e doença inflamatória ou reumatológica. Os resultados mostraram que a rivaroxabana reduziu a incidência de TEV aos 35 dias (4,4%
A eficácia e segurança da rivaroxabana no tratamento agudo e de longo prazo da TEV foram avaliadas em mais de 4.600 pacientes em dois estudos clínicos controlados randomizados de fase III, EINSTEIN DVT70 e EINSTEIN EXTENSION71. Ambos os estudos utilizaram os mesmos objetivos primários (TEV sintomático recorrente, definido como TVP recorrente ou TEP fatal ou não fatal) e secundários (TVP recorrente, TEP não fatal e mortalidade por todas as causas) de avaliação da eficácia. Nesses estudos, os doentes com comprometimento renal moderado (depuração de creatinina entre 30-49ml/min) foram tratados com a mesma dose que os doentes com taxa de depuração da creatinina superior a 50ml/min.
Uma diferença do EINSTEIN DVT e do RE-COVER, é que a rivaroxabana foi iniciado logo após o diagnóstico de TEV e não após o uso de enoxaparina.
No estudo EINSTEIN (n = 3.449), a rivaroxabana foi utilizada na dose de 15mg 2x/dia, por 3 semanas, seguida de 20mg ao dia por 3, 6 ou 12 meses, e comparada à enoxaparina por um mínimo de 5 dias e varfarina com ajuste de dose para um RNI entre 2,0-3,0. Foram incluídos apenas pacientes com TVP proximal sintomática e excluídos aqueles com TEP sintomático. Os resultados mostraram que a recorrência de TEV (2,1%
No estudo EINSTEIN EXTENSION (n = 1.196), pacientes com TVP proximal previamente tratados com rivaroxabana ou com enoxaparina e varfarina, por 6 a 12 meses, utilizaram a rivaroxabana 20mg ao dia ou placebo para tratamento adicional de 6 a 12 meses. Os resultados mostraram que a rivaroxabana foi superior ao placebo em relação aos objetivos primários e secundários de eficácia (1,3%
O 9º ACCP considera que a indicação da rivaroxabana para o tratamento da TVP aguda e de longo prazo tem uma evidência de qualidade moderada proocada por graves imprecisões relativas às diversas ocorrências e pela falta de dados em relação à segurança de longo prazo. Como foram incluídos muito poucos pacientes com câncer, esses resultados não podem ser extrapolados para esse grupo de pacientes.
Alguns aspectos que devem ser avaliados na escolha do anticoagulante é a tolerância do paciente a injeções diárias, histórico de plaquetopenia induzida pela heparina, função renal, necessidade de controle laboratorial, custo do tratamento e disponibilidade de antídoto para o tratamento das intoxicações. A rivaroxabana pode ser muito menos incômoda ao paciente, mas esteve associada a um maior sangramento nos estudos de tromboprofilaxia primária. Ainda há falta de estudos na fase IV, para melhor embasar a segurança do uso desse medicamento, particularmente em relação ao sangramento e complicações hepáticas. Também há a limitação de uso em pacientes com alteração renal e não existe nenhum antídoto. Apesar de ainda não bem estabelecido, deve-se ter precauções na administração de rivaroxabana em pacientes com depuração de creatinina entre 15 e 30ml/min, doença hepática (Child-Pugh classes B e C), uso concomitante de inibidores/indutores de CYP3A4 ou glicoproteína P (amiodarona, verapamil, macrolídeos, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobrabital) e uso de anti-inflamatórios não hormonais e inibidores plaquetários.
A eficácia e a segurança da apixabana para profilaxia primária de TEV em pacientes submetidos à prótese de quadril e joelho foram avaliadas em três estudos clínicos controlados, randomizados, duplo-cego, fase III, ADVANCE 1-3. O evento primário foi considerado o TEV total (incluindo TEP, TVP proximal e distal, sintomática e assintomática por venografia) e mortalidade por qualquer causa.
No estudo ADVANCE 1, 3.195 pacientes submetidos à prótese de joelho utilizaram apixabana na dose de 2,5mg 2x/dia com início no dia da cirurgia, ou enoxaparina 30mg 2x/dia iniciada 1 dia antes da cirurgia, por 10 a 14 dias. A apixabana foi semelhante à enoxaparina em relação à incidência de TEV total e óbito (9,9%
O estudo ADVANCE 273 comparou 3.057 pacientes submetidos à artroplastia de joelho que receberam 2,5mg de apixabana 2x/dia ou 40mg de enoxaparina 1x/dia, por 10 a 14 dias. A primeira dose de apixabana foi administrada de 12 a 24 horas após a cirurgia, enquanto a enoxaparina foi iniciada de 9 a 15 horas antes da cirurgia. Houve menor incidência do evento primário no grupo do apixabana (15,06%
O estudo ADVANCE 374 (n = 5.407) comparou 2,5mg de apixabana 2x/dia com 40mg de enoxaparina, por 35 dias, em cirurgia para prótese de quadril. A apixabana foi superior a enoxaparina em relação ao evento primário (1,4%
Uma meta-análise75 incluiu os três estudos (n = 7.337) que avaliaram o uso da apixabana 2,5mg 2x/dia em comparação à enoxaparina (40mg ao dia ou 30mg 2x/dia) para profilaxia de TEV em cirurgias de prótese de joelho. O risco de TEV para o apixabana e enoxaparina foi de 0,47 (95% CI, 0,27-0,82, 0,6%
O NICE Guidance considerou o apixabana com eficácia superior à enoxaparina e menor risco hemorrágico, apesar de não estatisticamente significativo. Contudo também alerta para o pequeno período de observação em relação aos eventos adversos.
O 9 º ACCP avaliou quatro estudos que incluíram mais de 12.000 pacientes sob uso de apixabana para profilaxia de prótese de joelho ou quadril. A apixabana reduziu a ocorrência de TVP sintomática em 59% (RR, 0,41; 95% CI, 0,18-0,95) e teve pouco ou nenhum efeito sobre a ocorrência de sangramento maior (RR, 0,76; 95% CI, 0,44-1,32) ou sangramento que necessitou de reoperação (RR, 0,82; 95% CI, 0,15-4,58), em comparação à enoxaparina. Contudo, a mesma crítica em relação aos dois estudos com rivaroxabana também pode ser feita aos estudos ADVANCE 2 e 3, pois a queda de hemoglobina foi calculada em relação à hemoglobina do primeiro dia pós-operatório e não ao pré-operatório, podendo subestimar a taxa de sangramento maior. Os resultados falharam em demonstrar um efeito benéfico ou deletério do apixabana em relação à TEP não fatal (RR, 1,09; 95% CI, 0,31-3,88) e a mortalidade total (RR, 1,87; 95% CI, 0,61-5,74). Os 5 óbitos observados foram no grupo da apixabana. As melhores estimativas sugerem que a apixabana previne 7 TVP sintomáticas em 1.000 pacientes, sem aumento importante de sangramento maior (menos 8 a mais em 5 casos). Contudo, os resultados falharam em demonstrar uma diferença quando todos os TEVs fatais e não fatais foram incluídos. Portanto, baseado em evidência de moderada qualidade, a apixabana foi considerada semelhante à enoxaparina em relação à segurança quanto à ocorrência de TEV sintomático e ao risco hemorrágico, que foi pouco frequente. Contudo, graças à falta de resultados de segurança de longa duração em estudos na fase IV, ainda há indicação preferencial de enoxaparina.
O estudo ADOPT76 foi o estudo que avaliou a apixabana na prevenção do TEV em pacientes com doença aguda, hospitalizados, com insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência respiratória ou outro quadro clínico agudo e pelo menos mais um fator de risco para TEV. Foram incluídos 6.528 pacientes, que utilizaram apixabana 2,5mg 2x/dia por 30 dias ou enoxaparina 40mg 1x/dia por 6 a 14 dias. A ocorrência de TEV foi semelhante entre os grupos (2,71%
Para profilaxia de TEV em cirurgias de prótese de quadril e joelho, recomenda-se a dose de 2,5mg 2x/dia, por um período de 32 a 38 dias e 10 a 14 dias, respectivamente. O medicamento deve ser iniciado de 12 a 24 horas após o procedimento cirúrgico e com a hemostasia restabelecida.
Alguns aspectos que devem ser avaliados na escolha do anticoagulante é a tolerância do paciente a injeções diárias, histórico de plaquetopenia induzida pela heparina, função renal, necessidade de controle laboratorial, custo do tratamento e disponibilidade de antídoto para o tratamento das intoxicações. A apixabana pode ser muito menos incômoda ao paciente, e semelhante ou superior à enoxaparina em relação à eficácia e segurança na tromboprofilaxia de cirurgias de prótese de joelho e quadril. Ainda há falta de estudos na fase IV, para melhor embasar a segurança do uso desse medicamento, particularmente em relação ao sangramento e complicações hepáticas. Há uma menor limitação em pacientes com alteração renal, quando comparada a dabigatrana e rivaroxabana, e não existe nenhum antídoto. Apesar de ainda não bem estabelecido, deve haver precauções na administração de apixabana em pacientes com depuração de creatinina entre 15 e 30ml/minuto, doença hepática (Child-Pugh classes A e B), uso concomitante de inibidores/indutores de CYP3A4 ou glicoproteína P (amiodarona, verapamil, macrolídeos, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobrabital), uso de anti-inflamatórios não hormonais e inibidores plaquetários e pacientes com aumento de transaminase hepática.
Não existem até o momento recomendações para o uso da apixabana no tratamento de TEV. Estudos estão em andamento.
A comparação de apixabana, dabigatrana e rivaroxabana na profilaxia de TEV em prótese de joelho ou quadril é indireta, e realizada através dos vários estudos que compararam esses novos anticoagulantes com a enoxaparina. Uma das críticas a esse tipo de comparação é que pode haver diferença no desenho dos estudos, além dos centros onde os mesmos foram desenvolvidos.
Uma revisão77 incluindo apenas estudos randomizados na comparação entre a segurança e a eficácia do apixabana em relação aos outros anticoagulantes na profilaxia de TEV em cirurgias de prótese de joelho e quadril revelou que TEV e óbitos são mais frequentes com a dabigatrana quando comparada à apixabana na cirurgia de quadril (OR, 2,51; 95% CI, 1,50-4,21) e joelho (OR, 1,72; 95% CI, 1,22-2,42). A rivaroxabana foi semelhante à apixabana em cirurgias de quadril e joelho (OR, 0,69; 95% CI, 0,38-1,25 e OR, 0,83; 95% CI, 0,57-1,19, respectivamente). Não houve diferença em relação ao sangramento maior.
Outra meta-análise78 que incluiu 12 estudos com uso de rivaroxabana ou apixabana em comparação à enoxaparina demonstrou que a apixabana está associada a uma menor incidência de sangramento em cirurgias de prótese de joelho (6.496 pacientes, RR 0,56, 95% CI 0,32-0,96) com o mesmo número de casos de sangramento maior (5.699 pacientes, RR 1,40, 95% CI, 0,56-3,52). Não houve diferença no sangramento nas próteses de quadril.
Maratea e cols.79 avaliaram oito estudos comparando os novos anticoagulantes na profilaxia de TEV para prótese de joelho e quadril. A dabigatrana 150mg ao dia foi menos eficaz que a apixabana 2,5mg 2x/dia (RR 2,0, 95% CI, 1,61 - 2,50) e a rivaroxabana 10mg ao dia (RR 2,38, 95% CI, 1,85-3,03). A dabigatrana 220mg ao dia também foi menos eficaz que a apixabana 2,5mg 2x/dia (RR 1,66, 95% CI, 1,33-2,08) e a rivaroxabana 10mg ao dia (RR 2,38, 95% CI, 1,85-3,03). Não houve diferença na eficácia da dabigatrana nas doses de 150mg e 220mg ao dia (RR 0,83, 95% CI, 0,67-1,02). A rivaroxabana 10mg ao dia foi superior ao apixabana 2,5mg 2x/dia (RR 0,70, 95% CI, 0,53-0,90). A comparação indireta entre a rivaroxabana e a dabigatrana para a tromboprofilaxia primária na prótese de joelho e quadril demonstrou que a rivaroxabana foi superior à dabigatrana na prevenção do TEV RR 0,50 (95% CI, 0,37-0,68), mas com maior risco hemorrágico RR 1,14 (95% CI, 0,80-1,64).
Recentemente, houve a publicação de uma meta-análise80 em que se demonstrou que o uso de potentes anticoagulantes, incluindo dabigatrana e rivaroxabana, estão associados à maior mortalidade, quando comparadas a métodos mecânicos e varfarina. Contudo, como pontuado por Eriksson e cols.81, esse estudo apresenta inúmeras falhas, desde a inclusão de estudos com desenhos diferentes, generalizando o resultado observado com um anticoagulante para o grupo total, diferentes durações de profilaxia, falta de correção dos resultados por fatores intervenientes, entre outros.
Identificamos um único estudo82 aberto de fase II, com 222 pacientes, que avaliou eficácia e segurança de diferentes doses de bivalirudina na profilaxia de TEV em pacientes submetidos a grandes cirurgias ortopédicas de quadril e joelho. Foram avaliados seis diferentes regimes que variaram de 0,3mg/kg a cada 12h até 1,0mg/kg a cada 8h por via subcutânea. No momento da alta os pacientes eram submetidos à venografia bilateral e a dose mais alta foi a que apresentou as menores taxas de TVP total (17%) e TVP proximal (2%), que foram significativamente diferentes das doses menores, cujas incidências agrupadas foram de 43% de TVP total e 20% de TVP proximal (p=0,01 e p=0,023, respectivamente). Graças à falta de estudos, não é possível fazer recomendações para o uso de bivalirudina no tratamento e profilaxia da TVP.
Fisiopatologicamente, trombose arterial e venosa são consideradas entidades distintas, com a trombose arterial envolvendo principalmente plaquetas (coágulo branco) e a trombose venosa sendo causada pela formação de fibrina e deposição de hemácias (trombo vermelho). Todavia, algumas características são comuns tanto aos eventos arteriais como venosos. Na realidade, plaquetas, fibrina e hemácias estão presentes tanto em trombos arteriais quanto venosos, embora em proporções diferentes. Também há evidências de que ocorre ativação plaquetária em trombos venosos e que a inibição da P-selectina, uma proteína encontrada na superfície de plaquetas ativadas, pode levar à resolução de trombose venosa83. Tais fatos podem justificar algum efeito dos antiplaquetários na prevenção de eventos venosos.
Embora haja muitas evidências no que diz respeito ao efeito benéfico dos antiplaquetários na profilaxia secundária de eventos arteriais, estas medicações não foram estudadas no tratamento da TVP ou do TEP e os dados relacionados à profilaxia de TEV são pouco consistentes. Há estudos que sugerem uma redução no risco de TEV de cerca de 25% após procedimentos cirúrgicos, mas não há indicação de que este seja um método ideal de profilaxia, nem estudos bem desenhados de comparação direta com heparinas ou com cumarínicos84.
Duas meta-análises, uma em pacientes de cirurgia geral publicada em 19886 e outra em pacientes submetidos à artroplastia total de quadril, publicada em 199485, não demonstraram efeito benéfico da aspirina na redução de TEV. Por outro lado, em uma revisão sistemática publicada também em 1994, e que incluiu dados de 9.623 pacientes, sendo 814 clínicos e 8.809 cirúrgicos, os autores concluem que as medicações antiplaquetárias diminuíram em 39% a incidência de TVP e em 64% a incidência de TEP, e que o efeito foi detectado tanto nos diversos grupos de pacientes cirúrgicos como nos pacientes clínicos de alto risco86. A validade de tais conclusões, entretanto, tem sido amplamente questionada. A maioria dos estudos incluídos nesta revisão sistemática apresentava N inferior a 200, não era cego e havia sido publicada nas décadas de 1970 e 80. Houve ainda uma ampla gama de medicações utilizadas, incluindo AAS (ácido acetilsalicílico, aspirina) em doses variadas, dipiridamol, suloctidil, hidroxicloroquina, ticlopidina e sulfinopirizone isolados ou em associação. O método de detecção de TEV foi bastante variado e, em cinco estudos, houve utilização concomitante de HNF. Por fim, a análise dos diversos subgrupos não demonstrou redução no risco de TEV nos pacientes clínicos de alto risco.
Um grande estudo87 prospectivo, randomizado, com 17.444 pacientes, comparou o efeito da aspirina com placebo na incidência de TEV após cirurgia ortopédica, sendo 13.356 fraturas de quadril, 2.648 artroplastias de quadril e 1.440 artroplastias de joelho. Utilizou-se AAS 160mg ou placebo durante 35 dias, e o objetivo foi avaliar morbidade e mortalidade intra-hospitalar até o final dos 35 dias. Vale ressaltar que foi utilizada HNF em 18% dos pacientes, HBPM em 26% e meias elásticas de compressão gradual (MECG) em 30%. No grupo que utilizou AAS, houve uma redução significativa na incidência de TEV total, HR= 0,71 (IC 95% 0,54-0,94); TVP, HR= 0,71 (IC 95% 0,52-0,97) e TEP fatal HR=0,42 (IC 95% 0,24-0,73). Esta redução do risco manteve-se naqueles pacientes sem uso de heparina ou em uso de HNF, mas não foi observada naqueles em uso concomitante de HBPM. Nos pacientes submetidos à artroplastia de quadril ou joelho, o uso de AAS não reduziu a incidência de TVP ou TEP.
Identificamos apenas três pequenos estudos de comparação direta de AAS com medicações habitualmente utilizadas para profilaxia de TEV. Um deles comparou a eficácia e a segurança do AAS com a do danaparoide em 251 pacientes submetidos à cirurgia por fratura de quadril. Trata-se de um estudo cego e randomizado, e a dose de AAS utilizada foi de 100mg 2x/dia, durante 14 dias. Todos os pacientes realizavam fibrinogênio marcado ou pletismografia e os casos suspeitos de TVP foram confirmados com venografia. A incidência de TEV foi significativamente menor no grupo danaparoide [27,8%
Em outro estudo, 312 pacientes submetidos à artroplastia de quadril ou joelho foram randomizados para AAS 325mg 2x/dia ou varfarin. A incidência de TEV foi de 33,1% no grupo da aspirina e de 24,7% no grupo varfarin (p=NS)89. Em um último estudo em artroplastia de joelho, Westrich e cols.90 randomizaram 275 pacientes para receber AAS 325mg, iniciando no dia da cirurgia, ou enoxaparina 30mg 2x/dia, mas iniciada apenas 48h após a cirurgia. As medicações foram mantidas por 3 semanas, sendo a dose de enoxaparina reduzida para 40mg 1x/dia após a alta. A incidência de TEV foi de 17,8% no grupo AAS
A análise de dados conjuntados de dois estudos recentes91,92 sugerem um efeito benéfico do AAS 100mg por dia, nos pacientes que suspendem a anticoagulação oral após 3 a 6 meses do tratamento da TVP. Verifica-se uma redução de pelo menos 30% na recorrência de episódios de TEV além de redução de 42% na recorrência de outros eventos vasculares nestes pacientes.
A anticoagulação plena em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) tem sido alvo de diferentes estudos ao longo dos últimos anos. Ainda hoje seu emprego de forma ampla é alvo de críticas, sendo indicada somente em situações específicas. Novas medicações têm sido desenvolvidas recentemente, porém ainda sem função estabelecida e nem de forma definitiva neste meio. Abaixo, esta diretriz concentra-se em relatar as indicações de antitrombose especificamente em IC, atentando para os principais estudos já desenvolvidos na área.
A redução de fração de ejeção de ventrículo esquerdo e a fibrilação atrial (FA) não reumática são preditores independentes de acidente vascular cerebral (AVC)1,2. Entretanto, os dados são conflitantes quanto ao valor preditor de história de IC, uma vez que a prevenção antitrombótica está associada a aumento do risco de sangramento3-5. Adicionalmente, o AAS (ácido acetilsalicílico) pode teoricamente interagir com inibidores da enzima conversora de angiotensina diminuindo o benefício dos mesmos4. As recomendações de profilaxia estão baseadas no efeito clinico considerando-se o risco de AVC
Para orientação de uso de medicações visando diminuir a incidência de fenômenos tromboembólicos usualmente se utiliza de escores de risco. Entretanto, todos os escores publicados tem somente modesta habilidade de prever AVC em FA (estatística entre 0,55 e 0,70)6. O mais validado é o CHADS2 para estratificação de risco (C, piora da insuficiência cardíaca; H, história de hipertensão; A, idade
Toda a indicação de medicamentos deve ser também avaliada diante do escore de risco de sangramento HAS-BLED (H, hipertensão arterial com sistólica
Em pacientes com IC em ritmo sinusal, o estudo WATCH avaliou, em 23 meses, pacientes em uso de antagonista de vitamina K com dose ajustada de acordo com o RNI, apresentando incidência de AVC de 0,7% em comparação com 2,1%, sob o uso de 162mg de AAS e 2,5% sob o uso de clopidogrel 75mg (p<0,05)10. Hospitalizações foram maiores no grupo AAS (22,2%)
Atualmente, portanto, a anticoagulação plena é indicada para pacientes com IC em ritmo sinusal, somente como profilaxia secundária para eventos tromboembólicos.
No cenário da FA, novos anticoagulantes têm sido propostos recentemente. Os ensaios clínicos RE-LY, ROCKET AF, e ARISTOTLE foram publicados recentemente e compararam varfarina com dabigatrana, rivaroxabana e apixabana para prevenção do desfecho primário de AVC ou embolia sistêmica. No RE-LY que testou a dabigatrana, um inibidor competitivo da trombina, de 18.113 pacientes com FA, 5.793 eram portadores de IC (32%)13. Na análise de subgrupos pré-especificada de pacientes sintomáticos para IC, dabigatrana nas doses de 110mg e 150mg utilizado 2x/dia não foi inferior ou superior à varfarina para prevenção do desfecho primário, embora no grupo total na dose de 150mg tenha reduzido o desfecho primário de 1,53% para 1,11% (p<0.001 para superioridade). Não houve diferença quanto à mortalidade. Pacientes com depuração de creatinina <30ml/min não devem receber dabigatrana e pacientes com algum grau de insuficiência renal ou de baixo peso devem receber dose menor14. No estudo ROCKET, avaliou-se a rivaroxabana, um inibidor direto do fator X ativado, com inclusão de 14.264 pacientes sendo 8.851 portadores de IC (62%). A rivaroxabana não foi inferior à varfarina no grupo total e em portadores de IC na prevenção de AVC ou embolia sistêmica15. Já o estudo ARISTOTLE testou a apixabana, inibidor do fator X ativado, em 18.201 pacientes sendo 6.451 com IC16. No grupo total em comparação com a varfarina, a apixabana reduziu o desfecho primário de 1,6% para 1,27% (p=0,01 para superioridade) e sangramento importante de 3,09% para 2,13% (p<0,001), mas a redução de mortalidade foi de 3,95% para 3,52% com p=0,047, ou seja, próximo de 0,05 apesar da inclusão de um número elevado de pacientes. Entretanto, na análise de subgrupo em pacientes com IC, a apixabana não foi superior à varfarina. A utilização destes novos anticoagulantes tem as desvantagens do custo superior e das limitações do tratamento de episódios de sangramento, mas com a vantagem da não necessidade de monitorização do RNI, importante em pacientes não aderentes a um protocolo de controle adequado. Mas as limitações mais importantes são a falta de estudos de fase IV para avaliar segurança na população sob mundo real de utilização, e de estudos específicos para IC. Também não existem publicações com inclusão de pacientes com IC causada pela doença de chagas, o que seria importante porque existe sugestão de que microembolismo seria mais frequente nesta doença17.
A doença de chagas permanece sendo um grave problema de saúde pública no Brasil com um contingente de cerca de 5 milhões de infectados. Sabe-se que 30% desses pacientes desenvolverão a forma clínica sintomática que é a cardiopatia chagásica crônica (CCC), sendo o estágio de maior gravidade da doença. Suas manifestações clínicas mais comuns são taquicardias, bradiarritmias, fenômenos tromboembólicos e IC18.
Os fenômenos tromboembólicos são complicações frequentes por causa da presença de discinesias e aneurismas ventriculares, dilatação das câmaras cardíacas, estase venosa e presença de fibrilação atrial19.
A presença destes fatores favorece a formação de trombos intracavitários com consequente embolização sistêmica ou pulmonar. A doença de chagas é a terceira causa de IC no Brasil20. A incidência anual de fenômenos tromboembólicos é de 1 a 2% na CCC, estando associados com aneurisma da ponta do ventrículo esquerdo e trombose mural.
Diante das peculiaridades da doença de chagas, a última atualização da diretriz brasileira de IC crônica considera que o tratamento da IC de origem chagásica é semelhante ao de outras etiologias, diferindo apenas no nível de evidência5.
Para o tratamento com a finalidade de reduzir os fenômenos tromboembólicos na IC, na presença de FA, utiliza-se o CHADS2 como estratificação de risco e mais recentemente o CHA2DS2VASC. Segue-se, dessa forma, a mesma recomendação de outras formas de IC para o uso de varfarina.
Um trabalho brasileiro publicado em 200821 mostrou o desenvolvimento de um escore (IPEC/FIOCRUZ - Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas/Fundação Osvaldo Cruz), para avaliar o risco e prevenir o acidente vascular encefálico especificamente em doença de chagas. A presença de disfunção sistólica do ventrículo esquerdo contribuiu com 2 pontos, e aneurisma apical, alteração da repolarização ventricular e idade >48 anos com 1 ponto cada. Analisando o risco/benefício, a varfarina estaria indicada para pacientes com 4 a 5 pontos (neste subgrupo há incidência de 4,4% de AVC
Ver
Anticoagulantes como heparina não fracionada de baixo peso molecular podem ser utilizados neste grupo de pacientes. Outros antiagregantes plaquetários e anticoagulantes não foram testados na população chagásica, não havendo portanto recomendação na sua indicação. As recomendações seguem a mesma linha de pacientes com IC de outra etiologia.
Ensaios clínicos recentes como RE-LY, ROCKET AF e ARISTOTLE compararam dabigatrana, rivaroxabana e apixabana contra varfarina para prevenção de tromboembolismo sistêmico. No entanto, não houve inclusão de pacientes chagásicos nestes estudos, não havendo evidência para sua utilização nesse grupo de pacientes13,15,16.
Na fisiopatogenia de certas doenças cardiovasculares frequentemente encontramos algumas complicações tromboembólicas, motivo pelo qual sua terapêutica contempla a utilização de drogas que inibem a agregação plaquetária e outras que retardam a coagulação sanguínea. No entanto, no período perioperatório esta ação pode ser inconveniente, porque a coagulação sanguínea terá que estar parcialmente ou totalmente íntegra para o sucesso do procedimento cirúrgico. Isto cria um paradoxo que terá que ser enfrentado pelos profissionais envolvidos nos procedimentos perioperatórios que deverão usar as evidências para pender a balança: risco de sangramento/risco de evento tromboembólico para o lado de maior segurança do paciente. Esperamos que as recomendações a seguir ajudem os consultores a encontrar o menor risco.
O efeito do AAS (ácido acetilsalicílico) está plenamente demonstrado em redução de mortalidade, infarto do miocárdio e tromboembolismo cerebral em pacientes de risco para eventos tromboembólicos, ao preço de maior risco de sangramentos1. Doses de 75-100mg são igualmente eficazes que doses de mais de 300mg, com menor risco de sangramento2. Por outro lado, é reconhecida a variabilidade de resposta individual à administração de AAS, como dos demais antiplaquetários. Entretanto, não há meios clínicos práticos de personalizar sua administração e dosagem.
Em pacientes que vão para cirurgia cardíaca, a relação risco/benefício da manutenção do AAS no pré-operatório depende da urgência, do risco cardiovascular do paciente, das medicações antitrombóticas associadas e do risco de sangramento3.
Embora no passado tenha havido recomendação para interrupção do uso de AAS por 3 a 5 dias previamente à cirurgia cardíaca, isto não é mais recomendado há alguns anos pela maioria dos centros4. As diretrizes atuais da American Heart Association/American College of Cardiology para cirurgia de revascularização inclusive recomendam a administração de AAS previamente ao procedimento cirúrgico, como Classe I, pois há evidências de sua relação com melhores desfechos pós-operatórios5. No manejo perioperatório moderno, eventuais sangramentos são raramente associados à administração mantida de AAS (ver
O agente de primeira geração desta classe empregada em clínica foi a ticlopidina. Na segunda geração, foi introduzido o clopidogrel, que passou a ser preferido pela menor incidência de discrasias sanguíneas e toxicidade à medula óssea6. Mais recentemente, foi introduzido o prasugrel. Medicamentos antiplaquetários desta classe estão relacionados à importante sangramento no pós-operatório e devem ser evitados, ou requerem medidas específicas no manejo perioperatório. Todos eles bloqueiam irreversivelmente a agregação plaquetária, sem disponibilidade de antídotos. Desta forma, para restaurar a função das plaquetas, é necessário interrompê-los e aguardar um intervalo de tempo suficiente para se renovar a população plaquetária circulante, em geral após 5 a 7 dias.
Por causa de algumas características diferentes, específicas de cada agente, elas devem ser comentadas separadamente (ver
Este tienopiridínico de primeira geração reduz a incidência de acidente vascular cerebral (AVC), infarto do miocárdio e morte de causa vascular, com efeito superior ao AAS. O efeito máximo ocorre após 3 a 5 dias e perdura por até 10 dias após sua interrupção. Os efeitos adversos incluem diarreia, reações alérgicas, urticária e eritema, além de distúrbios hemorrágicos (epistaxes, equimoses, menorragia) e hematológicos (leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia)7.
Em revisões sistemáticas de grandes ensaios clínicos, considerou-se pelo menos tão eficaz ou melhor que AAS na prevenção de eventos cardiovasculares. Porém, com o advento do clopidogrel, droga da mesma classe e com menos efeitos colaterais, passou a ter papel secundário na prática clínica, principalmente por causa das ocorrências de diarreia e neutropenia8.
Esse tienopiridínico, inibidor do receptor ADP P2Y12 é o mais largamente utilizado. Bloqueia irreversivelmente a agregação plaquetária e por isto deve ter sua administração interrompida por 5 a 7 dias antes do procedimento cirúrgico, para que seja provido tempo suficiente para a renovação da população plaquetária.
Recente análise multicêntrica avaliou o impacto da exposição a clopidogrel por tempo igual ou inferior a 5 dias antes de cirurgia de revascularização miocárdica em pacientes com síndromes coronárias agudas (SCA), para os desfechos de reoperação, sangramento maior e tempo de hospitalização. Encontrou-se risco ajustado de reoperação (odds ratio, OR) de 9,80, 95% CI 2,18 a 43,95 (p=0,01) no grupo em uso de clopidogrel, no qual o índice de reoperações foi 6,4%, comparado com 1,7% no grupo sem clopidogrel (p=0,004)9.
Por outro lado, outra análise recente, que inclui três diferentes décadas, com resultados comparados, mostra, de forma muito interessante, que o manejo de pacientes cirúrgicos sob uso de clopidogrel vem melhorando, pela redução significativa da ocorrência de sangramentos e da mortalidade nos anos mais recentes10.
Existe variabilidade individual na resposta ao clopidogrel, graças a características genéticas de cada paciente. Por esta razão, há recomendação para se realizar avaliação laboratorial (
Para pacientes com síndrome coronária aguda (SCA) recente, estabilizados com tratamento medicamentoso, a estratégia preferida é a descontinuação do mesmo por 5 dias antes da cirurgia, como citado acima. Durante esse período, recomenda-se administração de AAS 100mg/dia e heparina. Para pacientes em alto risco de eventos isquêmicos graves (prévia cirurgia de revascularização miocárdica, em procedimentos complexos ou com comorbidades não cardíacas), embora pouco praticada, existe a recomendação de fazer a antiagregação plaquetária como "ponte para cirurgia" com as drogas de curta duração, inibidoras da glicoproteína IIb/IIa, como eptifibatide e tirofiban4.
9.2.3. Inibidores de glicoproteína IIb/IIIa
Fármacos desta classe bloqueiam a rota final da agregação plaquetária, impedindo a ligação do fibrinogênio aos receptores glicoproteína (GP) IIb/IIIa e sua conversão em fibrina. As drogas disponíveis em clínica são tirofiban, abciximab e eptifibatide, todas para administração endovenosa. Seu rápido início de ação, que ocorre minutos após a administração e sua potência, tornam-nas particularmente eficazes para uso em angioplastias coronárias percutâneas e SCA, mas ao custo de maior risco de sangramento11. Existem variações quanto ao mecanismo de ação e duração do efeito entre elas:
•
•
Há recomendação de uso desses agentes, juntamente com a heparina não fracionada, por curto período de tempo pré-operatório, como ponte para a cirurgia, em pacientes com SCA que vinham em uso de clopidogrel. Este deve ser retirado ao menos 5 dias antes da cirurgia. Durante esse período, recomenda-se continuar com AAS em dose baixa (até 100mg) e heparina. Uma alternativa, embora pouco praticada na clínica, seria a administração de inibidores da GP IIb/IIIa, para prevenir eventos isquêmicos na fase de espera para a cirurgia, mas ao custo de maior risco de sangramento. Em pacientes de alto risco para sangramento, existe a alternativa de fazer esta ponte com emprego de balão intra-aórtico por 48-72 horas prévias ao procedimento cirúrgico4. No Brasil, a ponte pós-clopidogrel tem sido mais praticada com heparina não fracionada e manutenção do AAS.
Pacientes que vão à cirurgia em uso de inibidores da GP IIb/IIIa requerem medidas especiais e suspensão da medicação, se não for possível antes, no momento do procedimento. Eptifibatide e tirofiban têm meia-vida curta, de cerca de 2 horas, e poderá haver recuperação da agregação plaquetária já ao final da cirurgia de revascularização. Já com abciximab, embora tenha meia-vida curta no plasma (10 min), a dissociação das plaquetas ocorre gradualmente e com meia-vida de 4 horas, de maneira que a função plaquetária retornará ao normal após 24-48 horas, podendo haver efeito rebote posterior. Caso ocorra sangramento excessivo, as recomendações incluem transfusão de plaquetas frescas, bem como suplementação de fibrinogênio com plasma fresco ou crioprecipitado, todas estas medidas isoladamente ou em combinação13 (ver
Para que ocorra a completa agregação é necessário o bloqueio de ambos os receptores (P2Y1 e P2Y12), entretanto, o P2Y12 predomina, e sua ligação com a adenosina resulta em um aumento na produção de tromboxano e agregação plaquetária prolongada14-18.
A terapia antiplaquetária recomendada para pacientes com SCA e para aqueles que irão se submeter a implante de stent
Os novos inibidores do receptor P2Y12 alteram a conformação deste receptor, resultando em inibição reversível do mesmo, ao contrário do que ocorria com o uso dos antigos inibidores plaquetários como a ticlopidina e o clopidogrel, que se uniam irreversivelmente à plaqueta21,22. A inibição plaquetária obtida pelos novos inibidores, prasugrel e ticagrelor, tem início mais cedo, em média de 15 a 30 minutos após a dose inicial contra 1 a 2 horas após a dose inicial de clopidogrel, que tem um efeito maior, de 60 a 70% de inibição após 2 a 4 horas da dose inicial contra 30% após 5 horas da dose inicial de clopidogrel, e ainda apresenta uma durabilidade de ação maior, de até 10 dias contra 7 do clopidogrel23-30. Pacientes portadores de SCA tratados com prasugrel estão mais protegidos contra eventos isquêmicos quando comparados aos pacientes tratados com clopidogrel. Entretanto, apresentam um risco maior de sangramento31.
Na literatura, alguns fatores são relacionados com um risco aumentado de sangramento pós-operatório como idade avançada, anemia pré-operatória, operações de emergência, cirurgias com longo tempo de circulação extracorpórea, e algumas outras comorbidades como insuficiência cardíaca congestiva, doença pulmonar obstrutiva crônica e insuficiência renal. Além destas, um fator importante associado a sangramento é a utilização de agentes antiplaquetários no pré-operatório. Este tipo de medicamento é comum em pacientes portadores de doença coronária, especialmente os com SCA. Uma série de trabalhos evidenciou que o uso do inibidor do receptor P2Y12 está associado a um sangramento maior e que nem mesmo as operações sem circulação extracorpórea (CEC) parecem prevenir isto9,32-34. Três estudos sugerem que o uso de bloqueadores do receptor P2Y12 associado ao AAS diminui a incidência de eventos isquêmicos e não aumenta o índice de sangramento desde que as drogas bloqueadoras do receptor P2Y12 sejam interrompidas com pelo menos 5 dias antes da operação35-37. Dois estudos recentes mostram que a interrupção 3 dias antes da cirurgia coronária já seria suficiente38,39.
Os dois novos agentes bloqueadores do receptor P2Y12, prasugrel e ticagrelor, quando comparados ao clopidogrel, não apresentaram em algumas séries um aumento excessivo no sangramento40,41. Entretanto, este fato não está associado a operações coronárias, ou seja, mesmo que não seja demonstrado um aumento na incidência de sangramento com o uso destas medicações, o sangramento associado à revascularização cirúrgica do miocárdio em pacientes fazendo uso destes novos agentes antiplaquetários continua aumentado41. Há trabalhos que demonstram uma chance de sangramento até 4 vezes maior do prasugrel quando comparado ao clopidogrel e, quando comparamos o ticagrelor com o clopidogrel, ambos apresentam o mesmo risco de sangramento durante a cirurgia se a medicação foi ingerida até 72 horas antes da operação31,42.
A Society of Thoracic Surgery (STS), em diretriz publicada em 20113, recomenda a interrupção dos agentes bloqueadores dos receptores P2Y12 por pelo menos 3 dias antes da realização do procedimento cirúrgico. A recomendação prévia era de que se esperasse de 5 a 7 dias após a interrupção destes medicamentos para se realizar a operação. Muitos cirurgiões, entretanto, não esperavam por este período de tempo37 e, como alguns estudos38,39 sugerem que 3 dias são suficientes, esta é a recomendação atual da STS.
O AAS diminui a incidência de oclusão de enxertos venosos no período pós-operatório. A literatura apresenta uma revisão sistemática da expansão deste conceito para as drogas antiplaquetárias43. O seu uso sistemático após a revascularização do miocárdio aumenta a incidência de reoperação causada pelo sangramento e não está indicado diante das evidências disponíveis no momento. O uso dos bloqueadores do receptor P2Y12 está indicado nos pacientes com alguma contraindicação para o uso do AAS no pós-operatório44. Nos casos em que seu uso é mandatório, a sua reintrodução deve ser feita 48 horas após o término da cirurgia.
A American Heart Association, em conjunto com a American Association for Thoracic Surgery e com a STS, em sua diretriz para cirurgia de revascularização do miocárdio de 2011, em relação ao manejo de drogas antiplaquetárias, recomendam a suspensão do ticagrelor por 5 dias antes da cirurgia, e do prasugrel por 7 dias antes do procedimento. Nos casos de operações de urgência, recomenda-se que, quando possível, estes medicamentos sejam suspensos por pelo menos 24 horas5 (ver
Droga inibidora da cAMP, tem função antiplaquetária e vasodilatadora. Tem sido utilizada com bons resultados em pacientes com doença vascular periférica grave e claudicação intermitente45, na prevenção secundária de AVC46 e, nas doenças coronárias, ajuda a reduzir a reestenose intrastent47,48. Utilizada como parte da terapia tripla associada ao AAS e clopidogrel, diminui a agregação plaquetária em pacientes com infarto agudo do miocárdio que vão para angioplastia primária49. Alguns estudos mostram que sua associação com o AAS não aumenta o tempo de sangramento50.
O cilostazol tem também um efeito sobre a musculatura lisa dos vasos que impediria a ocorrência de hiperplasia51,52. Este efeito, além de prevenir a reestenose intrastent, pode diminuir uma possível hiperplasia intimal que ocorre nos pontos de anastomoses coronárias53.
Onoda K e cols.54 demonstraram os benefícios da associação do cilostazol com o AAS nos pacientes submetidos à revascularização do miocárdio sem CEC. Os autores citam que nas operações sem circulação extracorpórea ocorre um estado de hipercoagulabilidade55,56, e que o cilostazol é benéfico no pós-operatório imediato. Neste estudo, tanto o cilostazol quanto o AAS foram suspensos 7 dias antes da operação (ver
Os artigos referentes ao dipiridamol são antigos, sendo as últimas publicações de aproximadamente 20 anos atrás. Teoh KH e cols.57, em 1988, publicaram um artigo prospectivo e randomizado em 58 pacientes submetidos à cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea em que 40 pacientes receberam dipiridamol pré e transoperatório, comparado com um grupo controle de 18 pacientes. A administração pré-operatória do dipiridamol resultou em menor perda sanguínea e menor necessidade de transfusão de hemoconcentrados, ambas com significância estatística. Os autores concluíram dizendo que o dipiridamol resulta em aumento no número de plaquetas e reduz o risco de sangramento pós-operatório.
Em 1975, outro estudo58 avaliou 12 pacientes submetidos a operações cardíacas com circulação extracorpórea que receberam dipiridamol no pré e transoperatório, comparados com um grupo controle de 38 pacientes. Como o primeiro estudo, relatou aumento no número de plaquetas e não detectou a presença de sangramento aumentado no pós-operatório.
Chesebro e Fuster, em 198659, publicaram um estudo avaliando a eficácia do dipiridamol em prevenir oclusão precoce de ponte de veia safena. Os autores relataram que o agente diminui a deposição plaquetária no enxerto durante a cirurgia e a sua utilização já no período pré-operatório é importante. Como os demais, também não referiram aumento no sangramento pós-operatório.
Em 1978, outro estudo60 avaliou terapia antitrombótica em pacientes submetidos à revascularização do miocárdio com ponte de safena e artéria torácica interna. Nesta série, os autores relataram que há um beneficio evidente em termos de redução na taxa de oclusão de enxertos em um ano de pós-operatório nos pacientes que receberam dipiridamol, sem apresentar um aumento na incidência de sangramento imediatamente após a cirurgia60,61.
O artigo mais recente é de 1993, referindo um benefício em relação à diminuição na taxa de oclusão de enxertos no pós-operatório tardio nos pacientes que usaram dipiridamol, sem relatar aumento no sangramento no pós-operatório imediato. Na diretriz de 2011 da STS62,63 e da Sociedade Americana de Anestesiologia3, o dipiridamol não é citado como agente responsável por aumento de sangramento pós-operatório.
Com relação à terapia tripla não existe nenhuma evidência segura a ser considerada, motivo pelo qual devemos levar em consideração as evidências que temos das drogas isoladamente (ver
Pacientes com SCA podem necessitar de tratamento cirúrgico para revascularização miocárdica. Quando em uso de heparina, apresentam maior risco de sangramento pós-operatório com maior necessidade de revisão cirúrgica e de transfusão sanguínea64-73. Portanto, o potencial benefício clínico do uso da heparina no pré-operatório, até o momento cirúrgico, deve ser balanceado com o risco de maior sangramento no pós-operatório e maior necessidade de transfusão sanguínea que pode levar ao aumento das complicações clínicas e morte em 30 dias74,75. Ambos, a transfusão de hemoderivados ou a re-exploração cirúrgica, acarretam piora da evolução clínica do paciente, além dos prejuízos econômicos como aumento dos custos e prolongamento do tempo de internação (ver
O manejo de pacientes em uso de anticoagulantes no perioperatório depende do risco de o paciente apresentar eventos tromboembólicos quando descontinuar o uso do anticoagulante e do risco de sangramento, caso a anticoagulação não seja suspensa. A anticoagulação no perioperatório está associada a um aumento de 3,0% de sangramentos graves. Está demonstrado que RNI <1,5 não está associado a maior sangramento no perioperatório76-78. É importante um ajuste adequado da anticoagulação para minimizar os eventos trombóticos e hemorrágicos.
A suspensão do anticoagulante aumenta o risco de fenômenos embólicos como AVC e trombose de próteses mecânicas, e este risco varia de acordo com a presença de outras comorbidades. Estes eventos podem trazer consequências clínicas devastadoras: o AVC pode levar a uma grande incapacidade ou morte em 70% dos pacientes; trombose de prótese mecânica pode ser fatal em 15% dos pacientes76.
De acordo com os riscos para eventos embólicos no perioperatório e das comorbidades associadas, será utilizada uma estratificação de risco em alto, moderado e baixo risco78 (ver
Quando a normalização do RNI deve ser rápida, faz-se a reposição dos fatores deficientes: o plasma fresco congelado (PFC) e o concentrado de complexo protrombínico (Resolução RDC nº 10, de 23 de janeiro de 2004, da Agência de Vigilância Sanitária [ANVISA] determina que para a "correção de hemorragias por uso de anticoagulantes cumarínicos, ou reversão rápida dos efeitos dos cumarínicos, o produto de escolha é o complexo protrombínico. Como a disponibilidade desse tipo de concentrado ainda não é suficientemente ampla nos hospitais brasileiros, o uso de PFC é uma alternativa aceitável")79.
Para o concentrado de complexo protrombínico ainda não existe padronização da dose a ser empregada, no entanto sugere-se sua administração de acordo com o valor do RNI do paciente em questão (ver
O fondaparinux é um pentassacarídeo sintético que inibe seletivamente o fator Xa através da ligação à antitrombina. O fondaparinux liga-se à antitrombina com maior afinidade que o pentassacarídeo nativo da heparina não fracionada ou heparina de baixo peso molecular (HBPM). Essa ligação provoca alteração conformacional na antitrombina que potencializa (por um fator de 300) o efeito natural inibitório da antitrombina contra o fator Xa. Esta é a base da capacidade do fondaparinux para servir como anticoagulante80-85.
O fondaparinux foi estudado nas doenças coronárias, incluindo angina instável, infarto agudo do miocárdio, bem como em pacientes submetidos à intervenção coronária percutânea86,87.
Em pacientes que estão em uso de fondaparinux e necessitam de cirurgia eletiva, a atividade anticoagulante persiste por cerca de 3 a 5 meias-vidas após a suspensão do agente, ou por um período de 2 a 4 dias em pacientes com função renal normal. Um período mais longo seria necessário em pacientes com função renal reduzida. Não há antídoto disponível para reduzir este período de espera. Alguns estudos mostram que doses elevadas de fator VIIa recombinante (90mcg/kg) têm sido capaz de normalizar, em até 6 horas, o TTPA parcialmente prolongado, o potencial de trombina endógena, e a ativação de protrombina
A segurança e eficácia da bivalirudina foram investigadas em uma série de ensaios clínicos em pacientes com SCA. Quando comparada em monoterapia com as heparinas, isoladas ou em combinação com antiplaquetários, a bivalirudina reduziu os desfechos primários combinados (morte, infarto do miocárdio e revascularização urgente) assim como também diminuiu significativamente as complicações hemorrágicas87-96. Graças aos resultados desses estudos e seus efeitos benéficos, a bivalirudina tem sido recomendada pelas diretrizes internacionais para uso em pacientes com SCA tratados de forma invasiva91,92.
A bivalirudina exibe um efeito anticoagulante linear dose-resposta. O tempo de protrombina, o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), o tempo de trombina e o tempo de coagulação ativado aumentam linearmente com o aumento da dose de bivalirudina97. Uma dose de 0,2mg de bivalirudina/kg/h aumentou o tempo de protrombina de 12 para 16 seg, TTPA de 27 para 62 segundos, e tempo de trombina de 15 para 73 segundos98. O aumento da taxa de infusão de bivalirudina para 1mg/kg/h resultou em um TTPA médio de 98 segundos, que voltou para linha de base dentro de 4 horas de suspensão da infusão99 (ver
A dabigatrana é um medicamento que age na inibição direta da enzima trombina, responsável pela conversão de fibrinogênio em fibrina. Seu uso foi aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos em 2008 e recentemente pela ANVISA no Brasil e pelo FDA americano. É um agente de uso oral que pode ser utilizado em única dose diária, sem a necessidade de monitoração de seu efeito. Contudo, a dabigatrana não possui antídotos disponíveis78.
A dabigatrana tem meia-vida entre 11 e 22 horas em pacientes com função renal normal, podendo chegar até 35 horas em pacientes com disfunção renal. Portanto, em procedimentos com maior risco de sangramento, a dabigatrana deve ser suspensa entre 2 e 6 dias antes da operação100,101.
Em caso de intervenção aguda, a dabigatrana deve ser temporariamente suspensa e a cirurgia deve ser adiada até, pelo menos, 12 horas após a última dose. Se a cirurgia não puder ser adiada, considerar os riscos de hemorragia. Este risco de hemorragia deve ser ponderado em relação à urgência da intervenção (ver Tabela 14).
É um anticoagulante com inibição direta do fator X ativado102. Está indicado na prevenção de tromboembolismo venoso, na prevenção de acidente vascular cerebral e na prevenção da embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial102,103. A rivaroxabana não deve ser usada em pacientes com insuficiência renal, com doença hepática associada à coagulopatia e em pacientes fazendo uso de antimicóticos e inibidores da protease para HIV. Não deve ser usada em menores de 18 anos e em gestantes por causa do risco de toxicidade, uma vez que passa pela placenta e, também, durante a amamentação, pois o agente é excretado no leite materno100. A rivaroxabana tem meia-vida média de 12 horas e varia com a função renal100. Em situações de emergência, em que é necessária a reversão dos efeitos anticoagulantes da rivaroxabana, pode ser utilizado o concentrado de complexo de protrombina fator 4, na dose de 50UI/kg. Outros produtos, como plasma e crioprecipitados, não revertem o efeito anticoagulante desse agente100 (ver
A apixabana é um dos mais novos anticoagulantes orais e também age por inibição direta do fator X ativado. Tem mostrado eficácia e segurança na prevenção e tratamento de tromboembolismos75,81,82,87. Há poucos estudos clínicos e o que se tem preconizado são recomendações semelhantes a outros inibidores diretos do fator X ativado como a dabigatrana.
Uma grande meta-análise envolvendo pacientes submetidos a operações não cardíacas demonstrou que aqueles em uso de AAS apresentavam um aumento de até 50% na taxa de sangramento perioperatório. No entanto, à exceção de neurocirurgia e ressecção transuretral de próstata, não houve aumento na ocorrência de sangramentos considerados graves104.
Até o momento, apenas um estudo randomizado, duplo-cego e placebo controlado foi publicado sobre o uso de AAS no perioperatório de operações não cardíacas. Envolveu 220 pacientes vasculopatas que já faziam uso de AAS (ou seja, pacientes em prevenção secundária) e que seriam submetidos a intervenções cirúrgicas não cardíacas. Esses pacientes foram randomizados para manter o AAS ou descontinuá-lo no período perioperatório. A elevação pós-operatória de troponina (objetivo primário) foi menor no grupo que manteve o AAS, mas não alcançou significância estatística, provavelmente pelo pequeno número de pacientes do estudo. No entanto, houve uma redução significativa de eventos cardíacos maiores nos pacientes que mantiveram o AAS no perioperatório em relação aos pacientes que tiveram o AAS suspenso (1,8% x 9,0%, p=0,02). Apesar de não ter sido desenhado para esse objetivo, o estudo também não demonstrou diferença na taxa de complicações hemorrágicas entre os grupos105.
Para a maioria das situações, a avaliação da relação risco/benefício da terapia antiagregante no coronariopata que vai ser submetido à intervenção não cardíaca é favorável à manutenção do AAS. Situações de exceção consistem em operações neurológicas (onde mesmo pequenos sangramentos podem ser catastróficos), prostatectomias transuretrais (exemplo de procedimento sem hemostasia primária) e outras circunstâncias em que o risco de sangramento seja proibitivo. Nesses casos, o período mínimo de 7 dias deve ser respeitado para a reversão dos efeitos antiplaquetários do agente (ver
Em uma revisão sistemática de 37 estudos sobre o uso de tienopiridínicos no perioperatório, Au e cols.106 concluíram que o uso do tienopiridínico no perioperatório aumenta a necessidade de reoperação por sangramento: 4,3% x 1,8% (OR 2,62; 95% IC 1,96-3,46) e a mortalidade: 3,7% x 2,6% (OR 1,38; 95% IC 1 1,3-1,69). Entretanto, apenas seis estudos avaliaram pacientes submetidos a operações não cardíacas e, nestes pacientes, a taxa de eventos foi baixa para permitir conclusões definitivas (6 sangramentos com necessidade de reoperação em 230 pacientes e 14 óbitos em 492 pacientes)106.
Em pacientes submetidos a operações vasculares, apesar de existir um maior número de estudos, estes são com pequeno número de pacientes ou de eventos, ou observacionais e retrospectivos, também não permitindo uma conclusão definitiva. Burdess e cols.107 avaliaram 113 pacientes com isquemia crítica de membro inferior submetidos à revascularização de membros inferiores, amputação ou endarterectomia femoral que foram randomizados para receber clopidogrel 600mg de 4 a 28 horas antes da operação ou placebo, mantendo 75mg por dia após a cirurgia. Todos os pacientes recebiam AAS. Não houve diferença entre sangramentos maiores com risco de vida entre os grupos: 7 (14%) no grupo clopidogrel e 6 (10%) no grupo placebo (p=0,56). Entretanto, os pacientes do grupo clopidogrel apresentaram uma elevação no número de sangramentos maiores sem risco de vida: 11 (22%) no grupo clopidogrel
Payne e cols.109 randomizaram 100 pacientes para receber clopidogrel 75mg ou placebo, além de AAS em pacientes que seriam submetidos à endarterectomia de carótidas. Não houve diferença entre os grupos quanto à necessidade de transfusão sanguínea (p=1,0) e volume do dreno (p=0,65). Entretanto, houve um aumento no tempo necessário até o fechamento da incisão cirúrgica (p=0,004) e uma tendência a um aumento na presença de hematoma cervical (13% x 6%; p=0,47) e necessidade de reexploração cirúrgica (11% x 6%) no grupo clopidogrel sem significância estatística109. Outros estudos observacionais que avaliaram o uso de clopidogrel associado ao AAS no perioperatório de endarterectomia de carótidas também tinham pequeno número de pacientes estudados e poucos eventos, não sendo possível encontrar diferenças significativas entre os grupos110. Stone e cols.111 realizaram um estudo observacional com 10.406 pacientes submetidos a endarterectomia de carótidas, revascularização de membros inferiores, correção de aneurisma de aorta abdominal convencional e endovascular. Destes pacientes, 2.010 (19,3%) não receberam antiagregantes, 7.132 (68,5%) receberam AAS, 229 (2,2%) receberam clopidogrel e 1.017 (9,7%) receberam dupla antiagregação. Não houve diferença entre os grupos quanto à reoperação por sangramento (sem antiagregantes 1,5%, AAS 1,3%, clopidogrel 0,9%, AAS com clopidogrel 1,5%; p=0,74) ou necessidade de transfusão (sem antiagregantes 18%, AAS 17%, clopidogrel 0%, AAS com clopidogrel 24%; p=0,1). Entretanto, o número de pacientes que receberam clopidogrel nos grupos de correção de aneurisma de aorta era pequeno para permitir conclusões sobre o uso de clopidogrel nesta população111.
Para pacientes submetidos a operações não vasculares, as evidências são ainda mais escassas. Um estudo retrospectivo comparou 28 pacientes que tomaram clopidogrel até 6 dias antes de cirurgias gerais com 22 pacientes que suspenderam por 7 ou mais dias. Os pacientes em uso do clopidogrel apresentaram maior número de sangramentos com necessidade de transfusão que aqueles que suspenderam o clopidogrel 7 ou mais dias antes da operação (21,4% x 9,5%, respectivamente), porém sem significância estatística (p=0,53). Cerca de 32% dos pacientes do grupo clopidogrel e 40% do grupo suspensão do clopidogrel estavam em uso de AAS. Nenhum paciente apresentou sangramento necessitando de reoperação e não houve diferença entre os grupos quanto à mortalidade ou tempo de internação hospitalar112.
Sim e cols.113 avaliaram retrospectivamente 21 pacientes em uso de clopidogrel submetidos à correção cirúrgica de fratura de fêmur e comparam com 114 pacientes controle, demonstrando que não houve diferença entre os grupos quanto a necessidade de transfusão ou presença de hematoma na ferida operatória113. Recentemente, Chechik e cols.114 avaliaram 60 pacientes com fratura de fêmur que estavam em uso de clopidogrel, sendo que 30 pacientes operaram na vigência do agente e 30 pacientes operaram apenas 5 dias após sua suspensão. Não houve diferença entre os grupos quanto à necessidade de transfusão ou mortalidade, e houve uma tendência a um maior número de complicações clínicas relacionadas à imobilidade (tromboembolismo pulmonar, úlceras de pressão, edema pulmonar e sepse) no grupo que retardou a cirurgia por causa do uso do clopidogrel114. Estes dados são importantes porque a operação precoce em pacientes com fratura de fêmur reduz a mortalidade, e retardar a operação por causa do uso do clopidogrel pode trazer mais malefício que benefício. Além disso, a suspensão do antiagregante em pacientes com doença coronária aumenta o risco de SCA115.
Em outro estudo retrospectivo, comparou-se 142 pacientes que tomavam clopidogrel com 1.243 pacientes controle submetidos à polipectomia colonoscópica quanto à ocorrência de sangramento imediato e tardio. Setenta e sete pacientes (54%) do grupo clopidogrel também recebiam AAS. Não houve diferença entre os grupos no sangramento imediato (2,1% x 2,1%), mas os pacientes recebendo clopidogrel apresentaram maior número de sangramentos tardios (3,5%x 1,0%; p=0,02) e maior necessidade de internação, transfusão ou intervenção adicional (2,1% x 0,4%; p=0,04). Devemos considerar que os 8 pacientes do grupo clopidogrel que apresentaram sangramento estavam em uso de AAS. Na análise multivariada, as variáveis independentemente relacionadas ao sangramento foram o uso de dupla antiagregação (OR 3,69; IC 95% 1,6-8,52; p=0,002) e o número de pólipos ressecados (OR 1,28; IC 95% 1,19-138; p<0,001)116.
Talvez a antiagregação isolada com clopidogrel não confira um risco tão grande de sangramento, porém não existem evidências até o momento que comprovem esta afirmação.
A decisão sobre a manutenção ou suspensão do antiagregante deve sempre ser realizada após discussão multidisciplinar entre o cardiologista/clínico, anestesiologista e cirurgião sobre os seus riscos e benefícios (ver
Cerca de 5% dos pacientes submetidos a angioplastias coronárias com colocação de stent farão operações não cardíacas dentro de 1 ano117. A suspensão prematura da dupla antiagregação é o principal fator de risco para trombose do stent, sendo que a mortalidade relacionada à trombose pode chegar a 45%118. Outros fatores de risco para trombose do stent farmacológico são: idade avançada, stent colocado por causa de SCA,
A realização de operações não cardíacas menos de 2 semanas após angioplastia com stent convencional apresenta taxas de complicações perioperatórias proibitivas (infarto agudo do miocárdio ou complicações hemorrágicas)122. Nuttall e cols.123 avaliaram retrospectivamente 899 pacientes submetidos a cirurgias não cardíacas até 1 ano após angioplastia com stent convencional. Quarenta e sete pacientes (5,2%) apresentaram evento cardiovascular (morte, infarto agudo do miocárdio, necessidade de revascularização). A taxa de eventos cardiovasculares foi 10,5% quando a operação se realizou menos de 30 dias após a angioplastia, 3,8% entre 31 e 90 dias e 2,8% após 91 dias. Portanto, o risco de complicações cardiovasculares diminuiu significativamente a cada 30 dias passados entre a angioplastia e a operação (p=0,003)123. Por outro lado, o mesmo desenho do estudo realizado com 520 pacientes submetidos à angioplastia com stent farmacológico revelou que a taxa de eventos cardiovasculares foi constante durante o primeiro ano após a angioplastia. Somente após 1 ano da angioplastia com stent farmacológico houve redução da taxa de eventos cardiovasculares124. Por isto, a operação não cardíaca eletiva deve ser postergada por no mínimo 1 mês após angioplastia com stent convencional e 1 ano após angioplastia com stent farmacológico78,121.
Eisenberg e cols.125 realizaram uma análise retrospectiva em 161 casos de trombose de stent farmacológico para determinar o tempo médio entre a parada da dupla antiagregação e a trombose. O tempo médio para ocorrência da trombose do stent foi 7 dias após a parada simultânea ou sucessiva do AAS e clopidogrel, enquanto para pacientes que pararam somente o clopidogrel e mantiveram o AAS, este tempo foi de 122 dias. Além disso, entre os 94 pacientes que mantiveram o AAS e descontinuaram o clopidogrel, em apenas 6 casos a trombose do stent ocorreu nos primeiros 10 dias125. Portanto, em pacientes com indicação de suspensão do clopidogrel para o procedimento cirúrgico, este deve ser reintroduzido o mais precocemente possível, de preferência antes de 10 dias da sua suspensão, para evitar a trombose do stent78 (
Um estudo inicial avaliou a eficácia e segurança do tirofiban como "ponte" no perioperatório em pacientes com stent
Cabe ressaltar que o uso da heparina não fracionada ou de baixo peso molecular como "ponte" para prevenção da trombose do stent não está indicado porque estes agentes não apenas protegem da trombose do stent como tem um efeito protrombótico rebote após sua suspensão.
O abciximab é um inibidor irreversível das plaquetas com duração de ação de 7 dias, portanto não há nenhuma indicação para o seu uso no perioperatório de operações não cardíacas em função do alto risco de hemorragia118 (ver
O cilostazol apresenta meia-vida de aproximadamente 10 horas. É comumente descontinuado por uma elevada ocorrência de efeitos colaterais, como cefaleia e distúrbios gastrointestinais. Além disso, é contraindicado em pacientes com insuficiência cardíaca pelo potencial de indução de arritmias ventriculares127.
Não existem estudos avaliando os benefícios ou potenciais malefícios do uso de cilostazol no perioperatório de operações não cardíacas. Pelo potencial aumento do risco de sangramento e ausência de evidências comprovando o benefício da sua manutenção nesse contexto, a recomendação desta diretriz é de suspender o seu uso no dia anterior à operação não cardíaca planejada (ver
Da mesma forma que o cilostazol, o dipiridamol tem meia-vida de aproximadamente 10 horas. Apesar de apresentar efeitos reversíveis na função plaquetária, o dipiridamol proporciona um aumento do risco de sangramento, principalmente quando coadministrado com o AAS128-130.
Um estudo realizado em 102 pacientes submetidos à endarterectomia de carótida analisou a taxa de embolização cerebral pós-operatória detectada por Doppler transcraniano, considerando três diferentes regimes de antiagregação, todos eles incluindo a combinação AAS e dipiridamol. Não houve diferença de eventos embólicos entre os grupos (apesar do reduzido número de pacientes), mas observou-se uma taxa de sangramento maior que a habitual nesse tipo de procedimento, em todos os grupos128-130. Pelo potencial de aumento no risco de sangramento, parece prudente a suspensão do dipiridamol no dia anterior à realização de operações não cardíacas. A avaliação do risco/benefício da manutenção do AAS deve ser feita de maneira individualizada (ver
Na ausência de estudos randomizados que avaliem os riscos e benefícios da terapia ponte de anticoagulação, os esquemas de transição de anticoagulante oral no perioperatório são bastante variados em diferentes serviços. Desta forma, não há um esquema estabelecido para o manejo da anticoagulação no perioperatório. O principal objetivo de realizar a terapia ponte de anticoagulante oral é minimizar ao máximo o risco de eventos tromboembólicos arteriais em pacientes portadores de próteses valvares metálicas, de fibrilação atrial e evitar recorrência de eventos tromboembólicos prévios. Dessa forma, a indicação de uma transição de anticoagulação oral para via parenteral ou subcutânea baseia-se em dois fatores principais: o risco de eventos tromboembólicos na suspensão de anticoagulação e o risco de sangramento do paciente e da cirurgia proposta78.
As diretrizes existentes preconizam a estimativa de risco de tromboembolismo e a avaliação do risco de sangramento perioperatório para definição do manejo da anticoagulação perioperatória78,131. A estimativa de risco de eventos tromboembólicos perioperatórios é baseada principalmente nas três condições clínicas que resultam na indicação de anticoagulação oral no paciente: presença de prótese valvar mecânica, portadores de fibrilação atrial ou história de TEV prévia. Tanto a diretriz de Perioperatório da Sociedade Brasileira de Cardiologia como a última atualização de American College of Chest Physicians classificam de forma semelhante a estimativa de risco de eventos tromboembólicos no perioperatório, conforme já apresentado na
De forma geral, nos procedimentos cirúrgicos com baixo risco de sangramento, não há necessidade de suspensão de anticoagulante oral. Os procedimentos podem ser realizados com RNI terapêutico78,131. Nos pacientes classificados como de baixo risco para eventos tromboembólicos, não há necessidade de manter a anticoagulação plena em todo período perioperatório graças à baixa incidência de eventos tromboembólicos arteriais nesta população. Indica-se a suspensão temporária de anticoagulante oral e uso de dose de heparina profilática para prevenção de eventos tromboembólicos no perioperatório. Nos pacientes considerados de alto risco de eventos tromboembólicos a serem submetidos a procedimentos cirúrgicos com risco moderado a alto de sangramento, indica-se a terapia ponte de anticoagulação oral no perioperatório. Nos pacientes de risco moderado, as duas condutas acima são adotadas e aceitas. Normalmente, a indicação de transição ou não de anticoagulante oral fica a critério do julgamento médico.
Os pacientes portadores de próteses mecânicas valvares são considerados como um grupo de alto risco para eventos tromboembólicos, pois a taxa de eventos chega a cerca de 8% em pacientes sem uso de anticoagulação. A interrupção do uso de anticoagulante oral no perioperatório pode levar a eventos tromboembólicos como AVC, embolização sistêmica e/ou trombose de prótese.
Não existem estudos clínicos randomizados com metodologia adequada que tenham avaliado estratégias de terapia ponte de anticoagulação em portadores de próteses mecânicas valvares. Os estudos existentes que avaliaram anticoagulação em portadores de próteses mecânicas no perioperatório são bastante escassos e limitados. Os primeiros estudos são séries retrospectivas e um único estudo prospectivo com pequeno número de pacientes onde a anticoagulação perioperatória era suspensa ou realizada com heparina não fracionada132-134. Desta forma, a anticoagulação perioperatória era suspensa (portadores de prótese mecânica valvar em posição aórtica) ou realizada com uso de heparina não fracionada em portadores de próteses valvares em posição mitral. Os resultados destes estudos são bastante limitados, pois não havia esquema estabelecido de manejo de anticoagulação e os resultados de seguimento não foram adequadamente registrados132-134.
Na ausência de evidências científicas da melhor estratégia de manejo de anticoagulação no perioperatório, nos pacientes com indicação de terapia ponte, a conduta padrão habitualmente mais adotada era a internação do paciente e realização de transição da anticoagulação para heparina não fracionada no perioperatório. Esta preferência de abordagem de anticoagulação foi confirmada de acordo com o estudo canadense que avaliou a preferência do tipo de heparina utilizada como terapia ponte da anticoagulação em portadores de próteses mecânicas valvares, onde os médicos preferiram a utilização de heparina não fracionada pela sua segurança e efetividade135.
Nos últimos anos, essa prática vem sendo substituída pela utilização de HBPM como forma de terapia ponte de anticoagulação pela possibilidade de realização em ambiente extra-hospitalar. Existem poucos estudos que avaliaram a utilização de HBPM como terapia ponte de anticoagulação no perioperatório que incluíram pacientes portadores de próteses mecânicas valvares. Num estudo de revisão realizado por Spyropoulos e cols.136, onde cinco estudos avaliaram eficácia e segurança de transição de anticoagulação com HBPM, incluiu-se ao todo 749 pacientes portadores de próteses mecânicas valvares e a taxa de complicações cardioembólicas foi de 0,4% e de sangramento de 2,8%, mostrando a segurança para utilização de HBPM em pacientes com próteses mecânicas valvares136.
Nos pacientes nos quais se indica a manutenção de anticoagulação perioperatória, habitualmente a terapia de anticoagulação oral com varfarina é suspensa 5 dias antes do procedimento cirúrgico e iniciada terapia ponte com heparina de curta duração neste período. Esta transição pode ser realizada tanto com heparina não fracionada via endovenosa como com HBPM via subcutânea, na dose terapêutica, sendo que as últimas doses das heparinas suspensas antes da operação devem respeitar a meia-vida da medicação utilizada. Entre as duas estratégias disponíveis com uso de heparina, a utilização de heparina não fracionada como ponte da anticoagulação oral implica necessariamente na internação do paciente antes do procedimento cirúrgico para esta finalidade. O uso de heparina endovenosa necessita ainda de monitorização e controle de TTPA para ajuste da dose terapêutica, com intuito de manter TTPA entre 1,5 a 2,5. Normalmente, a sua utilização fica mais reservada para pacientes com contraindicação ao uso de HBPM, como nos pacientes com insuficiência renal grave ou pacientes em diálise. A transição de anticoagulação com HBPM parece uma alternativa favorável graças à possibilidade de sua administração extra-hospitalar, sem necessidade de monitorização laboratorial do nível terapêutico. Entretanto, existem algumas situações onde se deve evitar o seu uso, principalmente nos pacientes com insuficiência renal com depuração de creatinina baixa (<30ml/min).
Não existem na literatura estudos randomizados que tenham comparado estratégias diferentes de manejo de anticoagulação no perioperatório e qual seria a conduta mais adequada de transição de anticoagulação. Os estudos existentes, na maioria dos casos, são observacionais, alguns prospectivos e outros retrospectivos, que avaliaram diferentes formas de transição de anticoagulação.
O estudo REGIME procurou avaliar o manejo de anticoagulação perioperatória com as duas formas de heparinas. Foi um estudo multicêntrico, prospectivo e observacional envolvendo 14 centros americanos e canadenses onde foram coletados informações sobre a anticoagulação recebida no perioperatório. A decisão sobre qual tipo de terapia ponte seria utilizada para transição ficou a cargo do médico clínico responsável. Foram incluídos 901 pacientes divididos em dois grupos: grupo que recebeu heparina não fracionada como ponte (180 pacientes) e grupo que recebeu HBPM administradas 2x/dia (721 pacientes). A porcentagem dos pacientes que recebeu a dose de heparina pós-operatória foi semelhante nos dois grupos (91,1% heparina não fracionada x 92,6% HBPM, p=0,49). A taxa de eventos tromboembólicos foi baixa nos dois grupos, 2,4% no grupo heparina não fracionada x 0,9% no grupo HBPM. Não houve diferença estatisticamente significativa na taxa de sangramento maior entre os dois grupos: 5,5% heparina não fracionada x 3,3% HBPM, p=0,25. O grupo de pacientes que recebeu ponte com HBPM teve mais procedimentos realizados em regime ambulatorial ou teve internação <24 horas (63,6% x 6,1%, p<0,001). Entre os pacientes operados em regime hospitalar, o grupo de HBPM apresentou também menor tempo de internação quando comparado com heparina não fracionada (4,6 x 10,3 dias, p<0,001). Apesar de ser o primeiro estudo que comparou a terapia de transição de anticoagulação, o estudo apresenta limitações importantes por não ser randomizado e não ter um grupo controle. Pelos resultados apresentados, as duas estratégias se mostraram eficazes e seguras como terapia ponte de anticoagulação oral, entretanto a HBPM tem a facilidade de poder ser utilizada em ambiente extra-hospitalar137.
Com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança de HBPM como terapia ponte de anticoagulação, Douketis e cols.138 realizaram um estudo consecutivo com 650 pacientes portadores de prótese valvar mecânica, fibrilação atrial e antecedente de acidente vascular encefálico. Os pacientes tiveram a suspensão de varfarina 5 dias do procedimento cirúrgico e receberam transição de anticoagulação com dalteparina 100UI/kg 2x/dia, iniciada em média 3 dias antes da cirurgia, sendo que a última dose de dalteparina pré-operatória era administrada pelo menos 12 horas antes da cirurgia para evitar sangramentos. Nos pacientes submetidos a cirurgias classificadas como de alto risco de sangramento, a dose de dalteparina pós-operatória não era administrada. Os principais desfechos analisados foram: tromboembolismo, sangramento maior e mortalidade. A anticoagulação oral era reiniciada no dia seguinte à cirurgia. Num seguimento médio de 13,8 dias, houve uma baixa incidência de eventos tromboembólicos 0,4% e de sangramento 0,7% a 1,8% neste grupo138.
Outro estudo de coorte multicêntrico, prospectivo, publicado no mesmo ano, também procurou avaliar a segurança e eficácia de terapia ponte com HBPM. O estudo incluiu pacientes com alto risco de tromboembolismo arterial (portadores de próteses mecânicas valvares e fibrilação atrial). Foram incluídos 224 pacientes sendo 112 com prótese mecânica valvar e 112 pacientes com fibrilação atrial. O anticoagulante oral foi suspensa 5 dias antes da cirurgia e a transição de anticoagulação foi realizada com HBPM, iniciadas 3 dias do pré-operatório e mantido por 4 dias do pós-operatório. A dose pré-operatória administrada foi de dalteparina 200UI/kg por dia, sendo que no dia anterior à cirurgia os pacientes receberam dose de 100UI/kg. No pós-operatório, a varfarina era reiniciada no primeiro dia depois da cirurgia juntamente com dose de dalteparina 200UI/kg, ou nos pacientes com alto risco de sangramento, a dose administrada foi dose fixa de 5000UI. A taxa de eventos tromboembólicos foi de 3,6% e de sangramento de 6,7%. Os autores concluíram que a transição com HBPM é possível, entretanto necessita de estudos randomizados e controlados para melhor definição de estratégia139.
Ainda avaliando a utilização de HBPM com terapia ponte de anticoagulação, o estudo PROSPECT procurou avaliar a segurança da transição de anticoagulação oral com enoxaparina 1,5mg/kg em dose diária administrada em regime domiciliar. Foi uma coorte prospectiva multicêntrica de 260 pacientes, portadores de fibrilação atrial ou tromboembolismo venoso onde o desfecho primário do estudo foi a incidência de sangramento. A taxa de sangramento maior observada no estudo foi de 3,5%, entretanto os autores observaram que ao analisar o risco de sangramento conforme tipo de procedimento cirúrgico, o grupo de pacientes submetidos a cirurgias maiores (ortopédicas, cardiovasculares e gerais) teve maior taxa de sangramento quando comparado com os pacientes submetidos a procedimentos menores, 20% x 0,7%140.
Em 2009, publicou-se um estudo de coorte prospectivo onde foram estudados pacientes em uso crônico de anticoagulação oral e submetidos a diferentes esquemas de ponte de anticoagulação para procedimentos cirúrgicos. A varfarina era suspensa 5 dias antes da cirurgia, e iniciada HBPM (nadroparina ou enoxaparina) a partir de 4 dias antes da cirurgia. Última dose de HBPM era administrada pelo menos 12 horas antes da cirurgia. Para transição de anticoagulação, duas estratégias foram adotadas. Os pacientes classificados como de alto risco de eventos tromboembólicos receberam ponte com HBPM dose plena 2x/dia. Todos os outros pacientes classificados como de risco moderado ou de baixo risco receberam somente HBPM dose profilática 1x/dia. Dos 1.262 pacientes incluídos no estudo, 23,4% foram considerados como de alto risco de eventos tromboembólicos e receberam transição com heparina dose plena, enquanto que 76,6% dos pacientes receberam somente a heparina dose profilática. Em termo de eficácia, registrou-se apenas 5 casos de eventos tromboembólicos, com uma incidência de 0,4% (IC 95% 0,1~0,9), todos ocorridos no grupo de alto risco. A incidência de sangramento maior foi de 1,2% no estudo, sendo que maior no grupo de alto risco x moderado/baixo risco (2,7% x 0,7%, p=0,011). A taxa de sangramento menor foi de 4,2% e também mais significativo no grupo de pacientes que receberam a transição com heparina dose plena141.
Um estudo de farmacoeconomia que comparou o custo com os dois esquemas de transição de anticoagulação periprocedimento, mostrou vantagem da utilização de HBPM como terapia de transição para anticoagulação no perioperatório, por causa de menor custo quando comparado à utilização de transição com heparina endovenosa, graças à possibilidade de administração em ambiente extra-hospitalar, com redução do custo de internação77.
Em resumo, os estudos mostram a preferência de realização de terapia ponte de anticoagulação com HBPM por causa de sua facilidade de administração, sem necessidade de internação hospitalar e menor custo. Por outro lado, nos casos onde o uso de HBPM é contraindicado, prevalece a indicação de terapia com heparina não fracionada.
Não há estudos que avaliaram o tempo de suspensão de heparina no pré-operatório. A indicação é baseada principalmente na meia-vida da heparina. Graças à meia-vida curta, com eliminação de 30 a 120 minutos, acredita-se ser seguro suspender a heparina não fracionada de 4 a 6 horas antes da cirurgia131.
Em relação à HBPM, em estudos observacionais clínicos, a suspensão de HBPM 12 horas antes da cirurgia não mostrou aumento de sangramento na cirurgia. Entretanto, em estudos que avaliaram desfechos substitutos como a dosagem de nível de anti-Xa, mostrou-se que mais de >90% dos pacientes que receberam última dose de heparina 12 horas antes da cirurgia ainda apresentavam efeito anticoagulante, e em >34% os pacientes mantinham nível anticoagulante terapêutico. Por causa destes achados, atualmente, recomenda-se que a HBPM seja suspensa pelo menos 24 horas antes da cirurgia131.
O reinício de HBPM no pós-operatório deve levar em consideração a efetividade da hemostasia e risco de sangramento. Em cirurgias de alto risco de sangramento, o reinício deve ser postergado por pelo menos 24 horas após o término da cirurgia, idealmente de 48 a 72 horas. Em cirurgias com baixo ou risco moderado de sangramento, o reinício pode ser feito em 24 horas pós cirurgia131 (ver
O uso de anticoagulantes no perioperatório depende do risco do paciente de apresentar eventos tromboembólicos quando houver descontinuação do anticoagulante e do risco de sangramento, caso a anticoagulação não seja suspensa. A suspensão do anticoagulante aumenta o risco de fenômenos embólicos, como acidente vascular cerebral, trombose de próteses mecânicas, e este risco varia de acordo com a presença de outras comorbidades e fatores de risco77,78,81,142. Estes eventos podem trazer consequências clínicas devastadoras: o acidente vascular cerebral pode levar a uma grande incapacidade ou morte em 70% dos pacientes; a trombose de prótese mecânica pode ser fatal em 15% dos pacientes77.
Da mesma forma que em cirurgias cardíacas, de acordo com seus riscos para eventos embólicos no perioperatório e comorbidades, deve-se utilizar uma estratificação de risco em alto, moderado e baixo risco, conforme recomendações da Sociedade Brasileira de Cardiologia na II Diretriz de Perioperatório (
As recomendações para suspensão da varfarina no período perioperatório encontram-se nas tabelas abaixo. Em casos de cirurgia de reintrodução do agente, urgência/emergência ou necessidade de reversão rápida do efeito da varfarina, são mantidas as mesmas recomendações já mencionadas para cirurgias cardíacas (ver
São considerados procedimentos de baixo risco de sangramento os seguintes: cirurgia de catarata, procedimentos dermatológicos menores e procedimentos dentários (como: higiene, extração simples, restauração, procedimentos endodônticos e protéticos). Nesses casos, devem-se seguir as recomendações listadas na
Há dois estudos randomizados duplo-cegos que avaliaram a eficácia de fondaparinux como profilaxia em perioperatório de cirurgias gerais. No primeiro estudo, a fondaparinux foi comparada com dalteparina em pacientes com alto risco de TEV para cirurgias abdominais. Foram randomizados 2.927 pacientes selecionados de 131 centros em 22 países. A administração de fondaparinux foi feita após 6 horas do término da cirurgia e a dalteparina era administrada com primeira dose de 2.500UI 2 horas antes da cirurgia, e segunda dose 12 horas após o término da cirurgia. Em dias subsequentes, a dose administrada de dalteparina foi de 5.000UI diária. O desfecho primário de eficácia do estudo foi a ocorrência de TEV (sintomático ou assintomático). O desfecho de segurança adotado no estudo era o sangramento maior. A taxa de TEV encontrada foi de 4,6% no grupo fondaparinux x 6,1% no grupo dalteparina, com redução de risco relativo de 24,6% (IC 95% 9,0-47,9), mas estatisticamente não significativa, p=0,14. Não houve diferença estatisticamente significativa em relação ao sangramento entre os dois grupos (3,4% no fondaparinux x 2,4% dalteparina, p=0,12). Os resultados mostraram que fondaparinux não foi superior à dalteparina como profilaxia em cirurgias gerais, mas na análise de não inferioridade, mostrou-se que é pelo menos tão efetivo quando a HBPM143.
Num outro estudo randomizado duplo-cego, placebo controlado de cirurgias gerais intra-abdominais, os pacientes eram randomizados para receber profilaxia com fondaparinux na dose 2,5mg iniciada de 6 a 8 horas do pós-operatório + compressão pneumática intermitente x compressão pneumática intermitente isoladamente. O desfecho primário é a ocorrência de eventos tromboembólicos venosos até o décimo dia do pós-operatório. Foram randomizados 1.309 pacientes de 50 centros. Como resultado, o grupo de pacientes que recebeu fondaparinux apresentou menor taxa de TEV, 1,7% x 5,3% (ORR de 69,8%, IC 95 % 27,9-87,3; p=0,004). Fondaparinux ainda reduziu a taxa de TVP proximal em 86,2%, p=0,037, mas não houve diferença na taxa de TEV sintomático ou de mortalidade entre os dois grupos. O sangramento maior foi de 1,6% no fondaparinux x 0,2% no grupo controle, p=0,006. Entre os casos de sangramento, não houve nenhum sangramento fatal ou em órgão crítico. A maioria dos sangramentos observados foi em ferida operatória144.
Estes estudos mostram que fondaparinux é uma medicação eficiente para ser utilizada como tromboprofilaxia no perioperatório, tanto de cirurgias gerais como ortopédicas. Entretanto a sua utilização está relacionada a um risco maior de sangramento.
Em estudos de meta-análises prévias, a tromboprofilaxia com heparina não fracionada mostrou-se eficaz em redução de mortalidade145, enquanto que o mesmo não foi observado com HBPM146. Com objetivo de analisar o efeito de fondaparinux sobre a mortalidade nos estudos de prevenção de tromboembolismo venoso, realizou-se a seguinte meta-análise. Foram incluídos oito estudos randomizados de fase III, duplo-cegos, com 13.085 pacientes, em estudos de prevenção de TEV com fondaparinux na dose 2,5mg ao dia comparado a HBPM (em cinco estudos) ou placebo (em três estudos). O objetivo principal do estudo era a análise de fondaparinux sobre a mortalidade em 30 dias, sendo considerado como dia 1, o dia de randomização. Dos oito estudos incluídos nesta metanálise, sete foram em contexto perioperatório (cirurgias abdominais ou ortopédicas), totalizando 12.236 pacientes e um estudo de pacientes clínicos. A dose de fondaparinux, nos estudos cirúrgicos, foi administrada 6±2 horas após a cirurgia e a segunda dose, pelo menos 12 horas após a primeira dose e antes de 24 horas antes de fim da cirurgia. Resultado da meta-análise mostrou uma redução de risco de mortalidade de 21% no grupo que recebeu fondaparinux comparado com grupo controle, mas estatisticamente não significativo (1,6% x 2,1%, com OR 0,79, IC 95% 0,6-1,01; p=0,058). Este resultado foi consistente tanto na comparação de fondaparinux com HBPM (fondaparinux 1,5% x HBPM 1,9%, OR 0,78 com IC 95% de 0,58-1,06; p=0,11) ou de fondaparinux
Da mesma casuística da meta-análise anterior, os autores realizaram a análise da associação entre a ocorrência de sangramento e a mortalidade em 30 dias e procuraram identificar os fatores de risco associados ao risco de sangramento. Os fatores de risco identificados como preditores de maior risco de sangramento foram: idade, sexo masculino, baixo peso, depuração de creatinina reduzida, cirurgia de quadril e qualquer tipo de cirurgia, ausência de história de TEV e tratamento com fondaparinux. E os pacientes que apresentaram algum tipo de sangramento tiveram um aumento de mortalidade de quase 7 vezes maior quando comparado ao grupo sem sangramento, OR 6,83, IC 95% 4,57-10,22; p<0,001, independentemente da profilaxia recebida. Este foi o primeiro estudo que estabeleceu a relação entre o sangramento e o aumento da mortalidade em estudos de prevenção de TEV148.
Estes resultados dos estudos apresentados mostram a eficácia de fondaparinux como uma estratégia eficaz na prevenção de tromboprofilaxia no perioperatório de operações não cardíacas, tendo mostrado eficácia semelhante ou maior quando comparado com HBPM. Entretanto, o uso de fondaparinux está relacionado a uma maior taxa de sangramentos não fatais, com necessidade de mais transfusões sanguíneas no perioperatório.
Não há estudos na literatura que avaliaram uso de fondaparinux como terapia ponte para anticoagulação provavelmente por causa de sua meia-vida prolongada e risco de sangramento perioperatório (ver
Em pacientes com função renal normal, a dabigatrana pode ser suspensa 48 horas antes e assegurar uma adequada hemostasia. Em procedimentos considerados de baixo risco de sangramento, a dabigatrana pode ser suspensa 24 horas antes. Estes procedimentos incluem cateterismo, ablação, endoscopia, colonoscopia sem remoção de pólipos, laparoscopia não complicada e pequenos procedimentos cirúrgicos ortopédicos100. Para procedimentos cirúrgicos maiores eletivos em pacientes com função renal normal, recomenda-se a suspensão do agente por 1 a 2 dias100. Em pacientes com comprometimento da função renal, o período de interrupção deve ser mais longo101.
Em pacientes com disfunção renal moderada, pacientes com mais de 75 anos e naqueles recebendo amiodarona, preconiza-se reduzir a dose padrão para 150mg/dia (dose inicial de 75mg, seguida da dose padrão de 150mg, 1x/dia)78.
Deve-se ter a precaução quando o tratamento é temporariamente interrompido para intervenções e garantir a monitorização da anticoagulação. Isto deve ser considerado para qualquer procedimento, e um teste de coagulação pode ajudar a determinar se a hemostase continua alterada ou não.
Em caso de uma intervenção aguda, a dabigatrana deve ser temporariamente suspensa e a cirurgia adiada até, pelo menos, 12 horas após a última dose100. Se a cirurgia não puder ser adiada, considerar os riscos de hemorragia que devem ser ponderados em relação à urgência da intervenção100.
A reintrodução da medicação depende exclusivamente dos riscos de sangramento no pós-operatório100. Em casos de cirurgias abdominais, urológicas com hemostasia incompleta, o agente só deverá ser reintroduzido quando não houver sinais de sangramento ativo. Em casos de pequenos procedimentos, com boa hemostasia, o agente poderá ser iniciado de 4 a 6 horas após o procedimento com sugestão de usar meia dose (75mg) e depois manter a dose habitual100 (ver
A suspensão do agente segue as mesmas recomendações seguidas para a dabigatrana. No entanto, o tempo adequado para suspensão da mesma encontra-se na
Em situações de emergência, em que é necessária a reversão dos efeitos anticoagulantes da rivaroxabana, pode-se utilizar o uso de concentrados de complexos de protrombina fator 4, na dose de 50IU/kg100. Outros produtos, como plasma e crioprecipitados, não revertem o efeito anticoagulante desse agente100.
Referente à reintrodução do agente no período pós-operatório, uma estratégia similar à usada para a dabigatrana pode ser utilizada nos casos de rivaroxabana. Iniciar com uma dose de 10mg, como primeira dose e depois manter a dose habitual100.
Apixabana é um dos mais novos anticoagulantes orais e tem mostrado eficácia e segurança no tratamento de tromboembolismos149. Praticamente após uma extensa revisão na literatura, a maioria das questões referentes ao período perioperatório não pode ser respondida de acordo com classe de recomendação e nível de evidência, pois é um agente novo, que continua sendo avaliado em ensaios clínicos.
1. Murphy SL, Xu JQ, Kochanek KD; Division of Vital Statistics. National Center for Health Statistics. Deaths: preliminary data for 2010. National Vital Statistics Reports. 2012;60(4):2-49.
2. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, Adams RJ, Berry JD, Brown TM, et al; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics-2011 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2011;123(4):e18-e209.
3. Serrano Jr CV, Timerman A, Stefanini E. Tratado de cardiologia, SOCESP. 2ª ed. Barueri (SP): Ed. Manole; 2009.
4. Piegas LS, Feitosa G, Mattos LA, Nicolau JC, Rossi Neto JM, Timerman A, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. IV Diretriz da Sociedade Brasileira de Cardiologia sobre tratamento do infarto agudo do miocárdio com supradesnível do segmento ST. Arq Bras Cardiol. 2009;93(6 supl.2):e179-e264.
5. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet. 1988;2(8607):349-60.
6. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy-I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Antiplatelet Trialists' Collaboration. BMJ. 1994;308(6921):81-106. Erratum in BMJ. 1994;308(6943):1540.
7. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324(7329):71-86. Erratum in BMJ. 2002;324(7330):141.
8. Mehta SR, Tanguay JF, Eikelboom JW, Jolly SS, Joyner CD, Granger CB, et al. Double-dose
9. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK; Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001;345(7):494-502.
10. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, Lopez-Sendon JL, Montalescot G, Theroux P, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med. 2005;352(12):1179-89.
11. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, Xie JX, Pan HC, Peto R, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005;366(9497):1607-21.
12. Koul S, Smith JG, Schersten J, James S, Lagerqvist B, Erlinge D. Effect of upstream clopidogrel treatment in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention. Eur Heart J. 2011;32(23):2989-97.
13. Dorler J, Edlinger M, Alber HF, Altemberger J, Benzer W, Grimm G, et al; Austrian Acute PCI Investigators. Clopidogrel pre-treatment is associated with reduced in-hospital mortality in primary percutaneous coronary intervention for acute coronary ST-elevation myocardial infarction. Eur Heart J. 2011;32(23):2954-61.
14. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, et al. Prasugrel
15. Montalescot G, Wiviot SD, Braunwald E, Murphy AS, Gibson CM, Mccabe CH, et al; TRITON-TIMI 38 investigators. Prasugrel compared with clopidogrel in pacientes undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI-38): double-blind randomised controled trial. Lancet. 2009;373(9665):723-31.
16. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, et al. Ticagrelor
17. De Luca G, Suryapranata H, Stone GW, Antoniucci D, Tcheng JE, Neumann FJ, et al. Abciximab as adjunctive therapy to reperfusion in acute ST-segment elevation myocardial infarction: a meta-analysis of randomized trials. JAMA. 2005;293(14):1759-65.
18. Maioli M, Bellandi F, Leoncini M, Toso A, Dabizzi RP. Randomized early
19. Van't Hof AW, Ten Berg J, Heestermans T, Dill T, Funck RC, van Werkum W, et al; Ongoing Tirofiban In Myocardial infarction Evaluation (On-TIME) 2 study group. Prehospital initiation of tirofiban in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary angioplasty (On-TIME 2): a multi-centre, doubleblind, randomised controlled trial. Lancet. 2008;372(9638):537-46.
20. Ellis SG, Tendera M, de Belder MA, van Boven AJ, Widimsky P, Andersen HR, et al; FINESSE Investigators. 1-year survival in a randomized trial of facilitated reperfusion: results from the FINESSE (Facilitated Intervention with Enhanced Reperfusion Speed to Stop Events) trial. JACC Cardiovasc Interv. 2009;2(10):909-16.
21. Mehilli J, Kastrati A, Schulz S, Frungel S, Nekolla SG, Moshage W, et al; Bavarian Reperfusion Alternatives Evaluation-3 (BRAVE-3) Study Investigators. Abciximab in patients with acute ST-segment-elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention after clopidogrel loading: a randomized double-blind trial. Circulation. 2009;119(14):1933-40.
22. Friedland S, Eisenberg MJ, Shimony A. Meta-analysis of randomized controlled trials of intracoronary
23. Thiele H, Wohrle J, Hambrecht R, Rittger H, Birkemeyer R, Lauer B, et al. Intracoronary
24. Collins R, MacMahon S, Flather M, Baigent C, Remvig L, Mortensen S, et al. Clinical effects of anticoagulant therapy in suspected acute myocardial infarction: systematic overview of randomised trials. BMJ. 1996;313(7058):652-9.
25. GISSI-2: a factorial randomised trial of alteplase
26. ISIS-3: a randomised comparison of streptokinase
27. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. The GUSTO investigators. N Engl J Med. 1993;329(10):673-82.
28. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet. 2001;358(9282):605-13.
29. Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, Murphy SA, Ruda M, Sadowski Z, et al; ExTRACT-TIMI 25 Investigators. Enoxaparin
30. Giraldez RR, Nicolau JC, Corbalan R, Gurfinkel EP, Juarez U, Lopez-Sendon J, et al. Enoxaparin is superior to unfractionated heparin in patients with ST elevation myocardial infarction undergoing fibrinolysis regardless of the choice of lytic: an ExTRACT-TIMI 25 analysis. Eur Heart J. 2007;28(13):1566-73.
31. White HD, Braunwald E, Murphy SA, Jacob AJ, Gotcheva N, Polonetsky L, et al. Enoxaparin vs. unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction in elderly and younger patients: results from ExTRACT-TIMI 25. Eur Heart J. 2007;28(9):1066-71.
32. Montalescot G, Zeymer U, Silvain J, Boulanger B, Cohen M, Goldstein P, et al. Intravenous enoxaparin or unfractionated heparin in primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction: the international randomised open-label ATOLL trial. Lancet. 2011;378(9792):693-703.
33. Murphy SA, Gibson CM, Morrow DA, Van de Werf F, Menown IB, Goodman SG, et al. Efficacy and safety of the low-molecular weight heparin enoxaparin compared with unfractionated heparin across the acute coronary syndrome spectrum: a meta-analysis. Eur Heart J. 2007;28(17):2077-86.
34. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Pogue J, Granger CB, et al. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the OASIS-6 randomized trial. JAMA. 2006;295(13):1519-30.
35. Stone GW, Witzenbichler B, Guagliumi G, Peruga JZ, Brodie BR, Dudek D, et al; HORIZONS-AMI Trial Investigators. Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2008;358(21):2218-30.
36. Mehran R, Lansky AJ, Witzenbichler B, Guagliumi G, Peruga JZ, Brodie BR, et al. Bivalirudin in patients undergoing primary angioplasty for acute myocardial infarction (HORIZONS-AMI): 1-year results of a randomised controlled trial. Lancet. 2009;374(9696):1149-59.
1. Yeh RW, Sidney S, Chandra M, Sorel M, Selby JV, Go AS. Population trends in the incidence and outcomes of acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2010;362(23):2155-65.
2. ACCESS Investigators. Management of acute coronary syndromes in developing countries: acute coronary events: a multinational survey of current management strategies. Am Heart J. 2011;162(5):852-9.
3. Nicolau JC, Franken M, Lotufo PA, Carvalho AC, Marin Neto JA, Lima FG, et al. Use of demonstrably effective therapies in the treatment of acute coronary syndromes: comparison between different Brazilian regions. Analysis of the Brazilian Registry on Acute Coronary Syndromes (BRACE). Arq Bras Cardiol. 2012;98(4):282-9.
4. Terkelsen CJ, Lassen JF, Norgaard BL, Gerdes JC, Jensen T, Gotzsche LB, et al. Mortality rates in patients with ST-elevation vs. non-ST-elevation acute myocardial infarction: observations from an unselected cohort. Eur Heart J. 2005;26(1):18-26.
5. Hamm CW, Braunwald E. A classification of unstable angina revisited. Circulation. 2000;102(1):118-22.
6. Antman EM, Cohen M, Bernink PJ, McCabe CH, Horacek T, Papuchis G, et al. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI: a method for prognostication and therapeutic decision making. JAMA. 2000;284(7):835-42.
7. Granger CB, Goldberg RJ, Dabbous O, Pieper KS, Eagle KA, Cannon CP, et al. Predictors of hospital mortality in the global registry of acute coronary events. Arch Intern Med. 2003;163(19):2345-53.
8. Fox KA, Dabbous OH, Goldberg RJ, Pieper KS, Eagle KA, Van de Werf F, et al. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational observational study (GRACE). BMJ. 2006;333(7578):1091.
9. Fox KA, Eagle KA, Gore JM, Steg PG, Anderson FA. The Global Registry of Acute Coronary Events, 1999 to 2009: GRACE. Heart. 2010;96(14):1095-101.
10. de Araujo Goncalves P, Ferreira J, Aguiar C, Seabra-Gomes R. TIMI, PURSUIT, and GRACE risk scores: sustained prognostic value and interaction with revascularization in NSTE-ACS. Eur Heart J. 2005;26(9):865-72.
11. Aragam KG, Tamhane UU, Kline-Rogers E, Li J, Fox KA, Goodman SG, et al. Does simplicity compromise accuracy in ACS risk prediction? A retrospective analysis of the TIMI and GRACE risk scores. PLoS One. 2009;4(11):e7947.
12. Subherwal S, Bach RG, Chen AY, Gage BF, Rao SV, Newby LK, et al. Baseline risk of major bleeding in non-ST-segment-elevation myocardial infarction: the CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress Adverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA Guidelines) Bleeding Score. Circulation. 2009;119(14):1873-82.
13. Mehran R, Pocock SJ, Nikolsky E, Clayton T, Dangas GD, Kirtane AJ, et al. A risk score to predict bleeding in patients with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2010;55(23):2556-66.
14. Cairns JA, Gent M, Singer J, Finnie KJ, Froggatt GM, Holder DA, et al. Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina: results of a Canadian multicenter trial. N Engl J Med. 1985;313(22):1369-75.
15. Théroux P, Ouimet H, McCans J, Latour JG, Joly P, Levy G, et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med. 1988;319(17):1105-11.
16. Théroux P, Waters D, Qiu S, McCans J, de Guise P, Juneau M. Aspirin
17. Baigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, Godwin J, Peto R, et al; Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009;373(9678):1849-60.
18. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. The RISC Group. Lancet. 1990;336(8719):827-30.
19. Cohen M, Adams PC, Parry G, Xiong J, Chamberlain D, Wieczorek I, et al. Combination antithrombotic therapy in unstable rest angina and non-Q-wave infarction in nonprior aspirin users: primary end points analysis from the ATACS trial: Antithrombotic Therapy in Acute Coronary Syndromes Research Group. Circulation. 1994;89(1):81-8.
20. Mehta SR, Bassand JP, Chrolavicius S, Diaz R, Eikelboom JW, Fox KA, et al; CURRENT-OASIS 7 Investigators. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2010;363(10):930-42.
21. Gislason GH, Jacobsen S, Rasmussen JN, Rasmussen S, Buch P, Friberg J, et al. Risk of death or reinfarction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction. Circulation. 2006;113(25):2906-13.
22. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK; Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation: CURE study. N Engl J Med. 2001;345(7):494-502. Erratum in N Engl J Med. 2001;345(20):1506, N Engl J Med. 2001;345(23):1716.
23. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, et al; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001;358(9281):527-33.
24. Fox KA, Mehta SR, Peters R, Zhao F, Lakkis N, Gersh BJ, et al; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events Trial. Benefits and risks of the combination of clopidogrel and aspirin in patients undergoing surgical revascularization for non-ST-elevation acute coronary syndrome: the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events (CURE) Trial. Circulation. 2004;110(10):1202-8.
25. Yusuf S, Mehta SR, Zhao F, Gersh BJ, Commerford PJ, Blumenthal M, et al; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events Trial Investigators. Early and late effects of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. Circulation. 2003;107(7):966-72.
26. Husted S, Emanuelsson H, Heptinstall S, Sandset PM, Wickens M, Peters G. Pharmacodynamics, pharmacokinetics, and safety of the oral reversible P2Y12 antagonist AZD6140 with aspirin in patients with atherosclerosis: a double-blind comparison to clopidogrel with aspirin. Eur Heart J. 2006;27(9):1038-47.
27. Mega JL, Simon T, Collet JP, Anderson JL, Antman EM, Bliden K, et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. JAMA. 2010;304(16):1821-30.
28. Taubert D, von Beckerath N, Grimberg G, Lazar A, Jung N, Goeser T, et al. Impact of P-glycoprotein on clopidogrel absorption. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(5):486-501.
29. Bouman HJ, Harmsze AM, van Werkum JW, Breet NJ, Bergmeijer TO, Ten Cate H, et al. Variability in on-treatment platelet reactivity explained by CYP2C19*2 genotype is modest in clopidogrel pretreated patients undergoing coronary stenting. Heart. 2011;97(15):1239-44.
30. Price MJ, Berger PB, Teirstein PS, Tanguay JF, Angiolillo DJ, Spriggs D, et al; GRAVITAS Investigators. Standard-
31. Breet NJ, van Werkum JW, Bouman HJ, Kelder JC, Ruven HJ, Bal ET, et al. Comparison of platelet function tests in predicting clinical outcome in patients undergoing coronary stent implantation. JAMA. 2010;303(8):754-62. Erratum in JAMA. 2010;303(13):1257, JAMA. 2011;305(21):2174, JAMA. 2011;305(21):2172-3.
32. Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, Cohen M, Lanas A, Schnitzer TJ, et al; COGNET Investigators. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med. 2010;363(20):1909-17.
33. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, et al; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel
34. Thygesen K, Alpert JS, White HD; Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction. Universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J. 2007;28(20):2525-38.
35. Morrow DA, Wiviott SD, White HD, Nicolau JC, Bramucci E, Murphy SA, Bonaca MP, et al. Effect of the novel thienopyridine prasugrel compared with clopidogrel on spontaneous and procedural myocardial infarction in the Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38: an application of the classification system from the universal definition of myocardial infarction. Circulation. 2009;119(21):2758-64.
36. Wiviott SD, Braunwald E, Angiolillo DJ, Meisel S, Dalby AJ, Verheugt FW, et al; TRITON-TIMI 38 Investigators. Greater clinical benefit of more intensive oral antiplatelet therapy with prasugrel in patients with diabetes mellitus in the trial to assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing platelet inhibition with prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38. Circulation. 2008;118(16):1626-36.
37. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, et al; PLATO Investigators. Ticagrelor
38. Nikolic E, Janzon M, Hauch O, Wallentin L, Henriksson M; PLATO Health Economic Substudy Group. Cost-effectiveness of treating acute coronary syndrome patients with ticagrelor for 12 months: results from the PLATO study. Eur Heart J. 2013 Jan;34(3):220-8.
39. James S, Angiolillo DJ, Cornel JH, Erlinge D, Husted S, Kontny F, et al; PLATO Study Group. Ticagrelor vs. clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and diabetes: a substudy from the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Eur Heart J. 2010;31(24):3006-16.
40. James S, Budaj A, Aylward P, Buck KK, Cannon CP, Cornel JH, et al. Ticagrelor
41. James SK, Storey RF, Khurmi NS, Husted S, Keltai M, Mahaffey KW, et al; PLATO Study Group. Ticagrelor
42. Goodman SG, Clare R, Pieper KS, Nicolau JC, Storey RF, Cantor WJ, et al; Platelet Inhibition and Patient Outcomes Trial Investigators. Association of proton pump inhibitor use on cardiovascular outcomes with clopidogrel and ticagrelor: insights from the platelet inhibition and patient outcomes trial. Circulation. 2012;125(8):978-86.
43. Cannon CP, Harrington RA, James S, Ardissino D, Becker RC, Emanuelsson H, et al; PLATelet inhibition and patient Outcomes Investigators. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study. Lancet. 2010;375(9711):283-93.
44. Held C, Asenblad N, Bassand JP, Becker RC, Cannon CP, Claeys MJ, et al. Ticagrelor
45. Randomised placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTURE Study. Lancet. 1997;349(9063):1429-35.
46. Hamm CW, Heeschen C, Goldmann B, Vahanian A, Adgey J, Miguel CM, et al. Benefit of abciximab in patients with refractory unstable angina in relation to serum troponin T levels: c7E3 Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina (CAPTURE) Study Investigators. N Engl J Med. 1999;340(21):1623-9.
47. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators. N Engl J Med. 1998;338(21):1488-97.
48. Karvouni E, Katritsis DG, Ioannidis JP. Intravenous glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists reduce mortality after percutaneous coronary interventions. J Am Coll Cardiol. 2003;41(1):26-32.
49. Giugliano RP, White JA, Bode C, Armstrong PW, Montalescot G, Lewis BS, et al; EARLY ACS Investigators. Early
50. Stone GW, Bertrand ME, Moses JW, Ohman EM, Lincoff AM, Ware JH, et al; ACUITY Investigators. Routine upstream initiation
51. O'Donoghue M, Antman EM, Braunwald E, Murphy SA, Steg PG, Finkelstein A, et al. The efficacy and safety of prasugrel with and without a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous intervention: a TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel-Thrombolysis In Myocardial Infarction 38) analysis. J Am Coll Cardiol. 2009;54(8):678-85.
52. Topol EJ, Moliterno DJ, Herrmann HC, Powers ER, Grines CL, Cohen DJ, et al; TARGET Investigators. Do Tirofiban and ReoPro Give Similar Efficacy Trial. Comparison of two platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, tirofiban and abciximab, for the prevention of ischemic events with percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med. 2001;344(25):1888-94.
53. Valgimigli M, Biondi-Zoccai G, Tebaldi M, van't Hof AW, Campo G, Hamm C, et al. Tirofiban as adjunctive therapy for acute coronary syndromes and percutaneous coronary intervention: a meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J. 2010;31(1):35-49.
54. Simoons ML, Bobbink IW, Boland J, Gardien M, Klootwijk P, Lensing AW, et al; PENTUA Investigators. A dose-finding study of fondaparinux in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: the Pentasaccharide in Unstable Angina (PENTUA) Study. J Am Coll Cardiol. 2004;43(12):2183-90.
55. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Pogue J, Granger CB, et al; Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2006;354(14):1464-76.
56. Jolly SS, Faxon DP, Fox KA, Afzal R, Boden WE, Widimsky P, et al. Efficacy and safety of fondaparinux
57. Anderson JA, Hirsh J, Yusuf S, Johnston M, Afzal R, Mehta SR, et al. Comparison of the anticoagulant intensities of fondaparinux and enoxaparin in the Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes (OASIS)-5 trial. J Thromb Haemost. 2010;8(2):243-9.
58. Mehta SR, Granger CB, Eikelboom JW, Bassand JP, Wallentin L, Faxon DP, et al. Efficacy and safety of fondaparinux
59. Steg PG, Jolly SS, Mehta SR, Afzal R, Xavier D, Rupprecht HJ, et al. Low-dose
60. Cohen M, Adams PC, Hawkins L, Bach M, Fuster V. Usefulness of antithrombotic therapy in resting angina pectoris or non-Q wave myocardial infarction in preventing death and myocardial infarction (a pilot study from the Antithrombotic Therapy in Acute Coronary Syndromes Study Group). Am J Cardiol. 1990;66(19):1287-92.
61. Harrington RA, Becker RC, Cannon CP, Gutterman D, Lincoff AM, Popma JJ, et al; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133(6 Suppl):670S-707S.
62. Eikelboom JW, Anand SS, Malmberg K, Weitz JI, Ginsberg JS, Yusuf S. Unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin in acute coronary syndrome without ST elevation: a meta-analysis. Lancet. 2000;355(9219):1936-42. Erratum in Lancet. 2000;356(9229):60.
63. Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126(3 Suppl):188S-203S.
64. Watson RD, Chin BS, Lip GY. Antithrombotic therapy in acute coronary syndromes. BMJ. 2002;325(7376):1348-51.
65. Ferguson JJ, Califf RM, Antman EM, Cohen M, Grines CL, Goodman S, et al; SYNERGY Trial Investigators. Enoxaparin
66. Petersen JL, Mahaffey KW, Hasselblad V, Antman EM, Cohen M, Goodman SG, et al. Efficacy and bleeding complications among patients randomized to enoxaparin or unfractionated heparin for antithrombin therapy in non-ST-Segment elevation acute coronary syndromes: a systematic overview. JAMA. 2004;292(1):89-96.
67. Silvain J, Beygui F, Barthélémy O, Pollack C Jr, Cohen M, Zeymer U, et al. Efficacy and safety of enoxaparin
68. Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP, Turpie AG, Fromell GJ, Goodman S, et al. A comparison of low-molecular weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study Group. N Engl J Med. 1997;337(7):447-52.
69. Antman EA, McCabe CH, Gurfinkel EP, Turpie AG, Bernink PJ, Salein D, et al. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction: results of the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 11B trial. Circulation. 1999;100(15):1593-601.
70. Alexander J, Becker R, Bhatt D, Cools F, Crea F, Dellborg M, et al; APPRAISE Steering Committee and Investigators. Apixaban, an oral, direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome:results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) trial. Circulation. 2009;119(22):2877-85.
71. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, Bassand JP, Bhatt DL, Bode C, et al; ATLAS ACS 2-TIMI 51 Investigators. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012;366(1):9-19.
72. Oldgren J, Budaj A, Granger CB, Khder Y, Roberts J, Siegbahn A, et al; RE-DEEM Investigators. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial. Eur Heart J. 2011:32(22):2781-9.
1. Ministerio da Saúde. Datasua: informações de saúde (TABNET). [Acesso em 2011 out 15]. Disponível em
2. Johnson ES, Lanes SF, Wentworth CE 3rd, Satterfield MH, Abebe BL, Dicker LW. A meta-regression analysis of the dose-response effect of aspirin on stroke. Arch Intern Med. 1999;159(11):1248-53.
3. Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci. 1996;143(1-2):1-13.
4. Halkes PH, van Gijn J, Kappelle LJ, Koudstaal PJ, Algra A; ESPRIT Study Group. Medium intensity oral anticoagulants
5. Gent M, Blakely JA, Easton JD, Ellis DJ, Hachinski VC, Harbison JW, et al. The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke. Lancet. 1989(8649):1215-20.
6. Hass WK, Easton JD, Adams HP Jr, Pryse-Phillips W, Molony BA, Anderson S, et al. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients. Ticlopidine Aspirin Stroke Study Group. N Engl J Med. 1989;321(8):501-7.
7. Gorelick PB, Richardson D, Kelly M, Ruland S, Hung E, Harris Y, et al; African American Antiplatelet Stroke Prevention Study (AAASPS) Investigators. Aspirin and ticlopidine for prevention of recurrent stroke in black patients: a randomized trial. JAMA. 2003;289(22):2947-57.
8. Gent M, Beaumont D, Blanchard J, Bousser MG, Coffman J, Easton JD, et al; CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of clopidogrel
9. Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, et al; PRoFESS Study Group. Aspirin and extended - release dipyridamole
10. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste M, et al; MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364(9431):331-7.
11. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, et al; CHARISMA investigators. Clopidogrel and aspirin
12. Kennedy J, Hill MD, Ryckborst KJ, Eliasziw M, Demchuk AM, Buchan AM; FASTER Investigators. Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial. Lancet Neurol. 2007;6(11):961-9.
13. Huang Y, Cheng Y, Wu J, Li Y, Xu E, Hong Z, et al; Cilostazol
14. Shinohara Y, Katayama Y, Uchiyama S, Yamaguchi T, Handa S, Matsuoka K, et al; CSPS 2 group. Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled, double-blind, randomized non-inferiority trial. Lancet Neurol. 2010;9(10):959-68.
15. Abciximab in acute ischemic stroke: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose- escalation study. The Abciximab in Ischemic Stroke Investigators. Stroke. 2000;31(3):601-9.
16. Adams HP Jr, Effron MB, Torner J, Dávalos A, Frayne J, Teal P, et al; AbESTT-II Investigators. Emergency administration of abciximab for treatment of patients with acute ischemic stroke: results of an international phase III trial: Abciximab in Emergency Treatment of Stroke Trial (AbESTT-II). Stroke. 2008;39(1):87-99.
17. A randomized trial of anticoagulants
18. Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM, Levin B, Sacco RL, Furie KL
19. Camerlingo M, Salvi P, Belloni G, Gamba T, Cesana BM, Mamoli A. Intravenous heparin started within the first 3 hours after onset of symptoms as a treatment for acute nonlacunar hemispheric cerebral infarctions. Stroke. 2005;36(11):2415-20.
20. Gubitz G, Sandercock P, Counsell C. Anticoagulants for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD000024.
21. Kay R, Wong KS, Yu YL, Chan YW, Tsoi TH, Ahuja AT, et al. Low-molecular-weight heparin for the treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995;333(24):1588-93.
22. Chamorro A. Heparin in acute ischemic stroke: the case for a new clinical trial. Cerebrovasc Dis. 1999;9(Suppl 3):16-23.
23. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med. 1995;333(24):1581-7.
24. Majeed A, Kim YK, Roberts RS, Holmstrom M, Schulman S. Optimal timing of resumption of warfarin after intracranial hemorrhage. Stroke. 2010;41(12):2860-6.
25. Hanger HC, Wilkinson TJ, Fayez-Iskander N, Sainsbury R. The risk of recurrent stroke after intracerebral haemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007;78(8):836-40.
26. Furie KL, Kasner SE, Adams RJ, Albers GW, Bush RL, Fagan SC, et al; American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular Nursing, Council on Clinical Cardiology, and Interdisciplinary Council on Quality of Care and Outcomes Research. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011;42(1):227-76.
1. Benjamin EJ, Wolf PA, D'Agostino RB, Silbershatz H, Kannel WB, Levy D. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation. 1998;98(10):946-52.
2. Psaty BM, Manolio TA, Kuller LH, Kronmal RA, Cushman M, Fried LP, et al. Incidence of and risk factors for atrial fibrillation in older adults. Circulation. 1997;96(7):2455-61.
3. Soliman EZ, Prineas RJ, Case LD, Zhang Z, Goff DC Jr. Ethnic distribution of ECG predictors of atrial fibrillation and its impact on understanding the ethnic distribution of ischemic stroke in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Stroke. 2009;40(4):1204-11.
4. Feinberg WM, Blackshear JL, Laupacis A, Kronmal R, Hart RG. Prevalence, age distribution, and gender of patients with atrial fibrillation: analysis and implications. Arch Intern Med. 1995;155(5):469-73.
5. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke. 1991;22(8):983-8.
6. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE). Censos demográficos do IBGE: projeção da população. [Acesso em 2011 dez 18]. Disponível em:
7. Lévy S, Breithardt G, Campbell RW, Camm AJ, Daubert JC, Allessie M, et al. Atrial fibrillation: current knowledge and recommendations for management. Working Group on Arrhythmias of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 1998;19(9):1294-320.
8. Lip GY, Edwards SJ. Stroke prevention with aspirin, warfarin and ximelagatran in patients with non-valvular atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis. Thromb Res. 2006;118(3):321-33.
9. Gorter JW. Major bleeding during anticoagulation after cerebral ischemia: patterns and risk factors. Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial (SPIRIT). European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) study groups. Neurology. 1999;53(6):1319-27.
10. Watson T, Kakar P, Lip GY. Stroke risk stratification in atrial fibrillation: something to EXAMINE more closely. Int J Clin Pract. 2007;61(1):6-9.
11. Das RR, Seshadri S, Beiser AS, Kelly-Hayes M, Au R, Himali JJ, et al. Prevalence and correlates of silent cerebral infarcts in the Framingham Offspring Study. Stroke. 2008;39(11):2929-35.
12. Sherman DG. Stroke prevention in atrial fibrillation: pharmacological rate
13. Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, Domanski MJ, Rosenberg Y, Schron EB, et al; Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Eng J Med. 2002;347(23):1825-33.
14. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, et al; European Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic Surgery. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010;31(19):2369-429. Erratum in: Eur Heart J. 2011;32(9):1172.
15. Fuster V, Rydén LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation - executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol. 2006;48(4):854-906.
16. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA. 2001;285(22):2864-70.
17. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Chest. 2010;137(2):263-72.
18. Hylek EM, Go AS, Chang Y, Jensvold NG, Henault LE, Selby JV, et al. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2003;349(11):1019-26.
19. Hylek EM, Singer DE. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin. Ann Intern Med. 1994;120(11):897-902.
20. Odén A, Fahlén M, Hart RG. Optimal INR for prevention of stroke and death in atrial fibrillation: a critical appraisal. Thromb Res. 2006;117(5):493-9.
21. Fihn SD, Callahan CM, Martin DC, McDonell MB, Henikoff JG, White RH. The risk for and severity of bleeding complications in elderly patients treated with warfarin. The National Consortium of Anticoagulation Clinics. Ann Intern Med. 1996;124(11):970-9.
22. Fang MC, Chang Y, Hylek EM, Rosand J, Greenberg SM, Go AS, et al. Advanced age, anticoagulation intensity, and risk for intracranial hemorrhage among patients taking warfarin for atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2004;141(10):745-52.
23. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess one-year risk of major bleeding in atrial fibrillation patients: The Euro Heart Survey. Chest 2010;138(5):1093-100.
24. Bungard TJ, Ackman ML, Ho G, Tsuyuki RT. Adequacy of anticoagulation in patients with atrial fibrillation coming to a hospital. Pharmacotherapy. 2000;20(9):1060-5.
25. Go AS, Hylek EM, Borowsky LH, Phillips KA, Selby JV, Singer DE. Warfarin use among ambulatory patients with nonvalvular atrial fibrillation: the Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) study. Ann Intern Med. 1999;131(12):927-34.
26. Szekely P. Systemic embolism and anticoagulant prophylaxis in rheumatic heart disease. Br Med J. 1964;1(5392):1209-12.
27. Stewart RA. Clinical trials of direct thrombin and factor Xa inhibitors in atrial fibrillation. Curr Opin Cardiol. 2011;26(4):294-9.
28. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran
29. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallentin L; Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy Investigators. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med. 2010;363(19):1875-6.
30. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban
31. Hacke W. Rivaroxaban effective for secondary stroke prevention in AF: ROCKET AF analysis. [Access in 2011 July 25]. Available from:
32. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S, et al; AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;364(9):806-17.
33. Lopes RD, Alexander JH, Al-Khatib SM, Ansell J, Diaz R, Easton JD, et al; ARISTOTLE Investigators. Apixaban for reduction in stroke and other ThromboemboLic events in atrial fibrillation (ARISTOTLE) trial: design and rationale. Am Heart J. 2010;159(3):331-9.
34. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban
35. Nagarakanti R, Ezekowitz MD, Oldgren J, Yang S, Chernick M, Aikens TH, et al. Dabigatran
36. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation. 2011;124(14):1573-9.
37. Kim M, Trohman R, Eagle K. Low molecular weight heparin in atrial fibrillation management: facts, fiction, future. Card Electrophysiol Rev. 2003;7(4):397-400.
38. Zimerman LI, Fenelon G, Martinelli Filho M, Grupi C, Atié J, Lorga Filho A, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. Diretrizes brasileiras de fibrilação atrial. Arq Bras Cardiol. 2009;92(6 supl. 1):1-39.
39. Wann LS, Curtis AB, Ellenbogen KA, Estes NA 3rd, Ezekowitz MD, Jackman WM, et al; American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force. 2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (update on dabigatran): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation. 2011;123(10):1144-50.
40. De Caterina R, Husted S, Wallentin L, Andreotti F, Arnesen H, Bachmann F, et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes: ESC Working Group on Thrombosis-Task Force on anticoagulants in heart disease position paper. J Am Coll Cardiol. 2012;59(16):1413-25.
41. Skanes AC, Healey JS, Cairns JA, Dorian P, Gillis AM, McMurtry MS, et al; Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation Guidelines Committee. Focused 2012 update of the Canadian Cardiovascular Society atrial fibrillation guidelines: recommendations for stroke prevention and rate/rhythm control. Can J Cardiol. 2012;28(2):125-36.
42. You JJ, Singer DE, Howard PA, Lane DA, Eckman MH, Fang MC, et al; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e531S-75S.
43. Collins LJ, Silverman DI, Douglas PS, Manning WJ. Cardioversion of nonrheumatic atrial fibrillation: reduced thromboembolic complications with 4 weeks of precardioversion anticoagulation are related to atrial thrombus resolution. Circulation. 1995;92(2):160-3.
44. Vahanian A, Baumgartner H, Bax J, Butchart E, Dion R, Filippatos G, et al; Task Force on the Management of Valvular Hearth Disease of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines. Guidelines on the management of valvular heart disease: the Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2007;28(2):230-68.
1. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest. 2010;137(2):263-72.
2. Lavitola Pde L, Sampaio RO, Oliveira WA, Bôer BN, Tarasoutchi F, Spina GS, et al. Warfarin or aspirin in embolism prevention in patients with mitral valvulopathy and atrial fibrillation. Arq Bras Cardiol. 2010;95(6):749-55.
3. Vahanian A, Baumgartner H, Bax J, Butchart E, Dion R, Filippatos G, et al; Task Force on the Management of Valvular Hearth Disease of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines. Guidelines on the management of valvular heart disease: The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2007;28(2):230-68.
4. Lavitola PL. Prevenção do tromboembolismo nas disfunções valvares. In: Armaganijan D, Castro I, Simão AF (eds). Programa de atualização em cardiologia (Procardiol). São Paulo: Artmed; 2009. p. 9-38.
5. Salem DN, O'Gara PT, Madias C, Pauker SG; American College of Chest Physicians. Valvular and structural heart disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133(6 Suppl):593S-629S.
6. Pumphrey CW, Fuster V, Chesebro JH. Systemic thromboembolism in valvular heart disease and prosthetic heart valves. Mod Concepts Cardiovasc Dis. 1982;51(12):131-6.
7. Baudet EM, Puel V, McBride JT, Grimaud JP, Roques F, Clerc F, et al. Long-term results of valve replacement with the St. Jude Medical prosthesis. J Thorac Cardiovasc Surg. 1995;109(5):858-70.
8. Landefeld CS, Beyth RJ. Anticoagulant-related bleeding: clinical epidemiology, prediction, and prevention. Am J Med. 1993;95(3):315-28.
9. Arom KV, Emery RW, Nicoloff DM, Petersen RJ. Anticoagulant related complications in elderly patients with St. Jude mechanical valve prostheses. J Heart Valve Dis. 1996;5(5):505-10.
10. Cappelleri JC, Fiore LD, Brophy MT, Deykin D, Lau J. Efficacy and safety of combined anticoagulant and antiplatelet therapy
11. Gonzalez-Lavin L, Chi S, Blair TC, Lewis B, Daughters G. Thromboembolism and bleeding after mitral valve replacement with porcine valves: influence of thromboembolic risk factors. J Surg Res. 1984;36(5):508-15.
12. Moinuddeen K, Quin J, Shaw R, Dewar M, Tellides G, Kopf G, et al. Anticoagulation is unnecessary after biological aortic valve replacement. Circulation. 1998;98(19 Suppl):II95-8.
13. Ionescu MI, Smith DR, Hasan SS, Chidambaram M, Tandon AP. Clinical durability of the pericardial xenograft valve: ten years experience with mitral replacement. Ann Thorac Surg. 1982;34(3):265-77.
14. Turpie AG, Gunstensen J, Hirsh J, Nelson H, Gent M. Randomised comparison of two intensities of oral anticoagulant therapy after tissue heart valve replacement. Lancet 1988;1(8597):1242-5.
15. Steger V, Bail DH, Graf D, Walker T, Rittig K, Ziemer G. A practical approach for bridging anticoagulation after mechanical heart valve replacement. J Heart Valve Dis. 2008;17(3):335-42.
16. Tarasoutchi F, Montera MW, Grinberg M, Barbosa MR, Piñeiro DJ, Sánchez CR, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. Diretriz Brasileira de Valvopatias - SBC 2011 / I Diretriz Interamericana de Valvopatias - SIAC 2011. Arq Bras Cardiol. 2011;97(5 supl. 3):1-67.
17. Douketis JD, Berger PB, Dunn AS, Jaffer AK, Spyropoulos AC, Becker RC, et al; American College of Chest Physicians. The perioperative management of antithrombotic therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest. 2008;133(6 Suppl):299S-339S.
18. Higashi MK, Veenstra DL, Kondo LM, Wittkowsky AK, Srinouanprachanh SL, Farin FM, et al. Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy. JAMA. 2002;287(13):1690-8.
19. Lutomski DM, LaFrance RJ, Bower RH, Fischer JE. Warfarin absorption after massive small bowel resection. Am J Gastroenterol. 1985;80(2):99-102.
20. Palareti G, Legnani C. Warfarin withdrawal: pharmacokinetic-pharmacodynamic considerations. Clin Pharmacokinet. 1996;30(4):300-13.
21. Holley KE, Bahn RC, McGoon DC, Mankin HT. Spontaneous calcific embolization associated with calcific aortic stenosis. Circulation. 1963;27(2):197-202.
22. Coulshed N, Epstein EJ, McKendrick CS, Galloway RW, Walker E. Systemic embolism in mitral valve disease. Br Heart J. 1970;32(1):26-34.
1. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR, et al; American College of Chest Physicians. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians. Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133(6 Suppl):381S-453S.
2. Rocha AT, Paiva EF, Bernardo WM. Atualização em tromboembolismo venoso: profilaxia em pacientes clínicos - Parte I. Rev Assoc Med Bras. 2009;55(3):249-50.
3. Barbar S, Noventa F, Rossetto V, Ferrari A, Brandolin B, Perlati M, et al. A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thomboembolism: the Padua Prediction Score. J Thromb Haemost. 2010;8(11):2450-7.
4. Schultz DJ, Brasel KJ, Washington L, Goodman LR, Quickel RR, Lipchik RJ, et al. Incidence of asymptomatic pulmonary embolism in moderately to severely injured trauma patients. J Trauma. 2004;56(4):727-31.
5. Decousus H, Tapson VF, Bergmann JF, Chong BH, Froehlich JB, Kakkar AK, et al. Factors at admission associated with bleeding risk in medical patients: findings from the IMPROVE investigators. Chest. 2011;139(1):69-79.
6. Clagett GP, Reisch JS. Prevention of venous thromboembolism in general surgical patients: results of meta-analysis. Ann Surg. 1988;208(2):227-40.
7. Leyvraz PF, Richard J, Bachmann F, Van Melle G, Treyvaud JM, Livio JJ, et al. Adjusted
8. Hirsh J, Anand SS, Halperin JL, Fuster V; American Heart Association. Guide to anticoagulant therapy: Heparin: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation. 2001;103(24):2994-3018.
9. Adams HP Jr, del Zoppo G, Alberts MJ, Bhatt DL, Brass L, Furlan A, et al; American Heart Association; American Stroke Association Stroke Council; Clinical Cardiology Council; Cardiovascular Radiology and Intervention Council; Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Stroke. 2007;38(5):1655-711. Erratum in: Stroke. 2007;38(6):e38. Stroke. 2007;38(9):e96.
10. Singer DE, Albers GW, Dalen JE, Fang MC, Go AS, Halperin JL, et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133(6 Suppl):546S-92S.
11. Lacut K, Bressollette L, Le Gal G, Etienne E, De Tinteniac A, Renault A, et al; VICTORIAh (Venous Intermittent Compression and Thrombosis Occurrence Related to Intra-cerebral Acute hemorrhage) Investigators. Prevention of venous thrombosis in patients with acute intracerebral hemorrhage. Neurology. 2005;65(6):865-9.
12. Broderick JP, Diringer MN, Hill MD, Brun NC, Mayer SA, Steiner T, et al; Recombinant Activated Factor VII Intracerebral Hemorrhage Trial Investigators. Determinants of intracerebral hemorrhage growth: an exploratory analysis. Stroke. 2007;38(3):1072-5.
13. Warkentin TE, Greinacher A, Koster A, Lincoff AM; American College of Chest Physicians. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133(6 Suppl):340S-80S. Erratum in Chest. 2011;139(5):1261.
14. Alpert JS, Dalen JE. Epidemiology and natural history of venous thromboembolism. Prog Cardiovasc Dis. 1994;36(6):417-22.
15. Raschke RA, Reilly BM, Guidry JR, Fontana JR, Srinivas S. The weight-based heparin dosing nomogram compared with a "standard care" nomogram: a randomized controlled trial. Ann Intern Med. 1993;119(9):874-81.
16. Wheeler AP, Jaquiss RD, Newman JH. Physician practices in the treatment of pulmonary embolism and deep venous thrombosis. Arch Intern Med. 1988;148(6):1321-5.
17. Hommes DW, Bura A, Mazzolai L, Buller HR, ten Cate JW. Subcutaneous heparin compared with continuous intravenous heparin administration in the initial treatment of deep vein thrombosis. A meta-analysis. Ann Intern Med. 1992;116(4):279-84.
18. Prandoni P, Carnovali M, Marchiori A; Galilei Investigators. Subcutaneous adjusted-dose unfractionated heparin
19. Kearon C, Ginsberg JS, Julian JA, Douketis J, Solymoss S, Ockelford P, et al; Fixed-Dose Heparin (FIDO) Investigators. Comparison of fixed-dose weight-adjusted unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin for acute treatment of venous thromboembolism. JAMA. 2006;296(8):935-42.
20. Hull RD, Raskob GE, Brant RF, Pineo GF, Valentine KA. Relation between the time to achieve the lower limit of the APTT therapeutic range and recurrent venous thromboembolism during heparin treatment for deep vein thrombosis. Arch Intern Med. 1997;157(20):2562-8.
21. Pini M, Pattachini C, Quintavalla R, Poli T, Megha A, Tagliaferri A, et al. Subcutaneous
22. Hull RD, Raskob GE, Rosenbloom D, Panju AA, Brill-Edwards P, Ginsberg JS, et al. Heparin for 5 days as compared with 10 days in the initial treatment of proximal venous thrombosis. N Engl J Med. 1990;322(18):1260-4.
23. Gallus A, Jackaman J, Tillett J, Mills W, Wycherley A. Safety and efficacy of warfarin started early after submassive venous thrombosis or pulmonary embolism. Lancet. 1986;2(8519):1293-6.
24. Dentali F, Douketis JD, Gianni M, Lim W, Crowther MA. Meta-analysis: anticoagulant prophylaxis to prevent symp-tomatic venous thromboembolism in hospitalized medical patients. Ann Intern Med. 2007;146(4):278-88.
25. Lloyd NS, Douketis JD, Moinuddin I, Lim W, Crowther MA. Anticoagulant prophylaxis to prevent asymptomatic deep vein thrombosis in hospitalized medical patients: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost. 2008;6(3):405-14.
26. Alikhan R, Cohen AT. Heparin for the prevention of venous thromboembolism in general medical patients (excluding stroke and myocardial infarction). Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul 8 (3):CD003747.
27. Bergmann JF, Neuhart E. A multicenter randomized double-blind study of enoxaparin compared with unfractionated heparin in the prevention of venous thromboembolic disease in elderly in-patients bedridden for an acute medical illness. The Enoxaparin in Medicine Study Group. Thromb Haemost. 1996;76(4):529-34.
28. Kakkar AK, Cimminiello C, Goldhaber SZ, Parakh R, Wang C, Bergmann JF, et al; LIFENOX Investigators. Low-molecular-weight heparin and mortality in acutely ill medical patients. N Engl J Med. 2011;365(26):2463-72.
29. Kleber FX, Witt C, Vogel G, Koppenhagen K, Schomaker U, Flosbach CW; THE-PRINCE Study Group. Randomized comparison of enoxaparin with unfractionated heparin for the prevention of venous thromboembolism in medical patients with heart failure or severe respiratory disease. Am Heart J. 2003;145(4):614-21.
30. Kahn SR, Lim W, Dunn AS, Cushman M, Dentali F, Akl EA, et al; American College of Chest Physicians. Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e195S-226S.
31. Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, Holbrook AM, Cheah G. A meta-analysis comparing low-molecular-weight heparins with unfractionated heparin in the treatment of venous thromboembolism: examining some unanswered questions regarding location of treatment, product type, and dosing frequency. Arch Intern Med. 2000;160(2):181-8.
32. Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL, Hastie TJ, Garber AM. Low-molecular-weight heparins compared with unfractionated heparin for treatment of acute deep venous thrombosis. A meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med. 1999;130(10):800-9.
33. Lopaciuk S, Meissner AJ, Filipecki S, Zawilska K, Sowier J, Ciesielski L, et al. Subcutaneous low molecular weight heparin
34. Wilke T, Müller S. Nonadherence in outpatient thromboprophylaxis after major orthopedic surgery: a systematic review. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2010;10(6):691-700.
35. Deitcher SR, Kessler CM, Merli G, Rigas JR, Lyons RM, Fareed J. ONCENOX Investigators. Secondary prevention of venous thromboembolic events in patients with active cancer: enoxaparin alone
36. Palareti G, Leali N, Coccheri S, Poggi M, Manotti C, D'Angelo A, et al. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy. Lancet. 1996;348(9025):423-8.
37. Hylek EM, Singer DE. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin. Ann Intern Med. 1994;120(11):897-902.
38. Campbell IA, Bentley DP, Prescott R, Routledge P, Shetty HG, Williamson IJ. Anticoagulation for three
39. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber SZ, et al; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for VTE disease: antithrombotic therapy and preventionof thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e419S-94S.
40. Agnelli G, Prandoni P, Santamaria MG, Bagatella P, Iorio A, Bazzan M, et al. Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. Three months
41. Siragusa S, Malato A, Anastasio R, Cigna V, Milio G, Amato C, et al. Residual vein thrombosis to establish duration of anticoagulation after a first episode of deep vein thrombosis: the Duration of Anticoagulation based on Compression UltraSonography (DACUS) study. Blood. 2008;112(3):511-5.
42. Schulman S, Granqvist S, Holmström M, Carlsson A, Lindmarker P, Nicol P, et al. The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism. The Duration of Anticoagulation Trial Study Group. N Engl J Med. 1997;336(6):393-8.
43. Farraj RS. Anticoagulation period in idiopathic venous thromboembolism. How long is enough? Saudi Med J. 2004;25(7):848-51.
44. Prandoni P, Prins MH, Lensing AW, Ghirarduzzi A, Ageno W, Imberti D, et al; AESOPUS Investigators. Residual thrombosis on ultrasonography to guide the duration of anticoagulation in patients with deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2009;150(9):577-85.
45. Pinede L, Ninet J, Duhaut P, Chabaud S, Demolombe-Rague S, Durieu I, et al. Investigators of the "Durée Optimale du Traitement AntiVitamines K" (DOTAVK) Study. Comparison of 3 and 6 months of oral anticoagulant therapy after a first episode of proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism and comparison of 6 and 12 weeks of therapy after isolated calf deep vein thrombosis. Circulation 2001;103(20):2453-60.
46. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, Rosenberg Y, Eby CS, Deitcher SR, et al. PREVENT Investigators. Long-term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med. 2003;348(15):1425-34.
47. Kearon C, Gent M, Hirsh J, Weitz J, Kovacs MJ, Anderson DR, et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. N Engl J Med. 1999;340(12):901-7. Erratum in N Engl J Med. 1999;341(4):298.
48. Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS, Lassen MR, Prins MH, Tomkowski W, et al; ARTEMIS Investigators. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ 2006;332(7537):325-9.
49. Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT, Gallus AS, Gent M; PEGASUS investigators. Randomized clinical trial of postoperative fondaparinux
50. Lassen MR, Bauer KA, Eriksson BI, Turpie AG; European Pentasaccharide Elective Surgery Study (EPHESUS) Steering Committee. Postoperative fondaparinux
51. Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR. Fondaparinux
52. Büller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F, et al; Matisse Investigators. Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2004;140(11):867-73.
53. Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR, Turpie AG; Steering Committee of the Pentasaccharide in Major Knee Surgery Study. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery. N Engl J Med. 2001;345(18):1305-10.
54. Bozzato S, Rancan E, Ageno W. Fondaparinux for the treatment of superficial vein thrombosis in the legs: the CALISTO study. Expert Opin Pharmacother. 2011;12(5):835-7.
55. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, et al; RE-NOVATE Study Group. Dabigatran etexilate
56. Eriksson BI, Dahl OE, Huo MH, Kurth AA, Hantel S, Hermansson K, et al; RE-NOVATE II Study Group. Oral dabigatran
57. Ginsberg JS, Davidson BL, Comp PC, Francis CW, Friedman RJ, Huo MH, et al. RE-MOBILIZE Writing Committee. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate
58. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, et al. RE-MODEL Study Group. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost. 2007;5(11):2178-85.
59. Wolowacz SE, Roskell NS, Plumb JM, Caprini JA, Eriksson BI. Efficacy and safety of dabigatran etexilate for prevention of thromboembolism following total hip or knee arthroplasty: a meta-analysis. Thromb Haemost. 2009;101(1):77-85.
60. Friedman RJ, Dahl OE, Rosencher N, Caprini JA, Kurth AA, Francis CW, et al; RE-MOBILIZE, RE-MODEL, RE-NOVATE Steering Committees. Dabigatran
61. United Kingdom. National Institute for Health and Clinical Excellence. NICE guidance: venous thromboembolism - dabigatran (TA157). [Access on 2012 Oct 10]. Available from:
62. Falck-Ytter Y, Francis CW, Johanson NA, Curley C, Dahl OE, Schulman S, et al; American College of Chest Physicians. Prevention of VTE in orthopedic surgery patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e278S-325S.
63. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, et al; RE-COVER Study Group. Dabigatran
64. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, et al; RECORD1 Study Group. Rivaroxaban
65. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, Eriksson BI, Mouret P, Muntz J, et al; RECORD2 Investigators. Extended duration rivaroxaban
66. Lassen MR, Ageno W, Borris LC, Lieberman JR, Rosencher N, Bandel TJ, et al; RECORD3 Investigators. Rivaroxaban
67. Turpie AG, Lassen MR, Davidson BL, Bauer KA, Gent M, Kwong LM, et al. RECORD4 Investigators. Rivaroxaban
68. Cao YB, Zhang JD, Shen H, Jiang YY. Rivaroxaban
69. Turpie AG, Lassen MR, Eriksson BI, Gent M, Berkowitz SD, Misselwitz F, et al. Rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism after hip or knee arthroplasty: pooled analysis of four studies. Thromb Haemost. 2011;105(3):444-53.
70. Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, Gallus AS, et al. EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363(26):2499-510.
71. Romualdi E, Donadini MP, Ageno W. Oral rivaroxaban after symptomatic venous thromboembolism: the continued treatment study (EINSTEIN-extension study). Expert Rev Cardiovasc Ther. 2011;9(7):841-4.
72. Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, Pineo G, Chen D, Portman RJ. Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement. N Engl J Med. 2009;361(6):594-604.
73. Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, Pineo G, Chen D, Hornick P; ADVANCE-2 investigators. Apixaban
74. Lassen MR, Gallus A, Raskob GE, Pineo G, Chen D, Ramirez LM, et al; ADVANCE-3 Investigators. Apixaban
75. Huang J, Cao Y, Liao C, Wu L, Gao F. Apixaban
76. Goldhaber SZ, Leizorovicz A, Kakkar AK, Haas SK, Merli G, Knabb RM, et al; ADOPT Trial Investigators. Apixaban
77. Cohen A, Drost P, Marchant N, Mitchell S, Orme M, Rublee D, et al. The efficacy and safety of pharmacological prophylaxis of venous thromboembolism following elective knee or hip replacement: systematic review and network meta-analysis. Clin Appl Thromb Hemost. 2012;18(6):611-27.
78. Alves C, Batel-Marques F, Macedo AF. Apixaban and rivaroxaban safety after hip and knee arthroplasty: a meta-analysis. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2012;17(3):266-76.
79. Maratea D, Fadda V, Trippoli S, Messori A. Prevention of venous thromboembolism after major orthopedic surgery: indirect comparison of three new oral anticoagulants. J Thromb Haemost. 2011;9(9):1868-70.
80. Sharrock NE, Gonzalez Della Valle A, Go G, Lyman S, Salvati EA. Potent anticoagulants are associated with a higher all-cause mortality rate after hip and knee arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 2008;466(3):714-21.
81. Eriksson BI, Friedman RJ, Cushner FD, Lassen MR. Potent anticoagulants are associated with a higher all-cause mortality rate after hip and knee arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 2008;466(8):2009-11.
82. Ginsberg JS, Nurmohamed MT, Gent M, MacKinnon B, Sicurella J, Brill-Edwards P, et al. Use of Hirulog in the prevention of venous thrombosis after major hip or knee surgery. Circulation. 1994;90(5):2385-9.
83. Myers DD Jr, Wrobleski SK, Longo C, Bedard PW, Kaila N, Shaw GD, et al. Resolution of venous thrombosis using a novel oral small-molecule inhibitor of P-selectin (PSI-697) without anticoagulation. Thromb Haemost. 2007;97(3):400-7.
84. Watson HG, Chee YL. Aspirin and other antiplatelet drugs in the prevention of venous thromboembolism. Blood Rev. 2008;22(2):107-16.
85. Imperiale TF, Speroff T. A meta-analysis of methods to prevent venous thromboembolism following total hip replacement. JAMA. 1994;271(22):1780-5.
86. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy-III: reduction in venous thrombosis and pulmonary embolism by antiplatelet prophylaxis among surgical and medical patients. BMJ. 1994;308(6923):235-46.
87. PEP Trial Group. Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin: Pulmonary Embolism Prevention (PEP) trial. Lancet. 2000;355(9212):1295-302.
88. Gent M, Hirsh J, Ginsberg JS, Powers PJ, Levine MN, Geerts WH, et al. Low-molecular-weight heparinoid orgaran is more effective than aspirin in the prevention of venous thromboembolism after surgery for hip fracture. Circulation. 1996;93(1):80-4.
89. Lotke PA, Palevsky H, Keenan AM, Meranze S, Steinberg ME, Ecker ML, et al. Aspirin and warfarin for thromboembolic disease after total joint arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 1996;324:251-8.
90. Westrich GH, Bottner F, Windsor RE, Laskin RS, Haas SB, Sculco TP. VenaFlow plus Lovenox
91. Beccatini C, Agnelli G, Schenone, Eichinger S, Bucherini E, Silingardi M, et al. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2012;366(21):1959-67. Erratum in N Engl J Med. 2012;367(16):1573.
92. Brighton TA, Eikelboom JW, Mann K, Mister R, Gallus A, Ockelford P, et al; ASPIRE Investigators. Low-dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med. 2012;367(21):1979-87.
1. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Heart Study. Stroke. 1991;22(8):983-8.
2. Loh E, Sutton MS, Wun CC, Rouleau JL, Flaker GC, Gottlieb SS, et al. Ventricular dysfunction and the risk of stroke after myocardial infarction. N Engl J Med. 1997;336(4):251-7.
3. Bocchi EA, Marcondes-Braga FG, Ayub-Ferreira SM, Rohde LE, Oliveira WA, Almeida DR, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. III Diretriz brasileira de insuficiência cardíaca crônica. Arq Bras Cardiol. 2009;93(1 supl. 1):1-71.
4. Teo KK, Yusuf S, Pfeffer M, Torp-Pedersen C, Kober L, Hall A, et al; ACE Inhibitors Collaborative Group. Effects of long-term treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors in the presence or absence of aspirin: a systematic review. Lancet. 2002;360(9339):1037-43. Erratum in Lancet. 2003;361(9351):90.
5. Bocchi EA, Marcondes-Braga FG, Bacal F, Ferraz AS, Albuquerque D, Rodrigues D, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. Atualização da Diretriz brasileira de insuficiência cardíaca crônica - 2012. Arq Bras Cardiol. 2012;98(1 supl. 1):1-33.
6. You JJ, Singer DE, Howard PA, Lane DA, Eckman MH, Fang MC, et al; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e531S-75S.
7. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA. 2001;285(22):2864-70.
8. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for prediciting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach. The Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Chest. 2010;137(2):263-72.
9. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010;138(5):1093-100.
10. Massie BM, Collins JF, Ammon SE, Armstrong PW, Cleland JG, Ezekowitz M, et al; WATCH Trial Investigators. Randomized trial of warfarin, aspirin and clopidogrel in patients with chronic heart failure: the Warfarin and Antiplatelet Therapy in Heart Failure (WATCH) Trial. Circulation. 2009;119(12):1616-24.
11. Cleland JG, Findlay I, Jafri S, Sutton G, Falk R, Bulpitt C, et al. The Warfarin/Aspirin Study in Heart failure (WASH): a randomized trial comparing antithrombotic strategies in patients with heart failure. Am Heart J. 2004;148(1):157-64.
12. Homma S, Thompson JL, Pullicino PM, Levin B, Freudenberger RS, Teerlink JR, et al; WARCEF Investigators. Warfarin and aspirin in patients with heart failure and sinus rhythm. N Engl J Med. 2012;366(20):1859-69.
13. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran
14. Gage BF. Can we rely on RE-LY? N Engl J Med. 2009;361(12):1200-2.
15. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban
16. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban
17. Jesus PA, Neville I, Cincurá C, Menezes DF, Vieira-de-Melo RM, Lacerda AM, et al. Stroke history and Chagas disease are independent predictors of silent cerebral microembolism in patients with congestive heart failure. Cerebrovasc Dis. 2011;31(1):19-23.
18. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. I Diretriz latino americana para o diagnóstico e tratamento da cardiopatia chagásica. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl. 3):1-48.
19. Nunes Mdo C, Barbosa MM, Rocha MO. Peculiar aspects of cardiogenic embolism in patients with Chagas' cardiomyopathy: a transthoracic and transesophageal echocardiographic study. J Am Soc Echocardiogr. 2005;18(7):761-7.
20. Bestetti RB, Theodoropoulos TA, Cardinalli-Neto A, Cury PM. Treatment of chronic systolic heart failure secondary to Chagas heart disease in the current era of heart failure therapy. Am Heart J. 2008;156(3):422-30.
21. Sousa AS, Xavier SS, Freitas GR, Hasslocher-Moreno A. Prevention strategies of cardioembolic ischemic stroke in Chagas' disease. Arq Bras Cardiol. 2008;91(5):306-10.
1. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324(7329):71-86. Erratum in BMJ. 2002;324(7330):141.
2. Mehta SR, Bassand JP, Chrolavicius S, Diaz R, Eikelboom JW, Fox KA, et al. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2010;363(10):930-42.
3. Ferraris VA, Brown JR, Despostis GJ, Hammon JW, Reece TB, Saha SP, et al; Society of Cardiovascular Anesthesiologists Special Task Force on Blood Transfusion, International Consortium for Evidence Based Perfusion. 2011 update to the Society of Thoracic Surgeons and Society of Cardiovascular Anestesiologists blood conservation clinical practice guidelines. Ann Thorac Surg. 2011;91(3):944-82.
4. Fitchett D, Eikelboom J, Fremes S, Mazer D, Singh S, Bittira B, et al. Dual antiplatelet therapy in patients requiring urgent coronary artery bypass grafting surgery: a position statement of the Canadian Cardiovascular Society. Can J Cardiol 2009;25(12):683-9.
5. Hills LD, Smith PK, Anderson JL, Bittl JA, Bridges CR, Byrne JG, et al; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American Association for Thoracic Surgery; Society of Cardiovascular Anesthesiologists; Society of Thoracic Surgeons. 2011 ACCF/AHA Guideline for Coronary Artery Bypass Graft Surgery. A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Developed in collaboration with the American Association for Thoracic Surgery, Society of Cardiovascular Anesthesiologists, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2011;58(24):e123-210.
6. Quinn MJ, Fitzgerald DJ. Ticlopidine and clopidogrel. Circulation. 1999;100(15):1667-72.
7. McTavish D, Faulds D, Goa KL. Ticlopidine: an updated review of its pharmacology and therapeutic use in platelet-dependent disorders. Drugs. 1990;40(2):238-59.
8. Sudlow CL, Mason G, Maurice JB, Wedderburn CJ, Hankey GJ. Thienopyridine derivatives
9. Berger JS, Frye CB, Harshaw Q, Edwards FH, Steinhubi SR, Becker RC. Impact of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes requiring coronary artery bypass surgery: a multicenter analysis. J Am Coll Cardiol. 2008;52(21):1693-701.
10. Nijjer SS, Watson G, Athanasiou T, Malik IS. Safety of clopidogrel being continued until the time of coronary artery bypass grafting in patients with acute coronary syndrome: a meta-analysis of 34 studies. Eur Heart J. 2011;32(23):2970-88.
11. Patrono C, Coller B, FitzGerald GA, Hirsh J, Roth G. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126(3 Suppl):234S-64S.
12. Lincoff AM, Califf RM, Topol EJ. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade in coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2000;35(5):1103-15.
13. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, Bax J, Boersma E, Bueno H, et al; ESC Committee for Practice Guidelines. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054
14. Davi G, Patrono C. Platelet activation and atherothrombosis. N Engl J Med. 2007;357(24):2482-94.
15. Dorsan RT, Kunapuli SP. Central role of the P2Y12 receptor in platelet activation. J Clin Invest. 2004;113(3):340-5.
16. Jin J, Daniel JL, Kunapuli SP. Molecular basis of ADP induced platelet activation. II. The P2Y1 receptor mediates ADP-induced intracellular calcium mobilization and shape change in platelets. J Biol Chem. 1998;273(4):2030-4.
17. Daniel JL, Dangelmaier C, Jin J, Ashby B, Smith JB, Kunapuli SP. Molecular basis for ADP induced platelet activation. I. Evidence for three distinct ADP receptors on human platelets. J Biol Chem. 1998;273(4):2024-9.
18. Daniel JL, Dangelmaier C, Jin J, Kim YB, Kunapuli SP. Role of intracelular signaling events in ADP induced platelet aggregation. Thromb Haemost. 1999;82(4):1322-6.
19. Bassand JP, Hamm CW, Ardissimo D, Boersma E, Budjai A, et al; Task Force for Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of non ST segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2007;28(13):1598-660.
20. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, et al; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001;358(9281):527-33.
21. Hechler B, Eckly A, Ohlmann P, Cazenave JP, Gache C. The P2Y1 receptor, necessary but not sufficient to support full ADP-induced platelet aggregation, is not the target of the drug clopidogrel. Br J Haematol. 1998;103(3):858-66.
22. Micheson AD. P2Y12 antagonism: promises and challenges. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28(3):s33-8.
23. Caplain H, Cariou R. Long term activity of clopidogrel: a three month appraisal in health volunteers. Semin Thromb Hemost. 1999;25 (Suppl) 2:21-4.
24. Thebault JJ, Kieffer G, Lowe GD, Nimmo WS, Cariou R. Repeated dose pharmacodynamics of clopidogrel in healthy subjects. Semin Thromb Hemost. 1999;25 (Suppl 2):9-14.
25. Weber AA, Braum M, Hohlfeld T, Schwippert B, Tschöpe D, Schror K. Recovery of platelet function after discontinuation of clopidogrel treatment in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2001;52(3):333-6.
26. Asai F, Jakubowiski JA,Naganuma H, Brandt JT, Matsushima N, Hirota T, et al. Platelet inhibitory activity and pharmacokinects of prasugel (CS-747) a novel thienopyridine P2Y12 inhibitor: a single ascending dose study in healthy humans. Platelets. 2006;17(4):209-17.
27. Jakubowiski JA, Payne CD, Brandt JT, Weerakkody GJ, Farid NA, Small DS, et al. The platelet inhibitory effects and pharmacokinects of prasugel after administration of loading and maintenance doses in healthy subjects. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47(3):377-84.
28. Matsushima N, Jakubowiski JA, Assai F, Naganuma H, Brandt JT, Hirota T, et al. Platelet inhibitory activity and pharmacokinects of prasugel (CS-747) a novel thienopyridine P2Y12 inhibitor: a multiple dose study in healthy humans. Platelets. 2006;17(4):218-26.
29. Jakubowiski JA, Matsushima N, Asai F, Naganuma H, Brandt JT, Hirota T, et al. A multiple dose of prasugel (CS-747), a novel thienopyridine P2Y12 inhibitor, compared with clopidogrel in healthy humans. Br J Clin Pharmacol. 2007;63(4):421-30.
30. Jakubowiski JA, Winters KJ, Naganuma H, Wallentin L. Prasugel: a novel antiplatelet agent. A review of preclinical and clinical studies and the mechanistic basis for its distinct antiplatelet profile. Cardiovasc Drug Rev. 2007;25(4):357-74.
31. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, et al; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugel
32. Mahla E, Metzler H, Tantry US, Gurbel P. Controversies in oral antiplatelet therapy in patients undergoing aortocoronary bypass surgery. Ann Thorac Surg. 2010;90(3):1040-51.
33. Haydar AA, Abchee AB, El-Hajj II, Hujairi NM, Tfaili AS, et al. Bleeding post coronary artery bypass surgery. Clopidogrel cure or culprit? J Med Liban. 2006;54(1):11-6.
34. Vaccarino GN, Thierer J, Albertal M, Vrancic M, Piccinini F, Benzadón M, et al. Impact of clopidogrel in off pump coronary artery bypass surgery: a propensity score analysis. J Thorac Cardiovasc Surg. 2009;137(2):309-13.
35. Wolff T, Miller T, Ko S. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: an update of the evidence for the US Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2009;150(6):405-10.
36. Ferraris VA, Ferraris SP, Moliterno DJ, Camp P, Walenga JM, Messmore HL, et al; Society of Thoracic Surgeons. The Society of Thoracic Surgeons practice guideline series: aspirin and other antiplatelet agents during operative coronary revascularization (executive summary). Ann Thorac Surg. 2005;79(4):1454-61.
37. Mehta RH, Roe MT, Mulgund J, Ohman EM, Cannon CP, Gibler WB, et al. Acute clopidogrel use and outcomes in patients with non ST-elevation acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery. J Am Coll Cardiol. 2006;48(2):281-6.
38. Ebrahimi R, Dyke C, Mehran R, Manoukian SV, Feit F, Cox DA, et al. Outcomes following pre operative clopidogrel administration in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery: the ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategY) trial. J Am Coll Cardiol. 2009;53(21):1965-72.
39. Maltis S, Perrault LP, Do QB. Effect of clopidogrel on bleeding and transfusions after off-pump coronary artery bypass graft surgery: impact of discontinuation prior to surgery. Eur J Cardiothorac Surg. 2008;34(1):127-31.
40. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, et al; PLATO Investigators. Ticagrelor
41. Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E, Murphy SA, Gibson CM, McCabe CH, et al; TRITON-TIMI 38 investigators. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2009;373(9665):723-31.
42. Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, Tantry US, Gesheff T, Wei C, et al. Randomized double blind assessment of the ONSET and OFFSET of antiplatelet effects of ticagrelor
43. Patel JH, Stoner JA, Owara A, Mathew ST, Thadani U. Evidence for using clopidogrel alone or in addition to aspirin in post coronary artery bypass surgery patients. Am J Cardiol. 2009;103(12):1687-93.
44. Fox KA, Mehta SR, Peters R, Zhao F, Lakkis N, Gersh BJ, et al; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events Trial. Benefits and risks of the combination of clopidogrel and aspirin in patients undergoing surgical revascularization for non S-T elevation acute coronary syndrome: the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events (CURE) Trial. Circulation. 2004;110(10):1202-8.
45. Dawson DL, Cutler BS, Meissmer MH, Strandness DE Jr. Cilostazol has beneficial effects in treatment of intermittent claudication: results from a multicenter, randomized, prospective, double blind trial. Circulation. 1998;98(7):678-86.
46. Gotoh F, Tohgi H, Hirai S, Terashi A, Fukuti Y, Otomo E, et al. Cilostazol stroke prevention study: a placebo controlled double blind trial for secondary prevention of cerebral infarction. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2000;9(4):147-57.
47. Tsuchikane E, Fukuhara A, Kobayashi T, Kirino M, Yamasaki K, Kobayashi T, et al. Impact of cilostazol on restenosis after percutaneous coronary balloon angioplasty. Circulation. 1999;100(1):21-6.
48. Douglas JS Jr, Holmes DR Jr, Kereiakes DJ, Grines CL, Block E, Ghazzal ZM, et al;. Cilostazol for Restenosis trial (CREST) Investigators. Coronary stent restenosis in patients treated with cilostazol. Circulation. 2005;112(18):2826-32.
49. Tanigawa T, Nishikawa M, Kitai T, Ueda Y, Okinaka T, Makino K, et al. Increased platelet aggregability in response to shear stress in acute myocardial infarction and its inhibition by combined therapy with aspirin and cilostazol after coronary intervention. Am J Cardiol. 2000;85(9):1054-9.
50. Wilhite DB, Comerota AJ, Scilmielder FA, Throm RC, Gaughan JP, Rao AK. Managing PAD with multiple platelet inhibitors: the effect of combination therapy on bleeding time. J Vasc Surg. 2003;38(4):710-3.
51. Minami N, Suzuki Y, Yamamoto M, Kihira H, Imai E, Wada H, et al. Inhibition of shear stress-induced platelet aggregation by cilostazol, a specific inhibitor of cGMP-inhibited phosphodiesterase, in vitro and ex vivo. Life Sci. 1997;61(25):PL 383-9.
52. Takahashi S, Oida K, Fujiwara R, Maeda H, Hayashi S, Takai H, et al. Effect of cilostazol, a cyclic AMP phosphodiesterase inhibitor, on the proliferation of rat aortic smooth muscle cells in culture. J Cardiovasc Pharmacol. 1992;20(6):900-6.
53. Takai S, Jin D, Nishimoto M, Sakaguchi M, Kirimura K, Yuda A, et al. Cilostazol suppresses intimal formation in dog grafted veins with reduction of angiotensin II forming enzymes. Eur J Pharmacol. 2001;411(3):301-4.
54. Onoda K, Ohashi K, Hashimoto A, Okuda M, Shimono T, Nishikawa S, et al. Inhibition of platelet aggregation by combined therapy with aspirin and cilostazol after off-pump coronary artery bypass surgery. Ann Thorac CardiovascSurg. 2008;14(4):230-7.
55. Mariani MA, Gu YJ, Boonstra PW, Grandjean JG, van Oeweren W, et al. Procoagulant activity after off-pump coronary operations: is the current anticoagulation adequate? Ann Thorac Surg. 1999;67(5):1370-5.
56. Kurlasky PA. Is there a hypercoagulable state after off-pump coronary artery bypass surgery? What do we know and what can we do? J Thorac Cardiovasc Surg. 2003;126(1):7-10.
57. Teoh KH, Christakis GT, Weisel RD, Wong PY, Mee AV, Ivanov J, et al. Dypiridamole preserved platelets and reduced blood loss after cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg. 1988;96(2):332-41.
58. Nuutinen LS, Mononem P. Dipyridamole and thrombocyte count in open-heart surgery. J Thorac Cardiovasc Surg. 1975;70(4):707-11.
59. Chesebro JH, Fuster V. Platelet-inhibitor drugs before and after coronary artery bypass surgery and coronary angioplasty: the basis of their use, data from animal studies, clinical trial data, and current recommendations. Cardiology. 1986;73(4-5):292-305.
60. Stein PD, Dalen JE, Goldman S, Schwartz L, Théroux P, Turpie A. Antithrombotic therapy in patients with saphenous and internal mammary artery bypass grafts. Chest. 1995;108(4 Suppl):424S-30S.
61. Nuutinem LS, Pihlajaniemi R, Saarela E, Karkola P, Hollmen A. The effect of dipyridamole on the thrombocyte count and bleeding tendency in open-heart surgery. J Thorac Cardiovasc Surg. 1977;74(2):295-8.
62. van der Meer J, Hilegge HL, Kootstra GJ, Ascoop CA, Mulder BJ, Pfisterer M, et al. Prevention of one-year vein-graft occlusion after aortocoronary-bypass surgery: a comparison of low-dose aspirin, low-dose aspirin plus dipyridamole, and oral anticoagulants. The CABADAS Research Group of the Interuniversity Cardiology Institute of The Netherlands. Lancet. 1993;342(8866):257-64.
63. Ferraris VA, Ferraris SP, Saha SP, Hessel EA 2nd, Haan CK, Royston BD, et al; Society of Cardiovascular Anesthesiologists Special Task Force on Blood Transfusion. Perioperative blood transfusion and blood conservation in cardiac surgery: the Society of Thoracic Surgeons and Society of Cardiovascular Anesthesiologists clinical practice guideline. Ann Thorac Surg. 2007;83(5 Suppl):S27-86.
64. Chen KY, Rha SW, Li YJ, Poddar KL, Jin Z, Minami Y, et al; Korea Acute Myocardial Infarction Registry Investigators. Triple
65. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. The GUSTO investigators. N Engl J Med. 1993;329(10):673-82.
66. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet. 2001;358(9282):605-13.
67. Yusuf S, Mehta SR, Xie C, Ahmed RJ, Xavier D, Pais P, et al; CREATE Trial Group Investigators. Effects of reviparin, a low-molecular-weight heparin, on mortality, reinfarction, and strokes in patients with acute myocardial infarction presenting with ST-segment elevation. JAMA. 2005;293(4):427-35.
68. Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, Murphy SA, Ruda M, Sadowski Z, et al; ExTRACT-TIMI 25 Investigators. Enoxaparin
69. Petersen JL, Mahaffey KW, Hasselblad V, Antman EM, Cohen M, Goodman SG, et al. Efficacy and bleeding complications among patients randomized to enoxaparin or unfractionated heparin for antithrombin therapy in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: a systematic overview. JAMA. 2004;292(1):89-96.
70. Murphy SA, Gibson CM, Morrow DA, Van de Werf F, Menown IB, Goodman SG, et al. Efficacy and safety of the low-molecular weight heparin enoxaparin compared with unfractionated heparin across the acute coronary syndrome spectrum: a meta-analysis. Eur Heart J. 2007;28(17):2077-86.
71. Jones HU, Muhlestein JB, Jones KW, Bair TL, Lavasani F, Sohrevardi M, et al. Preoperative use of enoxaparin compared with unfractionated heparin increases the incidence of re-exploration for postoperative bleeding after open-heart surgery in patients who present with an acute coronary syndrome: clinical investigation and reports. Circulation. 2002;106(12 Suppl 1):I19-22.
72. Kincaid EH, Monroe ML, Saliba DL, Kon ND, Byerly WG, Reichert MG. Effects of preoperative enoxaparin
73. Renda G, Di Pillo R, D'Alleva A, Sciartilli A, Zimarino M, De Candia E, et al. Surgical bleeding after pre-operative unfractionated heparin and low molecular weight heparin for coronary bypass surgery. Haematologica. 2007;92(3):366-73.
74. Hajjar LA, Vincent JL, Galas FR, Nakamura RE, Silva CM, Santos MH, et al. Transfusion requirements after cardiac surgery: the TRACS randomized controlled trial. JAMA. 2010;304(14):1559-67.
75. Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, Gutterman DD, Schuünemann HJ; American College of Chest Physicians Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis Panel. Executive summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):7S-47S.
76. Holbrook A, Schulman S, Witt D, Vandvik P, Fish J, Kovacs M, et al; American College of Chest Physicians. Evidence-based management of anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e152S-84S.
77. Kelling D, Bagling T, Tait C, Watson H, Perry D, Baglin C, et al; British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on oral anticoagulation with warfarin - fourth edition. Br J Haematol. 2011;154(3):311-24.
78. Gualandro DM, Yu PC, Calderaro D, Marques AC, Pinho C, Caramelli B, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. II Diretriz de avaliação perioperatória da Sociedade Brasileira de Cardiologia. Arq Bras Cardiol. 2011;96(3 Suppl. 1):1-68.
79. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). RDC nº10, de 23 de janeiro de 2004: aprova as diretrizes para o uso de plasma fresco congelado PFC e plasma virus inativo. Diário Oficial da União, Poder Executivo, Brasília (DF) de 26 de janeiro de 2004. [Acesso em 2004 jan 10]. Disponível em:
80. Douketis JD, Berger PB, Dunn AS, Jaffer AK, Spyropoulos AC, Becker RC, et al; American College of Chest Physicians. The perioperative management of antithrombotic therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest. 2008;133(6 Suppl):299S-339S.
81. Kazmi RS, Lwaleed BA. New anticoagulants: how to deal with treatment failure and bleeding complications. Br J Clin Pharmacol. 2011;72(4):593-603.
82. Levi M, Eerenberg E, Kamphuisen PW. Bleeding risk and reversal strategies for old and new anticoagulants and antiplatelet agents. J Thromb Haemost. 2011;9(9):1705-12.
83. Bauer KA. Fondaparinux sodium: a selective inhibitor of factor Xa. Am J Health Syst Pharm. 2001;58 (Suppl 2):S14-7.
84. Gallus AS, Coghlan DW. Heparin pentasaccharide. Curr Opin Hematol. 2002;9(5):422-9.
85. Bijsterveld NR, Moons AH, Boekholdt SM, van Aken BE, Fennema H, Peters RJ, et al. Ability of recombinant factor VIIa to reverse the anticoagulant effect of the pentasaccharide fondaparinux in healthy volunteers. Circulation. 2002;106(20):2550-4.
86. Goodman SG, Menon V, Cannon CP, Steg G, Ohman EM, Harrington RA; American College of Chest Physicians. Acute ST-segment elevation myocardial infarction: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133(6 Suppl):708S-75S.
87. Höchtl T, Farhan S, Wojta J, Huber K. New anticoagulant agents in acute coronary syndromes. Heart. 2011;97(3):244-52.
88. Bijsterveld NR, Vink R, van Aken BE, Fennema H, Peters RJ, Meijers JC, et al. Recombinant factor VIIa reverses the anticoagulant effect of the long-acting pentasaccharide idraparinux in healthy volunteers. Br J Haematol. 2004;124(5):653-8.
89. Bianchini EP, Fazavana J, Picard V, Borgel D. Development of a recombinant antithrombin variant as a potent antidote to fondaparinux and other heparin derivatives. Blood. 2011;117(6):2054-60.
90. Bates SM, Weitz JI. Direct thrombin inhibitors for treatment of arterial thrombosis: potential differences between bivalirudin and hirudin. Am J Cardiol. 1998;82(8B):12P-8P.
91. Kushner FG, Hand M, Smith SC Jr, King SB 3rd, Anderson JL, Antman EM, et al; American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2009 Focused Updates: ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction (updating the 2004 Guideline and 2007 Focused Update) and ACC/AHA/SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention (updating the 2005 Guideline and 2007 Focused Update): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2009;120(22):2271-306. Erratum in: Circulation. 2010;121(12):e257.
92. Van de Werf F, Bax J, Betriu A, Blomstrom-Lundqvist C, Crea F, Falk V, et al; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2008;29(23):2909-45.
93. Anand SX, Viles-Gonzalez JF, Mahboobi SK, Heerdt PM. Bivalirudin utilization in cardiac surgery: shifting anticoagulation from indirect to direct thrombin inhibition. Can J Anesth. 2011;58(3):296-311.
94. Bittl JA, Chaitman BR, Feit F, Kimball W, Topol EJ. Bivalirudin
95. Lincoff AM, Bittl JA, Harrington RA, Feit F, Kleiman NS, Jackman JD, et al; REPLACE-2 Investigators. Bivalirudin and provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade compared with heparin and planned glycoprotein IIb/IIIa blockade during percutaneous coronary intervention: REPLACE-2 randomized trial. JAMA. 2003;289(7):853-63.
96. Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, Bertrand ME, Lincoff AM, Moses JW, et al; ACUITY Investigators. Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006;355(21):2203-16.
97. Fox I, Dawson A, Loynds P, Eisner J, Findlen K, Levin E, et al. Anticoagulant activity of Hirulog, a direct thrombin inhibitor, in humans. Thromb Haemost. 1993;69(2):157-63.
98. Sharma GV, Lapsley D, Vita JA, Sharma S, Coccio E, Adelman B, et al. Usefulness and tolerability of hirulog, a direct thrombin-inhibitor, in unstable angina pectoris. Am J Cardiol. 1993;72(18):1357-60.
99. Lidón RM, Théroux P, Juneau M, Adelman B, Maraganore J. Initial experience with a direct antithrombin, Hirulog, in unstable angina: anticoagulant, antithrombotic, and clinical effects. Circulation. 1993;88(4 Pt 1):1495-501.
100. Schulman S, Crowther M. How I treat with anticoagulants in 2012: new and old anticoagulants, and when and how to switch. Blood. 2012;119(13):3016-23.
101. Stangier J, Rathgen K, Stahle H, Gansser D, Roth W. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol. 2007;64(3):292-303.
102. Morell J, Sullivan B, Khalabuda M, McBride BF. Role of orally available antagonists of factor Xa in the treatment and prevention of thromboembolic disease: focus on rivaroxaban. J Clin Pharmacol. 2010;50(9):986-1000.
103. Fleming TR, Emerson SS. Evaluating rivaroxaban for atrial fibrillation: regulatory considerations. N Engl J Med. 2011;365(17):1557-9.
104. Burger W, Chemnitius JM, Kneissi GD, Rucker G. Low dose aspirin for secondary cardiovascular prevention - cardiovascular risks after its perioperative withdrawal
105. Oscarsson A, Gupta A, Fredrikson M, Jarhult J, Nystrom M, Pettersson E, et al. To continue or discontinue aspirin in the perioperative period: a randomized, controlled clinical trial. Br J Anaesth 2010;104(3):305-12.
106. Au AG, Majumdar SR, McAlister FA. Preoperative thienopyridine use and outcomes after surgery: a systematic review. Am J Med. 2012;125(1):87-99.
107. Burdess A, Nimmo AF, Garden OJ, Murie JA, Dawson AR, Fox KA, et al. Randomized controlled trial of dual antiplatelet therapy in patients undergoing surgery for critical limb ischemia. Ann Surg. 2010;252(1):37-42.
108. de Borst GJ, Hilgevoord AA, de Vries JP, van der Mee M, Moll FL, van de Pavoordt HD, et al. Influence of antiplatelet therapy on cerebral micro-emboli after carotid endarterectomy using postoperative transcranial Doppler monitoring. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007;34(2):135-42.
109. Payne DA, Jones CI, Hayes PD, Thompson MM, London NJ, Bell PR, et al. Beneficial effects of clopidogrel combined with aspirin in reducing cerebral emboli in patients undergoing carotid endarterectomy. Circulation. 2004;109(12):1476-81.
110. Fleming MD, Stone WM, Scott P, Chapital AB, Fowl RJ, Money SR. Safety of carotid endarterectomy in patients concurrently on clopidogrel. Ann Vasc Surg. 2009;23(5):612-5.
111. Stone DH, Goodney PP, Schanzer A, Nolan BW, Adams JE, Powell RJ, et al; Vascular Study Group of New England. Clopidogrel is not associated with major bleeding complications during peripheral arterial surgery. J Vasc Surg. 2011;54(3):779-84.
112. Ozao-Choy J, Tammaro Y, Fradis M, Weber K, Divino CM. Clopidogrel and bleeding after general surgery procedures. Am Surg. 2008;74(8):721-5.
113. Sim W, Gonski PN. The management of patients with hip fractures who are taking Clopidogrel. Australas J Ageing. 2009;28(4):194-7.
114. Chechik O, Amar E, Khashan M, Kadar A, Rosenblatt Y, Maman E. In support of early surgery for hip fractures sustained by elderly patients taking clopidogrel: a retrospective study. Drugs Aging. 2012;29(1):63-8.
115. Collyer TC, Reynolds HC, Truyens E, Kilshaw L, Corcoran T. Perioperative management of clopidogrel therapy: the effects on in-hospital cardiac morbidity in older patients with hip fractures. Br J Anaesth. 2011;107(6):911-5.
116. Singh M, Mehta N, Murthy UK, Kaul V, Arif A, Newman N. Postpolypectomy bleeding in patients undergoing colonoscopy on uninterrupted clopidogrel therapy. Gastrointest Endosc. 2010;71(6):998-1005.
117. Vicenzi MN, Meislitzer T, Heitzinger B, Halaj M, Fleisher LA, Metzler H. Coronary artery stenting and non-cardiac surgery - a prospective outcome study. Br J Anaesth. 2006;96(6):686-93.
118. Abualsaud AO, Eisenberg MJ. Perioperative management of patients with drug-eluting stent
119. Grines CL, Bonow RO, Casey DE, Gardner TJ, Lockhart PB, Moliterno DJ, et al; American Heart Association; American College of Cardiology; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; American College of Surgeons; American Dental Association; American College of Physicians. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stent
120. Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, Bailey SR, Bittl JA, Cercek B, et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. Circulation. 2011;124(23):e574-651.
121. Korte W, Cattaneo M, Chassot PG, Eichinger S, von Heymann C, Hofmann N, et al. Peri-operative management of antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease: joint position paper by members of the working group on Perioperative Haemostasis of the Society on Thrombosis and Haemostasis Research (GTH), the working group on Perioperative Coagulation of the Austrian Society for Anesthesiology, Resuscitation and Intensive Care (ÖGARI) and the Working Group Thrombosis of the European Society for Cardiology (ESC). Thromb Haemost. 2011;105(5):743-9.
122. Kałuza GL, Joseph J, Lee JR, Raizner ME, Raizner AE. Catastrophic outcomes of noncardiac surgery soon after coronary stenting. J Am Coll Cardiol. 2000;35(5):1288-94.
123. Nuttall GA, Brown MJ, Stombaugh JW, Michon PB, Hathaway MF, Lindeen KC, et al. Time and cardiac risk of surgery after bare-metal stent percutaneous coronary intervention. Anesthesiology. 2008;109(4):588-95.
124. Rabbitts JA, Nuttall GA, Brown MJ, Hanson AC, Oliver WC, Holmes DR, et al. Cardiac risk of noncardiac surgery after percutaneous coronary intervention with drug-eluting stents. Anesthesiology. 2008;109(4):596-604.
125. Eisenberg MJ, Richard PR, Libersan D, Filion KB. Safety of short-term discontinuation of antiplatelet therapy in patients with drug-eluting stents. Circulation. 2009;119(12):1634-42.
126. Savonitto S, D'Urbano M, Caracciolo M, Barlocco F, Mariani G, Nichelatti M, et al. Urgent surgery in patients with a recently implanted coronary drug-eluting stent: a phase II study of 'bridging' antiplatelet therapy with tirofiban during temporary withdrawal of clopidogrel. Br J Anaesth. 2010;104(3):285-91.
127. Eikelboom JW, Hirsh J, Spencer FA, Baglin TP, Weitz JI. Antiplatelet drugs: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e89S-119S.
128. Adams RJ, Albers G, Alberts MJ, Benavente O, Furie K, Goldstein LB, et al. Update to the AHA/ASA recommendations for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack. Stroke. 2008;39(5):1647-52. Erratum in Stroke. 2010;41(6):e455.
129. De Schryver EL, Algra A, van Gijn J. Dipyridamole for preventing stroke and other vascular events in patients with vascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul 18;(3):CD001820.
130. Serebruany VL, Malinin AI, Eisert RM, Sane DC. Risk of bleeding complications with antiplatelet agents: meta-analysis of 338,191 patients enrolled in 50 randomized controlled trials. Am J Hematol. 2004;75(1):40-7.
131. Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, Mayr M, Jaffer AK, Eckman MH, et al; American College of Chest Physicians. Perioperative management of antithrombotic therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e326S-50S.
132. Katholi RE, Nolan SP, McGuire LB. Living with prosthetic heart valves. Subsequent noncardiac operations and the risk of thromboembolism or hemorrhage. Am Heart J. 1976;92(2):162-7.
133. Katholi RE, Nolan SP, McGuire LB. The management of anticoagulation during noncardiac operations in patients with prosthetic heart valves: a prospective study. Am Heart J. 1978;96(2):163-5.
134. Tinker JH, Tarhan S. Discontinuing anticoagulant therapy in surgical patients with cardiac valve prostheses: observations in 180 operations. JAMA. 1978;239(8):738-9.
135. Douketis JD, Crowther MA, Cherian SS, Kearon CB. Physician preferences for perioperative anticoagulation in patients with a mechanical heart valve who are undergoing elective noncardiac surgery. Chest. 1999;116(5):1240-6.
136. Spyropoulos AC, Turpie AG. Perioperative bridging interruption with heparin for the patient receiving long-term anticoagulation. Curr Opin Pulm Med. 2005;11(5):373-9.
137. Spyropoulos AC, Turpie AG, Dunn AS, Spandorfer J, Douketis J, Jacobson A, et al; REGIMEN Investigators. Clinical outcomes with unfractionated heparin or low-molecular-weight heparin as bridging therapy in patients on long-term oral anticoagulants: the REGIMEN registry. J Thromb Haemost. 2006;4(6):1246-52.
138. Douketis JD, Johnson JA, Turpie AG. Low-molecular-weight heparin as bridging anticoagulation during interruption of warfarin: assessment of a standardized periprocedural anticoagulation regimen. Arch Intern Med. 2004;164(12):1319-26.
139. Kovacs MJ, Kearon C, Rodger M, Anderson DR, Turpie AG, Bates SM, et al. Single-arm study of bridging therapy with low-molecular-weight heparin for patients at risk of arterial embolism who require temporary interruption of warfarin. Circulation. 2004;110(12):1658-63.
140. Dunn AS, Spyropoulos AC, Turpie AG. Bridging therapy in patients on long-term oral anticoagulants who require surgery: the Prospective Peri-operative Enoxaparin Cohort Trial (PROSPECT). J Thromb Haemost. 2007;5(11):2211-8.
141. Pengo V, Cucchini U, Denas G, Erba N, Guazzaloca G, La RL, et al; Italian Federation of Centers for the Diagnosis of Thrombosis and Management of Antithrombotic Therapies (FCSA). Standardized low-molecular-weight heparin bridging regimen in outpatients on oral anticoagulants undergoing invasive procedure or surgery: an inception cohort management study. Circulation. 2009;119(22):2920-7.
142. Machado FS. Peri-operatório do paciente em uso de anticoagulante. In: Machado FS, Martins MA, Caramelli B. (editores). Peri-operatório: procedimentos clínicos. São Paulo: Sarvier; 2004. p.105-9.
143. Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT, Gallus AS, Gent M. Randomized clinical trial of postoperative fondaparinux
144. Turpie AG, Bauer KA, Caprini JA, Comp PC, Gent M, Muntz JE; Apollo Investigators. Fondaparinux combined with intermittent pneumatic compression vs. intermittent pneumatic compression alone for prevention of venous thromboembolism after abdominal surgery: a randomized, double-blind comparison. J Thromb Haemost. 2007;5(9):1854-61.
145. Collins R, Scrimgeour A, Yusuf S, Peto R. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin: overview of results of randomized trials in general, orthopedic, and urologic surgery. N Engl J Med. 1988;318(18):1162-73.
146. Mismetti P, Laporte S, Darmon JY, Buchmuller A, Decousus H. Meta-analysis of low molecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolism in general surgery. Br J Surg. 2001;88(7):913-30.
147. Eikelboom JW. Effect of fondaparinux 2.5 mg once daily on mortality: a meta-analysis of phase III randomized trials of venous thrombolism prevention. Eur Heart J. 2008;Suppl;10(Suppl C):C8-C13.
148. Eikelboom JW, Quinlan DJ, O'Donnell M. Major bleeding, mortality, and efficacy of fondaparinux in venous thromboembolism prevention trials. Circulation. 2009;120(20):2006-11.
149. Riva N, Donadim MP, Bozzato S, Ageno W. Novel oral anticoagulats for the prevention of venous thromboembolism in surgical patients. Thromb Res. 2013;131(Suppl 1):S67-70.
Nos últimos anos, ocorreram avanços no tratamento das cardiopatias, principalmente nas síndromes coronárias agudas e, mais recentemente, na prevenção de fenômenos tromboembólicos na fibrilação atrial. Estudos recentes e novas evidências mostram que o cardiologista está cada vez mais familiarizado com novos fármacos.
A introdução em nosso meio de novos medicamentos antiagregantes plaquetários e anticoagulantes, torna oportuno o estudo de todas as peculiaridades desses agentes, como também a revisão e atualização dos agentes mais antigos ainda em uso na nossa prática diária.
Neste capítulo pretendemos revisar o mecanismo de ação farmacocinética, indicações terapêuticas, precauções, contraindicações, interações medicamentosas, risco de sangramento e particularidades para grupos especiais, permitindo ao leitor a utilização desses medicamentos com o máximo de eficácia e segurança.
Sociedade Brasileira de Cardiologia Av. Marechal Câmara, 360/330 - Centro Rio de Janeiro - CEP: 20020-907 e-mail:
As "Diretrizes Brasileiras de Antiagregantes Plaquetários e Anticoagulantes em Cardiologia", publicadas como suplemento número três da edição de Setembro de 2013 dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia [Arq Bras Cardiol. 2013;101(3Supl.3):1-93], sofreram as seguintes correções:
Na página 17, tabela 2, alterar a Classe de recomendação de "Troca de heparinas (HNF e enoxaparina)" para III.
Na página 31, tabela 5, última linha, considerar como correto o texto "Em situações de CHADSVasc zero ou até 1 (se for apenas pelo sexo feminino), a não utilização de anticoagulação oral (como a rivaroxabana) pode ser considerada", Classe de recomendação: II e Nível de evidência: A.
Na página 47, tabela 13, considerar como correto no texto para "Indicações": "Tratamento de TEV agudo e crônico na dose de 15mg 2x/dia nos primeiros 21 dias seguido de 20mg 1x/dia durante 3, 6, 12 meses ou tempo maior a critério médico."
In the past 10 years, we have observed an exponential development of anticoagulant and antiplatelet agents for replacing heparin and vitamin K antagonists and/or aiding in the treatment of coronary artery disease. Scientific literature has increasingly shown new applications for these agents. Some of these are already approved for use by ANVISA in Brazil, such as dabigratan, rivaroxaban, apixaban, prasugrel, and ticagrelor. These new alternative drugs require recommendations on specific restrictions and risks that must be considered before administration to patients. During the development of new medications, the safety of patients is being increasingly valued and includes a greater use of bleeding risk scores.
Various multicenter randomized studies have been developed to validate the use of these drugs in acute coronary syndrome (ACS), venous thromboembolism (VTE), and pulmonary thromboembolism (PTE) and in the prevention of thrombotic events. Brazil has participated in some of the main trials and, the country's experience in the use and management of these drugs is increasing.
The Board of the Brazilian Heart Society (
This guideline was prepared by an editorial board consisting of Brazilian cardiologists with recognized experience and qualifications in the area. The document is a compilation of many national and international findings and opinions of Brazilian specialists and aims to help physicians in making decisions regarding patients in various clinical situations. Didactically, antithrombotic drugs are classified as antiplatelet and anticoagulant agents.
SBC, the editors, and the group that collaborated in the preparation of this guideline hope that its dissemination will contribute to a better standardization of anticoagulant and antiplatelet drug management and will increase the effectiveness of their use and patient safety.
The editorial board selected to write these recommendations consists of physicians with extensive experience in this area. These professionals are involved in the management and treatment of various clinical situations in which these drugs are widely used and work in major teaching and research centers in Latin America.
We selected relevant studies published up to 2012, according to the evidence pyramid, the organization into levels of recommendation (Classes I, IIa, IIb, and III;
The guidelines in this document are presented in two manners. The first consists of a full text that includes the description of the pertaining to each agent, the recommendations, and the evidence levels shown in tables, together with the citations. This text is available on the website of
The second consists of the executive summary, which contains only the tables with the recommendations and the evidence levels. The executive summary will be available in the publications of
ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) is the most severe form of unstable myocardial ischemia; its incidence varies between 29% and 47% of cases of acute coronary syndrome (ACS), and it is associated with high morbidity and mortality. Data from the Center for Disease Control and Prevention (CDC)1 in the US show that in 2010, the main cause of mortality was cardiovascular disease and that acute myocardial infarction (AMI) accounted for approximately 5% of the overall mortality. In addition to the high impact on mortality in the general population, AMI has also an important economic impact because it involves a large number of hospitalizations. According to data from the Heart Diseases and Stroke Statistics2, it is estimated that in 2006, the US spent 11.7 billion dollars on hospital expenses related to AMI.
In Brazil, according to data from DATASUS for 20033, cardiovascular diseases accounted for 11% of hospitalizations and approximately 19.5% of resources spent by SUS on hospitalizations in general. AMI accounted for 4.2% of all hospitalizations, which demonstrates the importance of this condition in terms of morbidity and hospital costs.
With regard to the treatment of this clinical entity, in addition to reperfusion therapies (pharmacological, thrombolytic, or percutaneous therapy via primary angioplasty), antiplatelet and anticoagulant therapy is essential to reduce mortality and recurrence of cardiovascular events4.
This section aims to assess the use of antiplatelet and anticoagulant agents in the treatment of STEMI.
The use of acetylsalicylic acid (ASA, aspirin) in STEMI is based on solid evidence; its use is deemed to be essential. The Second International Study of Infarct Survival (ISIS-2)5 assessed the use of ASA and streptokinase alone and in combination. The use of ASA alone led to a 23% reduction in all-cause mortality, and combined use of the drugs led to a 42% reduction in all-cause mortality. A 25 ± 7%, 21 ± 7%, and 21 ± 12% reductions in mortality were observed when used within 0-4 h, 5-12 h, and 13-24 h of the initial symptoms, respectively.
Subsequent meta-analyses reinforced the fundamental role of ASA in the reduction of mortality and cardiovascular events, when used at an early stage and in the long term. A study by the "Antiplatelet Trialists Collaboration"6 group demonstrated a 29% reduction in the relative risk for the incidence of vascular events (nonfatal infarction, stroke, or vascular death). A more recent publication7, which analyzed the same outcomes, revealed a reduction of 36 vascular events per 1,000 patients with previous myocardial infarction.
With regard to the ASA dose, the CURRENT-OASIS-7 study8 evaluated the hypothesis of using a double maintenance dose of ASA in patients with ACS; 29% of them had STEMI and were undergoing primary percutaneous coronary intervention (PPCI). This study did not show any difference between the standard-dose regimen (75-100 mg/day) and the high-dose regimen (300-325 mg/day) in preventing cardiovascular events (cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, or stroke) over 30 days (
The use of ASA should be contraindicated in some exceptional situations, e.g., known hypersensitivity (hives, bronchospasm, or anaphylaxis), active peptic ulcers, blood dyscrasia, and severe hepatopathy.
Based on these findings, the use of ASA in patients with STEMI is essential in the prevention of mortality and cardiovascular events, both in the short and long term, and it should be indefinitely continued after the acute event (secondary prevention).
The use of clopidogrel, a thienopyridine derivative and inhibitor of adenosine diphosphate (ADP), in ACS began with the CURE study9, which compared the use of ASA alone and in combination with clopidogrel in a situation of intermediate- or high-risk unstable angina as well as non-STEMI (NSTEMI). This study showed a 20% reduction in the relative risk for cardiovascular death, stroke, and nonfatal AMI.
In the context of STEMI, two important studies should be highlighted. The first study is the CLARITY-TIMI 28 study10 that included 3,491 patients diagnosed with STEMI who were aged
The second study is the COMMIT study11 that randomly assigned 45,852 patients with suspected STEMI in 1,250 centers in China to receive 162 mg of ASA/day or ASA (same dose) combined with 75 mg of clopidogrel/day, without the administration of a loading dose. This study included 26% of patients aged > 70 years (without a maximum age limit). In addition, 50% of patients were subjected to thrombolysis. In this study, a 9% reduction in the combined outcome (death, reinfarction, or stroke) was observed; no difference was observed in terms of bleeding. The mean time of clopidogrel use was 28 days. Clopidogrel was beneficial for patients who received thrombolytic therapy and those who did not undergo reperfusion. There was a 7% reduction in the overall mortality (RR 0.93, 95% CI 0.87-0.99).
In addition, the CURRENT-OASIS-7 study7, which assessed 25,086 patients, tested two hypotheses: the use of a high-maintenance dose of ASA (described in section 2.2.1) and the use of a double loading dose of 600 mg of clopidogrel, followed by a dose of 150 mg/day for 7 days and a dose of 75 mg/day thereafter, as opposed to the standard regimen (a loading dose of 300 mg, followed by 75 mg/day), in patients with ACS (29% of patients with STEMI). This study did not show any effect of the higher dose regimen on the prevention of cardiovascular events (cardiovascular deaths, nonfatal myocardial infarction, or stroke) over 30 days (
A loading dose of 600 mg of clopidogrel is used in patients subjected to PPCI because it enables faster inhibition of the ADP receptor. This fact has been demonstrated in various observational studies12,13.
Clopidogrel should be administered during 12 months after STEMI, particularly if the patient has undergone PPCI. This conclusion resulted from the extrapolation of studies on Non-ST-segment elevation ACS (NSTEACS), including the CURE study8 described above.
Therefore, the use of clopidogrel is justified in the context of STEMI, with a loading dose of 300 mg, followed by 75 mg/day, from the acute phase up to 12 months after the event. It should be noted that the loading dose of 300 mg should not be administered to patients subjected to thrombolysis who are aged over 75 years. In patients undergoing PPCI, the loading dose should be 600 mg. A double dose of 150 mg/day should be restricted to patients at low risk for bleeding. In the case of surgical intervention, the administration of clopidogrel should be discontinued 5 days before the procedure.
Prasugrel, an inhibitor of platelet aggregation induced by ADP via the irreversible blocking of the P2Y12 receptors, was developed to inhibit platelet aggregation more rapidly, more consistently, and to a greater extent than clopidogrel, thereby avoiding the well-known resistance to clopidogrel exhibited by a portion of the population.
The TRITON-TIMI 38 study14, published in 2007, randomly assigned 13,608 patients with ACS, known as coronary anatomy, and planned PCI with clopidogrel or prasugrel, associated with standard therapy (including ASA). Within the sample, STEMI accounted for 26% of patients. In the general cohort, the group that used prasugrel exhibited a 19% reduction (
Of the 3,534 patients with STEMI, 2,438 were subjected to PPCI and 1,096 were subjected to secondary PCI (patients referred to PCI approximately 38 h after AMI). The primary outcome of cardiovascular death, nonfatal AMI with stroke, was significantly less frequent in the prasugrel group than in the clopidogrel group (RC 0.79, 95% CI 0.65-0.97) over 15 months. A reduction in stent thrombosis from 2.8% to 1.6% was observed in the prasugrel group. There was no difference in the bleeding rate between the two groups15.
Therefore, the use of prasugrel in STEMI is indicated for cases of PPCI, after knowing the coronary anatomy. Prasugrel should be administered at a loading dose of 60 mg and a maintenance dose of 10 mg/day for 12 months. A lower maintenance dose (5 mg) may be considered for individuals weighing less than 60 kg and aged older than 75 years; however, such a dose has not been prospectively tested in STEMI clinical studies. The drug is contraindicated in the following cases: in combination with thrombolytic therapy and in patients without reperfusion (not studied in this population), in patients aged
Ticagrelor, another ADP inhibitor antiplatelet agent, is a reversible inhibitor of the P2Y12 receptors of ADP. It does not depend on primary metabolism (it is therefore not a pro-drug) and inhibits aggregation more intensely, more rapidly, and more consistently than clopidogrel.
In ACS, the PLATO study16 randomly assigned 18,624 patients to ticagrelor or clopidogrel, associated with the standard treatment (including ASA). In this study, clopidogrel or ticagrelor were administered during the initial treatment in the emergency room, without knowledge of the coronary anatomy. The prevalence of STEMI in the sample was approximately 38%. The group that used ticagrelor exhibited a 16% reduction in the incidence of the combined outcome of death from vascular causes, nonfatal infarction, or stroke (
Therefore, the use of ticagrelor is indicated for patients with ACS with or without ST-segment elevation, regardless of the knowledge of the coronary anatomy. Ticagrelor should be administered at a loading dose of 180 mg and a maintenance dose of 90 mg twice a day, and its use should be continued for 12 months. The drug combined with thrombolytic therapy is contraindicated as well as in patients without reperfusion (not studied in this population). In case of surgical intervention, ticagrelor should be discontinued 5 days before the procedure.
Studies with GP IIb/IIIa inhibitors, conducted prior to the current regimens of double antiplatelet therapy, revealed a significant reduction in the incidence of reinfarction, both in the context of PPCI and the use of thrombolytic agents. In the former situation, there was no increase in hemorrhage complications; however, there was a significant increase in bleeding in the context of thrombolysis17.
With the routine use of clopidogrel and the advent of PCI with stent, doubts have arisen regarding the use of GP IIb/IIIa inhibitors in STEMI. Since then, physicians have been unsure about using them routinely or selectively and about the best administration route (intracoronary or intravenous).
The Relax-AMI study18, which included 210 patients, compared the early use of abciximab and its use just before PCI in the hemodynamics laboratory, and the results revealed improved perfusion parameters and recovery of ventricular function over 30 days. The On-TIME 2 study19, which randomly assigned 984 patients with STEMI to a prehospital high bolus dose of tirofiban or use during ICPP, showed a higher decrease in ST-segment elevation without a significant increase in major bleeding.
The FINESSE study randomly assigned patients to three groups: PPCI, PCI facilitated with abciximab, and PCI facilitated with a small dose of reteplase and abciximab. There was no reduction in the ischemic outcomes, and there was an increase in hemorrhagic events with the use of the GP IIb/IIIa inhibitor. After 12 months of follow-up, the subgroup with previous AMI exhibited reduced mortality with the use of reteplase and abciximab (
Therefore, the routine use of GP IIb/IIIa inhibitors in STEMI is not beneficial and may involve higher bleeding rates. The use of GP IIb/IIIa inhibitors alone during PPCI (high incidence of thrombi, no reflow, and other thrombotic complications) may be considered despite the absence of strong evidence. The best way to use tirofiban and abciximab together with the new antiplatelet drugs (prasugrel and clopidogrel) still remains unclear.
Another question is whether intracoronary administration of GP IIb/IIIa inhibitors is better than intravenous administration. Several small studies have evaluated this strategy; the majority evaluated abciximab and suggested that intracoronary administration leads to better perfusion after PCI, lesser need for new revascularization, and decreased early deaths22.
The only large study on this subject is the AINDA study, which randomly assigned 2,065 patients with STEMI to intracoronary or intravenous (0.25 mg/kg) administration of abciximab and intravenous administration of a maintenance dose of 0.125 mg/kg/min for 12 h. There was no difference in the primary outcome of death, AMI, and heart failure over 90 days, and there were no significant differences between the groups with regard to safety outcomes. However, analysis of secondary outcomes revealed that the group with intracoronary bolus exhibited a 43% reduction in the incidence of heart failure over 90 days. Based on these data, the intracoronary administration of GP IIb/IIIa inhibitors may be considered; however, the intravenous route remains the route of choice23.
The advantage of using UH in ACS was recognized even before using ASA and thrombolytic therapy24. Studies such as the GISSI-225 and ISIS-3 studies26, wherein the use of UH during treatment with ASA and thrombolytic agents was assessed, revealed that it was not associated with a significant reduction in clinically relevant outcomes. However, in these studies, UH was subcutaneously administered 4-12 h after the administration of thrombolytic therapy.
The GUSTO-I study27, published in 1993, evaluated the intravenous administration of UH using a 5,000 IU bolus, followed by initial continuous infusion of 1,000 or 1,200 IU/h, in patients weighing > 80 kg. The UH dose was adjusted to maintain an activated partial thromboplastin time (aPTT) between 60 and 85 s in patients with STEMI receiving ASA and subjected to various thrombolytic therapies. Among the 41,021 randomized patients, the group that was administered UH intravenously combined with thrombolytic therapy with r-TPA exhibited the lowest mortality (6.3%) over 30 days.
The ASSENT-3 study28 assessed the efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, UH, or abciximab. In this study, a 60 IU/kg bolus of UH was intravenously administered (maximum 4.000 IU), followed by continuous infusion of 12 IU/kg/h (maximum 1.000 IU/h, initially), and adjusted to maintain aPTT between 50 and 70 s. The occurrence of death, reinfarction, or recurrent ischemia over 30 days was lower in the UH group than in the enoxaparin group; however, no difference in mortality was observed over 30 days. This UH administration regimen is associated with a lower incidence of hemorrhagic events (major bleeding and need for transfusions); however, it was not statistically different from enoxaparin.
The above mentioned ASSENT-3 study24 was one of the first large studies to compare LMWH and UH. Among 6,095 patients with STEMI or new left branch block (LBB) within 6 h of the onset of ischemic symptoms, the patients that received enoxaparin combined with thrombolytic therapy using tenecteplase exhibited a significant 26% reduction in the relative risk for death, reinfarction, or refractory ischemia over 30 days in comparison with those who received UH combined with tenecteplase, with the number of treated patients required to avoid an outcome (NNT) being 25.
However, the strongest data on efficacy and safety of enoxaparin in patients with STEMI were obtained from the ExTRACT TIMI 25 study29-31, published in 2006. This was an international, multicenter, randomized, and double-blinded study that included 20,506 patients within 6 h of the onset of ischemic symptoms. ECG revealed ST-segment elevation in at least two contiguous leads or new LBB. Thrombolytic therapy was programmed. The patients were randomly assigned to UH for a minimum period of 48 h or enoxaparin for 8 days or until discharged. The enoxaparin regimen consisted of a 30 mg bolus intravenously administered 15 min before or up to 30 min after the onset of thrombolysis, followed by a subcutaneous injection of 1.0 mg/kg every 12 h (maximum 100 mg in the two first doses). Patients aged
The use of enoxaparin in patients with STEMI subjected to PPCI was assessed in the ATOLL study, published in 2011. The study included 910 patients who were randomly assigned to receive 0.5 mg/kg of enoxaparin intravenously or 70-100 IU/kg of UH intravenously (in case of patients who did not receive GP IIb/IIIa inhibitors) and 50 -70 IU/kg of UH intravenously (in case of patients who received GP IIb/IIIa inhibitors). The UH dose was adjusted by TCA during the procedure. In this study, there was no significant difference in the outcome of death, infarction, failure to perform the procedure, or major bleeding over 30 days (
A meta-analysis with six studies, published in 2007, compared enoxaparin with UH in 27,131 patients with STEMI. A significant 16% reduction in the clinical outcome of death, nonfatal infarction, or nonfatal major bleeding was observed in the patients treated with enoxaparin over 30 days33.
Fondaparinux is an antithrombotic agent that indirectly inhibits the Xa factor via selective bonding to antithrombin, inhibiting thrombin generation. The administration of fondaparinux in patients with STEMI was assessed in only one large clinical study. The OASIS-6 study34, published in 2006, included more than 12,000 patients assigned to receive fondaparinux for 8 days or until discharge or to receive UH or placebo according to the researcher's indication. The patients were treated with thrombolytic therapy or PPCI or did not receive reperfusion therapy. In this study, compared with the group that received UH or the placebo, a slight reduction in the incidence of death or reinfarction was observed over 30 days in the group that received fondaparinux (2.5 mg, first intravenous dose, followed by a subcutaneous dose of 2.5 mg/day). This advantage was obvious in the patients who received thrombolytic therapy (RR 0.79,
In the HORIZONS-AMI study35,36, published in 2008, 3,602 patients with STEMI within 12 h before the onset of symptoms who were referred for ICPP were randomly assigned to bivalirudin or UH combined with GP IIb/IIIa inhibitors. In this study, a 24% reduction in the relative risk for the primary outcome of death, reinfarction, and need for revascularization of the target vessel due to ischemia or stroke was observed in the group treated with bivalirudin over 30 days. In addition, there was a 40% reduction in the occurrence of major bleeding. Analysis of the secondary outcomes revealed that there was a 38% reduction in the occurrence of deaths caused by cardiovascular events and a 36% reduction in all-cause mortality. Despite the clear advantage of the use of this drug in treating patients with STEMI who will be subjected to PPCI, bivalirudin is still not available in Brazil.
NSTEACS is the most common form of acute coronary disease. These include low-, intermediate-, and high-risk unstable angina and non-ST elevation myocardial infarction (NSTEMI), which are characterized by changes in myocardial necrosis markers such as troponin and the absence of ST-segment elevation on the electrocardiogram.
In a large North American register with more than 46,000 patients1, the mean prevalence of NSTEACS between 1999 and 2008 was approximately 67% among patients hospitalized for ACS. A recent study conducted in developing countries revealed that this percentage was similar to that of patients with STEMI; there were clear regional differences in terms of treatments used2,3. Moreover, the North American register shows that during the period under analysis, the incidence of hospitalizations due to ACS decreased, mainly because of the persistent reduction in the occurrence of STEMI. On the other hand, the incidence of NSTEMI increased up to 2004 and began to decrease thereafter. This increase may be attributed to the improvement in myocardial necrosis detection techniques, particularly with the advent and dissemination of increasingly sensitive troponin tests. In addition, the register shows a reduction in mortality over 30 days, between 1999 and 2008, in patients hospitalized due to ACS. Interestingly, patients with NSTEMI exhibited an 18% (HR 0.82, 95% CI, 0.67-0.99) reduction in the relative risk for death; on the other hand, mortality in patients with STEMI did not change significantly during this period (HR 0.93, 95% CI 0.71-1.20) despite the increase in the number of patients undergoing revascularization. It has been suggested that the increasing use of cardioprotective medications prior to coronary events (statins, angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II type I receptor blockers, and beta blockers) is responsible for the reduction in the incidence of death in this population. Moreover, the use of troponin (and consequently, the increased sensitivity of NSTEMI diagnosis) has led to the inclusion of patients experiencing a less severe course of the disease and with better prognosis.
Intrahospital mortality among patients with NSTEACS is lower than that among those with STEMI (3%-5% vs. 7%). However, 6-month mortality is similar (13% vs. 12%), and after 4 years, the risk for death in patients with NSTEACS is twofold higher than that in patients with STEMI. This difference in the medium- to long-term evolution may be explained by some differences between the patients' profiles because patients with NSTEACS are older and have more comorbidities, namely diabetes and renal impairment, in addition to higher incidence of previous arteries, which increase the likelihood of reinfarction4.
Because NSTEACS includes patients with distinct forms of clinical presentation and evolution, it is essential to adequately stratify the patients' risk when making therapeutic decisions, both in terms of ischemic events and bleeding. The "occasional" stratification initially proposed by Braunwald5 and the various previously published scores enable careful analysis of ischemic events. The most commonly used risk scores are probably the TIMI risk score6 and the GRACE score7-9, each with their qualities and limitations10,11. It should be noted that the same patient is often at low, intermediate, or high risk according to different methods; in this situation, the worst scenario should be taken into account when making a decision. With regard to bleeding, other scores have been proposed, such as the one that resulted from the CRUSADE study12 and the one proposed by Mehran et al.13. Many guidelines on antiplatelet and anticoagulant therapy presented in this section are directly associated with the risk group in which the patient was included; this demonstrates the importance of this step in the evaluation of patients with NSTEACS.
There are two well-established indications for the use of double antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease: coronary stent implant (to prevent stent thrombosis) and after ACS (to prevent the recurrence of ischemic events).
The importance of ASA in the treatment of NSTEACS is based on studies published since the 1980s. One of the first studies published by Cairns et al.14 in 1985 assigned groups to ASA, sulfinpyrazone [a uricosuric agent with anti-inflammatory activity via cyclooxygenase (COX) blocking], both drugs, or no drugs, in the context of unstable angina. This study included 555 patients and found a significant 51% (
Soon after this, in 1988, a study was published that compared the use of ASA, heparin, or both in the treatment of unstable angina in 479 patients15. A significant reduction in the incidence of nonfatal AMI was observed in the groups that received ASA, both when used alone (3% vs. 12% in the placebo group,
With regard to the dosage, ASA should be initially administered at a loading dose of 150-300 mg17-19, followed by a maintenance dose of 75-100 mg/day. The CURRENT OASIS-7 study20 tested the hypothesis of using a double maintenance dose of ASA in patients with ACS (approximately 71% of patients with NSTEACS). This study did not show any difference between the standard maintenance dose (75-100 mg/day) and the high dose (300-325 mg/day) in the prevention of cardiovascular events (mortality, nonfatal myocardial infarction, or stroke;
Furthermore, it should be noted that the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (such as rofecoxib, celecoxib, ibuprofen, and diclofenac) is associated with increased risk for ischemic events (these compounds cause transient blocking of COX-1, thereby inhibiting the irreversible blocking by ASA). Therefore, their combination with ASA should be avoided21.
Therefore, the use of ASA in the context of NSTEACS, at the previously mentioned doses, is well established and is fundamental in this context. ASA should not be administered to patients with known allergy to the compound (a rare condition; the estimated prevalence is less than 0.5% of the population) and in cases of active bleeding in the digestive tract, particularly those related to gastric ulcers (due to the direct irritant effect of the compound associated with the antiplatelet effect on the stomach).
Clopidogrel, a thienopyridine derivative, inhibits the P2Y12 receptor for ADP, and it consequently inhibits the platelet aggregation process, which is mediated by this path. Clopidogrel is a pro-drug and is dependent on its first passage through the liver (and two modifications in this organ) for the formation of the active metabolite via metabolism by cytochrome P450 enzymes.
This agent was first studied in the context of NSTEACS during the CURE study22, in which the isolated use of ASA (75-325 mg/day) was compared with the combined use of ASA and clopidogrel (loading dose of 300 mg, followed by a daily maintenance dose of 75 mg), in the context of intermediate- or high-risk unstable angina and NSTEMI. This study included 12,562 patients and revealed a 20% (9.3% vs. 11.4%,
Substudies of CURE revealed that adding clopidogrel to ASA remained advantageous regardless of the subsequent treatment received (clinical, percutaneous, or surgical). The PCI-CURE study23 revealed a 30% reduction in the relative risk for the combined outcome of cardiovascular death, stroke, and nonfatal AMI (4.5% vs. 6.4%,
Another peculiarity of this drug is how quickly it produces beneficial effects. Temporal analysis in the CURE study25 demonstrated that the reduction in the combined outcome of cardiovascular death, stroke, nonfatal AMI, and refractory ischemia occurred within the first 24 h of the administration of clopidogrel combined with ASA, with a 34% decrease in the relative risk (
With regard to the dose regimen, the CURRENT OASIS-7 study20 assessed 25,086 patients and tested two hypotheses the use of a double maintenance dose of ASA (results previously discussed in this document) and the use of a 600 mg loading dose of clopidogrel, followed by a dose of 150 mg/day for 7 days and 75 mg/day thereafter. This regimen was compared with the standard regimen (300 mg loading dose, followed by 75 mg/day) in patients with acute coronary disease (approximately 70% of patients with NSTEACS). This study did not show any difference between the high dose and the standard regimen in terms of preventing cardiovascular events (cardiovascular deaths, nonfatal myocardial infarction, or stroke) over 30 days (
Another important point is the high intra- and interindividual variability in the response to this compound, which is not observed with the more modern antiplatelet drugs. These limitations can be explained by genetic variability, such as differences related to the process of liver metabolism by cytochrome P450 enzymes (polymorphisms related to CYP3A4 and mainly to CYP2C19)27 and to the process of intestinal drug absorption, which is associated with the expression of P-glycoprotein (Pgp), a product of the ABCB1 gene, in intestinal epithelial cells28. The routine use of genetic tests is not indicated in clinical practice because they only partially explain the poor response to clopidogrel29; however, platelet aggregation tests have been increasingly used. The GRAVITAS study30 assessed 2,214 patients with poor response to clopidogrel (as determined by VerifyNow® 12-24 h after elective angioplasty with pharmacological stents) who were randomly assigned to receive a high dose of the drug (loading dose of 600 mg and maintenance dose of 150 mg/day) or standard dose, without a loading dose and with a maintenance dose of 75 mg/day (both regimens administered for 6 months). At the end of the follow-up period, no difference was observed between the two groups in terms of events (2.3% vs. 2.3%,
Furthermore, various drugs that interfere with liver metabolism mediated by cytochrome P450 enzymes affect the action of clopidogrel, such as ketoconazole (by inhibiting cytochrome P450 and reducing the action of clopidogrel) and rifampicin (by inducing cytochrome P450 and promoting the action of clopidogrel). The combined use of proton pump inhibitors (PPI) and clopidogrel, an important point in clinical practice, has not been completely clarified till date. Several
Therefore, the use of clopidogrel is indicated for individuals with NSTEACS at moderate and high risk for ischemic events; a loading dose of 300 mg and a daily maintenance dose of 75 mg should be administered. In patients at low risk for bleeding and undergoing PCI, a loading dose of 600 mg may be considered, followed by a maintenance dose of 150 mg in the first 7 days and a dose of 7-5 mg/day thereafter. The ideal time of clopidogrel use is 12 months, regardless of the subsequent treatment (clinical, percutaneous, or surgical). In case of surgical procedure, clopidogrel should be discontinued for at least 5 days before the procedure.
In patients with indication for triple antithrombotic therapy, the use of clopidogrel is recommended in addition to P2Y12 receptor blockers; the concomitant use of clopidogrel and anticoagulant agents has not yet been tested in these patients.
Prasugrel, a new generation thienopyridine, was developed to inhibit platelet aggregation more effectively than clopidogrel, thereby minimizing its limitations. Its active metabolite is similar to the active metabolite derived from clopidogrel; however, their metabolism differs: prasugrel solely depends on one oxidation phase in the liver; the first phase occurs via plasma esterases. Consequently, the antiaggregation effect occurs faster and more consistently and is less affected by agents that act on cytochrome P450.
The TRITON-TIMI 38 study33, published in 2007, randomly assigned 13,608 patients with ACS (who had not previously received clopidogrel and those with known coronary anatomy and planned PCI) to clopidogrel or prasugrel combined with the standard therapy (including ASA). NSTEACS accounted for 74% of the sample. In the general cohort, the group that used prasugrel exhibited a 19% (9.9% vs. 12.1%,
In conclusion, after determination of the coronary anatomy, the use of prasugrel in NSTEACS is indicated in cases of intermediate- and high-risk unstable angina and NSTEMI that have been referred for PCI. Prasugrel should be administered at a loading dose of 60 mg and at a maintenance dose of 10 mg/day, and its use should be continued for 12 months. A lower maintenance dose (5 mg) can be considered for individuals weighing less than 60 kg; however, such a dose has not been prospectively tested in clinical studies. The drug should be avoided in patients aged
Ticagrelor also inhibits the action of ADP via P2Y12 receptor blocking; however, unlike clopidogrel and prasugrel, it is not a thienopyridine; it is a cyclopentyl-triazolo-pyrimidine (CPTP). The characteristics of this chemical class are very different from those of thienopyridine drugs, e.g., the fact that it inhibits P2Y12 receptors in a reversible manner. Because this drug does not depend on primary metabolism (it is therefore not a pro-drug and its main effect is mediated by ticagrelor itself and, to a lesser extent, by an active metabolite), it inhibits platelet aggregation more rapidly, more consistently, and to a greater extent than clopidogrel. It has a relatively short half-life (approximately 12 h).
In particular, in acute coronary disease, ticagrelor was tested in the PLATO study37, which randomly assigned 18,624 to ticagrelor or clopidogrel. The study design was very interesting because it included all types of acute coronary disease (with the exception of STEMI treated with a fibrinolytic drug), the possibility of using clopidogrel before patient randomization, or the possibility of using an additional dose of clopidogrel before PCI. In this study, clopidogrel or ticagrelor was administered during the initial treatment, without determining the coronary anatomy, and the patients were followed during the period of 1 year. In the sample, the prevalence of NSTEACS was approximately 60% (intermediate- and high-risk unstable angina, in addition to NSTEMI). During the intrahospital phase, 61% of individuals received percutaneous treatment, approximately 10% underwent myocardial revascularization surgery, and the remaining received only clinical treatment.
The use of ticagrelor resulted in a 16% reduction in the incidence of the primary efficacy outcome, death from vascular causes, nonfatal reinfarction, or stroke (9.8% vs. 11.7%,
The PLATO database resulted in the publication of several analyses of prespecified subgroups of patients, such as diabetic and nondiabetic39, with or without renal impairment40, with or without previous stroke41, on or not on proton-pump blockers42, referred for invasive or noninvasive treatment43, and undergoing myocardial revascularization surgery44. In general, the results were very similar to those described in the original publication, in which the entire population was studied.
Therefore, the use of ticagrelor in NSTEACS is indicated in cases of moderate- or high-risk unstable angina and NSTEMI, regardless of the subsequent treatment strategy. Ticagrelor should be administered at a loading dose of 180 mg and a maintenance dose of 90 mg twice a day, and its use should be continued for 12 months. This medication can be administered in the emergency room, even without the determination of the coronary anatomy. In case of surgical intervention, ticagrelor should be discontinued 5 days before the procedure. Among other precautions (see package insert), the use of the drug should be avoided in patients with uremic nephrotic syndrome and care should be taken when administering to patients with bradycardia.
The use of GP IIb/IIIa inhibitors is well established in patients with high ischemic risk (diabetic patients, patients with positive myocardial necrosis markers) subjected to PCI. This evidence mainly stems from studies in which the early invasive strategy and double oral antiplatelet treatment were not used45-47. However, a meta-analysis with more than 20,000 patients subjected to PCI revealed a 31% decrease in mortality at 30 days of follow-up, when the drug was used48.
No studies have compared the use of double antiplatelet therapy with ASA and GP IIb/IIIa inhibitors with that of double oral antiplatelet therapy (ASA with clopidogrel, prasugrel or ticagrelor). Recent studies have assessed the use of triple antiplatelet therapy (double antiplatelet therapy and GP IIb/IIIa inhibitors), with the aim of determining when and in which patients this therapy should be used.
The EARLY ACS study49 evaluated 9,492 patients with NSTEACS receiving double antiplatelet therapy (ASA and clopidogrel) and randomly assigned them to additional routine use of the GP IIb/IIIa inhibitor before PCI or its use in selected cases during PCI (presence of thrombi, diffuse disease, thrombotic complications). In this study, the GP IIb/IIIa inhibitor used was eptifibatide, a synthetic cyclic heptapeptide, not commercially available in Brazil. The results of EARLY ACS revealed that the routine use of the GP IIb/IIIa inhibitor did not significantly reduce the combined outcome of death, AMI, recurrent ischemia, and thrombotic complications in PCI (9.3% in the routine group vs. 10% in the selective group, RR 0.92,
The ACUITY study assessed the best moment to use GP IIb/IIIa inhibitors. It included 9,207 patients and a 2 × 2 factorial design: in addition to evaluating three antithrombotic regimens (heparin with the GP IIb/IIIa inhibitor, bivalirudin with the GP IIb/IIIa inhibitor, or only bivalirudin), it randomly assigned patients from the GP IIb/IIIa inhibitors groups to routine use before PCI or use in selected cases during PCI. The routine use of triple antiplatelet therapy did not significantly reduce the primary combined outcome of death, AMI, and new revascularization over 30 days (7.1% vs. 7.9%, RR 1.12,
Therefore, GP IIb/IIIa inhibitors should be used as a third antiplatelet agent in patients who are not at high risk for hemorrhage and who, on the other hand, are at high risk for clinical ischemia (positive necrosis markers, recurrent ischemia, ST-segment depression), only after confirmation by angiography (severe atheromatosis, presence of thrombi, and thrombotic complications of PCI).
It has been shown that when the drug is concomitantly used with the new oral antiplatelet drugs (prasugrel and ticagrelor), the benefits of the latter (see relevant chapter) occur regardless of using GP IIb/IIIa inhibitors, e.g., both the TRITON study and the PLATO study showed nonsignificant
The GP IIb/IIIa inhibitors that are commercially available in Brazil are abciximab and tirofiban. The meta-analysis published in 2010 revealed that in the studies wherein a higher loading dose of tirofiban (25 µg/kg) was used, this compound was equivalent to abciximab in terms of ischemic outcomes52,53.
This is a synthetic pentasaccharide that selectively binds to antithrombin, indirectly causing the inhibition of factor Xa. It does not interact with many plasma components and therefore acts in a predictable manner with low individual variability. It has a half-life of 17 h and renal excretion [contraindicated in CrCl < 20 ml/min). It does not induce thrombocytopnea and does not need to be monitored.
Fondaparinux was initially evaluated in NSTEACS in the PENTUA study54, which randomly assigned 1,138 patients to different doses of fondaparinux or enoxaparin. This phase II study concluded that the subcutaneous administration of 2.5 mg/day was safe and as effective as enoxaparin in preventing death, AMI, and recurrent ischemia.
The use of fondaparinux in the context of NSTEACS was assessed in the OASIS 5 study55, which randomly assigned 20,078 patients to a fondaparinux group (2.5 mg subcutaneously once a day) or enoxaparin group (1 mg/kg every 12 h or every 24 h if CrCl < 30 ml/min). Fondaparinux was not inferior to enoxaparin with regard to the combined outcome of death and refractory ischemia over 9 days (RR 1.01, 95% CI 0.9-1.13,
The results of hemorrhagic outcomes were as follows: a significant reduction in major bleeding (2.2% vs. 4.1%, RR 0.52,
A possible explanation for this reduction in hemorrhagic events is that fondaparinux has a lower anticoagulation potential than enoxaparin. This conclusion stems from the fact that anti-Xa levels in individuals treated with fondaparinux are 50% lower than those in individuals treated with enoxaparin, which explains the increase in the incidence of catheter thrombosis in patients undergoing PCI, observed in the abovementioned OASIS 5 study57. Subananalysis including only the patients subjected to PCI (approximately 40% of the population in the OASIS 5 study) revealed that even in this subpopulation, the fondaparinux group had a significantly lower incidence of bleeding; however, there were no significant differences between the fondaparinux and enoxaparin groups in terms of the main outcome of the study (death, reinfarction, or stroke) or any of its components at 9, 30, or 180 days of follow-up58.
The increase in the incidence of catheter thrombosis led to the modification of the protocol during the course of the OASIS 5 study, with the incorporation of a bolus of UH in the fondaparinux group. However, the ideal dose of a bolus of UH to be administered to the patients treated with fondaparinux during PCI was subsequently determined in the FUTURA OASIS 8 study. In this study, 2,026 patients initially treated with fondaparinux were randomly assigned to receive distinct doses of a bolus of UH during PCI. The patients would receive 50 IU/kg (regardless of the use of GP IIb/IIIa inhibitors) or 85 IU/kg (reduced to 60 IU/kg in the case of concomitant use with GP IIb/IIIa inhibitors). There was no significant difference between the groups in terms of the combined primary outcome of major bleeding, minor bleeding, or vascular complications. However, the net benefit in terms of major bleeding over 48 h and revascularization of the target vessel over 30 days was favorable in the group receiving a dose of 85 IU/kg (RR 1.51,
Therefore, the use of fondaparinux (2.5 mg subcutaneously once a day) has been proven to be a similarly effective alternative; however, its safety profile is better than that of enoxaparin in patients with NSTEACS, and the concomitant use of a bolus of UH in patients undergoing PCI is mandatory.
UH is a heterogeneous mixture of polysaccharide molecules (mean molecular weight between 15,000 and 18,000 Da). In general, only one-third of the molecules found in a solution of heparin have the necessary pentasaccharide sequence to bind to antithrombin and establish anticoagulant activity.
A study by Théroux et al.15 compared the isolated use of ASA or UH with the combined use of the two drugs or the use of a placebo. This was a randomized and double-blind study with 479 patients with unstable angina who were evaluated for the occurrence of refractory angina, AMI, or death. Compared with the placebo group, the isolated use of ASA and UH led to a significant reduction in the occurrence of IAM, with UH showing better results. Moreover, there was a marked reduction in the occurrence of recurrent angina in the group treated with UH. In this study, the combined use of ASA and UH did not confer additional protection against the risk for ischemic events and was associated with a slight increase in the risk for bleeding.
The ATACS study19,60, published in 1994, randomly assigned 214 patients with unstable angina or NSTEMI to UH in addition to ASA or no therapy. A significant reduction in the occurrence of ischemic events was observed at 14 days of follow-up in the patients who received the combination of ASA and UH (10.5% vs. 27%,
Analysis of the most relevant clinical studies comparing the benefits of UH and ASA in patients with unstable angina and NSTEMI revealed a significant reduction in the risk for AMI or death in the patients who received combined therapy (ASA) and UH compared with that in the patients who received only ASA (RR 0.44, 95% CI 0.21-0.93)61.
With the advent of LMWH, several studies were conducted to compare the efficacy of UH with that of the new drugs in reducing the risk for ischemic events, associated with better results in terms of bleeding risk-related safety. In a meta-analysis published in 2000, involving 17,157 patients with NSTEACS included in 12 clinical studies, there was no significant difference in the occurrence of death or AMI between therapy with LMWH or UH (RR 0.88,
LMWH is a heterogeneous group of compounds derived from heparin, and its molecular weights vary between 2,000 and 10,000 Da. This group of compounds exhibits some very important advantages over UH61; these include convenient dosage and administration route (i.e., intermittent use and subcutaneous administration); no need to monitor the anticoagulant effect, with the exception of special situations (such as obesity and renal failure) wherein anti-Xa activity should be monitored whenever possible (therapeutic target between 0.6 and 1.0 IU/ml)63; almost complete absorption via the subcutaneous route; lower binding to proteins; lower platelet activation; and, most importantly, a more predictable dose-effect relation.
Compared with the use of UH, there was a nonsignificant 12% reduction in the occurrence of death or AMI during the initial phase of LMWH use. On the other hand, the main representative of LMWH is enoxaparin, and it is the most used in clinical practice. Enoxaparin was compared with UH in the context of NSTEACS in several studies. The ESSENCE and TIMI 11B studies showed, for the first time, the superiority of LMWH over UH64. However, because these studies were conducted at a time when the invasive strategy was not used and certain antithrombotic agents (such as GP IIb/IIIa inhibitors) still did not exist, further studies on the subject were required, and the SYNERGY study was therefore conducted65. This study randomly assigned 10,027 high-risk NSTEACS patients, allocated to early invasive strategy, to receive enoxaparin or UH. The primary aim of the study was to analyze the combined outcome of all-cause death or myocardial infarction in the first 30 days after randomization. Of the total sample, 92% of the patients were underwent cine coronary angiography, 47% underwent percutaneous revascularization, and 19% underwent surgical revascularization, distributed equally between the enoxaparin or UH groups. With regard to the primary outcome, there was no difference between the LMWH and UH groups (14% vs. 14.5%,
A meta-analysis that included approximately 22,000 patients with NSTEACS treated with enoxaparin or UH66 revealed the following: a significant reduction in the combined outcome of death and myocardial infarction over 30 days in the enoxaparin group (RR 0.91, 95% CI 0.83-0.99) and nonsignificant differences in the incidence of major bleeding (RR 1.04, CI 0.83-1.30) or need for transfusions (RR 1.01, 95% CI 0.89-1.14); in the subpopulation without heparin therapy before randomization, the benefits of enoxaparin with regard to death or AMI were amplified when compared with UH (HR 0.81; 95% 95% CI 0.70-0.94).
The recommended dose of enoxaparin to be used is 1 mg/kg every 12 h; this dose should be adjusted to 1 mg/kg once a day in case of renal failure with CrCl < 30 ml/min and to 0.75 mg every 12 h in elderly patients aged > 75 years. If a percutaneous procedure (angioplasty) is performed within 8 h of the last dose of enoxaparin, there is no need for an additional dose of enoxaparin; if the angioplasty is performed more than 8 h after the last dose of enoxaparin, an additional dose of 0.3 mg/kg should be intravenously administered. The concomitant use of enoxaparin and UH during hospitalization should be avoided67.
Therefore, LMWH should be used in patients with high- and intermediate-risk NSTEACS in addition to NSTEMI, at the described doses, until PCI or myocardial revascularization surgery is performed; in case of clinical treatment, it should be used for 8 days or until the patient is discharged; its use for a longer period than this is associated with increased risk for bleeding without significant reduction in ischemic events68,69.
Phase III studies have analyzed two oral Xa factor inhibitors (apixaban and rivaroxaban) combined with double antiplatelet therapy in the context of acute coronary disease. The APRAISE-2 study randomly assigned 7,392 patients to apixaban (5 mg every 12 h) or placebo, 6 days (on average) after the onset of symptoms compatible with ACS. The study was prematurely terminated owing to a significant increase in major bleeding according to the TIMI criterion (HR 2.59,
The use of rivaroxaban in a similar population (4.7 days on average after an acute ischemic event) was assessed in the ATLAS ACS 2 study71, in which > 15,000 patients were randomly assigned to three groups: rivaroxaban 2.5 mg every 12 h, rivaroxaban 5 mg every 12 h, and placebo (both doses were much lower than those tested in the context of AF). The 2.5 mg dose resulted in better results, with a relative 16% reduction in the primary goal of the study, the combined outcome of cardiovascular death, AMI , and stroke (
With regard to thrombin inhibitors, the concomitant use of dabigratan and double antiplatelet therapy was evaluated after ACS in the REDEEM study72. In this study, there was a marked increase in the incidence of bleeding at the different doses tested (50, 75, 110, and 150 mg).
Stroke is the second main cause of morbidity and mortality in Brazil. Data from the DATASUS of 2010 revealed that stroke accounted for deaths in 99,732 patients (
Furthermore, it should be noted that of the patients who survived the first event, many will have recurrent stroke. Therefore, the secondary prevention of new events is fundamental.
This section aims to evaluate the use of antiplatelet and anticoagulant drugs in the secondary prevention of noncardioembolic stroke (described in section 5, "Use of antiplatelet and anticoagulant agents in atrial fibrillation"), particularly cases of atherosclerotic origin.
The main mechanisms involved in the pathophysiology of stroke are arterial thrombosis, particularly related to atherosclerotic disease, and cardioembolic events, which confirms that platelet aggregation plays an important role in the development of stroke. Thus, the use of medications that act by blocking platelet aggregation reduces the rate of vascular events (including new stroke, acute myocardial infarction, and death).
Most studies involving antiplatelet agents in the secondary prevention of stroke analyze combined cardiovascular events; this prevents an effective determination of the rate of stroke recurrence.
Next, we describe the existing evidence in favor of prescribing antiplatelet agents for the secondary prevention of stroke /TIA after the acute 48-h phase.
The use of ASA is the standard secondary prevention against stroke and TIA. A meta-analysis published in 19992 assessed the efficacy of ASA in the prevention of new cerebrovascular events. In total, 11 studies were included in the analysis (with a total of over 9,500 patients), wherein ASA was compared with a placebo with regard to the prevention of
The effectiveness of dipiridamol compared with that of ASA in the secondary prevention of ischemic stroke was evaluated in four major clinical trials. Among these, the ESPS-2 study3 randomly assigned more than 6,000 patients who had ischemic stroke or TIA to ASA (25 mg twice a day), sustained-release dipiridamol (200 mg twice a day), ASA in addition to sustained-release dipiridamol (25/200 mg twice a day), or placebo. The primary outcomes assessed were stroke and death. The group that received the combined therapy exhibited a 23.1% and 24.7% reduction in the relative risk for ischemic stroke and TIA, respectively, compared with the groups that received ASA and dipiridamol alone, and the difference was statistically significant. However, the dose of ASA used in this study was low. With regard to adverse effects, the incidence of bleeding was higher in patients who used ASA, both in the ASA group and in the group receiving ASA and dipiridamol. The patients who used dipiridamol experienced more headaches and gastrointestinal symptoms, particularly diarrhea.
The ESPRIT study4 randomly assigned more than 2,500 patients with stroke or TIA to ASA (the dose varied between 30 and 325 mg/day and the average dose was 75 mg/day) or ASA combined with sustained-release dipiridamol (the dose of dipiridamol was 200 mg twice a day). The primary outcome assessed was a combination of acute myocardial infarction (AMI), stroke, and death from cardiovascular causes or bleeding. These events occurred in 13% of patients under double therapy and in 16% of patients in the group under monotherapy. However, an intriguing fact observed in this study was that there was a higher occurrence of hemorrhagic events in the patients receiving only ASA than in those receiving double therapy. Therefore, ASA combined with sustained-release dipiridamol (200 mg twice a day) is an interesting option for secondary prevention in patients with ischemic stroke or TIA. However, this form of dipiridamol is still not available in Brazil.
In general, the studies showed that dipiridamol combined with ASA was as effective as ASA alone, although the patients less tolerated it.
The CATS study5 involved more than 1,000 patients who had stroke; they were randomly assigned to ticlopidine (250 mg twice a day) or placebo to determine the reduction in
The TASS study6 randomly assigned more than 3,000 patients who had stroke or TIA to ticlopidine (250 mg twice a day) or ASA (625 mg twice a day). The primary outcome assessed was
The AAASPS study7 selected almost 2,000 African-American patients who recently had a stroke. The patients were randomly assigned to ticlopidine (250 mg twice a day) or ASA (325 mg twice a day). The outcomes assessed were
Considering that the number of severe adverse events observed with the use of ticlopidine is higher than that observed with the use of a similar drug, clopidogrel, the use of ticlopidine has no longer been considered as an alternative to ASA.
No studies have compared clopidogrel with a placebo in the secondary prevention of stroke.
The CAPRIE study8 involved more than 19,000 patients with manifest atherosclerotic disease (ischemic stroke, acute myocardial infarction [AMI], and symptomatic peripheral vascular disease). The patients were randomly assigned to ASA (325 mg/day) or clopidogrel (75 mg/day). The primary outcome was a combination of ischemic stroke, AMI, intracranial hemorrhage, leg amputation, and death. There was a relative 8.7% reduction in risk for events with the use of clopidogrel. If we only consider patients with ischemic stroke, there was a relative 7.3% reduction in the risk for events with the use of clopidogrel; however, the difference was not statistically significant. It should be noted that this study was not designed to assess events only in patients with previous ischemic stroke.
The PRoFESS study9 randomly assigned more than 20,000 patients with a history of stroke to clopidogrel (75 mg/day) or ASA in addition to sustained-release dipiridamol (25/200 mg twice a day). The primary outcome assessed was recurrent stroke. The rate of primary events in the patients who received clopidogrel was 8.8%, whereas that in the patients who received ASA in combination with sustained-release dipiridamol was 9.0%. This was a noninferiority study; however, the treatment regimens were found to be equivalent. Moreover, the number of hemorrhagic events was higher in the patients who received ASA in combination with sustained-release dipiridamol than in those who received clopidogrel.
The MATCH study10 selected more than 7,500 patients who were using clopidogrel and had stroke or TIA to receive ASA (75 mg/day) or a placebo. The primary outcome assessed was stroke, AMI, death from vascular causes, or rehospitalization for acute ischemia. There was a 9.5% reduction in the relative risk for events in the patients who received clopidogrel in addition to ASA; however, the difference was not statistically significant. The group that received the combined therapy exhibited more hemorrhagic events.
The CHARISMA study11 randomly assigned more than 15,000 patients with manifest atherosclerotic disease or with multiple risk factors to ASA combined with placebo or ASA combined with clopidogrel for determining whether the association of antiplatelet agents was more effective in reducing AMI, stroke, or death from cardiovascular causes than the use of ASA alone. The results demonstrated a reduction in the risk for events with the use of the antiplatelet drug combination; however, the difference was not statistically significant. The combination of ASA with clopidogrel increased the rate of bleeding. In subgroup analysis that included only the patients with manifest atherosclerotic disease (excluding the patients who only exhibited risk factors for atherosclerotic disease), a statistically significant reduction in the primary outcome was observed. However, analysis that only included the poststroke patients did not reveal a statistically significant reduction in primary outcomes with the combination of ASA and clopidogrel.
The FASTER study12 aimed to assess the potential benefits of adding clopidogrel to ASA in terms of reducing the primary outcome (stroke, TIA, AMI, or all-cause mortality). However, the recruitment of patients failed and the study was prematurely terminated. The results of this study suggest that the combination of ASA (a loading dose of 162 mg, followed by a maintenance dose of 81 mg/day) and clopidogrel (a loading dose of 300 mg, followed by a maintenance dose of 75 mg/day) was not effective in reducing events and increased the bleeding rate.
A Chinese pilot study (CASISP)13 randomly assigned 720 postischemic patients to ASA or cilostazol; the dose used in each group of patients was not indicated. The primary outcome assessed was the recurrence of ischemic and hemorrhagic stroke. A 38% reduction in the relative risk for events was observed in the group that received cilostazol, and the event curves began to diverge 6 months after the use of medication. However, there was no statistically significant difference. Headaches, tachycardia, palpitations, and dizziness were the most common side effects among the patients who used cilostazol.
In the Japanese CSPS-2 study14 (a noninferiority study), more than 2,500 postischemic stroke patients were randomly assigned to ASA (81 mg/day) or cilostazol (100 mg twice a day). The primary outcomes assessed were similar to those assessed in the CASISP study. Cilostazol reduced the likelihood of primary events in 25% patients and was thus not lesser effective than ASA in preventing postischemic stroke events. Another advantage of using cilostazol was the lower incidence of hemorrhagic events. However, it should be noted that patients in the ASA group used more antidiabetic, antihypertensive, and lipid-lowering medications, which confirmed the higher severity of the disease in this group. The adverse effects of using cilostazol were similar to those observed in the CASISP study.
Abciximab was tested in a phase II study in postacute ischemic stroke patients and was shown to be safe if administered within 24 h after the event15.
On the other hand, the AbESTT-II study16, a multicenter phase III study with a higher number of patients, did not show abciximab to be safe or effective in patients with ischemic stroke. The study was prematurely terminated owing to the higher incidence of bleeding in the group that received abciximab.
Arterial thromboembolism is an important mechanism in the pathophysiology of ischemic stroke. In general, multicenter studies have not demonstrated that anticoagulant agents are beneficial in the secondary prevention of noncardioembolic ischemic stroke.
Next, we describe these studies and address the use of heparin after acute stroke.
The SPIRIT study17 randomly assigned more than 1,700 poststroke or TIA patients to ASA 300 mg/day or warfarin (target INR [international normalization ratio] between 3.0 and 4.5). The primary outcome assessed was a combination of death from cardiovascular causes, stroke, AMI, or major hemorrhagic complications. This study was prematurely terminated owing to the statistically higher incidence of events in the group that received warfarin (RR 2.3). The occurrence of events was most influenced by hemorrhagic complications, including those that led to death. Therefore, the use of warfarin to keep INR between 3.0 and 4.5 is not safe in patients with ischemic stroke or TIA.
The WARSS study18 involved more than 2,200 postischemic stroke patients who were randomly assigned to ASA (325 mg/day) or warfarin (target INR between 1.4 and 2.8). The primary outcomes assessed were all-cause mortality and recurrent ischemic stroke. The group that received warfarin exhibited a 1.13-fold higher risk for primary events than the group that received ASA, without a statistically significant difference. The risk for major bleeding was 1.48-fold higher in the warfarin group, without a statistically significant difference.
The ESPRIT study3 randomly assigned postischemic stroke or TIA patients to warfarin (target INR between 2.0 and 3.0) or ASA (doses varying between 30 and 325 mg/day). The primary outcome assessed was similar to that evaluated in the SPIRIT study. Furthermore, post hoc analysis was performed to compare the use of warfarin with the combination of ASA and sustained-release dipiridamol (200 mg twice a day); the same outcome was assessed in both the cases. The incidence of events was 19% in the warfarin group and 18% in the ASA group, without a statistically significant difference. Considering only ischemic events, there was a 27% reduction in the relative risk for events with the use of warfarin; however, the difference was not statistically significant. The risk for major bleeding was 2.56-fold higher in the group that received warfarin; the difference was statistically significant. It is important to note that in post hoc analysis, the risk for primary events was 1.31-fold higher in the warfarin group than in the group using the combination of ASA with sustained-release dipiridamol, although there was no statistically significant difference.
The chronic use of oral anticoagulant drugs is recommended in some specific clinical conditions, such as stroke due to cerebral artery dissection, acquired thrombophilia, and antiphospholipid antibody syndrome, according to indirect evidence from clinical trial subgroups, series of cases, and the opinion of specialists. It is not within the scope of this review to address these conditions.
The number of studies on the use of UH in the acute phase of stroke is small.
A single-center study19 randomly assigned more than 400 patients in the first 3 h after lacunar ischemic stroke to endovenous UH (target aPTT between 2.0 and 2.5) or saline solution. The primary outcome assessed was the autonomy in daily activities 90 days after the acute event. The safety outcomes were death, symptomatic intracranial hemorrhage, and other major bleeding. After 90 days, the percentage of patients who received heparin with primary outcome was 38.9% and that of patients who received saline solution was 28.6%; the difference was statistically significant. However, symptomatic intracranial hemorrhage occurred in 6.2% of patients in the treatment group and 1.4% of patients in the control group; the difference was also statistically significant.
A meta-analysis20 assessed the use of anticoagulant drugs (including heparin and oral anticoagulant agents) in acute ischemic stroke. The results showed that the use of anticoagulant drugs did not reduce mortality or improve the patients' autonomy.
A study conducted in Hong Kong21 randomly assigned approximately 300 patients within 48 h after acute stroke to receive nadroparin at high doses (4,000 IU twice a day), nadroparin at low doses (4,000 IU once a day), or a placebo for 10 days. The primary outcome assessed was death or autonomy in daily activities. At 3 months of follow-up, no difference was observed between the groups. However, in 6-month analysis, the percentages of patients with the primary outcome were as follows: 45% in the group that received high-dose nadroparin, 52% in the group that received low-dose nadroparin, and 65% in the placebo group, without any increase in hemorrhagic transformation. It is important to note that this study included patients with cardioembolic stroke.
Another study22 on nadroparin did not show any advantages of using this medication and demonstrated that higher doses are associated with higher bleeding rates.
It should be noted that the use of any antiplatelet or anticoagulant drug is contraindicated within 24 h after intravenous thrombolytic treatment of ischemic stroke with alteplase23.
Deciding the best time to return to full anticoagulation therapy after a hemorrhagic cerebral event in previously anticoagulated patients is a great challenge. The evaluation of the risk for thrombotic events and new hemorrhagic events is important. Therefore, some factors must be taken into account in this assessment: the motive for which the patient is anticoagulated, age, presence of systemic arterial hypertension, level of anticoagulation, presence of small bleeding areas on magnetic resonance, dialysis, and presence of lobar hemorrhage.
A study24 assessed more than 230 patients who presented acute cerebral hemorrhage and used anticoagulant drugs. Of these patients, 177 survived the first week. Only 33% of patients restarted anticoagulation therapy after the hemorrhagic event. Recurrence of hemorrhagic events occurred in eight patients who restarted anticoagulant therapy and in 10 patients who did not receive anticoagulant therapy. The risk for embolic events was higher in the group that was not anticoagulated. After a statistical model was applied, the authors determined that the ideal time to restart anticoagulation therapy was between 10 and 30 weeks after the event.
In another study25, in which more than 700 patients were followed after intracranial hemorrhage, Hanger et al. observed that the risk for a new hemorrhagic event was 2.1% in the first year of follow-up and the risk for ischemic stroke was 1.3%.
Overall, it is important to note that if there is a need to start the patient on anticoagulant therapy, the administration of UH using a continuous infusion pump should be preferred because titration and reversal are easier with this medication26.
AF is the most common form of sustained arrhythmia in clinical practice. Its incidence and prevalence increase as the population ages, doubling every decade of life after 50 years of age. AF is associated with an increase in the risk for stroke, heart failure and overall mortality1-6.
Stroke is the third cause of death in developed countries and the main cause of severe long-term incapacity; it has a negative impact on treatment costs. At least one in every five strokes is caused by AF5,7-10. In addition, stroke secondary to a thromboembolic event in a patient with AF is usually more severe and disabling than ischemic stroke9,10. Furthermore, it is important to highlight the increased risk for cognitive disorders in the population with AF. Small observational studies have shown that asymptomatic embolic events can contribute to cognitive deficit in patients with AF in the absence of clinically diagnosed stroke11.
This document focuses on the update of antithrombotic therapy in AF in view of the main advances in risk stratification in the prevention of thromboembolic phenomena and the incorporation of new antithrombotic therapies, such as dabigatran, rivaroxaban, and apixaban.
The main AF treatment strategies include the improvement of symptoms (via rhythm or heart rate control) and prevention of thromboembolic phenomena. However, AF can be silent in the preclinical and clinical phases or after invasive interventions. In the presence of risk factors, the prevention of thromboembolic phenomena is considered most important for the treatment of AF, regardless of the adopted strategy (rhythm or heart rate control)12,13. In addition, the paroxysmal form of AF exhibits the same risk for stroke as the persistent and permanent forms.
The risk for thromboembolic phenomena can be determined using the CHADS2 score14-16 as well as the recent CHA2DS2-VASc score17 (
The customary indications for anticoagulation, based on the CHA2DS2-VASc score, are shown in
Strong evidence indicates a beneficial action of chronic oral anticoagulation (COA) therapy in patients at risk. On the other hand, this therapy is associated with hemorrhagic complications18-22, one of the most feared complications being intracranial hemorrhage, which is almost always related to levels of INR above the therapeutic range (INR > 3.5-4.0). Because the therapeutic range of INR is very narrow, several scores have been developed to assess the hemorrhagic risk; the HAS-BLED risk score [Hypertension, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predisposition, Labile INR, Elderly (> 65 years), Drugs/Alcohol Concomitantly]23 is the most used in patients with AF. If the score is
Warfarin, at adjusted doses, is highly effective in the prevention of thromboembolic phenomena in AF by reducing this risk by 64% in adequately treated patients24-26. Despite this success, 50% of patients who are supposed to be treated are not indeed, owing to several reasons that include the need for frequent evaluation of the anticoagulation rate (periodical INR monitoring) and hemorrhagic risk24,25. On the other hand, patients treated with this medication are not always within the appropriate therapeutic range. This is because of the irregular use of the medication, the interaction between warfarin and foods (particularly "greens") and other medications such as antibiotics and anti-inflammatory drugs. The likelihood of anticoagulation being outside the therapeutic range is particularly noteworthy in the elderly, who usually take other drugs for the treatment of associated conditions. Furthermore, there is the possibility of resistance to the drug owing to individual genetic characteristics. Thus, although anticoagulant therapy is highly effective, it has some disadvantages and does not benefit the population that needs it the most.
In recent years, the discovery of thrombin or factor Xa inhibitor drugs has brought a new perspective on anticoagulant therapy27. These drugs do not require anticoagulation monitoring (INR) and have little interaction with medications and foods. Owing to these characteristics as well as their high efficacy and safety, these new drugs have the potential to increase adherence to treatment with COA as well as the number of treated patients. Three new generation anticoagulant drugs had a phase III clinical trial approval: dabigatran, rivaroxaban, and apixaban. Dabigatran is a direct thrombin competitive inhibitor and the remaining are factor Xa inhibitors.
Dabigatran was compared to warfarin in the prevention of systemic thromboembolism (STE) in a study involving approximately 18,000 patients with paroxysmal or permanent AF. Patients were aged
In the RE-LY study, the annual rate of stroke or systemic embolism was 1.71% for warfarin, 1.54% for the 110 mg dose of dabigatran (RR 0.90; 95% CI 0.74-1.10), and 1.11% for the 150 mg dose of dabigatran (RR 0.65; 95% CI 0.52-0.81). Hemorrhagic stroke rate was lower with the use of both doses of dabigatran [150 mg (0.10%) and 110 mg (0.12%)] than with the use of warfarin (0.38%) (
Regarding to side effects, there was a higher rate of dyspepsia in the group that received dabigatran and a slight increase in the risk for gastrointestinal bleeding at a dose of 150 mg. A higher numeric risk for myocardial infarction was observed in patients receiving dabigatran (0.82% and 0.81% for 110 mg and 150 mg, respectively) than in those receiving warfarin (0.64%/year;
These findings revealed that dabigatran was safe and effective in preventing TE in patients with AF. The 150 mg dose of dabigatran was superior to warfarin (with similar bleeding rate), while the 110 mg dose of dabigatran had a similar efficacy and lower bleeding rate.
The ROCKET-AF study30 compared rivaroxaban with warfarin in the prevention of TE in 14,264 patients with nonvalvular AF and with risk factors for thromboembolism (mean CHADS2 = 3.47). A 20 mg fixed dose of rivaroxaban once a day (dose of 15 mg for patients with renal clearance between 30 and 49 ml/min) was compared with warfarin in a double-blind manner using the criterion of noninferiority In a per protocol analysis, the annual rate of stroke was 1.7% for rivaroxaban and 2.2% for warfarin [the relative risk (RR) in the rivaroxaban group was 0.79; 95% CI 0.66-0.96,
Regarding to secondary prevention, a recent presentation confirmed the noninferiority of rivaroxaban relative to warfarin. In a prospective evaluation of 7,468 patients with a previous history of stroke/TIA (CHADS2 score of 3.93), the rate of stroke recurrence was 13% lower in the group that received rivaroxaban than in the group that received warfarin (2.26% in the rivaroxaban group and 2.60% in the warfarin group; RR 0.87, 95% CI 0.69-1.10)31.
Apixaban was assessed in two large studies. The double-blind AVERROES study32 compared apixaban (at a dose of 5 mg twice a day) with aspirin in 5,599 patients with AF and at risk for stroke, who, for some reason, could not use warfarin32. The study was prematurely stopped because there was a clear reduction in TE and stroke with the use of apixaban (1.6% for apixaban and 3.7% for aspirin, RR 0.45, 95% CI 0.32-0.62), with similar rates of major hemorrhage (1.4% for apixaban and 1.2% for aspirin, RR 1.13, 95% CI 0.74-1.75). Death rate was 3.5% in the apixaban group and 4.4% in the aspirin group (RR 0.79, 95% CI 0.62-1.02,
The ARISTOTLE study33,34 compared apixaban at a dose of 5 mg twice a day with warfarin (INR between 2 and 3) in a double-blind manner using the criterion of noninferiority in 18,201 patients with AF and with at least one additional risk factor for stroke. In a 1.8-year follow-up, the annual rate of primary events was 1.27% in the apixaban group and 1.60% in the warfarin group (RR with apixaban 0.79, 95% CI 0.66-0.95,
The use of new oral anticoagulant drugs for the prevention of thromboembolic phenomena in patients with AF leads us to an important topic regarding the strategy to be used in case these patients need to undergo electrical cardioversion. Data are still scarce in the literature; however, subgroup analysis resulting from the RE-LY study revealed that cardioversion could be performed without major risk for thromboembolic phenomena, provided the patients were on chronic dabigatran therapy35. Data on rivaroxaban and apixaban are still not available.
The results of the studies on the new oral anticoagulant drugs (NOACs) reinforce the new indications for their use (dabigatran, rivaroxaban, and apixaban) in patients with AF and risk factors for thromboembolic events. However, until the end of this paper, we will limit the recommendations to the drugs currently available in Brazil: dabigatran and rivaroxaban.
Pharmacovigilance is of utmost importance as the use of these new drugs in the "real world" increases. Till date, there is no specific antidote for dabigatran, whose half-life is short (between 12 and 17 h). In case of bleeding, treatment may vary from basic care (minor bleeding) to transfusion of blood derivatives, oral administration of activated charcoal, hemodialysis, and surgical intervention (major bleeding). In case of minor bleeding, interrupting the dose for 12-24 h or, if appropriate, reducing the subsequent dose (e.g., from 150 mg to 110 mg) may be sufficient. Although not a specific antidote, the prothrombin complex can be used to reverse the anticoagulant activity of factor Xa inhibitors36. The recommendations on the use of dabigatran and rivaroxaban in AF are shown in
UH is mainly used in the prevention of thromboembolic phenomena in patients subjected to electrical or chemical cardioversion of AF; however, it has lost prominence to LMWH. The type of heparin preferred for the maintenance of anticoagulation in patients with AF is LMWH, which is administered when the ideal adjustment of ACO has not been achieved or when its use must be temporarily interrupted because of diagnostic or therapeutic procedures that carry risk for hemorrhage. Although there are three types of LMWH (dalteparin, enoxaparin, and nadroparin), enoxaparin is the most used in clinical practice. The indications for the use of heparin in AF are shown in
In addition to Diretrizes Brasileiras de Fibrilação Atrial38, various international guidelines have been published regarding anticoagulation in AF, with a clear preference for the new anticoagulant drugs as anticoagulation agents in patients with nonvalvular AF39-42. However, other topics remain controversial, and consensus has not been reached with regard to recommendations such as which agent to use (and for how long) after AF ablation.
It is well documented that valvular dysfunctions, regardless of the cardiac rhythm and mainly in the presence of atrial fibrillation (AF), put patients at increased risk for embolic events1. Systemic thrombolism (STE) has been shown to be one of the severe complications following the formation of a thrombus in the atrial chamber. Thromboembolic phenomena can significantly modify the natural history of valvular disease, and its prevention should be considered during disease follow-up2.
In practice, two groups of antithrombotic agents are available:
• Oral anticoagulant drugs. This group includes phenprocumon (Marcoumar®), acenocoumarol (Sintrom®), phenindione (Dindevan®), crystalline sodium warfarin (Cumadin®), and sodium warfarin (Marevan®). Of the four compounds, sodium warfarin is the most used in clinical practice.
• Anticoagulant agents for parenteral use: heparin. This group includes UH (Liquemin®) and LMWH: dalteparin (Fragmin®), nadroparin (Fraxiparine®), and enoxaparin (Clexane®).
Treatment of valvular dysfunctions with oral anticoagulant agents is prolonged and oral administration is therefore preferred. The use of heparin (via endovenous or subcutaneous administration) is indicated for special treatment situations.
Of the anticoagulant compounds that are administered orally, both forms of warfarin (sodium warfarin and crystalline sodium warfarin) are the most used because of their advantageous characteristics, namely good availability, predictable onset and duration of action3,4.
Warfarin has been used in clinical practice for more than half a century. Despite this fact, it is still underused because of difficulties in controlling coagulation, drug interactions, and lack of compliance.
Of the injectable anticoagulant compounds, LMWH is the drug of choice because of its anticoagulation efficacy and practicality of use.
The isolated or combined use of both forms of anticoagulant drugs depends on their half-life. If the aim is to rapidly achieve antithrombotic protection, heparin is used concomitantly with oral warfarin4.
Heparin, particularly LMWH, can be used after implanting a mechanical valvular prosthesis if the risk for bleeding is considered until oral anticoagulation is initiated and INR is within the appropriate range5-15. Moreover, it is useful in the transition between oral anticoagulation discontinuation and a surgical/intervention procedure ("heparin bridge") in patients with valvular disease and indication for permanent anticoagulation therapy16-18, in pregnant women (from pregnancy diagnosis to week 12 of gestation), and in women with valvular disease and with indication for permanent anticoagulation therapy (from week 36 of gestation)16,19,20.
The initial and maintenance doses should be guided by INR (international normalization ratio) values. The initial dose is 2.5 mg/day in patients aged > 65 years and 5 mg/day in the remaining patients. Laboratory monitoring of INR should be performed after 5 days. Following dose adjustment, the adequate dose is achieved when the values of three blood samples collected at 5-day intervals are within the desired range. It has been suggested that patients aged > 65 years are more sensitive to warfarin because of lower liver metabolism. Liver cells that form the sarcoplasmic reticulum of the P450 system, where warfarin is metabolized, secrete less enzyme18. Achievement of target values of INR throughout the treatment is difficult because of numerous external factors such as fluctuation of the vitamin K dose (the intake of this vitamin varies with frequently modified diets), use of multiple drugs with agonist or antagonist effects, and gastric mucosa edema resulting in lower drug absorption. It is recommended that the patient follows a balanced diet without great restrictions and anticipates blood collection for INR monitoring when there is a need to start a new medication. Once the correct dose is achieved, INR monitoring can be performed every 30 days19.
The best moment for warfarin administration is open for debate. One study has reported that absorption is greater at the proximal level (stomach and duodenum) of the gastrointestinal tract19, while another study has added that the absorption rate depends on the presence of food20. Based on reports, it is suggested that the drug should be taken in the morning, after fasting, to avoid the influence of gastric pH, which is modified by ingested foods. In clinical practice, no differences have been observed as a result of distinct times of drug intake.
Rheumatic mitral valve disease (RMVD) is more thrombogenic than aortic lesions, and it results in a fivefold increase in the incidence of embolic events. STE is not frequent among patients with aortic valve disease, particularly stenosis from calcification and sinus rhythm. Holley et al.21 attribute the presence of microemboli, particularly renal microemboli, to aortic degeneration.
AF is the most common arrhythmia in mitral dysfunctions; it occurs in 26% of patients with mitral stenosis and in 16% of patients with mitral insufficiency. In aortic dysfunction, AF is also more common in stenotic lesions (5%). The presence of AF results in a 17.5-fold increase in TE22.
Studies have failed to show that left atrial dilatation (55 mm) is associated with higher risk for STE
Coulshed et al.22 revealed that in mitral valve dysfunction (mitral stenosis and mitral insufficiency, even in sinus rhythm), the incidence of STE varies from 7.7% to 8%. In the presence of AF, this incidence is three- to fourfold higher (21.1% vs. 31.5%).
In patients who exhibit aortic calcification and sinus rhythm, without a previous history of thromboembolic events, anticoagulation is not recommended.
Oral anticoagulation is recommended in patients with aortic stenosis or insufficiency who develop AF5,6.
Aspirin can be used as an alternative for STE prevention in patients in unfavorable economic conditions, at a dose of 200-300 mg/day2.
It is generally agreed that a mechanical prosthesis exposes the patients to an increased risk for STE, regardless of the cardiac rhythm. This risk is estimated to be 12%/year for a prosthesis in the aortic position and 22% for a prosthesis in the mitral position, in the absence of oral anticoagulation therapy7.
Patients with a mechanical prosthesis, regardless of their mitral/aortic position and cardiac rhythm, require antithrombotic prevention treatment. When they are implanted in the aortic position and the cardiac rhythm is sinusal, in the absence of other risk factors for STE, INR should be between 2.0 and 3.03. Mechanical prostheses in the aortic position are less thrombogenic because this is a site of high flow and pressure where fibrin deposition is reduced. However, even with a prosthesis in the aortic position, if the patient has AF rhythm, it is recommended to maintain INR between 2.5 and 3.5. Because bleeding in elderly patients is a relatively common complication8, it is recommended to keep INR between 2.0 and 2.5 and to monitor this parameter more frequently9.
In patients with a mechanical prosthesis implanted in the mitral position, regardless of the cardiac rhythm, prophylactic care against thromboembolism should be greater and mean INR of 3.0 (2.5-3.5) is recommended.
In patients with a mechanical prosthesis, in the presence of any risk factor for STE, such as blood hypercoagulability, previous thromboembolism in the presence of adequate anticoagulation, or compromised ventricular function, it is recommended to add oral aspirin at a dose of 50-100 mg/day to the anticoagulation therapy. The exceptions are as follows: elderly patients aged
Bioprostheses are less thrombogenic. However, some authors believe that the risk for STE is higher in the first 3 months after implantating a prosthesis. Thrombogenicity may be associated with suture stitches and nonendothelized traumatized perivalvular tissues11.
In patients with a biological prosthesis implanted in the mitral and aortic positions, even in sinus rhythm, the recommended oral anticoagulant agent for use in the first 3 months after surgery is class IIb (
Regardless of the position of the bioprosthesis, in the presence of AF or hypercoagulability, oral anticoagulation should be prolonged and INR should be maintained at approximately 2.5.
The presence of an intracavitary thrombus found during the surgical procedure requires anticoagulation for a minimum period of 3 months after surgery. Even if the thrombus is removed during the procedure, INR should be kept at approximately 2.5 (2.0-3.0).
These recommendations are based on studies13,14 in which the authors observed a high incidence of embolic events (6.9%) among patients who did not receive antithrombotic prevention treatment in the first 3 months after surgery.
VTE has a high impact on morbidity and mortality in the general population; however, it can be prevented in most cases. Thus, its treatment and prevention through the use of specific medication is very important. Until recently, the anticoagulant drugs used in clinical practice were fractioned heparin and UH, fondaparinux, and warfarin. However, these drugs exhibit limitations, such as its injectable use (heparin and fondaparinux) and a narrow therapeutic window associated with a strong interaction with various drugs and foods (warfarin). Therefore, new anticoagulant agents were developed to overcome these limitations and enable oral treatment with fixed doses, without the need for routine laboratory monitoring.
These drugs have been tested in randomized controlled studies that included a large number of patients. However, clinical studies do not represent the "real world" because patients at high risk for hemorrhage or with more clinical complications are usually excluded. Didactically, we will consider that VTE encompasses deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary thromboembolism (PTE).
Most studies comparing enoxaparin with the new anticoagulant drugs for primary prevention in case of knee and hip prostheses surgeries focus on the occurrence of asymptomatic DVT; however, cost/benefit analysis requires the assessment of the occurrence of symptomatic VTE and bleeding.
The prevention of VTE is indicated for hospitalized medical patients who are aged > 40 years, have an expected duration of limited mobility of 3 days or more, have at least one risk factor for TEV, and are not at increased risk for bleeding; prophylactic therapy should be maintained at least until hospital discharge. All patients hospitalized in intensive care units are deemed at high risk for VTE.
Risk factors for VTE are as follows: previous VTE, advanced age (particularly > 55 years), surgery, major trauma or lower limb injury, immobility, lower limb paresis, varicose veins, cancer, cancer therapy (hormone therapy, chemotherapy, radiotherapy, angiogenesis inhibitors), myeloproliferative disorders, venous compression (hematoma, tumor, arterial abnormality), pregnancy and puerperium, estrogen therapy, estrogen receptor modulators, erythropoiesis-stimulating agents, acute disease, acute infectious disease, class III or IV congestive heart failure, AMI, acute respiratory disease, stroke, rheumatic disease, inflammatory bowel disease, nephrotic syndrome, renal failure, nocturnal paroxystic hemoglobinuria, obesity, central venous catheter, and inherited or acquired thrombophilia1,2.
The indication for prevention using anticoagulant agents should take into account cost/benefit analysis of using these drugs with the potential risk for bleeding. In practice, it is difficult to determine when medical patients are at high or low risk for developing DVT on the basis of studies with very heterogeneous populations.
In an observational prospective study that included 1,180 patients hospitalized for medical treatment, 11 risk factors for DVT with different weights were established and scores were defined for risk for DVT on the basis of the total number of points considered for the presence of each one of these factors (see
Patients were deemed to be at high risk when the score was
Till date, there is no prospectively validated model for assessing the risk for bleeding in hospitalized medical patients. A retrospective study including more than 15,000 patients presented the following risk factors for bleeding: active gastroduodenal ulcer, bleeding over the last 3 months, platelet count < 50,000/µl, older age, liver or kidney failure, prolonged stay in an intensive care unit, presence of a central venous catheter, rheumatic disease, cancer, and male gender5.
The use of UH at low doses (5,000 IU subcutaneously every 8 or 12 h) for the prevention of thromboembolism in medical and surgical patients at risk is effective and safe and reduces the risk for VTE and fatal pulmonary embolism (in 60%-70% of patients)6. On the other hand, its use is associated with a slight increase in the incidence of wound hematoma and a nonstatistically significant increase in major bleeding (without an increase in fatal bleeding).
Patients hospitalized for stroke who exhibit reduced mobility should receive prophylactic treatment with low-dose anticoagulant drugs; however, these drugs should not be used during 24 h after the administration of thrombolytic drugs9,10. Patients hospitalized for hemorrhagic stroke should receive mechanical prophylactic treatment using pneumatic compression intermittent devices11. The use of heparin at low doses should be considered for high-risk patients, particularly bedridden patients, after bleeding cessation has been observed, on the second to fourth day following the onset of hemorrhagic stroke12.
Platelet count should be performed every 2-3 days within 4-14 days or until the end of heparin treatment, whichever occurs first, in patients who are on prophylactic UH and on alternate days in patients who are on postoperative prophylactic UH because they represent the group at higher risk for thrombocytopenia induced by heparin. In patients who will start UH or LMWH therapy and who have received UH in the last 100 days, basal platelet count should be performed and repeated 24 h after the start of heparin therapy. Platelet count is not necessary in medical patients who are solely on UH catheter flush13.
UH is an effective drug in the treatment of DVT. It should be started as soon as the diagnosis is confirmed (or in case of high medical suspicion, until the diagnostic tests are performed) because pulmonary embolism occurs in approximately 50% of patients with symptomatic DVT in untreated lower limbs14.
There are three forms of using UH in the initial treatment of DVT: intravenous administration with coagulation monitoring, subcutaneous administration with coagulation monitoring, and subcutaneous administration adjusted for weight without coagulation monitoring.
Subcutaneous administration of UH with aPTT adjustment was also as effective and safe as that of a fixed dose of LMWH in the initial treatment of patients with VTE, including patients with pulmonary embolism18. In this case, heparin therapy was initiated at a dose adjusted for weight (< 50 kg, 4,000 IU intravenously + 12,500 IU subcutaneously; 50-70 kg, 5,000 IU intravenously + 15,000 IU subcutaneously; > 70 kg, 6,000 IU intravenously + 17,500 IU subcutaneously) and the dose was adjusted according to the result of aPTT every 6 h.
The efficacy of treatment with UH depends on reaching a critical therapeutic level of heparin in the first 24 h (aPTT 1.5-fold higher than the control value or the upper limit of the normal variation of aPTT)20; the risk for thromboembolism recurrence in patients who do not attain this level is increased. The use of a dose adjusted to weight (initial bolus of 80 IU/kg, followed by a continuous infusion of 18 IU/kg/h) results in a higher number of patients (97% vs. 77%) reaching aPTT within the therapeutic range in the first 24 h and in a lower incidence of thromboembolism recurrence15. In the case of subcutaneous administration, the initial dose should be high to obtain an adequate response within the first 24 h21.
At present, the simultaneous introduction of heparin and vitamin K antagonist, followed by heparin discontinuation after 5 days, is recommended, provided that INR is
The use of LMWH in the prevention of DVT is determined by the patient's risk for experiencing a medical event. Within this risk stratification, certain medical situations are differently assessed. In this context, patients are divided into three groups: nonsurgical patients, patients undergoing orthopedic surgeries, and patients undergoing nonorthopedic surgeries. In this section, we will focus on nonsurgical patients.
The use of heparin significantly reduces the incidence of VTE, with better efficacy obtained with LMWH, which can be administered once a day and exhibits a lower tendency for trombocytopenia24.
Data from three systematic literature reviews were used to determine the indication for prophylaxis of thromboembolic phenomena in patients hospitalized for acute diseases. The results show that thromboprophylaxis is associated with a significant reduction in the risk for thromboembolic phenomena, particularly in patients deemed at higher risk for these events. Moreover, the risk for major bleeding was not significant25,26.
Therefore, tromboprophylaxis with LMWH is recommended for high-risk individuals until mobility is recovered or until hospital discharge (whichever occurs first). In low-risk individuals, the incidence of events is very low and does not justify prophylaxis27.
Interestingly, in the LIFENOX study28 was a double-blind, placebo-controlled, randomized study that compared the effect of subcutaneous enoxaparin (40 mg/day) with that of a placebo (both administered for 10 ± 4 days in patients who wore elastic graduated compression stockings) as well as the rate of all-cause mortality among acute hospitalized patients. The results revealed that compared with the use of elastic graduated compression stockings alone, combined use of enoxaparin and elastic graduated compression stockings was not associated with a reduction in the rate of all-cause mortality.
High-risk patients are recommended to walk frequently, exercise, and massage the muscles. In addition, these patients should consider wearing below-the-knee elastic stockings with compression of 15-30 mmHg.
Till date, no studies have been conducted using an adequate methodology to test the potential benefits of LMWH in this group of patients. In high-risk individuals, i.e., those with previous thromboembolism, known thrombophilia, body mass index above 40 kg/m2 (third-degree obesity), active cancer, recent major surgery (less than 1 month), as well as those traveling for more than 6 h, the use of thromboprophylactic medications should be decided on a case-by-case basis, always taking into account that adverse events may outweigh any benefit29.
The usual practice in this case is the use of 20-40 mg of enoxaparin (subcutaneously) 1 h before boarding a flight of more than 6 h, although this has not been scientifically demonstrated. Other drug options (also not tested under these conditions) include dabigatran (110 mg) or rivaroxaban (10 mg).
The use of LMWH for initial anticoagulation after a diagnosis of DVT is associated with lower mortality, lower DVT recurrence, and a lower incidence of major bleeding. Moreover, there is a lower incidence of thrombocytopenia induced by heparin and its use is simple. Care should be taken when administering the drug to individuals with significantly impaired renal function (CrCl < 30 ml/min). The dose is adjusted according to the patient's age, with a predictable therapeutic effect. aPTT monitoring is unnecessary. LMWH exhibits better bioavailability than UH. The prolonged therapeutic activity of LMWH enables one or two daily administrations30,31.
Therefore, combined use of LMWH and a vitamin K antagonist is recommended until INR monitoring reveals that the patient is adequately anticoagulated32,33.
In patients who underwent major orthopedic surgery and who do not accept or tolerate injections, warfarin can be used as an alternative to apixaban, dabigratan, or intermittent pneumatic compression devices for the prevention of DVT34.
In patients with acute DVT, warfarin must be started on the same day as that of the onset of the administration of LMWH or UH. Parenteral anticoagulation must be maintained for a minimum of 5 days or until INR of 2.0 is reached35.
In patients with DVT treated with warfarin, the dose must be adjusted in view of reaching INR between 2.0 and 3.0 (target INR: 2.5)36,37.
The anticoagulation period will depend on the existence of a thrombosis-predisposing factor, which may be transient such as surgery or definitive such as thrombophylic syndrome. A minimum period of 3 months is recommended, which can be extended in the presence of a causative factor. In patients with proximal lower-extremity DVT caused by surgery 38,39, proximal lower-extremity DVT caused by a transient risk factor not related to surgery, or an isolated episode of distal lower-extremity DVT caused by a transient risk factor or caused by surgery 40,the recommended period of anticoagulation with warfarin is also 3 months.
In patients with spontaneous DVT (without a known triggering factor) in the lower extremities, the minimum recommended period of anticoagulation with warfarin is 3 months. After this period, patients must be evaluated with regard to the risk/benefit of extending the anticoagulation treatment. In patients who present with a first episode of proximal lower-extremity DVT without a known risk factor, anticoagulation for a period greater than 3 months is recommended. Anticoagulation for 3 months is recommended for individuals who exhibit a first episode of proximal lower-extremity DVT without a known risk factor and with a high risk of bleeding. In patients who present with a first episode of proximal lower-extremity DVT without a known risk factor, regardless of the risk for bleeding, anticoagulation with warfarin for 3 months is recommended41,42.
Another factor that should be considered with regard to anticoagulation time is the nature of the DVT episode: first episode or recurrent episode. Furthermore, the risk for bleeding should be evaluated.
In patients with a recurrent DVT episode without a known risk factor, the period of anticoagulation with warfarin should be extended beyond 3 months in individuals at low risk for bleeding43,44.
In patients with a recurrent DVT episode without a known risk factor, it is suggested that the period of anticoagulation with warfarin should be extended beyond 3 months in individuals at moderate risk for bleeding. In patients with a recurrent DVT episode without a known risk factor, the period of anticoagulation with warfarin should be 3 months in individuals at high risk for bleeding45,46.
In patients with active cancer, the period of anticoagulation with warfarin for lower-extremity DVT should be extended beyond 3 months in individuals not at high risk for bleeding. In patients with active cancer, the period of anticoagulation with warfarin for lower-extremity DVT should be 3 months in individuals at high risk for bleeding. Warfarin treatment for asymptomatic lower-extremity DVT should follow the same recommendations with regard to the INR therapeutic level and duration47.
The ARTEMIS double-blind, randomized, placebo-controlled study was designed to evaluate the efficacy and safety of the use of fondaparinux in the prevention of DVT in 849 patients aged
Subcutaneous administration of fondaparinux 2.5 mg/day (with an onset within the first 48 h after hospital admission and maintained for 6-14 days) significantly reduced the risk for DVT, from 10.5% in the placebo group to 5.6% (reduction in RR 47%, 95% CI 8-69). Major bleeding occurred in one patient in each group (0.2%)48.
In the PEGASUS study, patients who underwent elective abdominal surgery were randomly assigned to receive fondaparinux 2.5 mg daily for 5-9 days, with treatment beginning 6 h after the surgery, or subcutaneously administered 2,500 U dalteparin 2 h before and 12 h after the preoperative dose, followed by 5,000 U daily for 5-9 days. Among the 2,048 patients, the rate of DVT was 4.6% in the fondaparinux group and 6.1% in the group that received dalteparin, which represented a 25% reduction in RR (95% CI -9-48). The goal of noninferiority of fondaparinux was reached, and the rate of major bleeding was similar (3.4% in the fondaparinux group vs. 2.4% in the dalteparin group)49.
Based on the presence of a composite endpoint in bilateral ascending venography, phase III randomized studies revealed that compared with LMWH (enoxaparin), fondaparinux therapy, when started within 4-8 h postoperatively, exhibited a superior efficacy in the prevention of DVT in patients who underwent orthopedic surgery, such as total hip replacement, knee replacement, and hip fracture surgery, and objectively documented symptomatic events50.
A meta-analysis of four multicenter, double-blind, randomized studies on the prevention of DVT that compared fondaparinux with enoxaparin in patients who underwent major orthopedic surgery confirmed those findings in favor of fondaparinux51.
Prolonged thromboprophylaxis was evaluated in a phase III study entitled PENTPHIRA-Plus, which evaluated patients who underwent hip fracture surgery. Prolongation of the duration of prophylaxis with subcutaneous administration of fondaparinux 2.5 mg once a day starting 1 to 4 weeks after the fracture considerably lowered the frequency of venographically confirmed DVT [from 35% to 1.4% (
Studies that evaluated treatments for DVT revealed that fondaparinux was as effective and safe as enoxaparin and UH in treating DVT and PTE.
The double-blind MATISSE study randomly assigned 2,205 patients with acute symptomatic DVT and weight < 50 kg, from 50 to 100 kg, and > 100 kg to receive an initial treatment with 5, 7.5, and 10 mg/day of fondaparinux, respectively, or with 1 mg/kg enoxaparin twice a day, for at least 5 days or until vitamin K inhibitors induced INR greater than 2.0. The main outcome, i.e., the recurrence of symptomatic DVT within 3 months, was 3.9% in the fondaparinux group and 4.1% in the enoxaparin group. The incidence of major bleeding during the initial period (1.1% and 1.2%, respectively) was also similar; the same was observed in case of the overall mortality (3.8% and 3.0%, respectively). It was concluded that the administration of fondaparinux once daily was at least as effective and safe as that of enoxaparin in the initial treatment of symptomatic DVT53.
The CALISTO study, which was a randomized trial that included more than 3,000 patients with superficial vein thrombosis of the lower extremities, compared the administration of fondaparinux at a dose of 2.5 mg subcutaneously once daily for 45 days with the administration of a placebo. This study showed that the active treatment reduced the incidence of composite endpoints of symptomatic DVT, PTE, the spread of thrombosis into the sapheno-femoral junction, the recurrence of superficial vein thrombosis, and death (0.9% in the active treatment group vs. 5.9% in the placebo group), with an 85% reduction in RR in favor of fondaparinux (
Four randomized, controlled, double-blind studies evaluated the efficacy and safety of dabigratan for the prophylaxis of VTE during knee or hip replacement surgery. The primary event was total VTE (including PTE and proximal and distal, symptomatic and asymptomatic DVT, as assessed by venography) and all-cause mortality.
The RE-NOVATE study included 3,494 patients who underwent hip replacement surgery and compared dabigratan at a dose of 150 or 220 mg once daily with enoxaparin at a dose of 40 mg/day, with a duration of 28-35 days. The frequency of the primary event after 220 mg of dabigratan, 150 mg of dabigratan, and enoxaparin was 6%, 8.6%, and 6.7%, respectively. These results revealed that dabigratan is not inferior to enoxaparin. In the same groups, the incidence of major bleeding was 2%, 1.3%, and 1.6%, respectively. Therefore, there was no difference between the groups55.
The RE-NOVATE II study evaluated only a dose of 220 mg of dabigratan in 2,055 patients who underwent hip replacement surgery. In the dabigratan and enoxaparin groups, the primary event occurred with a frequency of 7.7% and 8.8%, respectively, and major bleeding occurred in 1.4% and 0.9%, respectively. Therefore, there was no difference between the groups with regard to both safety and efficacy56.
The RE-MOBILIZE study included 2,615 patients and compared dabigratan 150 or 220 mg once daily with enoxaparin 30 mg twice daily for a period of 12-15 days in the context of knee replacement surgery. In the dabigratan 150 mg, dabigratan 220 mg, and enoxaparin 30 mg groups, the frequency of the primary event was 33.7%, 31.1%, and 25.3%, respectively. Major bleeding occurred in 0.6%, 0.6%, and 1.4% of cases, respectively. Therefore, these results revealed that despite having the same safety, the efficacy of debigratan was lower57.
The RE-MODEL study included 2,076 patients who received debigratan 150 or 220 mg once daily or enoxaparin 40 mg once daily for 6-10 days. In the dabigratan 150 mg, dabigratan 220 mg, and enoxaparin 40 mg groups, the primary event occurred in 40.5%, 36.4%, and 37.7% of cases, respectively. The frequency of major bleeding was 1.3%, 1.5%, and 1.3%, respectively. Therefore, dabigratan was not inferior to enoxaparin, and it exhibited the same safety58.
A meta-analysis that evaluated only 220 mg of dabigratan in the RE-MODEL, RE-NOVATE, and RE-MOBILIZE trials demonstrated a lack of inferiority and a similar hemorrhagic risk for dabigratan relative to enoxaparin59.
Another meta-analysis that included the four studies revealed that the frequency of the occurrence of VTE or mortality associated with VTE was 3%, 3.8%, and 3.3% in the dabigatran 220 mg, dabigatran 150 mg, and enoxaparin groups, respectively. Major bleeding occurred in 1.4%, 1.1%, and 1.4% of cases, respectively. Therefore, dabigratan was as effective as enoxaparin and exhibited the same hemorrhagic risk60.
No study has compared the presence thromboprophylaxis with dabigratan vs. absence of thromboprophylaxis in knee and hip replacement surgeries.
The NICE Guidance considers that dabigratan is safe and adequate for primary prophylaxis in knee and hip replacement surgery, with an adequate cost/effectiveness, while emphasizing on the lack of an antidote and the fact that a dose of 150 mg/day would be more adequate for patients with renal failure or elderly patients. Dabigratan may be considered as an alternative in situations in which enoxaparin is indicated61.
The 9th ACCP Guideline, which uses the data obtained in the four studies described above, considered that dabigratan at a dose of 220 mg was similar to enoxaparin with regard to the occurrence of symptomatic VTE (PTE: RR 1.22, 95% CI, 0.52-2.85; DVT: RR 0.7, 95% CI 0.12-3.91) and major bleeding (RR 1.06, 95% CI 0.66-1.72). The absolute risk for bleeding and VTE was similar, with one event/1,000 patients. At a dose of 150 mg, dabigratan failed to demonstrate or exclude a beneficial VTE-preventive effect in comparison with enoxaparin (PTE: RR 0.31, 95% CI 0.04-2.48; symptomatic DVT: RR 1.52, 95% CI 0.45-5.05). Therefore, based on evidence with moderate quality, dabigratan may be considered to be similar to enoxaparin with regard to efficacy and safety; however, given the greater amount of experience with enoxaparin, this drug is indicated as the first choice62.
For the prophylaxis of VTE in knee and hip replacement surgeries, a dose of 150 or 220 mg once daily for a period of 28-35 or 14 days is recommended. The administration of the drug should begin 1-4 h after the surgical procedure, with hemostasis established with half dose. The choice of dose is left to the discretion of the physician taking into consideration the age of the patient, CrCl, and the use of other drugs that interact with dabigratan.
Studies conducted on patients with acute or chronic DVT were analyzed for comparing the noninferiority and safety of dabigratan and warfarin, considering the occurrence of symptomatic VTE.
The RE-COVER study was a phase III, double-blind, randomized, and controlled study on the treatment of acute VTE. After conventional treatment with enoxaparin for a minimum of 5 days, a total of 2,539 patients received 150 mg of dabigratan twice daily or warfarin at a dose adjusted for INR between 2.0 and 3.0 for 6 months. The results revealed that the recurrence of VTE (2.4% vs. 2.1%, RR 1.10, 95% CI 0.65-1.84) and major bleeding (1.6% vs. 1.9%, RR 0.83, 95% CI 0.46-1.49) was similar. During the study-inclusion period, 786 patients (31%) exhibited symptoms of TPE. The results showed no differences in the response to dabigratan with regard to the recurrence of VTE or bleeding in that subgroup of patients63.
The RE-MEDY study compared the use of 150 mg of dabigratan twice daily with that of warfarin at a dose adjusted for INR between 2.0 and 3.0 for 6-36 months after a period of conventional treatment for VTE of 3-12 months. The study included 2,856 patients; the recurrence of VTE occurred in 1.8% and 1.3% of cases, respectively (RR 1.44, 95% CI 0.79-2.62), and the recurrence of major bleeding occurred in 0.9% and 1.8% of cases, respectively (RR 0.56, 95% CI 0.27-1.01). These results revealed that the efficacy of dabigratan is similar to that of warfarin, with the same hemorrhagic risk. An increased incidence of acute coronary events was observed. The results of this study have not been published till date.
The RE-SONATE study was started in 2011 for evaluating the noninferiority of dabigratan and the placebo with regard to the recurrence of symptomatic VTE. After a conventional treatment period of 6-18 months, the patients will be included in the study for an additional treatment of 6 months.
The 9th ACCP, which was cited above, considers that the indication of dabigratan for the treatment of acute VTE is based on moderate-quality evidence because of serious imprecision regarding various occurrences and the lack of data on long-term safety. Because very few patients with cancer were included, the results cannot be extrapolated to that group of patients.
Some aspects that need to be evaluated when choosing an anticoagulant include the patient's tolerance to daily injections, history of heparin-induced thrombocytopenia, renal function, need for laboratory control, cost of treatment, and availability of an antidote to treat intoxication. Dabigratan can be very unpleasant for patients; however, no phase IV studies substantiate the safety of this drug in a better manner, particularly with regard to bleeding and hepatic complications.
In addition, there is a limitation in the use of this drug in patients with renal impairment as well as the lack of an antidote. In patients with CrCl between 30 and 50 ml/min or those older than 75 years, the dose can be reduced to 150 mg/day. Similarly, as mentioned in the RE-COVER study, the dose should be reduced to 150 mg/day in the presence of the concomitant administration of potent inhibitors of glycoprotein P, such as amiodarone or verapamil.
The most important studies that analyzed the efficacy and safety of rivaroxaban for the primary prophylaxis of VTE in knee and hip replacement surgeries are the RECORD 1-4 controlled, randomized, double-blind, phase III studies. The primary event was total VTE, including PTE, proximal and distal, symptomatic and asymptomatic DVT (as assessed by venography), and all-cause mortality.
In the RECORD 1 study, which included 4,541 patients who underwent hip replacement surgery, rivaroxaban was administered at a dose of 10 mg once daily, started on the day of surgery, and it was compared with enoxaparin 40 mg once daily, started 2 days before the surgery, for 35 days. Rivaroxaban was superior to enoxaparin with regard to the primary event (1.1% vs. 3.7%, RR 0.3, 95% CI 0.18-0.51,
The RECORD 2 study compared 2,509 patients who received prophylaxis with rivaroxaban 10 mg once daily for 35 days or enoxaparin 40 mg once daily for 15 days. The primary event had a lower incidence in the rivaroxaban group than in the enoxaparin group (2.0% vs. 9.3%, RR 0.21, 95% CI 0.13-0.35,
The RECORD 3 study (
In the RECORD 4 study (
The incidence of clinically significant bleeding was also low in all these studies: RECORD 1: 5.8% vs. 5.8%; RECORD 2: 6.5% vs. 5.5%; RECORD 3: 4.3% vs. 4.4%; and RECORD 4: 10.2% vs. 9.2%.
A meta-analysis of eight randomized clinical studies that included 15,586 patients who underwent knee or hip replacement surgery revealed that the use of rivaroxaban was associated with a lower incidence of VTE and all-cause mortality (9,244 patients, RR 0.56, 95% CI 0.39-0.80) and with a similar incidence of bleeding (major bleeding: 13,384 patients, RR 1.65, 95% CI 0.93-2.93; clinically significant bleeding: 13,384 patients, RR 1.21, 95% CI 0.98-1,50; total hemorrhagic events: 13,384 patients, RR 1.10, 95% CI 0.97-1.24)68.
However, a limitation of the bleeding evaluation method used in those studies was that only bleeding that required reoperation was considered and bleeding at the surgical site was not and that the drop in hemoglobin was compared with the first postoperative day and not with the preoperative value.
Furthermore, approximately 30%-39% of patients included in the RECORD studies were excluded from analysis of the intention-to-treat because of inadequate evaluation of DVT. Moreover, the RECORD 4 study was completely excluded from the approval decision of FDA. Inadequate monitoring and loss of data compromised analyses and prevented the confirmation of the superiority of rivaroxaban over enoxaparin. In addition, the bleeding was considered to be similar.
The NICE Guidance considers that rivaroxaban is more effective than enoxaparin for the prevention of VTE; however, the risk for major bleeding is greater (when considering RR of the studies), and the drug can be considered in situations in which enoxaparin is indicated. With regard to the direct comparison between rivaroxaban and dabigatran, the former significantly reduced the risk of VTE, whereas the risk of bleeding favored dabigatran; therefore, these drugs were considered as being similar.
The 9th ACCP Guidelines included seven randomized clinical studies that included more than 10,000 patients to evaluate the indication of the use of rivaroxaban for the thromboprophylaxis of knee and hip replacement surgery. Rivaroxaban reduced symptomatic DVT by 50% (RR 0.41, 95% CI 0.20-0.83), with an increase in major bleeding or bleeding that required reoperation (major bleeding: RR 1.58, 95% CI 0.84-2.97; bleeding that required reoperation: RR 2.0, 95% CI 0.86-4.83; both: RR 1.73, 95% CI 0.94-3.17). The absolute risk for major bleeding was low; however, the criteria used for evaluating bleeding mentioned earlier were not adequate. It was estimated that the reduction of five symptomatic DVT among 1,000 patients would lead to nine major bleedings.
With regard to prolonged thromboprophylaxis in hip replacement surgery, which included more than 2,400 patients, rivaroxaban significantly reduced symptomatic VTE (symptomatic DVT: RR 0.18, 95% CI 0.04-0.82; PTE: RR 0.25, 95% CI 0.02-2.2). However, it is important to stress that enoxaparin was only used in the first 12 days. Analysis of bleeding also had the same limitations as those mentioned for the previous studies, and there was only one case of bleeding in the two groups. It is estimated that among 1,000 patients, 12 less DVTs will occur in the rivaroxaban group. However, given the uncertain results regarding bleeding, it remains unclear whether the beneficial effects will be overcome by the increase in the hemorrhagic risk.
Based on these studies (which are considered to provide moderate quality evidence), the increased hemorrhagic risk, and the lack of data on long-term safety, ACCP still recommends enoxaparin as the first choice for the thromboprophylaxis of knee and hip replacement surgery, even considering the inconvenience of subcutaneous injections.
The randomized, double-blind MAGELLAN study69 evaluated rivaroxaban for the prevention of VTE in hospitalized medical patients. The study included 5,932 patients who were administered 10 mg of rivaroxaban/day for 35 days or 40 mg of enoxaparin/day for 10 days. Patients were also administered a placebo orally for 35 days or subcutaneously for 10 days. The risk factors were infectious disease, congestive heart failure, respiratory insufficiency, cancer, ischemic stroke, and inflammatory or rheumatologic disease. The results revealed that rivaroxaban reduced the incidence of VTE at 35 days (4.4% vs. 5.7%, RR 0.77, 95% CI 0.62-0.96,
The efficacy and safety of rivaroxaban for the treatment of acute- and long-term VTE have been evaluated in more than 4,600 patients in two controlled, randomized, phase III clinical studies, EINSTEIN DVT70 and EINSTEIN EXTENSION71. These two studies used the same primary (recurrent symptomatic VTE, defined as recurrent DVT or fatal or nonfatal PTE) and secondary (recurrent DVT, nonfatal PTE, and all-cause mortality) events for the evaluation of efficacy. In those studies, patients with moderate renal failure (CrCl 30-49 ml/min) were treated with the same dose as patients with CrCl greater than 50 ml/min.
One of A difference between the EINSTEIN DVT and RE-COVER studies was that rivaroxaban was started immediately after the diagnosis of VTE and not after the administration of enoxaparin.
In the EINSTEIN study (
In the EINSTEIN EXTENSION study (
The 9th ACCP considers that the indication of rivaroxaban for the treatment of acute- and long-term DVT stems from moderate quality evidence resulting from serious imprecision regarding various events and the lack of data regarding long-term safety. Because very few patients with cancer were included, the results cannot be extrapolated to that group of patients.
Some aspects that need to be evaluated when choosing an anticoagulant include the patient's tolerance to daily injections, history of heparin-induced thrombocytopenia, renal function, need for laboratory control, cost of treatment, and availability of an antidote to treat intoxication. Rivaroxaban can be lesser unpleasant for patients; however, it was associated with greater bleeding in studies of primary thromboprophylaxis. At present, there are no phase IV studies to substantiate the safety of this drug in a better manner, particularly with regard to bleeding and hepatic complications. In addition, there is a limitation in the use of this drug in patients with renal impairment as well as the lack of an antidote. Although this has not been well established, there should be some precaution with regard to the administration of rivaroxaban to patients with CrCl between 15 and 30 ml/min, liver disease (Child-Pugh classes B and C), concomitant use of inhibitors/enhancers of CYP3A4 or glycoprotein P (amiodarone, verapamil, macrolides, rifampicin, phenytoin, carbamazepine, and phenobarbital), and use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and platelet inhibitors.
The efficacy and safety of apixaban in the primary prevention of VTE in patients who underwent hip and knee prosthesis were assessed in three controlled, randomized, double-blind, phase III clinical studies, entitled ADVANCE 1-3. The primary event was total VTE (including PTE, proximal and distal DVT, symptomatic and asymptomatic, as assessed by venography) and all-cause mortality.
In the ADVANCE 1 study, 3,195 patients who underwent knee prosthesis received apixaban at a dose of 2.5 mg twice daily, starting on the day of the surgery, or anoxaparin at a dose of 30 mg twice daily, starting one day before the surgery, for 10-14 days. Apixaban was similar to enoxaparin with regard to the incidence of total VTE and death (9.9% vs. 8.8%, RR 1.02, 95% CI 0.78-1.32,
The ADVANCE 2 study73 compared 3,057 patients who underwent knee arthroplasty and received 2.5 mg of apixaban twice daily or 40 mg of enoxaparin once daily for 10-14 days. The first dose of apixaban was administered between 12-24 h after the surgery, and enoxaparin was started between 9-15 h before the surgery. The incidence of the primary event was lower in the apixaban group (15.06% vs. 24.37%, RR 0.62, 95% CI 0.51-0.34,
The ADVANCE 3 study74 (n = 5,407) compared the effect of 2.5 mg of apixaban twice daily with 40 mg of enoxaparin administered for 35 days in hip prosthesis surgery. Apixaban was superior to enoxaparin with regard to the primary event (1.4% vs. 3.9%, RR 0.36, 95% CI 0.22-0.54,
One meta-analysis75 included the three studies (
The NICE Guidance considered that apixaban was more effective than enoxaparin and exhibited lower hemorrhagic risk, although the difference was not statistically significant. However, it also points out that the observation period with regard to adverse events was short.
The 9th ACCP assessed four studies that included more than 12,000 patients using apixaban for prevention in case of knee or hip prosthesis surgery. Apixaban reduced the occurrence of symptomatic PVT by 59% (RR 0.41, 95% CI 0.18-0.95) and had little or no effect on the occurrence of major bleeding (RR 0.76, 95% CI 0.44-1.32) or bleeding that required reoperation (RR 0.82 95% CI 0.15-4.58) in comparison with enoxaparin. However, the criticism that was made in relation to the two studies with rivaroxaban is also applicable to the ADVANCE 2 and 3 studies because the drop in hemoglobin was compared with the hemoglobin value on the first postoperative day and not with the preoperative value, which may underestimate the rate of major bleeding. The results failed to show a beneficial or deleterious effect of apixaban with regard to nonfatal PTE (RR 1.09, 95% CI 0.31-3.88) and overall mortality (RR 1.87, 95% CI 0.61-5.74). The five deaths occurred in the apixaban group. The best estimations suggest that apixaban prevents seven symptomatic PVTs in 1,000 patients, without a significant increase in major bleeding (at least eight major bleedings or more less in five cases). However, the results failed to demonstrate a difference when all fatal and nonfatal VTEs were included. Therefore, based on moderate-quality evidence, the safety of apixaban was deemed to be similar to that of enoxaparin with regard to the occurrence of symptomatic VTE and hemorrhagic risk, which was infrequent. However, because of the lack of results on long-term safety in phase IV studies, there is still no indication for the preferential use of enoxaparin.
The ADOPT study76 assessed apixaban for the prevention of VTE in hospitalized patients with acute disease, congestive heart failure, respiratory failure or other acute condition, and at least one more risk factor for VTE. The study included 6,528 patients who used 2.5 mg of apixaban twice daily for 30 days or 40 mg of enoxaparin once daily for 6-14 days. The occurrence of VTE was similar in both the groups (2.71% vs. 3.06%, RR 0.87, 95% CI 0.62-1.23), with a higher bleeding rate in the apixaban group (2.7% vs. 2.1%, RR 1.28, 95% CI 0.93-1.76). Therefore, these results revealed that apixaban was not superior to enoxaparin with regard to the prevention of VTE in hospitalized medical patients and was associated with higher bleeding; its use is not indicated in this situation.
A dose of 2.5 mg twice daily for a period of 32-38 days and 10-14 days is recommended for the prevention of VTE in hip and knee prosthesis surgery, respectively. The medication should begin 12-24 h after the surgical procedure and after hemostasis has been achieved.
Some aspects that need to be evaluated when choosing an anticoagulant include the patient's tolerance to daily injections, history of thrombocytopenia induced by heparin, renal function, need for laboratory monitoring, cost of treatment, and availability of an antidote to treat intoxication. Apixaban can be lesser unpleasant for patients and its efficacy and safety are similar to or better than those of enoxaparin in the thromboprophylaxis of knee and hip prosthesis surgery. At present, there are no phase IV studies to substantiate the safety of this drug in a better manner, particularly with regard to bleeding and hepatic complications. Compared with dabigatran and rivaroxaban, there are lesser limitations in patients with renal impairment, and there is no antidote. Although this has not been well established, there should be some precaution with regard to the administration of apixaban to patients with CrCl between 15 and 30 ml/min, liver disease (Child-Pugh class A and B), concomitant use of inhibitors/inducers of CYP3A4 or glycoprotein P (amiodarone, verapamil, macrolides, rifampicin, phenytoin, carbamazepine, and phenobarbital), and use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and platelet inhibitors in patients with increased liver transaminase.
There are no recommendations for the use of apixaban in the treatment of VTE. Studies are still ongoing.
Comparison between the use of apixaban, dabigatran, and rivaroxaban for the prevention of VTE in knee or hip prosthesis was indirectly performed through the various studies that compared these new drugs with enoxaparin. One of the criticisms to this type of comparison is that there may be differences in the design of the studies and the centers where they were developed may also have been different.
A review77 that only included randomized studies comparing the safety and efficacy of apixaban with those of other anticoagulant drugs in the prevention of VTE in knee and hip prosthesis surgery revealed that VTE and death are more frequent with dabigatran than with apixaban in hip (OR 2.51, 95% CI 1.50-4.21) and knee (OR 1.72, 95% CI 1.22-2.42) surgery. Rivaroxaban was similar to apixaban in hip and knee surgery (OR 0.69, 95% CI 0.38-1.25 and OR 0.83, 95% CI 0.57-1.19, respectively). There was no difference with regard to major bleeding.
Another meta-analysis78 that included 12 studies comparing rivaroxaban or apixaban with enoxaparin revealed that apixaban was associated with a lower incidence of bleeding in knee prosthesis surgery (6,496 patients, RR 0.56, 95% CI 0.32-0.96) and that the number of major bleeding cases was similar (5,699 patients, RR 1.40, 95% CI 0.56-3.52). There was no difference in bleeding in hip prosthesis.
Maratea et al.79 analyzed eight studies comparing the new anticoagulant agents in the prevention of VTE in knee and hip prosthesis surgery. Dabigatran at a dose of 150 mg/day was less effective than apixaban at a dose of 2.5 mg twice daily (RR 2.0, 95% CI 1.61-2.50) and rivaroxaban at a dose of 10 mg/day (RR 2.38, 95% CI 1.85-3.03). Dabigatran at a dose of 220 mg/day was also less effective than apixaban at a dose of 2.5 mg twice daily (RR 1.66, 95% CI 1.33-2.08) and rivaroxaban at a dose of 10 mg/day (RR 2.38, 95% CI 1.85-3.03). There was no difference in the efficacy of dabigatran at doses of 150 mg and 220 mg/day (RR 0.83, 95% CI 0.67-1.02). Rrivaroxabana at 10 mg/day was superior to apixaban at 2.5 mg twice daily (RR 0.70, 95% CI 0.53-0.90). Indirect comparison between rivaroxaban and dabigatran with regard to primary thromboprofilaxys in knee and hip prosthesis revealed that rivaroxaban was superior to dabigatran in the prevention of VTE (RR 0.50, 95% CI 0.37-0.68); however, the hemorrhagic risk was higher with rivaroxaban (RR 1.14, 95% CI 0.80-1.64).
Recently, a meta-analysis80 revealed that compared with mechanical methods and warfarin, the use of powerful anticoagulant agents, including dabigatran and rivaroxaban, was associated with higher mortality. However, as noted by Eriksson et al.81, this study had numerous flaws, from the inclusion of studies with distinct designs to the generalization of the results obtained for one anticoagulant to the entire group, different periods of prophylaxis, and lack of results corrected by interference factors.
We identified a single phase II open study82, with 222 patients, which assessed the efficacy and safety of various doses of bivalirudin for the prevention of VTE in patients who underwent major hip and knee orthopedic surgery. Six different regimens were evaluated, varying from 0.3 mg/kg every 12 h to 1.0 mg/kg every 8 h, via subcutaneous administration. On discharge, patients were subjected to bilateral venography and the highest dose resulted in the lowest rates of total (17%) and proximal DVT (2%), which were significantly different from those observed at lower doses (overall incidences: 43% for total DVT and 20% for proximal DVT (
Arterial and venous thromboses are considered to be distinct pathophysiological entities. Arterial thrombosis mainly involves platelets (white clot), and venous thrombosis is caused by the formation of fibrin and deposition of erythrocytes (red thrombus). However, some characteristics are common to arterial and venous events. In fact, platelets, fibrin, and erythrocytes are present in both arterial and venous thrombi, although in different proportions. Moreover, there is evidence that platelet activation occurs in venous thrombi and that the inhibition of P-selectin, a protein on the surface of activated platelets, can lead to the resolution of venous thrombosis83. These facts explain some effect of antiplatelet therapy on the prevention of venous events.
Although there is strong evidence regarding the beneficial effect of antiplatelet therapy on the secondary prevention of arterial events, these drugs have not been tested with regard to the treatment of DVT or PTE, and data related to the prevention of VTE are not very consistent. Some studies suggest that there is an approximately 25% reduction in the risk for VTE after surgical procedures; however, there is no indication that this is an ideal prophylactic method and there are no well-designed studies directly comparing this method with heparins or coumarin derivatives84.
Two meta-analyses, one with general surgery patients published in 19886 and another with patients subjected to total hip arthroplasty published in 199485, did not demonstrate a beneficial effect of aspirin on the reduction of VTE. On the other hand, in a systematic review also published in 1994, which included data from 9,623 patients, 814 of which were medical patients and 8,809 were surgical patients, the authors concluded that antiplatelet drugs reduced the incidence of DVT by 39% and the incidence of PTE by 64% and that the effect was detected both in the groups of high-risk surgical and medical patients86. However, the validity of these conclusions has been widely questioned; most studies included in this systematic review were not blind and had been published in the 1970s and 1980s, and
A large randomized prospective study 87 with 17,444 patients compared the effect of aspirin with that of a placebo with regard to the incidence of VTE after orthopedic surgery (13,356 hip fractures, 2,648 hip arthroplasties, and 1,440 knee arthroplasties). ASA at a dose of 160 mg or placebo was used for 35 days, and the aim was to assess morbidity and intrahospital mortality at 35 days. It should be noted that 18% of patients received UH, 26% received LMWH, and 30% wore elastic gradual compression stockings. A significant reduction in the incidence of total VTE was observed in the group that used ASA (HR 0.71, 95% CI 0.54-0.94), DVT (HR 0.71, 95% CI 0.52-0.97), and fatal PTE (HR 0.42, 95% CI 0.24-0.73). This reduction in risk was observed in patients who were not on heparin or UH but was not detected in those who also used LMWH. In patients subjected to hip or knee arthroplasty, the use of ASA did not reduce the incidence of DVT or PTE.
We only identified three small studies that performed a direct comparison between ASA and drugs normally used for preventing VTE. One of these studies compared the efficacy and safety of ASA with those of danaparoid in 251 patients subjected to hip fracture surgery. This was a randomized, blind study, and the dose of ASA used was 100 mg twice daily for 14 days. All the patients underwent labeled fibrinogen scanning or pletismography, and suspected cases of DVT were confirmed by venography. The incidence of VTE was significantly lower in the danaparoid group [27.8% vs. 44.3% in the ASA group, RRR 37.3 (95% CI 3.7-59.7)], and the incidence of hemorrhages was 1.6% in the danaparoid group and 6.4% in the placebo group (
In another study, 312 patients subjected to hip or knee arthroplasty were randomly assigned to ASA (325 mg twice daily) or warfarin. The incidence of VTE was 33.1% in the aspirin group and 24.7% in the warfarin group (
Analysis of the data of two recent studies91,92 suggests a beneficial effect of ASA (100 mg/day) in patients who discontinue oral anticoagulation after 3-6 months of DVT treatment. In these patients, a reduction of at least 30% was observed in the recurrence of VTE episodes and a 42% reduction was observed in the recurrence of other vascular events.
Full anticoagulation in patients with HF has been the subject of various studies over recent years. Its wide use has been criticized, and it is only indicated for specific situations. New drugs have been recently developed; however, their function has not been definitely established in this context. As shown below, this guideline focuses on reporting the indications for antithrombosis, particularly in HF, taking into account the main studies that have been developed in the area.
Decreased left ventricular ejection fraction and nonrheumatic AF are independent predictors of stroke1,2. However, there are conflicting data with regard to the predictive value of history of HF because antithrombotic prevention is associated with increased risk for bleeding3-5. In addition, ASA can, in theory, interact with angiotensin-converting enzyme inhibitors and decrease their beneficial effect4. Recommendations for prophylaxis are based on the clinical effect by taking into account the risk for stroke and the risk for bleeding5.
Risk scores are applied to guide the use of drugs that reduce the incidence of thromboembolic phenomena. However, all scores that have been published only exhibit moderate ability to predict stroke in AF (statistic between 0.55 and 0.70)6. The most validated score is the CHADS2 score for risk stratification (C, deterioration of heart failure; H, history of hypertension; A, age
The indication for medications should also be assessed taking into account the risk for the bleeding score HAS-BLED (H, arterial hypertension with systolic
The WATCH study assessed patients with heart failure and sinus rhythm who were using vitamin K antagonist (dose adjusted according to INR) over 23 months. The incidence of stroke was 0.7% with vitamin K antagonist, 2.1%, with the use of ASA 162 mg, and 2.5% with clopidogrel 75 mg (
Therefore, at present, full anticoagulation is indicated for patients with heart failure and sinus rhythm, only as secondary prevention of thromboembolic events.
New anticoagulant drugs have been recently proposed in the context of AF. The RE-LY, ROCKET AF, and ARISTOTLE clinical trials were recently published and compared warfarin with dabigatran, rivaroxaban, and apixaban with regard to the prevention of the primary outcome of stroke or systemic embolism. In the RE-LY trial, which tested dabigatran, a competitive thrombin inhibitor, of the 18,113 patients with AF, 5,793 had heart failure (32%)13. In the prespecified subgroup analysis of patients symptomatic for HF, dabigatran at the doses of 110 mg and 150 mg twice daily was not inferior or superior to warfarin in the prevention of the primary outcome, although at a dose of 150 mg, it reduced the primary outcome from 1.53% to 1.11% (
Chagas disease remains a serious public health problem in Brazil, with approximately 5 million infected individuals. It is estimated that 30% of these patients will develop the symptomatic clinical form of the disease, chronic chagasic cardiopathy (CCC), which is the most severe stage of the disease. Its most common clinical manifestations are tachycardia, bradyarrhythmia, thromboembolic phenomena, and HF18.
Thromboembolic phenomena are common complications because of the presence of dyskinesia and ventricular aneurysm, cardiac chamber dilatation, venous stasis, and AF19.
The presence of these factors favors the formation of intracavitary thrombi with subsequent systemic or pulmonary embolism. Chagas disease is the third cause of heart failure in Brazil20. The annual incidence of thromboembolic phenomena is 1%-2% in CCC, and they are associated with aneurysm of the left ventricular apex and mural thrombosis.
In view of the specificities of Chagas disease, the most recent update of the Brazilian guideline on chronic heart failure considers that the treatment of heart failure of chagasic origin is similar to that of other etiologies, the only difference being the level of evidence5.
The CHADS2 scoreand more recently the CHA2DS2VASCscore are used for risk stratification in the treatment to reduce thromboembolic phenomena in HF in the presence of AF. The recommendation made for the use of warfarin in other forms of heart failure is applicable.
A Brazilian study published in 200821 presented the development of a score (IPEC/FIOCRUZ - Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas/Fundação Osvaldo Cruz) for risk assessment and the prevention of stroke in Chagas disease, in particular. The presence of left ventricular systolic dysfunction contributed with 2 points, and apical aneurysm, ventricular repolarization alteration, and age > 48 years contributed 1 point each. Risk/benefit analysis revealed that warfarin is indicated for patients with 4-5 points (in this subgroup, the annual incidence of stroke was 4.4% and the annual incidence of major bleeding was 2%). In the subgroup with a score of 3 points, the rates of events and bleeding with anticoagulant agent are balanced, and both warfarin and ASA are indicated. In patients with 2 points, ASA or no prophylaxis is recommended because of the low incidence of stroke.
See
Anticoagulant drugs such as UH or LMWH can be used in this group of patients. Other antiplatelet and anticoagulant drugs have not been tested in the chagasic population; therefore, its use is not recommended. Recommendations follow the same line as those for patients with heart failure of other etiologies.
Recent clinical trials such as the RE-LY, ROCKET AF, and the ARISTOTLE trials compared dabigatran, rivaroxaban, and apixaban with warfarin in the prevention of systemic thromboembolism. However, patients with Chagas disease were not included in this studies; therefore, there is no evidence in favor of its use in this group of patients13,15,16.
Certain cardiovascular diseases often present some thromboembolic complications. Consequently, their treatment includes the use of drugs that inhibit platelet aggregation and delay blood coagulation. However, in the perioperative period, this activity may be inconvenient because blood coagulation needs to be partially or entirely completed for the surgical procedure to be successful. This creates a paradox that the involved professionals have to address during perioperative procedures using evidence to weigh the risk for bleeding against the risk for thromboembolic event and ensure patients' safety. We hope that the following recommendations help these professionals determine the lowest risk:
The effect of ASA on the reduction of mortality, myocardial infarction, and cerebral thromboembolism in patients at risk for thromboembolic events, at the cost of higher risk for bleeding, has been demonstrated1. Doses of 75-100 mg are as effective as doses >300 mg, with lower risk for bleeding2. On the other hand, the variability of individual response to ASA and other antiplatelet agents has been shown. However, there is no practical clinical way of individualizing its administration and dosage.
In patients who are scheduled for cardiac surgery, the risk-benefit analysis of maintaining ASA in the preoperative period depends on the urgency of the situation, patient's cardiovascular risk, associated antithrombotic medications, and risk for bleeding3.
Although in the past, the recommendation was to discontinue the use of ASA for 3-5 days before cardiac surgery, this practice has not been in use for some years in most healthcare centers4. The current guidelines of the American Heart Association/American College of Cardiology regarding revascularization surgery recommend the administration of ASA before the surgical procedure (as Class I) because there is evidence of an association with better postoperative outcomes5. In modern perioperative management, potential bleeding is rarely associated with continued administration of ASA (
Ticlopidine is the first-generation thienopyridine. In the second generation, clopidogrel was introduced; it became the preferred agent for the associated lower incidence of blood dyscrasias and bone marrow toxicity6. More recently, prasugrel was introduced. Antiplatelet drugs of this class are associated with major bleeding in the postoperative period and should be avoided or specific measures should be taken in perioperative management. All these agents irreversibly inhibit platelet aggregation, and antidotes are not available. Thus, to restore platelet function, the use of these drugs needs to be discontinued, and one should wait for 5-7 days for the circulating platelet population to be renewed.
These drugs should receive separate comments because they exhibit specific characteristics (
This first-generation thienopyridine reduces the incidence of stroke, myocardial infarction, and death by vascular causes and is more effective than ASA. The maximum effect occurs after 3-5 days and lasts for up to 10 days after discontinuation. The adverse effects include diarrhea, allergic reaction, urticaria and erythema, and hemorrhagic (epistaxis, ecchymosis, menorrhagia) and hematolological (leucopenia, thrombocytopenia, pancytopenia) disorders7.
In systematic reviews of large clinical trials, it was considered to be as effective as or more effective than ASA in preventing cardiovascular events. However, with the advent of clopidogrel, a drug of the same class and with less side effects, its use became secondary in clinical practice, mainly because of the occurrence of diarrhea and neutropenia8.
This thienopyridine agent, a ADP P2Y12 receptor inhibitor, is the most widely used. It irreversibly inhibits platelet aggregation and should be discontinued 5-7 days before a surgical procedure to enable platelet renewal.
A recent multicenter analysis assessed the impact of exposure to clopidogrel for
On the other hand, another recent analysis that compared the results obtained during three decades revealed that the management of surgical patients receiving clopidogrel had improved, which was demonstrated by the significant reduction in the occurrence of bleeding and mortality in recent years10.
There is individual variability in the response to clopidogrel as a result of the genetic characteristics of patients. Therefore, a laboratory assessment should be performed (point of care testing) to determine its action in a specific patient3.
In patients with recent ACS, stabilized with drug-based treatment, the preferred strategy is discontinuation for 5 days before the surgery, as mentioned above. During this period, the administration of ASA 100 mg/day and heparin is recommended. In patients at high risk for severe ischemic events (previous myocardial revascularization surgery, complex procedures, or with noncardiac comorbidities), the recommendation, which is rarely followed, is to perform antiplatelet therapy as "bridge to surgery" with drugs of short duration, i.e., GP IIb/IIIa inhibitors such as eptifibatide and tirofiban.
This class of drugs inhibits the final step of platelet aggregation, preventing fibrinogen from binding to GP IIb/IIIa receptors and its conversion to fibrin. The available drugs are tirofiban, abciximab, and eptifibatide, all of which are intravenously administered. Their rapid activity onset, which occurs minutes after administration, and potency make them particularly effective for use in percutaneous coronary angioplasty and ACS but at the cost of higher risk for bleeding11. They vary with regard to the mechanism of action and duration of the effect.
The use of these agents combined with UH is recommended for a short preoperative period of time as "bridge to surgery" in patients with ACS who were using clopidogrel. The latter should be discontinued at least 5 days before the surgery. During this period, the use of ASA at a low dose (up to 100 mg) and heparin is recommended. An alternative, although not very much used, could be the administration of GP IIb/IIIa inhibitors to prevent ischemic events during the preoperative period but at the cost of higher risk for bleeding. In patients at high risk for bleeding, the alternative is to form this bridge using an intra-aortico balloon for 48-72 h before the surgical procedure4. In Brazil, the postclopidogrel bridge has been preferentially used with UH and ASA.
Patients who undergo surgery with the use of GP IIb/IIIa inhibitors require special measures and discontinuation of the medication at the time of the procedure, if not before. Eptifibatide and tirofiban have short half-lives of approximately 2 h, and there may be platelet aggregation recovery at the end of the revascularization surgery. With regard to abciximab, although it has a short half-life in plasma (10 min), dissociation from platelets gradually occurs, and with a half-life of 4 h, platelet function returns to normal after 24-48 h and a rebound effect may occur. If excessive bleeding occurs, the recommendations include fresh platelet transfusion and fibrinogen supplementation with fresh plasma or cryoprecipitate; these measures may be applied alone or in combination13 (
For complete aggregation to occur, both receptors (P2Y1 and P2Y12) have to be inhibited; however, P2Y12 is predominant, and its binding to adenosin results in increased production of thromboxane and prolonged antiplatelet activity14-18.
The antiplatelet therapy recommended for patients with ACS and for those undergoing a coronary stent implant comprises ASA and a P2Y12 receptor inhibitor19,20.
The new P2Y12 receptor inhibitors alter the conformation of this receptor, resulting in its reversible inhibition, unlike old platelet inhibitors such as ticlopidine and clopidogrel that irreversibly bind to platelets21,22. Platelet inhibition achieved by the new inhibitors prasugrel and ticagrelor has an earlier onset, on average 15-30 min after the initial dose vs. 1-2 h after the initial dose of clopidogrel, which has a higher effect (between 60% and 70% of inhibition 2-4 h after the initial dose vs. 30% 5 h after the initial dose of clopidogrel). Moreover, it exhibits a higher duration of action (up to 10 days vs. 7 days with clopidogrel)23-30. Patients with ACS treated with prasugrel are more protected against ischemic events than patients treated with clopidogrel. However, they exhibit higher risk for bleeding31.
In the literature, some factors are associated with increased risk for postoperative bleeding, such as advanced age, preoperative anemia, emergency surgery, surgery with long extracorporeal circulation, and other comorbidities such as congestive heart failure, chronic obstructive pulmonary disease, and renal failure. In addition, one important factor associated with bleeding is the use of antiplatelet agents in the preoperative period. This type of drug is common in patients with coronary disease, particularly those with ACS. A series of studies have indicated that the use of P2Y12 receptor inhibitor is associated with major bleeding and that not even surgery without extracorporeal circulation seems to prevent this9,32-34. Three studies suggest that the use of P2Y12 receptor inhibitors associated with ASA decreases the incidence of ischemic events and does not increase the rate of bleeding, provided that the P2Y12 receptor inhibitors are discontinued at least 5 days before surgery35-37. Two recent studies have revealed that discontinuation 3 days before coronary surgery is sufficient38,39.
In some series of studies, compared with clopidogrel, the two new P2Y12 receptor inhibitor agents prasugrel and ticagrelor did not exhibit an excessive increase in bleeding40,41. However, this fact is not associated with coronary surgeries, i.e., even if the increase in the incidence of bleeding with the use of these drugs has not been demonstrated, bleeding associated with myocardial revascularization surgery in patients using these new antiplatelet agents is increased41. Studies have shown up to fourfold higher likelihood of bleeding with the use of prasugrel than with the use of clopidogrel, and both ticagrelor and clopidogrel have been shown to exhibit the same risk for bleeding during surgery if the drug is administered up to 72 h before surgery31,42.
The Society of Thoracic Surgery (STS), in a guideline published in 20113, recommends the discontinuation of P2Y12 receptor inhibitor agents at least 3 days before the surgical procedure. The previous recommendation was to wait for 5-7 days after the discontinuation of these drugs to perform surgery. However, many surgeons did not wait for this long37, and because some studies38,39 suggest that 3 days are sufficient, this is the current recommendation of STS.
ASA decreased the incidence of occlusion of venous grafts in the postoperative period. In the literature, there is a systematic review on the expansion of this concept to antiplatelet drugs43. Their systematic use after myocardial revascularization increases the incidence of reoperation caused by bleeding, and in view of currently available evidence, is not indicated. The use of P2Y12 receptor inhibitors is indicated in patients with some contraindication for the use of ASA in the postoperative period44. When its use is mandatory, it should be reintroduced 48 h after the end of surgery.
The American Heart Association, together with the American Association for Thoracic Surgery and STS, in their 2011 guideline for the management of antiplatelet drugs in myocardial revascularization surgery, recommend the discontinuation of ticagrelor 5 days before the surgery and discontinuation of prasugrel 7 days before the procedure. In cases of emergency reoperations, it is recommended that, if possible, these drugs be discontinued at least 24 h before surgery5 (
This is a cAMP inhibitor with antiplatelet and vasodilating functions. It has been used with good results in patients with severe peripheral vascular disease and intermittent claudication45 for the secondary prevention of stroke46 and helps reduce intrastent restenosis in coronary disease47,48. It is used as part of the triple therapy associated with ASA and clopidogrel, and it decreases platelet aggregation in patients with AMI who undergo primary angioplasty49. Some studies have revealed that its combination with ASA does not increase the bleeding time50.
Moreover, cilostazol affects the smooth muscle of vessels that appears to prevent the occurrence of hyperplasia51,52. This effect, in addition to preventing intrastent restenosis, decreases potential intimal hyperplasia that occurs at coronary anastomoses sites53.
Onoda K et al.54 revealed the benefits of combining cilostazol with ASA in patients undergoing myocardial revascularization without extracorporeal circulation. The authors mention that in surgeries without extracorporeal circulation, a state of hypercoagulation55,56 occurs and that cilostazol is beneficial in the immediate postoperative period. In this study, both cilostazol and ASA were discontinued 7 days before the surgery (
The articles on dipiridamol are outdated; the most recent publications are approximately 20 years old. In 1988, Teoh KH et al.57 published a prospective and randomized study with 58 patients who underwent cardiac surgery with extracorporeal circulation. Forty patients who received dipiridamol, pre- and postoperatively, were compared with a control group of 18 patients. The preoperative administration of dipiridamol resulted in a significantly lower blood loss and lesser need for transfusion of blood concentrates. The authors concluded that dipiridamol leads to an increase in the number of platelets and reduces the postoperative risk for bleeding.
In 1975, another study58 compared 12 patients who underwent cardiac surgery with extracorporeal circulation and were treated with dipiridamol in the pre- and postoperative periods, with a control group of 38 patients. As observed in the first study, the results revealed an increase in the number of platelets, and increased bleeding in the postoperative period was not observed.
In 1986, Chesebro and Fuster59 conducted a study wherein the efficacy of dipiridamol in preventing early occlusion of the saphenous vein bridge was assessed. The authors reported that the agent decreased platelet deposition in the graft during surgery and that its use in the preoperative period is important. Similar to other studies, they did not observe increased postoperative bleeding.
In 1978, another study60 evaluated antithrombotic therapy in patients subjected to myocardial revascularization with the saphenous bridge and internal thoracic artery. In this series, the authors reported that there was a clear advantage in terms of reduction in the graft occlusion rate a year after the surgery in patients who received dipiridamol, without an increase in the incidence of bleeding immediately after the surgery60,61.
The most recent article was published in 1993, and it refers to positive results in terms of reduction in the graft occlusion rate in the late postoperative period in patients who used dipiridamol. An increase in bleeding in the immediate postoperative period was not reported. In the 2011 guideline of STS62,63 and the American Society of Anesthesiologists3, dipiridamol is not mentioned as an agent responsible for increased postoperative bleeding.
With regard to triple therapy, there is no strong evidence to be considered; therefore, evidence regarding the individual drugs should be considered (
Patients with ACS may require surgical treatment for myocardial revascularization. When they are administered heparin, they exhibit higher risk for postoperative bleeding and higher need for revision surgery and blood transfusion64-73. Therefore, the potential clinical benefit of using heparin in the preoperative period should be weighed against the risk for major postoperative bleeding and higher need for blood transfusion that may lead to an increase in clinical complications and death at 30 days74,75. Both blood derivative transfusion and revision surgery result in deterioration of the patient's clinical evolution and in increased costs and hospitalization time (
The management of patients who use anticoagulant drugs in the perioperative period depends on the patient's risk for developing thromboembolic events when the use of the drug is discontinued and on the bleeding risk if anticoagulation therapy is not interrupted. Anticoagulation in the perioperative period is associated with a 3.0% increase in severe bleeding. It has been shown that INR (international normalization ratio) < 1.5 is not associated with perioperative major bleeding76-78. Adequate adjustment of anticoagulation therapy is important to minimize thrombotic and hemorrhagic events.
Discontinuation of anticoagulant therapy increases the risk for embolic phenomena such as stroke and thrombosis of mechanical prostheses, and this risk varies according to the presence of other comorbidities. These events can have devastating clinical consequences: stroke can lead to significant incapacity or death in 70% of patients; mechanical prosthesis thrombosis can be fatal in 15% of patients76.
According to risks for embolic events in the perioperative period and the associated comorbidities, the risk will be stratified into high, moderate, and low78 (
When aiming for rapid INR normalization, replacements of deficient factors include fresh frozen plasma (FFP) and a prothrombin complex concentrate [Resolution RDC n. 10, of January 23, 2004, of the
The dosage of the prothrombin complex concentrate has not yet been standardized; however, its administration according to the patient's INR value is suggested (
Fondaparinux is a synthetic pentasaccharide that selectively inhibits factor Xa by binding to antithrombin. Fondaparinux has more affinity to antithrombin than the native pentasaccharide of UH or LMWH. This binding causes a conformational change in antithrombin that enhances (by a factor of 300) the natural inhibitory effect of antithrombin against factor Xa. This is how fondaparinux functions as an anticoagulant80-85.
Fondaparinux has been studied in coronary disease, including unstable angina and AMI, and in patients subjected to PCI86,87.
In patients who are using fondaparinux and need elective surgery, the anticoagulant activity persists for approximately 3-5 half-lives after discontinuation of the agent; in patients with normal renal function, the anticoagulant activity persists for 2-4 days. A longer period would be necessary in patients with decreased renal function. There is no available antidote to reduce this waiting period. Some studies revealed that high doses of the recombinant factor VIIa (90 µg/kg) were able to normalize, up to 6 h, partially prolonged aPTT, endogenous thrombin potential, and prothrombin activation
The safety and efficacy of bivalirudin have been investigated in a series of clinical trials in patients with ACS. compared with monotherapy with heparins, isolated or in combination with antiplatelet drugs, bivalirudin reduced the combined primary outcomes (death, myocardial infarction, and emergency revascularization). In addition, it significantly reduced hemorrhagic complications87-96. Based on the results of these studies and its beneficial effects, bivalirudin has been recommended, in the international guidelines, for use in patients with ACS treated in an invasive manner91,92.
Bivalirudin has a linear anticoagulating dose-response behavior. The prothrombin time, aPTT, thrombin time, and activated clotting time linearly increase with an increase in the bivalirudin dose97. A dose of 0.2 mg/kg/h of bivalirudin increased the prothrombin time from 12 to 16 s, aPTT from 27 to 62 s, and thrombin time from 15 to 73 s98. The increase in the rate of bivalirudin infusion to 1 mg/kg/h resulted in a mean aPTT of 98 s, which returned to baseline within 4 h of infusion discontinuation99 (
Dabigatran is a drug that directly inhibits the thrombin enzyme, responsible for converting fibrinogen into fibrin. Its use was approved by the European Medicines Agency in 2008 and more recently by ANVISA in Brazil and by the American FDA. It is an oral agent that can be used in a single daily dose, and there is no need to monitor its effect. However, dabigatran does not have an antidote78.
Dabigatran has a half-life between 11 and 22 h in patients with normal renal function; in patients with renal impairment, the half-life can reach 35 h. Therefore, in procedures with a high bleeding risk, dabigatran should be discontinued between 2 and 6 days before the surgery100,101.
In the case of acute intervention, dabigatran should be temporarily discontinued and the surgery should be postponed at least 12 h after the last dose. If it is not possible to postpone the surgery, hemorrhagic risk should be considered. This risk should be weighed against the urgency of the intervention (
This is an anticoagulant drug that directly inhibits activated factor X102. It is indicated for preventing VTE, stroke, and systemic embolism in patients with AF102,103. Rivaroxaban should not be used in patients with renal failure, in patients with liver disease associated with coagulopathy, and in patients using antimycotic drugs and protease inhibitors for HIV. It should not be administered to individuals younger than 18 years, pregnant women (because of the risk of toxicity as it crosses the placenta), and breastfeeding women (because the drug is excreted in the milk)100. Rivaroxaban has a mean half-life of 12 h and varies according to renal function100. In situations of emergency, where the anticoagulating effects of rivaroxaban need to be reversed, the 4-factor prothrombin complex concentrate can be used at a dose of 50 IU/kg. Other products such as plasma and cryoprecipitates do not reverse the anticoagulating effect of this agent100 (
Apixaban is one of the newest oral anticoagulant drugs that directly inhibits activated factor X. It has been shown to be effective and safe in the prevention and treatment of thromboembolism75,81,82,87. Few clinical studies exist, and the current recommendations are similar to those used for other direct inhibitors of activated factor X, such as dabigatran.
A large meta-analysis involving patients who underwent noncardiac surgery revealed that those receiving ASA exhibited up to 50% increase in the rate of perioperative bleeding. However, with the exception of neurosurgery and transurethral resection of the prostate, there was no increase in the occurrence of severe bleeding104.
Till date, only one randomized, double-blind, and placebo-controlled study has been published on the perioperative use of ASA in noncardiac surgery. It included 220 patients with vascular disease who were already on ASA (i.e., patients on secondary prevention) and who were scheduled to have noncardiac surgical interventions. These patients were randomly assigned to stay on ASA or to discontinue this therapy in the perioperative period. The postoperative increase in troponin (primary goal) was lower in the group that stayed on ASA; however, the difference was not statistically significant, probably because of the number of patients in the study. However, there was a significant reduction in major cardiac events in patients who stayed on ASA in the perioperative period in comparison with patients who discontinued ASA (1.8% × 9.0%,
In most situations, risk-benefit analysis of antiplatelet therapy in coronary patients who undergo noncardiac intervention favors the maintenance of ASA. Situations of exception include neurological surgery (in which even small bleedings can be catastrophic), transurethral prostatectomy (a procedure without primary hemostasis), and other circumstances wherein the risk of bleeding prohibits its use. In these cases, a minimum period of 7 days should be respected for reversal of the antiplatelet agent effect (
In a systematic review of 37 studies on the use of thienopyridines in the perioperative period, Au et al.106 concluded that this practice increased the need for reoperation because of bleeding [4.3% × 1.8% (OR 2.62, 95% CI 1.96-3.46)] and mortality [3.7% × 2.6% (OR 1.38, 95% CI 1.3-1.69)]. However, only six studies evaluated patients who underwent noncardiac surgery and, among these patients, the rate of events was too low to allow drawing definitive conclusions (six cases of bleeding that required reoperation among 230 patients and 14 deaths among 492 patients)106.
In patients who underwent vascular surgery, although a greater number of studies was available, they included a small number of patients or events or they were observational and retrospective, which also did not allow drawing definitive conclusions. Burdess et al.107 evaluated 113 patients with critical limb ischemia who underwent lower extremity revascularization, amputation, or femoral endarterectomy and who were randomized to receive clopidogrel 600 mg from 4 to 28 h before the surgery or a placebo at a dose of 75 mg/day after the surgery. All the patients were taking ASA. There was no difference in life-threatening major bleeding events between the groups: seven (14%) in the clopidogrel group and six (10%) in the placebo group (
Payne et al.109 randomly assigned 100 patients, scheduled to undergo carotid endarterectomy, to receive 75 mg of clopidogrel or placebo in addition to ASA. There was no difference between the groups with regard to the need for blood transfusion (
Evidence is even scarcer for patients who underwent nonvascular surgery. A retrospective study compared 28 patients who received clopidogrel up to 6 days before undergoing general surgery with 22 patients in whom the treatment was discontinued 7 or more days prior to surgery. Patients who used clopidogrel exhibited a greater number of bleeding events that required transfusion than those who suspended clopidogrel 7 or more days before the surgery (21.4% × 9.5%); however, this difference was not statistically significant (
Sim et al.113 retrospectively evaluated 21 patients who were taking clopidogrel and underwent femoral fracture surgical repair and compared them with 114 control patients; those authors showed that there was no difference between the groups with regard to the need for transfusion or the presence of hematoma in the surgical wound113. Recently, Chechik et al.114 evaluated 60 patients with femoral fracture who were taking clopidogrel; among them, 30 patients underwent surgery during treatment with this agent and 30 patients underwent surgery only 5 days after the treatment was suspended. There was no difference between the groups with regard to the need for transfusion or mortality, although there was a tendency for a greater number of clinical complications related to immobility (PTE, pressure ulcers, pulmonary edema, and sepsis) in the group in which surgery was delayed because of the use of clopidogrel114. These data are important because early surgery in patients with femoral fracture reduces mortality, and delaying the surgery because of the use of clopidogrel may be more damaging than beneficial. Furthermore, the discontinuation of the administration of antiplatelet therapy in patients with coronary disease increases the risk of ACS115.
Another retrospective study compared 142 patients who were taking clopidogrel with 1,243 control patients who underwent colonoscopic polypectomy with regard to the occurrence of immediate and delayed bleeding. Seventy-seven patients (54%) in the clopidogrel group were also taking ASA. Although there was no difference between the groups with regard to immediate bleeding (2.1% × 2.1%), the patients who were taking clopidogrel exhibited a greater number of late bleeding events (3.5% × 1.0%,
It is possible that isolated antiplatelet therapy using clopidogrel does not represent a great risk for bleeding; however, there is no current evidence in support of this contention.
The decision regarding the continuation or discontinuation of antiplatelet therapy should always be reached after a risk-benefit multidisciplinary discussion among the cardiologist/clinician, the anesthesiologist, and the surgeon (
Approximately 5% of patients who undergo coronary angioplasty with stent placement require noncardiac surgery within 1 year117. The premature discontinuation of double antiplatelet therapy is the main risk factor for stent thrombosis, with a thrombosis-related mortality that can reach 45%118. Other risk factors for thrombosis of the drug-eluting Stents (DES) are advanced age, stent placement because of acute coronary syndrome (ACS), diabetes mellitus, reduced left ventricular ejection fraction, chronic renal failure, and angiographic characteristics (ostial lesions, long stents, bifurcations, and small vessels)119. Patients who undergo angioplasty with placement of stent must take ASA indefinitely, and thienopyridines should be used for a minimum of 1 month for conventional stents and 12 months for DES120. In approximately 30%-40% of patients in whom double antiplatelet therapy was prematurely discontinued, the reason for the discontinuation was surgical intervention121.
The performance of noncardiac operations less than 2 weeks after angioplasty with conventional stent placement is associated with prohibitive rates of perioperative complications (AMI or hemorrhagic complications)122. Nuttall et al.123 retrospectively evaluated 899 patients who underwent noncardiac surgery up to 1 year after angioplasty with conventional stent placement. Forty-seven patients (5.2%) exhibited a cardiovascular event (death, AMI, and need for revascularization). The rate of cardiovascular events was 10.5% when the surgery was performed less than 30 days after angioplasty, 3.8% between 31 and 90 days, and 2.8% after 91 days. Therefore, the risk for cardiovascular complications significantly decreased with every 30 days that passed between the angioplasty and the surgery (
Eisenberg et al.125 conducted retrospective analysis of 161 cases of DES thrombosis to determine the average time between the discontinuation of double antiplatelet therapy and thrombosis. The average time for the occurrence of stent thrombosis was 7 days after the simultaneous or sequential discontinuation of ASA and clopidogrel, whereas it was 122 days for patients who discontinued only clopidogrel therapy and continued taking ASA. Moreover, among the 94 patients who continued ASA therapy and discontinued clopidogrel therapy, Stent thrombosis occurred within the first 10 days only in six cases125. Therefore, in patients with an indication for the discontinuation of clopidogrel before a surgical procedure, this drug should be reintroduced as quickly as possible, preferably before 10 days after its discontinuation, to avoid stent thrombosis78 (
A preliminary study evaluated the efficacy and safety of tirofiban as a bridging therapy in the perioperative period in patients with DES who underwent surgery within 1 year and thus required discontinuation of clopidogrel. The study included 30 patients who required emergency surgery with DES placement less than 6 months or less than 1 year prior to the surgery but who had risk factors for stent thrombosis. Clopidogrel was discontinued 5 days before the procedure and tirofiban was started 4 days before the surgery. The infusion of tirofiban was stopped 4 h before the procedure (8 h if CrCl was less than 30 ml/min), restarted 3 h after the procedure, and discontinued 4 h after the administration of a dose of clopidogrel. Clopidogrel was restarted using a loading dose of 300 mg right after the patient was allowed oral ingestion. There were no cardiovascular events during hospitalization. One patient exhibited major bleeding (proctorrhagia on the 7th postoperative day) and required transfusion; this symptom was reversed after colonoscopic clipping. Two patients exhibited minor bleeding and required transfusion126. This was a pilot study that included few patients and no ischemic events, which does not allow recommending bridging therapy with tirofiban as a routine procedure; however, it can be used in patients at a very high risk of stent thrombosis.
It should be stressed that the use of UH or LMWH as bridging therapy for preventing stent thrombosis is not indicated because these agents not only protect against stent thrombosis but also yield a rebound prothrombotic effect after their discontinuation.
Abciximab is a universal platelet inhibitor with an action that lasts for 7 days; therefore, there is no indication for its use in the perioperative period in noncardiac surgeries, given its high risk of hemorrhage118 (
Cilostazol has a half-life of approximately 10 h. In general, its administration is discontinued because of a high level of occurrence of side effects, such as headache and gastrointestinal disturbances. In addition, it is contraindicated in patients with heart failure because of its potential to induce ventricular arrhythmias127.
No studies have evaluated the benefits or potential damaging effects of the use of cilostazol in the perioperative period of noncardiac surgeries. Based on the potential increase in bleeding and absence of evidence that corroborate the benefits of its continuation in this context, it is recommended that cilostazol be discontinued on the day before the planned noncardiac surgery (
Similar to cilostazol, dipyridamole has a half-life of approximately 10 h. Although it exerts reversible effects on platelet function, dipyridamole is associated with an increase in the risk of bleeding, particularly when co-administered with ASA128-130.
A study analyzed the rate of postoperative cerebral embolism detected by transcranian Doppler in 120 patients who underwent carotid endarterectomy and were on three different antiplatelet regimens, all of which included a combination of ASA and dipyridamole. There was no difference in embolic events between the groups (despite the low number of patients analyzed); however, a higher rate of bleeding than that usually detected in this type of procedure was observed in all the groups128-130. Because of a potential increase in risk for bleeding, it seems prudent to discontinue dipyridamole on the day before noncardiac surgery. Risk-benefit evaluation for the continuation of ASA must be performed at the individual level (
In the absence of randomized studies evaluating the risks and benefits of anticoagulation bridging therapy, the transition regimens of oral anticoagulation during the perioperative period considerably vary among different departments. Therefore, there is no established regimen for the management of anticoagulation during the perioperative period. The main goal of this bridging therapy is the maximal minimization of the risk for arterial thromboembolic events in patients with metallic prosthetic valves and risk for AF and to avoid the recurrence of previous thromboembolic events. Therefore, the indication for the transition from oral anticoagulation to parenteral or subcutaneous anticoagulation is based on two main factors: risk for thromboembolic events after the discontinuation of anticoagulation and risks for bleeding and the proposed surgery78.
The existing directives recommend the estimation of the risk for thromboembolism and the evaluation of the risk for perioperative bleeding for managing perioperative anticoagulation78,131. The appraisal of the risk for perioperative thromboembolic events is mainly based on the three clinical conditions that result in the indication of oral anticoagulation: the presence of a mechanical prosthetic valve, presence of atrial fibrillation (AF), and previous history of ventous thromboembolism (VTE). Both the perioperative guideline of the Brazilian Society of Cardiology (Sociedade Brasileira de Cardiologia) and the latest update of the American College of Chest Physicians similarly classify the estimation of the risk of thromboembolic events during the perioperative period (
In general, in surgical procedures with a low risk for bleeding, it is not necessary to discontinue oral anticoagulation. The procedures can be performed at therapeutic INR78,131. In patients classified as being at low risk for thromboembolic events, there is no need to maintain full anticoagulation during the whole perioperative period because of the low incidence of arterial thromboembolic events in this population. The temporary discontinuation of oral anticoagulant therapy and the use of a prophylactic dose of heparin to prevent thromboembolic events during the perioperative period are indicated. In patients who are considered as being at high risk for thromboembolic events who are scheduled to undergo surgical procedures with moderate to high risk of bleeding, oral anticoagulation bridging therapy is recommended in the perioperative period. In patients at moderate risk, the two approaches mentioned above are used and well accepted. Usually, the indication for a transition from oral anticoagulant therapy is decided by medical evaluation.
Patients with a mechanical prosthetic valve are considered as a group at high risk for thromboembolic events because the rate of events reaches approximately 8% in patients without anticoagulation therapy. The discontinuation of oral anticoagulant drugs in the perioperative period can lead to thromboembolic events such as stroke, systemic embolism, and/or prosthesis thrombosis.
There are no randomized clinical studies with adequate methods that have assessed strategies for anticoagulation bridging therapy in patients with a mechanical prosthetic valve. The existing studies that have evaluated perioperative anticoagulation in patients with mechanical prostheses are scarce and limited. The first studies comprised retrospective series and a single prospective study with a small number of patients who discontinued perioperative anticoagulation or were on unfractionated heparin (UH)132-134. Thus, perioperative anticoagulation was interrupted (patients with a mechanical prosthetic valve in the aortic position) or performed using UH (patients with a mechanical prosthetic valve in the mitral position). The results of these studies were very limited because there was no established system for anticoagulation management and the follow-up results were not adequately recorded132-134.
In the absence of scientific evidence regarding the best strategy for perioperative anticoagulation management in patients with indication for bridging therapy, the adopted standard was patient hospitalization and transition to UH in the perioperative period. This choice of anticoagulation approach was confirmed by a Canadian study that assessed the preference for this type of heparin as anticoagulation bridging therapy in patients with a mechanical prosthetic valve, wherein the physicians preferred to use UH for its safety and effectiveness135.
In recent years, this practice has been replaced by the use of low-molecular weight heparin (LMWH) because this form of treatment can be administered out of the hospital. Few studies have assessed the use of LMWH as perioperative anticoagulation bridging therapy in patients with a mechanical prosthetic valve. A review study by Spyropoulos et al.136 included five studies assessing the efficacy and safety of changing anticoagulation therapy to LMWH in 749 patients with a mechanical prosthetic valve. The rate of cardioembolic complications was 0.4% and the bleeding rate was 2.8%, which showed that it was safe to use LMWH in patients with a mechanical prosthetic valve 136.
In patients for whom maintenance of perioperative anticoagulation is indicated, oral anticoagulation therapy with warfarin is usually discontinued 5 days before the surgical procedure and short-term heparin bridging therapy is initiated. This transition can be performed both with intravenous UH and with subcutaneous LMWH, at the therapeutic dose, and the last doses of heparin before the surgery should be in accordance with the half-life of the drug used. The use of UH as an oral anticoagulation bridging requires the patient to be hospitalized before the surgical procedure. In addition, the use of intravenous heparin requires monitoring of aPTT to adjust the therapeutic dose (with target aPTT between 1.5 and 2.5). Its use is usually reserved for patients for whom the use of LMWH is contraindicated, such as patients with severe renal failure or those undergoing dialysis. Anticoagulation transition to LMWH appears to be a good alternative because it can be administered out of the hospital and there is no need to perform laboratory monitoring of the therapeutic level. However, its use should be avoided in some situations, particularly in patients with renal failure (CrCl < 30 ml/min).
There are no randomized studies in the literature comparing different perioperative anticoagulation management strategies and analyzing the best procedure for anticoagulation transition. Most existing studies are prospective and retrospective observational studies that evaluated different forms of anticoagulation transition.
The aim of the REGIME study was to assess perioperative anticoagulation management using two forms of heparin. This was a multicenter, prospective, and observational study involving 14 American and Canadian centers where information on perioperative anticoagulation was collected. The physician in-charge was responsible for deciding what type of bridging therapy would be used for the transition. The 901 patients were divided into two groups: one group received UH as an anticoagulation bridging (180 patients) and another group received LMWH administered twice daily (721 patients). The percentage of patients who received the dose of postoperative heparin was similar in both the groups (91.1% UH × 92.6% LMWH,
With the aim of assessing the efficacy and safety of LMWH as anticoagulation bridging therapy, Douketis et al.138 conducted a study involving 650 patients with a mechanical prosthetic valve, AF, and history of stroke. Warfarin was discontinued 5 days before the surgical procedure, and the patients received anticoagulation transition therapy with dalteparin 100 IU/kg twice daily, which was started on average 3 days before the surgery. The last dose of preoperative dalteparin was administered at least 12 h before the surgery to avoid bleeding. In patients subjected to procedures classified as having high risk for bleeding, the postoperative dalteparin dose was not administered. The main outcomes analyzed were thromboembolism, major bleeding, and mortality. Oral anticoagulation was restarted the day after the surgery. In a mean follow-up period of 13.8 days, there was a low incidence of thromboembolic events (0.4%) and bleeding (0.7% and 1.8%) in this group138.
Another multicenter prospective cohort study published in the same year also aimed to assess the safety and efficacy of bridging therapy with LMWH. The study included patients at high risk for arterial thromboembolism (patients with a mechanical prosthetic valve and AF). The study included 224 patients, 112 of which had a mechanical prosthetic valve and 112 had AF. The oral anticoagulant drug was discontinued 5 days before the surgery, and anticoagulation therapy transition was performed with LMWH, which was started 3 days before the surgery and was maintained for 4 days postoperatively. The preoperative dose of dalteparin administered was 200 IU/kg daily. On the day before the surgery, the patients received a dose of 100 IU/kg. In the postoperative period, warfarin was restarted on the first day after the surgery together with a dose of 200 IU/kg of dalteparin; patients at high risk for bleeding were administered a fixed dose of 5000 IU. The rate of thromboembolic events was 3.6% and that of bleeding was 6.7%. The authors concluded that the transition to LMWH was possible but that randomized and controlled studies were required to better define the strategy139.
Further assessing the use of LMWH as anticoagulation bridging therapy, the PROSPECT study aimed to evaluate the safety of oral anticoagulation transition with a dose of 1.5 mg/kg of enoxaparin administered daily at home. This was a multicenter prospective cohort study with 260 patients with AF or VTE, and the primary outcome of the study was bleeding incidence. The rate of major bleeding observed in the study was 3.5%; however, analysis of bleeding risk according to the type of surgical procedure revealed that the bleeding rate was higher in the group of patients subjected to major surgeries (orthopedic, cardiovascular, and general surgeries) than in the group of patients subjected to minor procedures (20% vs. 0.7%)140.
In 2009, a prospective cohort study analyzed patients who were on chronic oral anticoagulation therapy and were subjected to different regimens of anticoagulation bridging therapy in surgical procedures. Warfarin was discontinued 5 days before the surgery and LMWH was initiated (nadroparin or enoxaparin) 4 days before the surgery. The last dose of LMWH was administered at least 12 h before the surgery. Two strategies were adopted for anticoagulation therapy transition. The patients classified as being at high risk for thromboembolic events received bridging therapy with a full dose of LMWH twice daily. All the remaining patients classified as being at moderate or low risk received only a prophylactic dose of LMWH once daily. Of the 1,262 patients included in the study, 23.4% were considered as being at high risk for thromboembolic events and received transition therapy with a full dose of heparin, whereas 76.6% of patients received only a prophylactic dose of heparin. In terms of efficacy, only five cases of thromboembolic events occurred in the high-risk group, with an incidence of 0.4% (95% CI 0.1-0.9). The incidence of major bleeding, in this study was 1.2%, and it was higher in the high-risk group than in the moderate/low risk group (2.7% vs. 0.7%,
A pharmacoeconomics study that compared the cost of both regimens of perioperative anticoagulation transition therapy revealed that the use of LMWH was the best choice because its cost was lower than that of intravenous heparin, given the possibility of administering the drug outside the hospital, with a reduction in hospitalization costs77.
In conclusion, the studies showed a preference for anticoagulation bridging therapy with LMWH because of its ease of administration, without the need for patient hospitalization and therefore lower cost. On the other hand, when the use of LMWH is contraindicated, UH remains the indicated therapy.
There are no studies assessing the heparin discontinuation time in the preoperative period. The indication is mainly based on the half-life of heparin. Because of its short half-life, with elimination between 30 and 120 min, it is safe to discontinue UH between 4 and 6 h before the surgery131.
With regard to LMWH, observational clinical studies revealed that discontinuation of LMWH 12 h before the surgery did not increase bleeding during surgery. However, studies that assessed the substitute outcomes such as anti-Xa level dosage revealed that > 90% of patients who received the last dose of heparin 12 h before the surgery still exhibited the anticoagulating effect and > 34% of patients maintained a therapeutic level of anticoagulation. These findings are the basis for the current indication for LMWH to be discontinued at least 24 h before the surgery131.
For restarting LMWH in the postoperative period, the effectiveness of hemostasis and risk for bleeding should be taken into account. In surgeries with high risk for bleeding, the reintroduction of LMWH should be performed at least 24 h after the end of the surgery, ideally 48-72 h. In procedures with low or moderate risk for bleeding, reintroduction can be performed within 24 h after the surgery131 (
The use of anticoagulant agents in the perioperative period depends on the patient's risk for developing thromboembolic events when the agent is discontinued and on the bleeding risk if anticoagulation therapy is not interrupted. Discontinuation of the anticoagulant drug increases the risk for embolic phenomena, such as stroke and mechanical prosthesis thrombosis, and this risk varies according to the presence of other comorbidities and risk factors77,78,81,142. These events can lead to devastating clinical consequences: stroke leads to significant incapacity or death in 70% of patients; mechanical prosthesis thrombosis is fatal in 15% of patients77.
Similar to cardiac surgery, according to risks for embolic events in the perioperative period and comorbidities, risk should be stratified into high, moderate, and low risk, according to the recommendations of the Brazilian Society of Cardiology in the II Perioperative Guideline (
The recommendations for discontinuation of warfarin in the perioperative period are shown in the tables below. In the case of surgery with reintroduction of the drug, urgency/emergency, or need for rapid reversal of the effect of warfarin, the recommendations mentioned for cardiac surgery should be followed (
The following procedures are considered as exhibiting low risk for bleeding: cataract surgery, minor dermatological procedures, and dental procedures (e.g., hygiene, simple extraction, restoration, endodontic, and prosthetic procedures). In these cases, the recommendations in
There are two double-blind randomized studies that assessed the efficacy of fondaparinux as preventive therapy in the perioperative period of general surgery. In the first study, fondaparinux was compared with dalteparin in patients at high risk for VTE undergoing abdominal surgery. In total, 2,927 randomized patients were selected from 131 centers in 22 countries. Fondaparinux was administered 6 h after the end of the surgery. The first dose of dalteparin (2,500 IU) was administered 2 h before the surgery and the second dose was administered 12 h after the end of the surgery. On subsequent days, the administered dose of dalteparin was 5,000 IU per day. The primary outcome of efficacy was the occurrence of VTE (symptomatic or symptomatic). The safety outcome adopted in the study was major bleeding. The rate of VTE was 4.6% in the fondaparinux group and 6.1% in the dalteparin group, with a 24.6% reduction in relative risk (95% CI 9.0-47.9); however, the difference was not statistically significant (
In another double-blind, randomized, and placebo-controlled study on intra-abdominal general surgery, patients were randomly assigned to receive prevention therapy with fondaparinux at a dose of 2.5 mg started between 6 and 8 h postoperatively in combination with intermittent pneumatic compression or intermittent pneumatic compression alone. The primary outcome was the occurrence of venous thromboembolic events at the 10th day after the surgery. In total, 1,309 patients were selected from 50 centers. The group of patients that received fondaparinux exhibited a lower rate of VTE (1.7% vs. 5.3%, RR 69.8%, 95% CI 27.9-87.3,
These studies revealed that fondaparinux is effective in perioperative thromboprophylaxis, both in general and orthopedic surgeries. However, its use is associated with higher risk for bleeding.
In previous meta-analyses, thromboprophylaxis with UH was shown to be effective in the reduction of mortality145, whereas the use of LMWH did not produce the same results146. For analyzing the effect of fondaparinux on mortality in studies on VTE prevention, the following meta-analysis was performed. Eight randomized, double-blind, phase III studies were included, with a total of 13,085 patients. The studies focused on the prevention of TEV using fondaparinux at a dose of 2.5 mg daily compared with that using LMWH (in five studies) or a placebo (in three studies). The main objective of the study was to analyze the effect of fondaparinux on mortality at 30 days; day 1 was the day of randomization. Of the eight studies included in meta-analysis, seven were performed in a perioperative context (abdominal or orthopedic surgeries), with a total of 12,236 patients, and one was performed with medical patients. The first dose of fondaparinux in the surgical studies was administered 6 ± 2 h after the surgery and the second dose was administered at least 12 h after the first dose and 24 h before the end of the surgery. The results of meta-analysis revealed a 21% reduction in the risk for mortality in the group that received fondaparinux in comparison with the control group; however, the reduction was not statistically significant (1.6% vs. 2.1%, RR 0.79, 95% CI 0.6-1.01,
Based on the previous meta-analysis, the authors analyzed of the association between the occurrence of bleeding and mortality at 30 days and identified the risk factors associated with the risk for bleeding. The risk factors identified as predictors of higher risk for bleeding were age, male gender, low weight, low CrCl, hip surgery or any type of surgery, absence of history of VTE, and treatment with fondaparinux. The mortality rate in the group with some type of bleeding was almost sevenfold higher than that in the group without bleeding (RR 6.83, 95% CI 4.57-10.22,
The results of these studies showed that fondaparinux is effective as a thromboprophylactic strategy in the perioperative period in noncardiac surgery. In these studies, fondaparinux was as effective as or more effective than LMWH. However, the use of fondaparinux is associated with a higher rate of nonfatal bleeding and therefore with the need for more blood transfusions in the perioperative period.
No studies have assessed the use of fondaparinux as anticoagulation bridging therapy, probably because of its long half-life and risk for perioperative bleeding (
In patients with normal renal function, dabigatran can be discontinued 48 h before to ensure adequate hemostasis. In procedures with low risk for bleeding, dabigatran can be discontinued 24 h before the surgery. These procedures include catheterism, ablation, endoscopy, colonoscopy without polyp removal, simple laparoscopy, and small orthopedic surgical procedures100. In major elective surgical procedures in patients with normal renal function, it is recommended to discontinue the agent for 1-2 days100. In patients with compromised renal function, the discontinuation period should be longer101.
In patients with moderate renal impairment, patients aged > 75 years, and those receiving amiodarone, it is recommended to reduce the standard dose to 150 mg/day (initial dose of 75 mg, followed by a standard dose of 150 mg, once daily)78.
Precaution should be taken when the treatment is temporarily discontinued owing to interventions, and coagulation monitoring should be ensured. This should be taken into account in any procedure. A coagulation test can help determine whether hemostasis is still altered.
In the case of an acute intervention, dabigatran should be temporarily discontinued and the surgery should be postponed until at least 12 h after the last dose100. If it is not possible to postpone the surgery, risks for hemorrhage should be weighed against the urgency of the surgery100.
Reintroduction of medication exclusively depends on risks for postoperative bleeding100. In the case of abdominal urological surgery with incomplete hemostasis, the agent should only be reintroduced when there are no signs of active bleeding. In the case of small procedures with good hemostasis, the agent can be started between 4 and 6 h after the procedure and the use of a half dose (75 mg), followed by maintenance of the usual dose, is suggested100 (
Discontinuation of the agent should follow the same recommendations indicated for dabigatran. However, the adequate discontinuation time is shown in
In emergency situations where reversal of the anticoagulation effect of rivaroxaban is required, 4-factor prothrombin complex concentrates can be used at a dose of 50 UI/kg100. Other products such as plasma and cryoprecipitates do not reverse the anticoagulating effect of this agent100.
With regard to reintroduction of the agent in the postoperative period, a strategy similar to that used for dabigatran can be used for rivaroxaban. The drug should be started at a dose of 10 mg (first dose), and following this, the usual dose should be maintained100.
Apixaban is one of the newest oral anticoagulant agents, and it has been shown to be effective and safe in the treatment of thromboembolism149. After an extensive literature review, most questions regarding the perioperative period could not be answered according to the class of recommendation and level of evidence because this agent has not yet been tested in clinical trials.
1. Murphy SL, Xu JQ, Kochanek KD; Division of Vital Statistics. National Center for Health Statistics. Deaths: preliminary data for 2010. National Vital Statistics Reports. 2012;60(4):2-49.
2. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, Adams RJ, Berry JD, Brown TM, et al; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics-2011 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2011;123(4):e18-e209.
3. Serrano Jr CV, Timerman A, Stefanini E. Tratado de cardiologia, SOCESP. 2ª ed. Barueri (SP): Ed. Manole; 2009.
4. Piegas LS, Feitosa G, Mattos LA, Nicolau JC, Rossi Neto JM, Timerman A, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. IV Diretriz da Sociedade Brasileira de Cardiologia sobre tratamento do infarto agudo do miocárdio com supradesnível do segmento ST. Arq Bras Cardiol. 2009;93(6 supl.2):e179-e264.
5. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet. 1988;2(8607):349-60.
6. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy-I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Antiplatelet Trialists' Collaboration. BMJ. 1994;308(6921):81-106. Erratum in BMJ. 1994;308(6943):1540.
7. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324(7329):71-86. Erratum in BMJ. 2002;324(7330):141.
8. Mehta SR, Tanguay JF, Eikelboom JW, Jolly SS, Joyner CD, Granger CB, et al. Double-dose
9. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK; Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001;345(7):494-502.
10. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, Lopez-Sendon JL, Montalescot G, Theroux P, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med. 2005;352(12):1179-89.
11. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, Xie JX, Pan HC, Peto R, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005;366(9497):1607-21.
12. Koul S, Smith JG, Schersten J, James S, Lagerqvist B, Erlinge D. Effect of upstream clopidogrel treatment in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention. Eur Heart J. 2011;32(23):2989-97.
13. Dorler J, Edlinger M, Alber HF, Altemberger J, Benzer W, Grimm G, et al; Austrian Acute PCI Investigators. Clopidogrel pre-treatment is associated with reduced in-hospital mortality in primary percutaneous coronary intervention for acute coronary ST-elevation myocardial infarction. Eur Heart J. 2011;32(23):2954-61.
14. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, et al. Prasugrel
15. Montalescot G, Wiviot SD, Braunwald E, Murphy AS, Gibson CM, Mccabe CH, et al; TRITON-TIMI 38 investigators. Prasugrel compared with clopidogrel in pacientes undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI-38): double-blind randomised controled trial. Lancet. 2009;373(9665):723-31.
16. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, et al. Ticagrelor
17. De Luca G, Suryapranata H, Stone GW, Antoniucci D, Tcheng JE, Neumann FJ, et al. Abciximab as adjunctive therapy to reperfusion in acute ST-segment elevation myocardial infarction: a meta-analysis of randomized trials. JAMA. 2005;293(14):1759-65.
18. Maioli M, Bellandi F, Leoncini M, Toso A, Dabizzi RP. Randomized early
19. Van't Hof AW, Ten Berg J, Heestermans T, Dill T, Funck RC, van Werkum W, et al; Ongoing Tirofiban In Myocardial infarction Evaluation (On-TIME) 2 study group. Prehospital initiation of tirofiban in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary angioplasty (On-TIME 2): a multi-centre, doubleblind, randomised controlled trial. Lancet. 2008;372(9638):537-46.
20. Ellis SG, Tendera M, de Belder MA, van Boven AJ, Widimsky P, Andersen HR, et al; FINESSE Investigators. 1-year survival in a randomized trial of facilitated reperfusion: results from the FINESSE (Facilitated Intervention with Enhanced Reperfusion Speed to Stop Events) trial. JACC Cardiovasc Interv. 2009;2(10):909-16.
21. Mehilli J, Kastrati A, Schulz S, Frungel S, Nekolla SG, Moshage W, et al; Bavarian Reperfusion Alternatives Evaluation-3 (BRAVE-3) Study Investigators. Abciximab in patients with acute ST-segment-elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention after clopidogrel loading: a randomized double-blind trial. Circulation. 2009;119(14):1933-40.
22. Friedland S, Eisenberg MJ, Shimony A. Meta-analysis of randomized controlled trials of intracoronary
23. Thiele H, Wohrle J, Hambrecht R, Rittger H, Birkemeyer R, Lauer B, et al. Intracoronary
24. Collins R, MacMahon S, Flather M, Baigent C, Remvig L, Mortensen S, et al. Clinical effects of anticoagulant therapy in suspected acute myocardial infarction: systematic overview of randomised trials. BMJ. 1996;313(7058):652-9.
25. GISSI-2: a factorial randomised trial of alteplase
26. ISIS-3: a randomised comparison of streptokinase
27. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. The GUSTO investigators. N Engl J Med. 1993;329(10):673-82.
28. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet. 2001;358(9282):605-13.
29. Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, Murphy SA, Ruda M, Sadowski Z, et al; ExTRACT-TIMI 25 Investigators. Enoxaparin
30. Giraldez RR, Nicolau JC, Corbalan R, Gurfinkel EP, Juarez U, Lopez-Sendon J, et al. Enoxaparin is superior to unfractionated heparin in patients with ST elevation myocardial infarction undergoing fibrinolysis regardless of the choice of lytic: an ExTRACT-TIMI 25 analysis. Eur Heart J. 2007;28(13):1566-73.
31. White HD, Braunwald E, Murphy SA, Jacob AJ, Gotcheva N, Polonetsky L, et al. Enoxaparin vs. unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction in elderly and younger patients: results from ExTRACT-TIMI 25. Eur Heart J. 2007;28(9):1066-71.
32. Montalescot G, Zeymer U, Silvain J, Boulanger B, Cohen M, Goldstein P, et al. Intravenous enoxaparin or unfractionated heparin in primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction: the international randomised open-label ATOLL trial. Lancet. 2011;378(9792):693-703.
33. Murphy SA, Gibson CM, Morrow DA, Van de Werf F, Menown IB, Goodman SG, et al. Efficacy and safety of the low-molecular weight heparin enoxaparin compared with unfractionated heparin across the acute coronary syndrome spectrum: a meta-analysis. Eur Heart J. 2007;28(17):2077-86.
34. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Pogue J, Granger CB, et al. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the OASIS-6 randomized trial. JAMA. 2006;295(13):1519-30.
35. Stone GW, Witzenbichler B, Guagliumi G, Peruga JZ, Brodie BR, Dudek D, et al; HORIZONS-AMI Trial Investigators. Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2008;358(21):2218-30.
36. Mehran R, Lansky AJ, Witzenbichler B, Guagliumi G, Peruga JZ, Brodie BR, et al. Bivalirudin in patients undergoing primary angioplasty for acute myocardial infarction (HORIZONS-AMI): 1-year results of a randomised controlled trial. Lancet. 2009;374(9696):1149-59.
1. Yeh RW, Sidney S, Chandra M, Sorel M, Selby JV, Go AS. Population trends in the incidence and outcomes of acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2010;362(23):2155-65.
2. ACCESS Investigators. Management of acute coronary syndromes in developing countries: acute coronary events: a multinational survey of current management strategies. Am Heart J. 2011;162(5):852-9.
3. Nicolau JC, Franken M, Lotufo PA, Carvalho AC, Marin Neto JA, Lima FG, et al. Use of demonstrably effective therapies in the treatment of acute coronary syndromes: comparison between different Brazilian regions. Analysis of the Brazilian Registry on Acute Coronary Syndromes (BRACE). Arq Bras Cardiol. 2012;98(4):282-9.
4. Terkelsen CJ, Lassen JF, Norgaard BL, Gerdes JC, Jensen T, Gotzsche LB, et al. Mortality rates in patients with ST-elevation vs. non-ST-elevation acute myocardial infarction: observations from an unselected cohort. Eur Heart J. 2005;26(1):18-26.
5. Hamm CW, Braunwald E. A classification of unstable angina revisited. Circulation. 2000;102(1):118-22.
6. Antman EM, Cohen M, Bernink PJ, McCabe CH, Horacek T, Papuchis G, et al. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI: a method for prognostication and therapeutic decision making. JAMA. 2000;284(7):835-42.
7. Granger CB, Goldberg RJ, Dabbous O, Pieper KS, Eagle KA, Cannon CP, et al. Predictors of hospital mortality in the global registry of acute coronary events. Arch Intern Med. 2003;163(19):2345-53.
8. Fox KA, Dabbous OH, Goldberg RJ, Pieper KS, Eagle KA, Van de Werf F, et al. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational observational study (GRACE). BMJ. 2006;333(7578):1091.
9. Fox KA, Eagle KA, Gore JM, Steg PG, Anderson FA. The Global Registry of Acute Coronary Events, 1999 to 2009: GRACE. Heart. 2010;96(14):1095-101.
10. de Araujo Goncalves P, Ferreira J, Aguiar C, Seabra-Gomes R. TIMI, PURSUIT, and GRACE risk scores: sustained prognostic value and interaction with revascularization in NSTE-ACS. Eur Heart J. 2005;26(9):865-72.
11. Aragam KG, Tamhane UU, Kline-Rogers E, Li J, Fox KA, Goodman SG, et al. Does simplicity compromise accuracy in ACS risk prediction? A retrospective analysis of the TIMI and GRACE risk scores. PLoS One. 2009;4(11):e7947.
12. Subherwal S, Bach RG, Chen AY, Gage BF, Rao SV, Newby LK, et al. Baseline risk of major bleeding in non-ST-segment-elevation myocardial infarction: the CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress Adverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA Guidelines) Bleeding Score. Circulation. 2009;119(14):1873-82.
13. Mehran R, Pocock SJ, Nikolsky E, Clayton T, Dangas GD, Kirtane AJ, et al. A risk score to predict bleeding in patients with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2010;55(23):2556-66.
14. Cairns JA, Gent M, Singer J, Finnie KJ, Froggatt GM, Holder DA, et al. Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina: results of a Canadian multicenter trial. N Engl J Med. 1985;313(22):1369-75.
15. Théroux P, Ouimet H, McCans J, Latour JG, Joly P, Levy G, et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med. 1988;319(17):1105-11.
16. Théroux P, Waters D, Qiu S, McCans J, de Guise P, Juneau M. Aspirin
17. Baigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, Godwin J, Peto R, et al; Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009;373(9678):1849-60.
18. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. The RISC Group. Lancet. 1990;336(8719):827-30.
19. Cohen M, Adams PC, Parry G, Xiong J, Chamberlain D, Wieczorek I, et al. Combination antithrombotic therapy in unstable rest angina and non-Q-wave infarction in nonprior aspirin users: primary end points analysis from the ATACS trial: Antithrombotic Therapy in Acute Coronary Syndromes Research Group. Circulation. 1994;89(1):81-8.
20. Mehta SR, Bassand JP, Chrolavicius S, Diaz R, Eikelboom JW, Fox KA, et al; CURRENT-OASIS 7 Investigators. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2010;363(10):930-42.
21. Gislason GH, Jacobsen S, Rasmussen JN, Rasmussen S, Buch P, Friberg J, et al. Risk of death or reinfarction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction. Circulation. 2006;113(25):2906-13.
22. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK; Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation: CURE study. N Engl J Med. 2001;345(7):494-502. Erratum in N Engl J Med. 2001;345(20):1506, N Engl J Med. 2001;345(23):1716.
23. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, et al; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001;358(9281):527-33.
24. Fox KA, Mehta SR, Peters R, Zhao F, Lakkis N, Gersh BJ, et al; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events Trial. Benefits and risks of the combination of clopidogrel and aspirin in patients undergoing surgical revascularization for non-ST-elevation acute coronary syndrome: the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events (CURE) Trial. Circulation. 2004;110(10):1202-8.
25. Yusuf S, Mehta SR, Zhao F, Gersh BJ, Commerford PJ, Blumenthal M, et al; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events Trial Investigators. Early and late effects of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. Circulation. 2003;107(7):966-72.
26. Husted S, Emanuelsson H, Heptinstall S, Sandset PM, Wickens M, Peters G. Pharmacodynamics, pharmacokinetics, and safety of the oral reversible P2Y12 antagonist AZD6140 with aspirin in patients with atherosclerosis: a double-blind comparison to clopidogrel with aspirin. Eur Heart J. 2006;27(9):1038-47.
27. Mega JL, Simon T, Collet JP, Anderson JL, Antman EM, Bliden K, et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. JAMA. 2010;304(16):1821-30.
28. Taubert D, von Beckerath N, Grimberg G, Lazar A, Jung N, Goeser T, et al. Impact of P-glycoprotein on clopidogrel absorption. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(5):486-501.
29. Bouman HJ, Harmsze AM, van Werkum JW, Breet NJ, Bergmeijer TO, Ten Cate H, et al. Variability in on-treatment platelet reactivity explained by CYP2C19*2 genotype is modest in clopidogrel pretreated patients undergoing coronary stenting. Heart. 2011;97(15):1239-44.
30. Price MJ, Berger PB, Teirstein PS, Tanguay JF, Angiolillo DJ, Spriggs D, et al; GRAVITAS Investigators. Standard-
31. Breet NJ, van Werkum JW, Bouman HJ, Kelder JC, Ruven HJ, Bal ET, et al. Comparison of platelet function tests in predicting clinical outcome in patients undergoing coronary stent implantation. JAMA. 2010;303(8):754-62. Erratum in JAMA. 2010;303(13):1257, JAMA. 2011;305(21):2174, JAMA. 2011;305(21):2172-3.
32. Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, Cohen M, Lanas A, Schnitzer TJ, et al; COGNET Investigators. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med. 2010;363(20):1909-17.
33. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, et al; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel
34. Thygesen K, Alpert JS, White HD; Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction. Universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J. 2007;28(20):2525-38.
35. Morrow DA, Wiviott SD, White HD, Nicolau JC, Bramucci E, Murphy SA, Bonaca MP, et al. Effect of the novel thienopyridine prasugrel compared with clopidogrel on spontaneous and procedural myocardial infarction in the Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38: an application of the classification system from the universal definition of myocardial infarction. Circulation. 2009;119(21):2758-64.
36. Wiviott SD, Braunwald E, Angiolillo DJ, Meisel S, Dalby AJ, Verheugt FW, et al; TRITON-TIMI 38 Investigators. Greater clinical benefit of more intensive oral antiplatelet therapy with prasugrel in patients with diabetes mellitus in the trial to assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing platelet inhibition with prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38. Circulation. 2008;118(16):1626-36.
37. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, et al; PLATO Investigators. Ticagrelor
38. Nikolic E, Janzon M, Hauch O, Wallentin L, Henriksson M; PLATO Health Economic Substudy Group. Cost-effectiveness of treating acute coronary syndrome patients with ticagrelor for 12 months: results from the PLATO study. Eur Heart J. 2013 Jan;34(3):220-8.
39. James S, Angiolillo DJ, Cornel JH, Erlinge D, Husted S, Kontny F, et al; PLATO Study Group. Ticagrelor vs. clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and diabetes: a substudy from the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Eur Heart J. 2010;31(24):3006-16.
40. James S, Budaj A, Aylward P, Buck KK, Cannon CP, Cornel JH, et al. Ticagrelor
41. James SK, Storey RF, Khurmi NS, Husted S, Keltai M, Mahaffey KW, et al; PLATO Study Group. Ticagrelor
42. Goodman SG, Clare R, Pieper KS, Nicolau JC, Storey RF, Cantor WJ, et al; Platelet Inhibition and Patient Outcomes Trial Investigators. Association of proton pump inhibitor use on cardiovascular outcomes with clopidogrel and ticagrelor: insights from the platelet inhibition and patient outcomes trial. Circulation. 2012;125(8):978-86.
43. Cannon CP, Harrington RA, James S, Ardissino D, Becker RC, Emanuelsson H, et al; PLATelet inhibition and patient Outcomes Investigators. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study. Lancet. 2010;375(9711):283-93.
44. Held C, Asenblad N, Bassand JP, Becker RC, Cannon CP, Claeys MJ, et al. Ticagrelor
45. Randomised placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTURE Study. Lancet. 1997;349(9063):1429-35.
46. Hamm CW, Heeschen C, Goldmann B, Vahanian A, Adgey J, Miguel CM, et al. Benefit of abciximab in patients with refractory unstable angina in relation to serum troponin T levels: c7E3 Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina (CAPTURE) Study Investigators. N Engl J Med. 1999;340(21):1623-9.
47. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators. N Engl J Med. 1998;338(21):1488-97.
48. Karvouni E, Katritsis DG, Ioannidis JP. Intravenous glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists reduce mortality after percutaneous coronary interventions. J Am Coll Cardiol. 2003;41(1):26-32.
49. Giugliano RP, White JA, Bode C, Armstrong PW, Montalescot G, Lewis BS, et al; EARLY ACS Investigators. Early
50. Stone GW, Bertrand ME, Moses JW, Ohman EM, Lincoff AM, Ware JH, et al; ACUITY Investigators. Routine upstream initiation
51. O'Donoghue M, Antman EM, Braunwald E, Murphy SA, Steg PG, Finkelstein A, et al. The efficacy and safety of prasugrel with and without a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous intervention: a TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel-Thrombolysis In Myocardial Infarction 38) analysis. J Am Coll Cardiol. 2009;54(8):678-85.
52. Topol EJ, Moliterno DJ, Herrmann HC, Powers ER, Grines CL, Cohen DJ, et al; TARGET Investigators. Do Tirofiban and ReoPro Give Similar Efficacy Trial. Comparison of two platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, tirofiban and abciximab, for the prevention of ischemic events with percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med. 2001;344(25):1888-94.
53. Valgimigli M, Biondi-Zoccai G, Tebaldi M, van't Hof AW, Campo G, Hamm C, et al. Tirofiban as adjunctive therapy for acute coronary syndromes and percutaneous coronary intervention: a meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J. 2010;31(1):35-49.
54. Simoons ML, Bobbink IW, Boland J, Gardien M, Klootwijk P, Lensing AW, et al; PENTUA Investigators. A dose-finding study of fondaparinux in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: the Pentasaccharide in Unstable Angina (PENTUA) Study. J Am Coll Cardiol. 2004;43(12):2183-90.
55. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Pogue J, Granger CB, et al; Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2006;354(14):1464-76.
56. Jolly SS, Faxon DP, Fox KA, Afzal R, Boden WE, Widimsky P, et al. Efficacy and safety of fondaparinux
57. Anderson JA, Hirsh J, Yusuf S, Johnston M, Afzal R, Mehta SR, et al. Comparison of the anticoagulant intensities of fondaparinux and enoxaparin in the Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes (OASIS)-5 trial. J Thromb Haemost. 2010;8(2):243-9.
58. Mehta SR, Granger CB, Eikelboom JW, Bassand JP, Wallentin L, Faxon DP, et al. Efficacy and safety of fondaparinux
59. Steg PG, Jolly SS, Mehta SR, Afzal R, Xavier D, Rupprecht HJ, et al. Low-dose
60. Cohen M, Adams PC, Hawkins L, Bach M, Fuster V. Usefulness of antithrombotic therapy in resting angina pectoris or non-Q wave myocardial infarction in preventing death and myocardial infarction (a pilot study from the Antithrombotic Therapy in Acute Coronary Syndromes Study Group). Am J Cardiol. 1990;66(19):1287-92.
61. Harrington RA, Becker RC, Cannon CP, Gutterman D, Lincoff AM, Popma JJ, et al; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133(6 Suppl):670S-707S.
62. Eikelboom JW, Anand SS, Malmberg K, Weitz JI, Ginsberg JS, Yusuf S. Unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin in acute coronary syndrome without ST elevation: a meta-analysis. Lancet. 2000;355(9219):1936-42. Erratum in Lancet. 2000;356(9229):60.
63. Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126(3 Suppl):188S-203S.
64. Watson RD, Chin BS, Lip GY. Antithrombotic therapy in acute coronary syndromes. BMJ. 2002;325(7376):1348-51.
65. Ferguson JJ, Califf RM, Antman EM, Cohen M, Grines CL, Goodman S, et al; SYNERGY Trial Investigators. Enoxaparin
66. Petersen JL, Mahaffey KW, Hasselblad V, Antman EM, Cohen M, Goodman SG, et al. Efficacy and bleeding complications among patients randomized to enoxaparin or unfractionated heparin for antithrombin therapy in non-ST-Segment elevation acute coronary syndromes: a systematic overview. JAMA. 2004;292(1):89-96.
67. Silvain J, Beygui F, Barthélémy O, Pollack C Jr, Cohen M, Zeymer U, et al. Efficacy and safety of enoxaparin
68. Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP, Turpie AG, Fromell GJ, Goodman S, et al. A comparison of low-molecular weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study Group. N Engl J Med. 1997;337(7):447-52.
69. Antman EA, McCabe CH, Gurfinkel EP, Turpie AG, Bernink PJ, Salein D, et al. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction: results of the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 11B trial. Circulation. 1999;100(15):1593-601.
70. Alexander J, Becker R, Bhatt D, Cools F, Crea F, Dellborg M, et al; APPRAISE Steering Committee and Investigators. Apixaban, an oral, direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome:results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) trial. Circulation. 2009;119(22):2877-85.
71. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, Bassand JP, Bhatt DL, Bode C, et al; ATLAS ACS 2-TIMI 51 Investigators. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012;366(1):9-19.
72. Oldgren J, Budaj A, Granger CB, Khder Y, Roberts J, Siegbahn A, et al; RE-DEEM Investigators. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial. Eur Heart J. 2011:32(22):2781-9.
1. Ministerio da Saúde. Datasua: informações de saúde (TABNET). [Acesso em 2011 out 15]. Disponível em
2. Johnson ES, Lanes SF, Wentworth CE 3rd, Satterfield MH, Abebe BL, Dicker LW. A meta-regression analysis of the dose-response effect of aspirin on stroke. Arch Intern Med. 1999;159(11):1248-53.
3. Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci. 1996;143(1-2):1-13.
4. Halkes PH, van Gijn J, Kappelle LJ, Koudstaal PJ, Algra A; ESPRIT Study Group. Medium intensity oral anticoagulants
5. Gent M, Blakely JA, Easton JD, Ellis DJ, Hachinski VC, Harbison JW, et al. The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke. Lancet. 1989(8649):1215-20.
6. Hass WK, Easton JD, Adams HP Jr, Pryse-Phillips W, Molony BA, Anderson S, et al. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients. Ticlopidine Aspirin Stroke Study Group. N Engl J Med. 1989;321(8):501-7.
7. Gorelick PB, Richardson D, Kelly M, Ruland S, Hung E, Harris Y, et al; African American Antiplatelet Stroke Prevention Study (AAASPS) Investigators. Aspirin and ticlopidine for prevention of recurrent stroke in black patients: a randomized trial. JAMA. 2003;289(22):2947-57.
8. Gent M, Beaumont D, Blanchard J, Bousser MG, Coffman J, Easton JD, et al; CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of clopidogrel
9. Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, et al; PRoFESS Study Group. Aspirin and extended - release dipyridamole
10. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste M, et al; MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364(9431):331-7.
11. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, et al; CHARISMA investigators. Clopidogrel and aspirin
12. Kennedy J, Hill MD, Ryckborst KJ, Eliasziw M, Demchuk AM, Buchan AM; FASTER Investigators. Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial. Lancet Neurol. 2007;6(11):961-9.
13. Huang Y, Cheng Y, Wu J, Li Y, Xu E, Hong Z, et al; Cilostazol
14. Shinohara Y, Katayama Y, Uchiyama S, Yamaguchi T, Handa S, Matsuoka K, et al; CSPS 2 group. Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled, double-blind, randomized non-inferiority trial. Lancet Neurol. 2010;9(10):959-68.
15. Abciximab in acute ischemic stroke: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose- escalation study. The Abciximab in Ischemic Stroke Investigators. Stroke. 2000;31(3):601-9.
16. Adams HP Jr, Effron MB, Torner J, Dávalos A, Frayne J, Teal P, et al; AbESTT-II Investigators. Emergency administration of abciximab for treatment of patients with acute ischemic stroke: results of an international phase III trial: Abciximab in Emergency Treatment of Stroke Trial (AbESTT-II). Stroke. 2008;39(1):87-99.
17. A randomized trial of anticoagulants
18. Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM, Levin B, Sacco RL, Furie KL
19. Camerlingo M, Salvi P, Belloni G, Gamba T, Cesana BM, Mamoli A. Intravenous heparin started within the first 3 hours after onset of symptoms as a treatment for acute nonlacunar hemispheric cerebral infarctions. Stroke. 2005;36(11):2415-20.
20. Gubitz G, Sandercock P, Counsell C. Anticoagulants for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD000024.
21. Kay R, Wong KS, Yu YL, Chan YW, Tsoi TH, Ahuja AT, et al. Low-molecular-weight heparin for the treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995;333(24):1588-93.
22. Chamorro A. Heparin in acute ischemic stroke: the case for a new clinical trial. Cerebrovasc Dis. 1999;9(Suppl 3):16-23.
23. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med. 1995;333(24):1581-7.
24. Majeed A, Kim YK, Roberts RS, Holmstrom M, Schulman S. Optimal timing of resumption of warfarin after intracranial hemorrhage. Stroke. 2010;41(12):2860-6.
25. Hanger HC, Wilkinson TJ, Fayez-Iskander N, Sainsbury R. The risk of recurrent stroke after intracerebral haemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007;78(8):836-40.
26. Furie KL, Kasner SE, Adams RJ, Albers GW, Bush RL, Fagan SC, et al; American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular Nursing, Council on Clinical Cardiology, and Interdisciplinary Council on Quality of Care and Outcomes Research. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011;42(1):227-76.
1. Benjamin EJ, Wolf PA, D'Agostino RB, Silbershatz H, Kannel WB, Levy D. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation. 1998;98(10):946-52.
2. Psaty BM, Manolio TA, Kuller LH, Kronmal RA, Cushman M, Fried LP, et al. Incidence of and risk factors for atrial fibrillation in older adults. Circulation. 1997;96(7):2455-61.
3. Soliman EZ, Prineas RJ, Case LD, Zhang Z, Goff DC Jr. Ethnic distribution of ECG predictors of atrial fibrillation and its impact on understanding the ethnic distribution of ischemic stroke in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Stroke. 2009;40(4):1204-11.
4. Feinberg WM, Blackshear JL, Laupacis A, Kronmal R, Hart RG. Prevalence, age distribution, and gender of patients with atrial fibrillation: analysis and implications. Arch Intern Med. 1995;155(5):469-73.
5. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke. 1991;22(8):983-8.
6. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE). Censos demográficos do IBGE: projeção da população. [Acesso em 2011 dez 18]. Disponível em:
7. Lévy S, Breithardt G, Campbell RW, Camm AJ, Daubert JC, Allessie M, et al. Atrial fibrillation: current knowledge and recommendations for management. Working Group on Arrhythmias of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 1998;19(9):1294-320.
8. Lip GY, Edwards SJ. Stroke prevention with aspirin, warfarin and ximelagatran in patients with non-valvular atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis. Thromb Res. 2006;118(3):321-33.
9. Gorter JW. Major bleeding during anticoagulation after cerebral ischemia: patterns and risk factors. Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial (SPIRIT). European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) study groups. Neurology. 1999;53(6):1319-27.
10. Watson T, Kakar P, Lip GY. Stroke risk stratification in atrial fibrillation: something to EXAMINE more closely. Int J Clin Pract. 2007;61(1):6-9.
11. Das RR, Seshadri S, Beiser AS, Kelly-Hayes M, Au R, Himali JJ, et al. Prevalence and correlates of silent cerebral infarcts in the Framingham Offspring Study. Stroke. 2008;39(11):2929-35.
12. Sherman DG. Stroke prevention in atrial fibrillation: pharmacological rate
13. Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, Domanski MJ, Rosenberg Y, Schron EB, et al; Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Eng J Med. 2002;347(23):1825-33.
14. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, et al; European Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic Surgery. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010;31(19):2369-429. Erratum in: Eur Heart J. 2011;32(9):1172.
15. Fuster V, Rydén LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation - executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol. 2006;48(4):854-906.
16. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA. 2001;285(22):2864-70.
17. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Chest. 2010;137(2):263-72.
18. Hylek EM, Go AS, Chang Y, Jensvold NG, Henault LE, Selby JV, et al. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2003;349(11):1019-26.
19. Hylek EM, Singer DE. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin. Ann Intern Med. 1994;120(11):897-902.
20. Odén A, Fahlén M, Hart RG. Optimal INR for prevention of stroke and death in atrial fibrillation: a critical appraisal. Thromb Res. 2006;117(5):493-9.
21. Fihn SD, Callahan CM, Martin DC, McDonell MB, Henikoff JG, White RH. The risk for and severity of bleeding complications in elderly patients treated with warfarin. The National Consortium of Anticoagulation Clinics. Ann Intern Med. 1996;124(11):970-9.
22. Fang MC, Chang Y, Hylek EM, Rosand J, Greenberg SM, Go AS, et al. Advanced age, anticoagulation intensity, and risk for intracranial hemorrhage among patients taking warfarin for atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2004;141(10):745-52.
23. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess one-year risk of major bleeding in atrial fibrillation patients: The Euro Heart Survey. Chest 2010;138(5):1093-100.
24. Bungard TJ, Ackman ML, Ho G, Tsuyuki RT. Adequacy of anticoagulation in patients with atrial fibrillation coming to a hospital. Pharmacotherapy. 2000;20(9):1060-5.
25. Go AS, Hylek EM, Borowsky LH, Phillips KA, Selby JV, Singer DE. Warfarin use among ambulatory patients with nonvalvular atrial fibrillation: the Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) study. Ann Intern Med. 1999;131(12):927-34.
26. Szekely P. Systemic embolism and anticoagulant prophylaxis in rheumatic heart disease. Br Med J. 1964;1(5392):1209-12.
27. Stewart RA. Clinical trials of direct thrombin and factor Xa inhibitors in atrial fibrillation. Curr Opin Cardiol. 2011;26(4):294-9.
28. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran
29. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallentin L; Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy Investigators. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med. 2010;363(19):1875-6.
30. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban
31. Hacke W. Rivaroxaban effective for secondary stroke prevention in AF: ROCKET AF analysis. [Access in 2011 July 25]. Available from:
32. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S, et al; AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;364(9):806-17.
33. Lopes RD, Alexander JH, Al-Khatib SM, Ansell J, Diaz R, Easton JD, et al; ARISTOTLE Investigators. Apixaban for reduction in stroke and other ThromboemboLic events in atrial fibrillation (ARISTOTLE) trial: design and rationale. Am Heart J. 2010;159(3):331-9.
34. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban
35. Nagarakanti R, Ezekowitz MD, Oldgren J, Yang S, Chernick M, Aikens TH, et al. Dabigatran
36. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation. 2011;124(14):1573-9.
37. Kim M, Trohman R, Eagle K. Low molecular weight heparin in atrial fibrillation management: facts, fiction, future. Card Electrophysiol Rev. 2003;7(4):397-400.
38. Zimerman LI, Fenelon G, Martinelli Filho M, Grupi C, Atié J, Lorga Filho A, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. Diretrizes brasileiras de fibrilação atrial. Arq Bras Cardiol. 2009;92(6 supl. 1):1-39.
39. Wann LS, Curtis AB, Ellenbogen KA, Estes NA 3rd, Ezekowitz MD, Jackman WM, et al; American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force. 2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (update on dabigatran): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation. 2011;123(10):1144-50.
40. De Caterina R, Husted S, Wallentin L, Andreotti F, Arnesen H, Bachmann F, et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes: ESC Working Group on Thrombosis-Task Force on anticoagulants in heart disease position paper. J Am Coll Cardiol. 2012;59(16):1413-25.
41. Skanes AC, Healey JS, Cairns JA, Dorian P, Gillis AM, McMurtry MS, et al; Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation Guidelines Committee. Focused 2012 update of the Canadian Cardiovascular Society atrial fibrillation guidelines: recommendations for stroke prevention and rate/rhythm control. Can J Cardiol. 2012;28(2):125-36.
42. You JJ, Singer DE, Howard PA, Lane DA, Eckman MH, Fang MC, et al; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e531S-75S.
43. Collins LJ, Silverman DI, Douglas PS, Manning WJ. Cardioversion of nonrheumatic atrial fibrillation: reduced thromboembolic complications with 4 weeks of precardioversion anticoagulation are related to atrial thrombus resolution. Circulation. 1995;92(2):160-3.
44. Vahanian A, Baumgartner H, Bax J, Butchart E, Dion R, Filippatos G, et al; Task Force on the Management of Valvular Hearth Disease of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines. Guidelines on the management of valvular heart disease: the Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2007;28(2):230-68.
1. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest. 2010;137(2):263-72.
2. Lavitola Pde L, Sampaio RO, Oliveira WA, Bôer BN, Tarasoutchi F, Spina GS, et al. Warfarin or aspirin in embolism prevention in patients with mitral valvulopathy and atrial fibrillation. Arq Bras Cardiol. 2010;95(6):749-55.
3. Vahanian A, Baumgartner H, Bax J, Butchart E, Dion R, Filippatos G, et al; Task Force on the Management of Valvular Hearth Disease of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines. Guidelines on the management of valvular heart disease: The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2007;28(2):230-68.
4. Lavitola PL. Prevenção do tromboembolismo nas disfunções valvares. In: Armaganijan D, Castro I, Simão AF (eds). Programa de atualização em cardiologia (Procardiol). São Paulo: Artmed; 2009. p. 9-38.
5. Salem DN, O'Gara PT, Madias C, Pauker SG; American College of Chest Physicians. Valvular and structural heart disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133(6 Suppl):593S-629S.
6. Pumphrey CW, Fuster V, Chesebro JH. Systemic thromboembolism in valvular heart disease and prosthetic heart valves. Mod Concepts Cardiovasc Dis. 1982;51(12):131-6.
7. Baudet EM, Puel V, McBride JT, Grimaud JP, Roques F, Clerc F, et al. Long-term results of valve replacement with the St. Jude Medical prosthesis. J Thorac Cardiovasc Surg. 1995;109(5):858-70.
8. Landefeld CS, Beyth RJ. Anticoagulant-related bleeding: clinical epidemiology, prediction, and prevention. Am J Med. 1993;95(3):315-28.
9. Arom KV, Emery RW, Nicoloff DM, Petersen RJ. Anticoagulant related complications in elderly patients with St. Jude mechanical valve prostheses. J Heart Valve Dis. 1996;5(5):505-10.
10. Cappelleri JC, Fiore LD, Brophy MT, Deykin D, Lau J. Efficacy and safety of combined anticoagulant and antiplatelet therapy
11. Gonzalez-Lavin L, Chi S, Blair TC, Lewis B, Daughters G. Thromboembolism and bleeding after mitral valve replacement with porcine valves: influence of thromboembolic risk factors. J Surg Res. 1984;36(5):508-15.
12. Moinuddeen K, Quin J, Shaw R, Dewar M, Tellides G, Kopf G, et al. Anticoagulation is unnecessary after biological aortic valve replacement. Circulation. 1998;98(19 Suppl):II95-8.
13. Ionescu MI, Smith DR, Hasan SS, Chidambaram M, Tandon AP. Clinical durability of the pericardial xenograft valve: ten years experience with mitral replacement. Ann Thorac Surg. 1982;34(3):265-77.
14. Turpie AG, Gunstensen J, Hirsh J, Nelson H, Gent M. Randomised comparison of two intensities of oral anticoagulant therapy after tissue heart valve replacement. Lancet 1988;1(8597):1242-5.
15. Steger V, Bail DH, Graf D, Walker T, Rittig K, Ziemer G. A practical approach for bridging anticoagulation after mechanical heart valve replacement. J Heart Valve Dis. 2008;17(3):335-42.
16. Tarasoutchi F, Montera MW, Grinberg M, Barbosa MR, Piñeiro DJ, Sánchez CR, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. Diretriz Brasileira de Valvopatias - SBC 2011 / I Diretriz Interamericana de Valvopatias - SIAC 2011. Arq Bras Cardiol. 2011;97(5 supl. 3):1-67.
17. Douketis JD, Berger PB, Dunn AS, Jaffer AK, Spyropoulos AC, Becker RC, et al; American College of Chest Physicians. The perioperative management of antithrombotic therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest. 2008;133(6 Suppl):299S-339S.
18. Higashi MK, Veenstra DL, Kondo LM, Wittkowsky AK, Srinouanprachanh SL, Farin FM, et al. Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy. JAMA. 2002;287(13):1690-8.
19. Lutomski DM, LaFrance RJ, Bower RH, Fischer JE. Warfarin absorption after massive small bowel resection. Am J Gastroenterol. 1985;80(2):99-102.
20. Palareti G, Legnani C. Warfarin withdrawal: pharmacokinetic-pharmacodynamic considerations. Clin Pharmacokinet. 1996;30(4):300-13.
21. Holley KE, Bahn RC, McGoon DC, Mankin HT. Spontaneous calcific embolization associated with calcific aortic stenosis. Circulation. 1963;27(2):197-202.
22. Coulshed N, Epstein EJ, McKendrick CS, Galloway RW, Walker E. Systemic embolism in mitral valve disease. Br Heart J. 1970;32(1):26-34.
1. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR, et al; American College of Chest Physicians. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians. Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133(6 Suppl):381S-453S.
2. Rocha AT, Paiva EF, Bernardo WM. Atualização em tromboembolismo venoso: profilaxia em pacientes clínicos - Parte I. Rev Assoc Med Bras. 2009;55(3):249-50.
3. Barbar S, Noventa F, Rossetto V, Ferrari A, Brandolin B, Perlati M, et al. A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thomboembolism: the Padua Prediction Score. J Thromb Haemost. 2010;8(11):2450-7.
4. Schultz DJ, Brasel KJ, Washington L, Goodman LR, Quickel RR, Lipchik RJ, et al. Incidence of asymptomatic pulmonary embolism in moderately to severely injured trauma patients. J Trauma. 2004;56(4):727-31.
5. Decousus H, Tapson VF, Bergmann JF, Chong BH, Froehlich JB, Kakkar AK, et al. Factors at admission associated with bleeding risk in medical patients: findings from the IMPROVE investigators. Chest. 2011;139(1):69-79.
6. Clagett GP, Reisch JS. Prevention of venous thromboembolism in general surgical patients: results of meta-analysis. Ann Surg. 1988;208(2):227-40.
7. Leyvraz PF, Richard J, Bachmann F, Van Melle G, Treyvaud JM, Livio JJ, et al. Adjusted
8. Hirsh J, Anand SS, Halperin JL, Fuster V; American Heart Association. Guide to anticoagulant therapy: Heparin: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation. 2001;103(24):2994-3018.
9. Adams HP Jr, del Zoppo G, Alberts MJ, Bhatt DL, Brass L, Furlan A, et al; American Heart Association; American Stroke Association Stroke Council; Clinical Cardiology Council; Cardiovascular Radiology and Intervention Council; Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Stroke. 2007;38(5):1655-711. Erratum in: Stroke. 2007;38(6):e38. Stroke. 2007;38(9):e96.
10. Singer DE, Albers GW, Dalen JE, Fang MC, Go AS, Halperin JL, et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133(6 Suppl):546S-92S.
11. Lacut K, Bressollette L, Le Gal G, Etienne E, De Tinteniac A, Renault A, et al; VICTORIAh (Venous Intermittent Compression and Thrombosis Occurrence Related to Intra-cerebral Acute hemorrhage) Investigators. Prevention of venous thrombosis in patients with acute intracerebral hemorrhage. Neurology. 2005;65(6):865-9.
12. Broderick JP, Diringer MN, Hill MD, Brun NC, Mayer SA, Steiner T, et al; Recombinant Activated Factor VII Intracerebral Hemorrhage Trial Investigators. Determinants of intracerebral hemorrhage growth: an exploratory analysis. Stroke. 2007;38(3):1072-5.
13. Warkentin TE, Greinacher A, Koster A, Lincoff AM; American College of Chest Physicians. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133(6 Suppl):340S-80S. Erratum in Chest. 2011;139(5):1261.
14. Alpert JS, Dalen JE. Epidemiology and natural history of venous thromboembolism. Prog Cardiovasc Dis. 1994;36(6):417-22.
15. Raschke RA, Reilly BM, Guidry JR, Fontana JR, Srinivas S. The weight-based heparin dosing nomogram compared with a "standard care" nomogram: a randomized controlled trial. Ann Intern Med. 1993;119(9):874-81.
16. Wheeler AP, Jaquiss RD, Newman JH. Physician practices in the treatment of pulmonary embolism and deep venous thrombosis. Arch Intern Med. 1988;148(6):1321-5.
17. Hommes DW, Bura A, Mazzolai L, Buller HR, ten Cate JW. Subcutaneous heparin compared with continuous intravenous heparin administration in the initial treatment of deep vein thrombosis. A meta-analysis. Ann Intern Med. 1992;116(4):279-84.
18. Prandoni P, Carnovali M, Marchiori A; Galilei Investigators. Subcutaneous adjusted-dose unfractionated heparin
19. Kearon C, Ginsberg JS, Julian JA, Douketis J, Solymoss S, Ockelford P, et al; Fixed-Dose Heparin (FIDO) Investigators. Comparison of fixed-dose weight-adjusted unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin for acute treatment of venous thromboembolism. JAMA. 2006;296(8):935-42.
20. Hull RD, Raskob GE, Brant RF, Pineo GF, Valentine KA. Relation between the time to achieve the lower limit of the APTT therapeutic range and recurrent venous thromboembolism during heparin treatment for deep vein thrombosis. Arch Intern Med. 1997;157(20):2562-8.
21. Pini M, Pattachini C, Quintavalla R, Poli T, Megha A, Tagliaferri A, et al. Subcutaneous
22. Hull RD, Raskob GE, Rosenbloom D, Panju AA, Brill-Edwards P, Ginsberg JS, et al. Heparin for 5 days as compared with 10 days in the initial treatment of proximal venous thrombosis. N Engl J Med. 1990;322(18):1260-4.
23. Gallus A, Jackaman J, Tillett J, Mills W, Wycherley A. Safety and efficacy of warfarin started early after submassive venous thrombosis or pulmonary embolism. Lancet. 1986;2(8519):1293-6.
24. Dentali F, Douketis JD, Gianni M, Lim W, Crowther MA. Meta-analysis: anticoagulant prophylaxis to prevent symp-tomatic venous thromboembolism in hospitalized medical patients. Ann Intern Med. 2007;146(4):278-88.
25. Lloyd NS, Douketis JD, Moinuddin I, Lim W, Crowther MA. Anticoagulant prophylaxis to prevent asymptomatic deep vein thrombosis in hospitalized medical patients: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost. 2008;6(3):405-14.
26. Alikhan R, Cohen AT. Heparin for the prevention of venous thromboembolism in general medical patients (excluding stroke and myocardial infarction). Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul 8 (3):CD003747.
27. Bergmann JF, Neuhart E. A multicenter randomized double-blind study of enoxaparin compared with unfractionated heparin in the prevention of venous thromboembolic disease in elderly in-patients bedridden for an acute medical illness. The Enoxaparin in Medicine Study Group. Thromb Haemost. 1996;76(4):529-34.
28. Kakkar AK, Cimminiello C, Goldhaber SZ, Parakh R, Wang C, Bergmann JF, et al; LIFENOX Investigators. Low-molecular-weight heparin and mortality in acutely ill medical patients. N Engl J Med. 2011;365(26):2463-72.
29. Kleber FX, Witt C, Vogel G, Koppenhagen K, Schomaker U, Flosbach CW; THE-PRINCE Study Group. Randomized comparison of enoxaparin with unfractionated heparin for the prevention of venous thromboembolism in medical patients with heart failure or severe respiratory disease. Am Heart J. 2003;145(4):614-21.
30. Kahn SR, Lim W, Dunn AS, Cushman M, Dentali F, Akl EA, et al; American College of Chest Physicians. Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e195S-226S.
31. Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, Holbrook AM, Cheah G. A meta-analysis comparing low-molecular-weight heparins with unfractionated heparin in the treatment of venous thromboembolism: examining some unanswered questions regarding location of treatment, product type, and dosing frequency. Arch Intern Med. 2000;160(2):181-8.
32. Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL, Hastie TJ, Garber AM. Low-molecular-weight heparins compared with unfractionated heparin for treatment of acute deep venous thrombosis. A meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med. 1999;130(10):800-9.
33. Lopaciuk S, Meissner AJ, Filipecki S, Zawilska K, Sowier J, Ciesielski L, et al. Subcutaneous low molecular weight heparin
34. Wilke T, Müller S. Nonadherence in outpatient thromboprophylaxis after major orthopedic surgery: a systematic review. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2010;10(6):691-700.
35. Deitcher SR, Kessler CM, Merli G, Rigas JR, Lyons RM, Fareed J. ONCENOX Investigators. Secondary prevention of venous thromboembolic events in patients with active cancer: enoxaparin alone
36. Palareti G, Leali N, Coccheri S, Poggi M, Manotti C, D'Angelo A, et al. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy. Lancet. 1996;348(9025):423-8.
37. Hylek EM, Singer DE. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin. Ann Intern Med. 1994;120(11):897-902.
38. Campbell IA, Bentley DP, Prescott R, Routledge P, Shetty HG, Williamson IJ. Anticoagulation for three
39. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber SZ, et al; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for VTE disease: antithrombotic therapy and preventionof thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e419S-94S.
40. Agnelli G, Prandoni P, Santamaria MG, Bagatella P, Iorio A, Bazzan M, et al. Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. Three months
41. Siragusa S, Malato A, Anastasio R, Cigna V, Milio G, Amato C, et al. Residual vein thrombosis to establish duration of anticoagulation after a first episode of deep vein thrombosis: the Duration of Anticoagulation based on Compression UltraSonography (DACUS) study. Blood. 2008;112(3):511-5.
42. Schulman S, Granqvist S, Holmström M, Carlsson A, Lindmarker P, Nicol P, et al. The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism. The Duration of Anticoagulation Trial Study Group. N Engl J Med. 1997;336(6):393-8.
43. Farraj RS. Anticoagulation period in idiopathic venous thromboembolism. How long is enough? Saudi Med J. 2004;25(7):848-51.
44. Prandoni P, Prins MH, Lensing AW, Ghirarduzzi A, Ageno W, Imberti D, et al; AESOPUS Investigators. Residual thrombosis on ultrasonography to guide the duration of anticoagulation in patients with deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2009;150(9):577-85.
45. Pinede L, Ninet J, Duhaut P, Chabaud S, Demolombe-Rague S, Durieu I, et al. Investigators of the "Durée Optimale du Traitement AntiVitamines K" (DOTAVK) Study. Comparison of 3 and 6 months of oral anticoagulant therapy after a first episode of proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism and comparison of 6 and 12 weeks of therapy after isolated calf deep vein thrombosis. Circulation 2001;103(20):2453-60.
46. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, Rosenberg Y, Eby CS, Deitcher SR, et al. PREVENT Investigators. Long-term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med. 2003;348(15):1425-34.
47. Kearon C, Gent M, Hirsh J, Weitz J, Kovacs MJ, Anderson DR, et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. N Engl J Med. 1999;340(12):901-7. Erratum in N Engl J Med. 1999;341(4):298.
48. Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS, Lassen MR, Prins MH, Tomkowski W, et al; ARTEMIS Investigators. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ 2006;332(7537):325-9.
49. Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT, Gallus AS, Gent M; PEGASUS investigators. Randomized clinical trial of postoperative fondaparinux
50. Lassen MR, Bauer KA, Eriksson BI, Turpie AG; European Pentasaccharide Elective Surgery Study (EPHESUS) Steering Committee. Postoperative fondaparinux
51. Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR. Fondaparinux
52. Büller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F, et al; Matisse Investigators. Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2004;140(11):867-73.
53. Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR, Turpie AG; Steering Committee of the Pentasaccharide in Major Knee Surgery Study. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery. N Engl J Med. 2001;345(18):1305-10.
54. Bozzato S, Rancan E, Ageno W. Fondaparinux for the treatment of superficial vein thrombosis in the legs: the CALISTO study. Expert Opin Pharmacother. 2011;12(5):835-7.
55. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, et al; RE-NOVATE Study Group. Dabigatran etexilate
56. Eriksson BI, Dahl OE, Huo MH, Kurth AA, Hantel S, Hermansson K, et al; RE-NOVATE II Study Group. Oral dabigatran
57. Ginsberg JS, Davidson BL, Comp PC, Francis CW, Friedman RJ, Huo MH, et al. RE-MOBILIZE Writing Committee. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate
58. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, et al. RE-MODEL Study Group. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost. 2007;5(11):2178-85.
59. Wolowacz SE, Roskell NS, Plumb JM, Caprini JA, Eriksson BI. Efficacy and safety of dabigatran etexilate for prevention of thromboembolism following total hip or knee arthroplasty: a meta-analysis. Thromb Haemost. 2009;101(1):77-85.
60. Friedman RJ, Dahl OE, Rosencher N, Caprini JA, Kurth AA, Francis CW, et al; RE-MOBILIZE, RE-MODEL, RE-NOVATE Steering Committees. Dabigatran
61. United Kingdom. National Institute for Health and Clinical Excellence. NICE guidance: venous thromboembolism - dabigatran (TA157). [Access on 2012 Oct 10]. Available from:
62. Falck-Ytter Y, Francis CW, Johanson NA, Curley C, Dahl OE, Schulman S, et al; American College of Chest Physicians. Prevention of VTE in orthopedic surgery patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e278S-325S.
63. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, et al; RE-COVER Study Group. Dabigatran
64. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, et al; RECORD1 Study Group. Rivaroxaban
65. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, Eriksson BI, Mouret P, Muntz J, et al; RECORD2 Investigators. Extended duration rivaroxaban
66. Lassen MR, Ageno W, Borris LC, Lieberman JR, Rosencher N, Bandel TJ, et al; RECORD3 Investigators. Rivaroxaban
67. Turpie AG, Lassen MR, Davidson BL, Bauer KA, Gent M, Kwong LM, et al. RECORD4 Investigators. Rivaroxaban
68. Cao YB, Zhang JD, Shen H, Jiang YY. Rivaroxaban
69. Turpie AG, Lassen MR, Eriksson BI, Gent M, Berkowitz SD, Misselwitz F, et al. Rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism after hip or knee arthroplasty: pooled analysis of four studies. Thromb Haemost. 2011;105(3):444-53.
70. Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, Gallus AS, et al. EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363(26):2499-510.
71. Romualdi E, Donadini MP, Ageno W. Oral rivaroxaban after symptomatic venous thromboembolism: the continued treatment study (EINSTEIN-extension study). Expert Rev Cardiovasc Ther. 2011;9(7):841-4.
72. Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, Pineo G, Chen D, Portman RJ. Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement. N Engl J Med. 2009;361(6):594-604.
73. Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, Pineo G, Chen D, Hornick P; ADVANCE-2 investigators. Apixaban
74. Lassen MR, Gallus A, Raskob GE, Pineo G, Chen D, Ramirez LM, et al; ADVANCE-3 Investigators. Apixaban
75. Huang J, Cao Y, Liao C, Wu L, Gao F. Apixaban
76. Goldhaber SZ, Leizorovicz A, Kakkar AK, Haas SK, Merli G, Knabb RM, et al; ADOPT Trial Investigators. Apixaban
77. Cohen A, Drost P, Marchant N, Mitchell S, Orme M, Rublee D, et al. The efficacy and safety of pharmacological prophylaxis of venous thromboembolism following elective knee or hip replacement: systematic review and network meta-analysis. Clin Appl Thromb Hemost. 2012;18(6):611-27.
78. Alves C, Batel-Marques F, Macedo AF. Apixaban and rivaroxaban safety after hip and knee arthroplasty: a meta-analysis. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2012;17(3):266-76.
79. Maratea D, Fadda V, Trippoli S, Messori A. Prevention of venous thromboembolism after major orthopedic surgery: indirect comparison of three new oral anticoagulants. J Thromb Haemost. 2011;9(9):1868-70.
80. Sharrock NE, Gonzalez Della Valle A, Go G, Lyman S, Salvati EA. Potent anticoagulants are associated with a higher all-cause mortality rate after hip and knee arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 2008;466(3):714-21.
81. Eriksson BI, Friedman RJ, Cushner FD, Lassen MR. Potent anticoagulants are associated with a higher all-cause mortality rate after hip and knee arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 2008;466(8):2009-11.
82. Ginsberg JS, Nurmohamed MT, Gent M, MacKinnon B, Sicurella J, Brill-Edwards P, et al. Use of Hirulog in the prevention of venous thrombosis after major hip or knee surgery. Circulation. 1994;90(5):2385-9.
83. Myers DD Jr, Wrobleski SK, Longo C, Bedard PW, Kaila N, Shaw GD, et al. Resolution of venous thrombosis using a novel oral small-molecule inhibitor of P-selectin (PSI-697) without anticoagulation. Thromb Haemost. 2007;97(3):400-7.
84. Watson HG, Chee YL. Aspirin and other antiplatelet drugs in the prevention of venous thromboembolism. Blood Rev. 2008;22(2):107-16.
85. Imperiale TF, Speroff T. A meta-analysis of methods to prevent venous thromboembolism following total hip replacement. JAMA. 1994;271(22):1780-5.
86. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy-III: reduction in venous thrombosis and pulmonary embolism by antiplatelet prophylaxis among surgical and medical patients. BMJ. 1994;308(6923):235-46.
87. PEP Trial Group. Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin: Pulmonary Embolism Prevention (PEP) trial. Lancet. 2000;355(9212):1295-302.
88. Gent M, Hirsh J, Ginsberg JS, Powers PJ, Levine MN, Geerts WH, et al. Low-molecular-weight heparinoid orgaran is more effective than aspirin in the prevention of venous thromboembolism after surgery for hip fracture. Circulation. 1996;93(1):80-4.
89. Lotke PA, Palevsky H, Keenan AM, Meranze S, Steinberg ME, Ecker ML, et al. Aspirin and warfarin for thromboembolic disease after total joint arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 1996;324:251-8.
90. Westrich GH, Bottner F, Windsor RE, Laskin RS, Haas SB, Sculco TP. VenaFlow plus Lovenox
91. Beccatini C, Agnelli G, Schenone, Eichinger S, Bucherini E, Silingardi M, et al. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2012;366(21):1959-67. Erratum in N Engl J Med. 2012;367(16):1573.
92. Brighton TA, Eikelboom JW, Mann K, Mister R, Gallus A, Ockelford P, et al; ASPIRE Investigators. Low-dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med. 2012;367(21):1979-87.
1. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Heart Study. Stroke. 1991;22(8):983-8.
2. Loh E, Sutton MS, Wun CC, Rouleau JL, Flaker GC, Gottlieb SS, et al. Ventricular dysfunction and the risk of stroke after myocardial infarction. N Engl J Med. 1997;336(4):251-7.
3. Bocchi EA, Marcondes-Braga FG, Ayub-Ferreira SM, Rohde LE, Oliveira WA, Almeida DR, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. III Diretriz brasileira de insuficiência cardíaca crônica. Arq Bras Cardiol. 2009;93(1 supl. 1):1-71.
4. Teo KK, Yusuf S, Pfeffer M, Torp-Pedersen C, Kober L, Hall A, et al; ACE Inhibitors Collaborative Group. Effects of long-term treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors in the presence or absence of aspirin: a systematic review. Lancet. 2002;360(9339):1037-43. Erratum in Lancet. 2003;361(9351):90.
5. Bocchi EA, Marcondes-Braga FG, Bacal F, Ferraz AS, Albuquerque D, Rodrigues D, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. Atualização da Diretriz brasileira de insuficiência cardíaca crônica - 2012. Arq Bras Cardiol. 2012;98(1 supl. 1):1-33.
6. You JJ, Singer DE, Howard PA, Lane DA, Eckman MH, Fang MC, et al; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e531S-75S.
7. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA. 2001;285(22):2864-70.
8. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for prediciting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach. The Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Chest. 2010;137(2):263-72.
9. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010;138(5):1093-100.
10. Massie BM, Collins JF, Ammon SE, Armstrong PW, Cleland JG, Ezekowitz M, et al; WATCH Trial Investigators. Randomized trial of warfarin, aspirin and clopidogrel in patients with chronic heart failure: the Warfarin and Antiplatelet Therapy in Heart Failure (WATCH) Trial. Circulation. 2009;119(12):1616-24.
11. Cleland JG, Findlay I, Jafri S, Sutton G, Falk R, Bulpitt C, et al. The Warfarin/Aspirin Study in Heart failure (WASH): a randomized trial comparing antithrombotic strategies in patients with heart failure. Am Heart J. 2004;148(1):157-64.
12. Homma S, Thompson JL, Pullicino PM, Levin B, Freudenberger RS, Teerlink JR, et al; WARCEF Investigators. Warfarin and aspirin in patients with heart failure and sinus rhythm. N Engl J Med. 2012;366(20):1859-69.
13. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran
14. Gage BF. Can we rely on RE-LY? N Engl J Med. 2009;361(12):1200-2.
15. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban
16. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban
17. Jesus PA, Neville I, Cincurá C, Menezes DF, Vieira-de-Melo RM, Lacerda AM, et al. Stroke history and Chagas disease are independent predictors of silent cerebral microembolism in patients with congestive heart failure. Cerebrovasc Dis. 2011;31(1):19-23.
18. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. I Diretriz latino americana para o diagnóstico e tratamento da cardiopatia chagásica. Arq Bras Cardiol. 2011;97(2 Suppl. 3):1-48.
19. Nunes Mdo C, Barbosa MM, Rocha MO. Peculiar aspects of cardiogenic embolism in patients with Chagas' cardiomyopathy: a transthoracic and transesophageal echocardiographic study. J Am Soc Echocardiogr. 2005;18(7):761-7.
20. Bestetti RB, Theodoropoulos TA, Cardinalli-Neto A, Cury PM. Treatment of chronic systolic heart failure secondary to Chagas heart disease in the current era of heart failure therapy. Am Heart J. 2008;156(3):422-30.
21. Sousa AS, Xavier SS, Freitas GR, Hasslocher-Moreno A. Prevention strategies of cardioembolic ischemic stroke in Chagas' disease. Arq Bras Cardiol. 2008;91(5):306-10.
1. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324(7329):71-86. Erratum in BMJ. 2002;324(7330):141.
2. Mehta SR, Bassand JP, Chrolavicius S, Diaz R, Eikelboom JW, Fox KA, et al. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2010;363(10):930-42.
3. Ferraris VA, Brown JR, Despostis GJ, Hammon JW, Reece TB, Saha SP, et al; Society of Cardiovascular Anesthesiologists Special Task Force on Blood Transfusion, International Consortium for Evidence Based Perfusion. 2011 update to the Society of Thoracic Surgeons and Society of Cardiovascular Anestesiologists blood conservation clinical practice guidelines. Ann Thorac Surg. 2011;91(3):944-82.
4. Fitchett D, Eikelboom J, Fremes S, Mazer D, Singh S, Bittira B, et al. Dual antiplatelet therapy in patients requiring urgent coronary artery bypass grafting surgery: a position statement of the Canadian Cardiovascular Society. Can J Cardiol 2009;25(12):683-9.
5. Hills LD, Smith PK, Anderson JL, Bittl JA, Bridges CR, Byrne JG, et al; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American Association for Thoracic Surgery; Society of Cardiovascular Anesthesiologists; Society of Thoracic Surgeons. 2011 ACCF/AHA Guideline for Coronary Artery Bypass Graft Surgery. A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Developed in collaboration with the American Association for Thoracic Surgery, Society of Cardiovascular Anesthesiologists, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2011;58(24):e123-210.
6. Quinn MJ, Fitzgerald DJ. Ticlopidine and clopidogrel. Circulation. 1999;100(15):1667-72.
7. McTavish D, Faulds D, Goa KL. Ticlopidine: an updated review of its pharmacology and therapeutic use in platelet-dependent disorders. Drugs. 1990;40(2):238-59.
8. Sudlow CL, Mason G, Maurice JB, Wedderburn CJ, Hankey GJ. Thienopyridine derivatives
9. Berger JS, Frye CB, Harshaw Q, Edwards FH, Steinhubi SR, Becker RC. Impact of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes requiring coronary artery bypass surgery: a multicenter analysis. J Am Coll Cardiol. 2008;52(21):1693-701.
10. Nijjer SS, Watson G, Athanasiou T, Malik IS. Safety of clopidogrel being continued until the time of coronary artery bypass grafting in patients with acute coronary syndrome: a meta-analysis of 34 studies. Eur Heart J. 2011;32(23):2970-88.
11. Patrono C, Coller B, FitzGerald GA, Hirsh J, Roth G. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126(3 Suppl):234S-64S.
12. Lincoff AM, Califf RM, Topol EJ. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade in coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2000;35(5):1103-15.
13. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, Bax J, Boersma E, Bueno H, et al; ESC Committee for Practice Guidelines. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054
14. Davi G, Patrono C. Platelet activation and atherothrombosis. N Engl J Med. 2007;357(24):2482-94.
15. Dorsan RT, Kunapuli SP. Central role of the P2Y12 receptor in platelet activation. J Clin Invest. 2004;113(3):340-5.
16. Jin J, Daniel JL, Kunapuli SP. Molecular basis of ADP induced platelet activation. II. The P2Y1 receptor mediates ADP-induced intracellular calcium mobilization and shape change in platelets. J Biol Chem. 1998;273(4):2030-4.
17. Daniel JL, Dangelmaier C, Jin J, Ashby B, Smith JB, Kunapuli SP. Molecular basis for ADP induced platelet activation. I. Evidence for three distinct ADP receptors on human platelets. J Biol Chem. 1998;273(4):2024-9.
18. Daniel JL, Dangelmaier C, Jin J, Kim YB, Kunapuli SP. Role of intracelular signaling events in ADP induced platelet aggregation. Thromb Haemost. 1999;82(4):1322-6.
19. Bassand JP, Hamm CW, Ardissimo D, Boersma E, Budjai A, et al; Task Force for Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of non ST segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2007;28(13):1598-660.
20. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, et al; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001;358(9281):527-33.
21. Hechler B, Eckly A, Ohlmann P, Cazenave JP, Gache C. The P2Y1 receptor, necessary but not sufficient to support full ADP-induced platelet aggregation, is not the target of the drug clopidogrel. Br J Haematol. 1998;103(3):858-66.
22. Micheson AD. P2Y12 antagonism: promises and challenges. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28(3):s33-8.
23. Caplain H, Cariou R. Long term activity of clopidogrel: a three month appraisal in health volunteers. Semin Thromb Hemost. 1999;25 (Suppl) 2:21-4.
24. Thebault JJ, Kieffer G, Lowe GD, Nimmo WS, Cariou R. Repeated dose pharmacodynamics of clopidogrel in healthy subjects. Semin Thromb Hemost. 1999;25 (Suppl 2):9-14.
25. Weber AA, Braum M, Hohlfeld T, Schwippert B, Tschöpe D, Schror K. Recovery of platelet function after discontinuation of clopidogrel treatment in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2001;52(3):333-6.
26. Asai F, Jakubowiski JA,Naganuma H, Brandt JT, Matsushima N, Hirota T, et al. Platelet inhibitory activity and pharmacokinects of prasugel (CS-747) a novel thienopyridine P2Y12 inhibitor: a single ascending dose study in healthy humans. Platelets. 2006;17(4):209-17.
27. Jakubowiski JA, Payne CD, Brandt JT, Weerakkody GJ, Farid NA, Small DS, et al. The platelet inhibitory effects and pharmacokinects of prasugel after administration of loading and maintenance doses in healthy subjects. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47(3):377-84.
28. Matsushima N, Jakubowiski JA, Assai F, Naganuma H, Brandt JT, Hirota T, et al. Platelet inhibitory activity and pharmacokinects of prasugel (CS-747) a novel thienopyridine P2Y12 inhibitor: a multiple dose study in healthy humans. Platelets. 2006;17(4):218-26.
29. Jakubowiski JA, Matsushima N, Asai F, Naganuma H, Brandt JT, Hirota T, et al. A multiple dose of prasugel (CS-747), a novel thienopyridine P2Y12 inhibitor, compared with clopidogrel in healthy humans. Br J Clin Pharmacol. 2007;63(4):421-30.
30. Jakubowiski JA, Winters KJ, Naganuma H, Wallentin L. Prasugel: a novel antiplatelet agent. A review of preclinical and clinical studies and the mechanistic basis for its distinct antiplatelet profile. Cardiovasc Drug Rev. 2007;25(4):357-74.
31. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, et al; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugel
32. Mahla E, Metzler H, Tantry US, Gurbel P. Controversies in oral antiplatelet therapy in patients undergoing aortocoronary bypass surgery. Ann Thorac Surg. 2010;90(3):1040-51.
33. Haydar AA, Abchee AB, El-Hajj II, Hujairi NM, Tfaili AS, et al. Bleeding post coronary artery bypass surgery. Clopidogrel cure or culprit? J Med Liban. 2006;54(1):11-6.
34. Vaccarino GN, Thierer J, Albertal M, Vrancic M, Piccinini F, Benzadón M, et al. Impact of clopidogrel in off pump coronary artery bypass surgery: a propensity score analysis. J Thorac Cardiovasc Surg. 2009;137(2):309-13.
35. Wolff T, Miller T, Ko S. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: an update of the evidence for the US Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2009;150(6):405-10.
36. Ferraris VA, Ferraris SP, Moliterno DJ, Camp P, Walenga JM, Messmore HL, et al; Society of Thoracic Surgeons. The Society of Thoracic Surgeons practice guideline series: aspirin and other antiplatelet agents during operative coronary revascularization (executive summary). Ann Thorac Surg. 2005;79(4):1454-61.
37. Mehta RH, Roe MT, Mulgund J, Ohman EM, Cannon CP, Gibler WB, et al. Acute clopidogrel use and outcomes in patients with non ST-elevation acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery. J Am Coll Cardiol. 2006;48(2):281-6.
38. Ebrahimi R, Dyke C, Mehran R, Manoukian SV, Feit F, Cox DA, et al. Outcomes following pre operative clopidogrel administration in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery: the ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategY) trial. J Am Coll Cardiol. 2009;53(21):1965-72.
39. Maltis S, Perrault LP, Do QB. Effect of clopidogrel on bleeding and transfusions after off-pump coronary artery bypass graft surgery: impact of discontinuation prior to surgery. Eur J Cardiothorac Surg. 2008;34(1):127-31.
40. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, et al; PLATO Investigators. Ticagrelor
41. Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E, Murphy SA, Gibson CM, McCabe CH, et al; TRITON-TIMI 38 investigators. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2009;373(9665):723-31.
42. Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, Tantry US, Gesheff T, Wei C, et al. Randomized double blind assessment of the ONSET and OFFSET of antiplatelet effects of ticagrelor
43. Patel JH, Stoner JA, Owara A, Mathew ST, Thadani U. Evidence for using clopidogrel alone or in addition to aspirin in post coronary artery bypass surgery patients. Am J Cardiol. 2009;103(12):1687-93.
44. Fox KA, Mehta SR, Peters R, Zhao F, Lakkis N, Gersh BJ, et al; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events Trial. Benefits and risks of the combination of clopidogrel and aspirin in patients undergoing surgical revascularization for non S-T elevation acute coronary syndrome: the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events (CURE) Trial. Circulation. 2004;110(10):1202-8.
45. Dawson DL, Cutler BS, Meissmer MH, Strandness DE Jr. Cilostazol has beneficial effects in treatment of intermittent claudication: results from a multicenter, randomized, prospective, double blind trial. Circulation. 1998;98(7):678-86.
46. Gotoh F, Tohgi H, Hirai S, Terashi A, Fukuti Y, Otomo E, et al. Cilostazol stroke prevention study: a placebo controlled double blind trial for secondary prevention of cerebral infarction. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2000;9(4):147-57.
47. Tsuchikane E, Fukuhara A, Kobayashi T, Kirino M, Yamasaki K, Kobayashi T, et al. Impact of cilostazol on restenosis after percutaneous coronary balloon angioplasty. Circulation. 1999;100(1):21-6.
48. Douglas JS Jr, Holmes DR Jr, Kereiakes DJ, Grines CL, Block E, Ghazzal ZM, et al;. Cilostazol for Restenosis trial (CREST) Investigators. Coronary stent restenosis in patients treated with cilostazol. Circulation. 2005;112(18):2826-32.
49. Tanigawa T, Nishikawa M, Kitai T, Ueda Y, Okinaka T, Makino K, et al. Increased platelet aggregability in response to shear stress in acute myocardial infarction and its inhibition by combined therapy with aspirin and cilostazol after coronary intervention. Am J Cardiol. 2000;85(9):1054-9.
50. Wilhite DB, Comerota AJ, Scilmielder FA, Throm RC, Gaughan JP, Rao AK. Managing PAD with multiple platelet inhibitors: the effect of combination therapy on bleeding time. J Vasc Surg. 2003;38(4):710-3.
51. Minami N, Suzuki Y, Yamamoto M, Kihira H, Imai E, Wada H, et al. Inhibition of shear stress-induced platelet aggregation by cilostazol, a specific inhibitor of cGMP-inhibited phosphodiesterase, in vitro and ex vivo. Life Sci. 1997;61(25):PL 383-9.
52. Takahashi S, Oida K, Fujiwara R, Maeda H, Hayashi S, Takai H, et al. Effect of cilostazol, a cyclic AMP phosphodiesterase inhibitor, on the proliferation of rat aortic smooth muscle cells in culture. J Cardiovasc Pharmacol. 1992;20(6):900-6.
53. Takai S, Jin D, Nishimoto M, Sakaguchi M, Kirimura K, Yuda A, et al. Cilostazol suppresses intimal formation in dog grafted veins with reduction of angiotensin II forming enzymes. Eur J Pharmacol. 2001;411(3):301-4.
54. Onoda K, Ohashi K, Hashimoto A, Okuda M, Shimono T, Nishikawa S, et al. Inhibition of platelet aggregation by combined therapy with aspirin and cilostazol after off-pump coronary artery bypass surgery. Ann Thorac CardiovascSurg. 2008;14(4):230-7.
55. Mariani MA, Gu YJ, Boonstra PW, Grandjean JG, van Oeweren W, et al. Procoagulant activity after off-pump coronary operations: is the current anticoagulation adequate? Ann Thorac Surg. 1999;67(5):1370-5.
56. Kurlasky PA. Is there a hypercoagulable state after off-pump coronary artery bypass surgery? What do we know and what can we do? J Thorac Cardiovasc Surg. 2003;126(1):7-10.
57. Teoh KH, Christakis GT, Weisel RD, Wong PY, Mee AV, Ivanov J, et al. Dypiridamole preserved platelets and reduced blood loss after cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg. 1988;96(2):332-41.
58. Nuutinen LS, Mononem P. Dipyridamole and thrombocyte count in open-heart surgery. J Thorac Cardiovasc Surg. 1975;70(4):707-11.
59. Chesebro JH, Fuster V. Platelet-inhibitor drugs before and after coronary artery bypass surgery and coronary angioplasty: the basis of their use, data from animal studies, clinical trial data, and current recommendations. Cardiology. 1986;73(4-5):292-305.
60. Stein PD, Dalen JE, Goldman S, Schwartz L, Théroux P, Turpie A. Antithrombotic therapy in patients with saphenous and internal mammary artery bypass grafts. Chest. 1995;108(4 Suppl):424S-30S.
61. Nuutinem LS, Pihlajaniemi R, Saarela E, Karkola P, Hollmen A. The effect of dipyridamole on the thrombocyte count and bleeding tendency in open-heart surgery. J Thorac Cardiovasc Surg. 1977;74(2):295-8.
62. van der Meer J, Hilegge HL, Kootstra GJ, Ascoop CA, Mulder BJ, Pfisterer M, et al. Prevention of one-year vein-graft occlusion after aortocoronary-bypass surgery: a comparison of low-dose aspirin, low-dose aspirin plus dipyridamole, and oral anticoagulants. The CABADAS Research Group of the Interuniversity Cardiology Institute of The Netherlands. Lancet. 1993;342(8866):257-64.
63. Ferraris VA, Ferraris SP, Saha SP, Hessel EA 2nd, Haan CK, Royston BD, et al; Society of Cardiovascular Anesthesiologists Special Task Force on Blood Transfusion. Perioperative blood transfusion and blood conservation in cardiac surgery: the Society of Thoracic Surgeons and Society of Cardiovascular Anesthesiologists clinical practice guideline. Ann Thorac Surg. 2007;83(5 Suppl):S27-86.
64. Chen KY, Rha SW, Li YJ, Poddar KL, Jin Z, Minami Y, et al; Korea Acute Myocardial Infarction Registry Investigators. Triple
65. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. The GUSTO investigators. N Engl J Med. 1993;329(10):673-82.
66. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet. 2001;358(9282):605-13.
67. Yusuf S, Mehta SR, Xie C, Ahmed RJ, Xavier D, Pais P, et al; CREATE Trial Group Investigators. Effects of reviparin, a low-molecular-weight heparin, on mortality, reinfarction, and strokes in patients with acute myocardial infarction presenting with ST-segment elevation. JAMA. 2005;293(4):427-35.
68. Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, Murphy SA, Ruda M, Sadowski Z, et al; ExTRACT-TIMI 25 Investigators. Enoxaparin
69. Petersen JL, Mahaffey KW, Hasselblad V, Antman EM, Cohen M, Goodman SG, et al. Efficacy and bleeding complications among patients randomized to enoxaparin or unfractionated heparin for antithrombin therapy in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: a systematic overview. JAMA. 2004;292(1):89-96.
70. Murphy SA, Gibson CM, Morrow DA, Van de Werf F, Menown IB, Goodman SG, et al. Efficacy and safety of the low-molecular weight heparin enoxaparin compared with unfractionated heparin across the acute coronary syndrome spectrum: a meta-analysis. Eur Heart J. 2007;28(17):2077-86.
71. Jones HU, Muhlestein JB, Jones KW, Bair TL, Lavasani F, Sohrevardi M, et al. Preoperative use of enoxaparin compared with unfractionated heparin increases the incidence of re-exploration for postoperative bleeding after open-heart surgery in patients who present with an acute coronary syndrome: clinical investigation and reports. Circulation. 2002;106(12 Suppl 1):I19-22.
72. Kincaid EH, Monroe ML, Saliba DL, Kon ND, Byerly WG, Reichert MG. Effects of preoperative enoxaparin
73. Renda G, Di Pillo R, D'Alleva A, Sciartilli A, Zimarino M, De Candia E, et al. Surgical bleeding after pre-operative unfractionated heparin and low molecular weight heparin for coronary bypass surgery. Haematologica. 2007;92(3):366-73.
74. Hajjar LA, Vincent JL, Galas FR, Nakamura RE, Silva CM, Santos MH, et al. Transfusion requirements after cardiac surgery: the TRACS randomized controlled trial. JAMA. 2010;304(14):1559-67.
75. Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, Gutterman DD, Schuünemann HJ; American College of Chest Physicians Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis Panel. Executive summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):7S-47S.
76. Holbrook A, Schulman S, Witt D, Vandvik P, Fish J, Kovacs M, et al; American College of Chest Physicians. Evidence-based management of anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e152S-84S.
77. Kelling D, Bagling T, Tait C, Watson H, Perry D, Baglin C, et al; British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on oral anticoagulation with warfarin - fourth edition. Br J Haematol. 2011;154(3):311-24.
78. Gualandro DM, Yu PC, Calderaro D, Marques AC, Pinho C, Caramelli B, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. II Diretriz de avaliação perioperatória da Sociedade Brasileira de Cardiologia. Arq Bras Cardiol. 2011;96(3 Suppl. 1):1-68.
79. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). RDC nº10, de 23 de janeiro de 2004: aprova as diretrizes para o uso de plasma fresco congelado PFC e plasma virus inativo. Diário Oficial da União, Poder Executivo, Brasília (DF) de 26 de janeiro de 2004. [Acesso em 2004 jan 10]. Disponível em:
80. Douketis JD, Berger PB, Dunn AS, Jaffer AK, Spyropoulos AC, Becker RC, et al; American College of Chest Physicians. The perioperative management of antithrombotic therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest. 2008;133(6 Suppl):299S-339S.
81. Kazmi RS, Lwaleed BA. New anticoagulants: how to deal with treatment failure and bleeding complications. Br J Clin Pharmacol. 2011;72(4):593-603.
82. Levi M, Eerenberg E, Kamphuisen PW. Bleeding risk and reversal strategies for old and new anticoagulants and antiplatelet agents. J Thromb Haemost. 2011;9(9):1705-12.
83. Bauer KA. Fondaparinux sodium: a selective inhibitor of factor Xa. Am J Health Syst Pharm. 2001;58 (Suppl 2):S14-7.
84. Gallus AS, Coghlan DW. Heparin pentasaccharide. Curr Opin Hematol. 2002;9(5):422-9.
85. Bijsterveld NR, Moons AH, Boekholdt SM, van Aken BE, Fennema H, Peters RJ, et al. Ability of recombinant factor VIIa to reverse the anticoagulant effect of the pentasaccharide fondaparinux in healthy volunteers. Circulation. 2002;106(20):2550-4.
86. Goodman SG, Menon V, Cannon CP, Steg G, Ohman EM, Harrington RA; American College of Chest Physicians. Acute ST-segment elevation myocardial infarction: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133(6 Suppl):708S-75S.
87. Höchtl T, Farhan S, Wojta J, Huber K. New anticoagulant agents in acute coronary syndromes. Heart. 2011;97(3):244-52.
88. Bijsterveld NR, Vink R, van Aken BE, Fennema H, Peters RJ, Meijers JC, et al. Recombinant factor VIIa reverses the anticoagulant effect of the long-acting pentasaccharide idraparinux in healthy volunteers. Br J Haematol. 2004;124(5):653-8.
89. Bianchini EP, Fazavana J, Picard V, Borgel D. Development of a recombinant antithrombin variant as a potent antidote to fondaparinux and other heparin derivatives. Blood. 2011;117(6):2054-60.
90. Bates SM, Weitz JI. Direct thrombin inhibitors for treatment of arterial thrombosis: potential differences between bivalirudin and hirudin. Am J Cardiol. 1998;82(8B):12P-8P.
91. Kushner FG, Hand M, Smith SC Jr, King SB 3rd, Anderson JL, Antman EM, et al; American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2009 Focused Updates: ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction (updating the 2004 Guideline and 2007 Focused Update) and ACC/AHA/SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention (updating the 2005 Guideline and 2007 Focused Update): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2009;120(22):2271-306. Erratum in: Circulation. 2010;121(12):e257.
92. Van de Werf F, Bax J, Betriu A, Blomstrom-Lundqvist C, Crea F, Falk V, et al; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2008;29(23):2909-45.
93. Anand SX, Viles-Gonzalez JF, Mahboobi SK, Heerdt PM. Bivalirudin utilization in cardiac surgery: shifting anticoagulation from indirect to direct thrombin inhibition. Can J Anesth. 2011;58(3):296-311.
94. Bittl JA, Chaitman BR, Feit F, Kimball W, Topol EJ. Bivalirudin
95. Lincoff AM, Bittl JA, Harrington RA, Feit F, Kleiman NS, Jackman JD, et al; REPLACE-2 Investigators. Bivalirudin and provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade compared with heparin and planned glycoprotein IIb/IIIa blockade during percutaneous coronary intervention: REPLACE-2 randomized trial. JAMA. 2003;289(7):853-63.
96. Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, Bertrand ME, Lincoff AM, Moses JW, et al; ACUITY Investigators. Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006;355(21):2203-16.
97. Fox I, Dawson A, Loynds P, Eisner J, Findlen K, Levin E, et al. Anticoagulant activity of Hirulog, a direct thrombin inhibitor, in humans. Thromb Haemost. 1993;69(2):157-63.
98. Sharma GV, Lapsley D, Vita JA, Sharma S, Coccio E, Adelman B, et al. Usefulness and tolerability of hirulog, a direct thrombin-inhibitor, in unstable angina pectoris. Am J Cardiol. 1993;72(18):1357-60.
99. Lidón RM, Théroux P, Juneau M, Adelman B, Maraganore J. Initial experience with a direct antithrombin, Hirulog, in unstable angina: anticoagulant, antithrombotic, and clinical effects. Circulation. 1993;88(4 Pt 1):1495-501.
100. Schulman S, Crowther M. How I treat with anticoagulants in 2012: new and old anticoagulants, and when and how to switch. Blood. 2012;119(13):3016-23.
101. Stangier J, Rathgen K, Stahle H, Gansser D, Roth W. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol. 2007;64(3):292-303.
102. Morell J, Sullivan B, Khalabuda M, McBride BF. Role of orally available antagonists of factor Xa in the treatment and prevention of thromboembolic disease: focus on rivaroxaban. J Clin Pharmacol. 2010;50(9):986-1000.
103. Fleming TR, Emerson SS. Evaluating rivaroxaban for atrial fibrillation: regulatory considerations. N Engl J Med. 2011;365(17):1557-9.
104. Burger W, Chemnitius JM, Kneissi GD, Rucker G. Low dose aspirin for secondary cardiovascular prevention - cardiovascular risks after its perioperative withdrawal
105. Oscarsson A, Gupta A, Fredrikson M, Jarhult J, Nystrom M, Pettersson E, et al. To continue or discontinue aspirin in the perioperative period: a randomized, controlled clinical trial. Br J Anaesth 2010;104(3):305-12.
106. Au AG, Majumdar SR, McAlister FA. Preoperative thienopyridine use and outcomes after surgery: a systematic review. Am J Med. 2012;125(1):87-99.
107. Burdess A, Nimmo AF, Garden OJ, Murie JA, Dawson AR, Fox KA, et al. Randomized controlled trial of dual antiplatelet therapy in patients undergoing surgery for critical limb ischemia. Ann Surg. 2010;252(1):37-42.
108. de Borst GJ, Hilgevoord AA, de Vries JP, van der Mee M, Moll FL, van de Pavoordt HD, et al. Influence of antiplatelet therapy on cerebral micro-emboli after carotid endarterectomy using postoperative transcranial Doppler monitoring. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007;34(2):135-42.
109. Payne DA, Jones CI, Hayes PD, Thompson MM, London NJ, Bell PR, et al. Beneficial effects of clopidogrel combined with aspirin in reducing cerebral emboli in patients undergoing carotid endarterectomy. Circulation. 2004;109(12):1476-81.
110. Fleming MD, Stone WM, Scott P, Chapital AB, Fowl RJ, Money SR. Safety of carotid endarterectomy in patients concurrently on clopidogrel. Ann Vasc Surg. 2009;23(5):612-5.
111. Stone DH, Goodney PP, Schanzer A, Nolan BW, Adams JE, Powell RJ, et al; Vascular Study Group of New England. Clopidogrel is not associated with major bleeding complications during peripheral arterial surgery. J Vasc Surg. 2011;54(3):779-84.
112. Ozao-Choy J, Tammaro Y, Fradis M, Weber K, Divino CM. Clopidogrel and bleeding after general surgery procedures. Am Surg. 2008;74(8):721-5.
113. Sim W, Gonski PN. The management of patients with hip fractures who are taking Clopidogrel. Australas J Ageing. 2009;28(4):194-7.
114. Chechik O, Amar E, Khashan M, Kadar A, Rosenblatt Y, Maman E. In support of early surgery for hip fractures sustained by elderly patients taking clopidogrel: a retrospective study. Drugs Aging. 2012;29(1):63-8.
115. Collyer TC, Reynolds HC, Truyens E, Kilshaw L, Corcoran T. Perioperative management of clopidogrel therapy: the effects on in-hospital cardiac morbidity in older patients with hip fractures. Br J Anaesth. 2011;107(6):911-5.
116. Singh M, Mehta N, Murthy UK, Kaul V, Arif A, Newman N. Postpolypectomy bleeding in patients undergoing colonoscopy on uninterrupted clopidogrel therapy. Gastrointest Endosc. 2010;71(6):998-1005.
117. Vicenzi MN, Meislitzer T, Heitzinger B, Halaj M, Fleisher LA, Metzler H. Coronary artery stenting and non-cardiac surgery - a prospective outcome study. Br J Anaesth. 2006;96(6):686-93.
118. Abualsaud AO, Eisenberg MJ. Perioperative management of patients with drug-eluting stent
119. Grines CL, Bonow RO, Casey DE, Gardner TJ, Lockhart PB, Moliterno DJ, et al; American Heart Association; American College of Cardiology; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; American College of Surgeons; American Dental Association; American College of Physicians. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stent
120. Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, Bailey SR, Bittl JA, Cercek B, et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. Circulation. 2011;124(23):e574-651.
121. Korte W, Cattaneo M, Chassot PG, Eichinger S, von Heymann C, Hofmann N, et al. Peri-operative management of antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease: joint position paper by members of the working group on Perioperative Haemostasis of the Society on Thrombosis and Haemostasis Research (GTH), the working group on Perioperative Coagulation of the Austrian Society for Anesthesiology, Resuscitation and Intensive Care (ÖGARI) and the Working Group Thrombosis of the European Society for Cardiology (ESC). Thromb Haemost. 2011;105(5):743-9.
122. Kałuza GL, Joseph J, Lee JR, Raizner ME, Raizner AE. Catastrophic outcomes of noncardiac surgery soon after coronary stenting. J Am Coll Cardiol. 2000;35(5):1288-94.
123. Nuttall GA, Brown MJ, Stombaugh JW, Michon PB, Hathaway MF, Lindeen KC, et al. Time and cardiac risk of surgery after bare-metal stent percutaneous coronary intervention. Anesthesiology. 2008;109(4):588-95.
124. Rabbitts JA, Nuttall GA, Brown MJ, Hanson AC, Oliver WC, Holmes DR, et al. Cardiac risk of noncardiac surgery after percutaneous coronary intervention with drug-eluting stents. Anesthesiology. 2008;109(4):596-604.
125. Eisenberg MJ, Richard PR, Libersan D, Filion KB. Safety of short-term discontinuation of antiplatelet therapy in patients with drug-eluting stents. Circulation. 2009;119(12):1634-42.
126. Savonitto S, D'Urbano M, Caracciolo M, Barlocco F, Mariani G, Nichelatti M, et al. Urgent surgery in patients with a recently implanted coronary drug-eluting stent: a phase II study of 'bridging' antiplatelet therapy with tirofiban during temporary withdrawal of clopidogrel. Br J Anaesth. 2010;104(3):285-91.
127. Eikelboom JW, Hirsh J, Spencer FA, Baglin TP, Weitz JI. Antiplatelet drugs: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e89S-119S.
128. Adams RJ, Albers G, Alberts MJ, Benavente O, Furie K, Goldstein LB, et al. Update to the AHA/ASA recommendations for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack. Stroke. 2008;39(5):1647-52. Erratum in Stroke. 2010;41(6):e455.
129. De Schryver EL, Algra A, van Gijn J. Dipyridamole for preventing stroke and other vascular events in patients with vascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul 18;(3):CD001820.
130. Serebruany VL, Malinin AI, Eisert RM, Sane DC. Risk of bleeding complications with antiplatelet agents: meta-analysis of 338,191 patients enrolled in 50 randomized controlled trials. Am J Hematol. 2004;75(1):40-7.
131. Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, Mayr M, Jaffer AK, Eckman MH, et al; American College of Chest Physicians. Perioperative management of antithrombotic therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e326S-50S.
132. Katholi RE, Nolan SP, McGuire LB. Living with prosthetic heart valves. Subsequent noncardiac operations and the risk of thromboembolism or hemorrhage. Am Heart J. 1976;92(2):162-7.
133. Katholi RE, Nolan SP, McGuire LB. The management of anticoagulation during noncardiac operations in patients with prosthetic heart valves: a prospective study. Am Heart J. 1978;96(2):163-5.
134. Tinker JH, Tarhan S. Discontinuing anticoagulant therapy in surgical patients with cardiac valve prostheses: observations in 180 operations. JAMA. 1978;239(8):738-9.
135. Douketis JD, Crowther MA, Cherian SS, Kearon CB. Physician preferences for perioperative anticoagulation in patients with a mechanical heart valve who are undergoing elective noncardiac surgery. Chest. 1999;116(5):1240-6.
136. Spyropoulos AC, Turpie AG. Perioperative bridging interruption with heparin for the patient receiving long-term anticoagulation. Curr Opin Pulm Med. 2005;11(5):373-9.
137. Spyropoulos AC, Turpie AG, Dunn AS, Spandorfer J, Douketis J, Jacobson A, et al; REGIMEN Investigators. Clinical outcomes with unfractionated heparin or low-molecular-weight heparin as bridging therapy in patients on long-term oral anticoagulants: the REGIMEN registry. J Thromb Haemost. 2006;4(6):1246-52.
138. Douketis JD, Johnson JA, Turpie AG. Low-molecular-weight heparin as bridging anticoagulation during interruption of warfarin: assessment of a standardized periprocedural anticoagulation regimen. Arch Intern Med. 2004;164(12):1319-26.
139. Kovacs MJ, Kearon C, Rodger M, Anderson DR, Turpie AG, Bates SM, et al. Single-arm study of bridging therapy with low-molecular-weight heparin for patients at risk of arterial embolism who require temporary interruption of warfarin. Circulation. 2004;110(12):1658-63.
140. Dunn AS, Spyropoulos AC, Turpie AG. Bridging therapy in patients on long-term oral anticoagulants who require surgery: the Prospective Peri-operative Enoxaparin Cohort Trial (PROSPECT). J Thromb Haemost. 2007;5(11):2211-8.
141. Pengo V, Cucchini U, Denas G, Erba N, Guazzaloca G, La RL, et al; Italian Federation of Centers for the Diagnosis of Thrombosis and Management of Antithrombotic Therapies (FCSA). Standardized low-molecular-weight heparin bridging regimen in outpatients on oral anticoagulants undergoing invasive procedure or surgery: an inception cohort management study. Circulation. 2009;119(22):2920-7.
142. Machado FS. Peri-operatório do paciente em uso de anticoagulante. In: Machado FS, Martins MA, Caramelli B. (editores). Peri-operatório: procedimentos clínicos. São Paulo: Sarvier; 2004. p.105-9.
143. Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT, Gallus AS, Gent M. Randomized clinical trial of postoperative fondaparinux
144. Turpie AG, Bauer KA, Caprini JA, Comp PC, Gent M, Muntz JE; Apollo Investigators. Fondaparinux combined with intermittent pneumatic compression vs. intermittent pneumatic compression alone for prevention of venous thromboembolism after abdominal surgery: a randomized, double-blind comparison. J Thromb Haemost. 2007;5(9):1854-61.
145. Collins R, Scrimgeour A, Yusuf S, Peto R. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin: overview of results of randomized trials in general, orthopedic, and urologic surgery. N Engl J Med. 1988;318(18):1162-73.
146. Mismetti P, Laporte S, Darmon JY, Buchmuller A, Decousus H. Meta-analysis of low molecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolism in general surgery. Br J Surg. 2001;88(7):913-30.
147. Eikelboom JW. Effect of fondaparinux 2.5 mg once daily on mortality: a meta-analysis of phase III randomized trials of venous thrombolism prevention. Eur Heart J. 2008;Suppl;10(Suppl C):C8-C13.
148. Eikelboom JW, Quinlan DJ, O'Donnell M. Major bleeding, mortality, and efficacy of fondaparinux in venous thromboembolism prevention trials. Circulation. 2009;120(20):2006-11.
149. Riva N, Donadim MP, Bozzato S, Ageno W. Novel oral anticoagulats for the prevention of venous thromboembolism in surgical patients. Thromb Res. 2013;131(Suppl 1):S67-70.
In recent years, advances have been made with regard to the treatment of heart diseases, particularly acute coronary syndromes (ACS,) and more recently, in the prevention of thromboembolic phenomena in atrial fibrillation (AF). Recent studies and new evidence have shown that cardiologists are increasingly familiarized with the new drugs.
The introduction of new antiplatelet and anticoagulant drugs makes it appropriate to study all the specificities of these agents and to review and update the older agents that are still in use in our daily practice.
In this chapter, we aim to review the mechanism of action, pharmacokinetics, therapeutic indications, precautions, contraindications, drug interactions, bleeding risk, and particularities of special groups to allow the reader to use these drugs with maximum efficacy and safety.
Sociedade Brasileira de Cardiologia Av. Marechal Câmara, 360/330 - Centro Rio de Janeiro - Postal Code: 20020-907 e-mail: