FUNDAMENTO: As anormalidades cromossômicas (ACs) representam importante causa de cardiopatia congênita (CC). OBJETIVO: Determinar a frequência, os tipos e as características clínicas de ACs identificadas em uma amostra prospectiva e consecutiva de pacientes com CC. MÉTODO: Nossa amostra foi composta por pacientes com CC avaliados em sua primeira hospitalização em uma unidade cardíaca de tratamento intensivo de um hospital pediátrico de referência do sul do Brasil. Todos os pacientes foram submetidos à avaliação clínica e citogenética, através do cariótipo de alta resolução. Os defeitos cardíacos foram classificados segundo Botto e cols. Na análise estatística utilizou-se o qui-quadrado, o teste exato de Fisher e odds ratio (p < 0,05). RESULTADOS: Nossa amostra foi composta de 298 pacientes, 53,4% do sexo masculino, com idades variando de um dia a 14 anos. Anormalidades cromossômicas foram observadas em 50 pacientes (16,8%), sendo que 49 deles eram sindrômicos. Quanto às ACs, 44 delas (88%) eram numéricas (40 pacientes com +21, dois com +18, um com triplo X e um com 45,X) e seis (12%) estruturais [dois pacientes com der(14;21), +21, um com i(21q), um com dup(17p), um com del(6p) e um com add(18p)]. O grupo de CCs mais associado a ACs foi o do defeito de septo atrioventricular. CONCLUSÕES: ACs detectadas pelo cariótipo são frequentes entre pacientes com CC. Assim, os profissionais - especialmente aqueles que trabalham em serviços de cardiologia pediátrica - devem estar cientes das implicações que a realização do cariótipo pode trazer, tanto para o diagnóstico, tratamento e prognóstico desses pacientes como para o seu aconselhamento genético.
IPrograma de Pós-Graduação em Patologia da Universidade Federal e Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), Porto Alegre, RS - Brasil
IIGenética Clínica, Hospital Materno-Infantil Presidente Vargas (HMIPV), Porto Alegre, RS, - Brasil
IIIGenética Clínica, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) e Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, RS - Brasil
As malformações cardíacas são defeitos encontrados com incidência que varia de 4-50 por 1.000 nascimentos1,2. Elas são definidas como um conjunto de alterações que acometem o coração e os grandes vasos2. Dependendo do tipo e da severidade da alteração, os pacientes poderão necessitar de diferentes intervenções3, sendo que a necessidade de hospitalização em unidades de tratamento intensivo é frequente entre os mesmos4. Além disso, estudos demonstram o grande impacto que os defeitos cardíacos congênitos apresentam com relação à mortalidade em crianças5.
A etiologia das malformações cardíacas ainda é pouco compreendida6, sendo que sua determinação é um fator bastante importante para o adequado manejo e tratamento dos pacientes. Entre as causas conhecidas de cardiopatia congênita destacam-se as anormalidades cromossômicas7. Foi a partir da segunda metade do século XX, com o desenvolvimento de novas técnicas de cultivo celular associadas à utilização da colchicina e de soluções hipotônicas no tratamento das metáfases, que a citogenética, que é o estudo dos cromossomos, difundiu-se. Em 1970, Caspersson e cols.8 desenvolveram uma técnica de coloração que proporcionou a identificação mais precisa de cada cromossomo através do seu padrão único de regiões de coloração mais ou menos intensa (bandas). Além disso, com o surgimento de técnicas de alta resolução cromossômica por Yunis9, em 1981, os cromossomos puderam ser estudados em uma etapa mais precoce da mitose (pró-metáfase), fazendo com que as bandas cromossômicas pudessem ser mais detalhadas10.
Vários estudos foram desenvolvidos nas últimas décadas, com o objetivo de avaliar a frequência e os tipos de alterações cromossômicas identificadas através do cariótipo entre pacientes com cardiopatia congênita. Os índices observados usualmente variam entre 3-18%. Contudo, esses trabalhos são retrospectivos na sua maioria e baseados em bancos de dados3,6,11-22. Além disso, chama a atenção a quase inexistência de estudos relacionados desenvolvidos na América Latina20.
Assim, o nosso estudo teve como objetivo determinar a frequência, os tipos e as características clínicas de anormalidades cromossômicas identificadas através do cariótipo de alta resolução em uma amostra prospectiva e consecutiva de pacientes com cardiopatia congênita.
Nossa amostra foi composta pelos pacientes pertencentes aos estudos de Rosa e cols.23 e Zen e cols.24. Eles consistiram em uma coorte prospectiva e consecutiva de pacientes com cardiopatia congênita hospitalizados em uma unidade cardíaca de tratamento intensivo de um hospital pediátrico de referência do sul do país. Foram incluídos apenas aqueles pacientes em sua primeira hospitalização. O período total de avaliação foi de 1,5 ano. Este estudo foi aprovado pelos Comitês de Ética em Pesquisa do hospital e da universidade. Somente foram incluídos pacientes cujos familiares consentiram em participar do estudo.
Para cada paciente foi preenchida uma ficha de avaliação por geneticistas clínicos participantes do estudo. Isso foi realizado através de entrevista direta com os familiares, revisão do prontuário hospitalar e avaliação clínica dos pacientes. Em nosso estudo, foram utilizados dados gerais, como sexo, idade dos pacientes, motivo da internação, procedência e aspecto sindrômico. Quanto à procedência, os pacientes foram divididos em procedentes de Porto Alegre (cidade onde foi desenvolvido o estudo), Grande Porto Alegre, restante do Rio Grande do Sul e outros estados. O diagnóstico sindrômico foi realizado antes do resultado da análise citogenética e definido com base exclusivamente no exame físico, levando-se em consideração tanto dados quantitativos (número de dismorfias menores e maiores) quanto qualitativos (tipos e padrão das dismorfias, presença de alterações neurológicas)25.
O diagnóstico cardiológico foi obtido a partir dos resultados dos exames ecocardiográficos, cirurgia e/ou cateterismo cardíaco. As cardiopatias congênitas foram então definidas e classificadas de acordo com Botto e cols.26. Além disso, as cardiopatias congênitas foram classificadas em complexas e cianóticas.
Uma amostra de sangue foi coletada de cada paciente, sendo realizado o cariótipo de alta resolução (
O processamento e a análise dos dados foram realizados através dos programas SPSS para Windows (versão 18.0), Microsoft® Excel 2002 e PEPI (versão 4.0). Os testes estatísticos utilizados foram o qui-quadrado e o teste exato de Fisher bicaudado, para comparação de frequências, e o
Em um período de um ano e seis meses, 333 pacientes portadores de cardiopatia congênita preencheram o critério de inclusão no estudo. Porém, 31 deles não participaram do mesmo, por terem ido a óbito (n = 12) ou por terem tido alta hospitalar antes da aplicação do termo de consentimento informado (n = 4), ou porque os pais não consentiram em participar (n = 15). Dos 302 pacientes com consentimento, o cariótipo foi realizado com sucesso em 298, sendo que estes compuseram a nossa amostra final. Desses 298 pacientes, 159 (53,4%) eram do sexo masculino, com idade variando de um dia de vida até 14 anos, sendo que pouco mais da metade (58,7%) encontrava-se no primeiro ano de vida. O principal motivo de internação foi a cirurgia cardíaca (76,2%); entre os demais pacientes, cerca de metade ali estava para avaliação cardiológica e metade para realização de cateterismo cardíaco.
Quanto à procedência, 13,8% eram de Porto Alegre, 21,1% da Grande Porto Alegre, 55% do restante do Rio Grande do Sul e 10,1% de outros estados. Quanto ao exame físico, 29,5% dos pacientes foram classificados como sindrômicos. Destes, 70,5% possuíam fenótipo de uma síndrome clássica.
Os tipos anatômicos de malformação cardíaca observados encontram-se expostos na
Anormalidades cromossômicas foram observadas em 50 indivíduos (16,8%), sendo a trissomia livre do cromossomo 21 a mais frequente delas (n = 40). Dos demais casos, quatro apresentavam alterações numéricas, e seis, alterações estruturais (
A maioria dos pacientes com anormalidades cromossômicas foi hospitalizada na UTI para realização de cirurgia cardíaca (76,2%) e avaliação cardiológica (11,7%). As principais características clínicas dos 50 pacientes com alterações cromossômicas encontram-se expostas nas
Em nossa revisão da literatura, utilizando os bancos de dados PubMed e SciELO identificamos 14 estudos similares ao nosso, que avaliaram a frequência e os tipos de anormalidades cromossômicas identificadas através do cariótipo entre pacientes com cardiopatia congênita3,6,11-22. Estudos como o de Schellberg e cols.28, que excluíram pacientes com alterações cromossômicas frequentes (como a trissomia do cromossomo 21) da amostra, não foram incluídos na nossa análise. A grande maioria dos estudos similares foi desenvolvida nos Estados Unidos e na Europa. Apenas um deles (Amorim e cols.20) foi realizado na América Latina e no Brasil. Contudo, chama a atenção que, diferentemente de nós, a maior parte dos estudos (incluindo o de Amorim e cols.20) foi realizada de forma retrospectiva, a partir, principalmente, de bancos de dados. Devido a isso, em muitos estudos o cariótipo não foi realizado de forma padronizada (a sua testagem muitas vezes pareceu se limitar, principalmente, àqueles casos com suspeita de anormalidade cromossômica)12,18. Além disso, o nosso estudo foi o único no qual um geneticista examinou e realizou a classificação sindrômica dos pacientes com base nos dados do exame físico e dismorfológico (
A frequência das cromossomopatias identificadas através do cariótipo em nosso estudo (16,8%) foi similar à dos trabalhos de Ferencz e cols.11, Pradat13, Harris e cols.19 e Amorim e cols.20, que encontraram índices de 12,9-23,1%. Diferenças significativas foram verificadas em relação aos trabalhos de Stoll e cols.12, Hanna e cols.14, Goodship e cols.15, Grech e Gatt3, Meberg e cols.16, Roodpeyma e cols.6, Bosi e cols.17, Calzolari e cols.18, Dadvand e cols.21 e Hartman e cols.22, que apresentaram índices de 3-12,1% (p < 0,05). Estes se caracterizaram por possuir amostras distintas, tanto pelo número como pelas características clínicas de seus pacientes. Em nossa amostra, a frequência de anormalidades cromossômicas não diferiu quanto à procedência dos pacientes, sugerindo que talvez não tenha havido uma seleção associada às cromossomopatias. Isto é, não houve diferença entre a frequência de pacientes com alteração grave advinda da capital em relação ao interior do estado.
A síndrome de Down, especialmente através da trissomia livre do cromossomo 21, foi a anormalidade cromossômica mais observada em nossa série de pacientes (14,4%), o que é concordante com a literatura. A trissomia livre do cromossomo 18 constituiu a segunda alteração mais frequente e recorrente entre os pacientes com cardiopatia congênita. Outra condição frequentemente descrita nos estudos, mas ausente em nossa amostra, foi a trissomia do cromossomo 1311-13,16-22. Quanto às alterações estruturais, somente a deleção do braço curto do cromossomo 6 foi observada também em outro estudo22. O paciente com duplicação do braço curto do cromossomo 17 foi descrito em detalhes por Paskulin e cols.29. A frequência de alterações estruturais observada em nossa amostra (12%) foi similar à da maioria dos demais estudos (4,2-16,7%), diferindo apenas em relação a Ferencz e cols.11 que encontrou frequência inferior (4,4%). Chama a atenção que esse estudo foi o mais antigo, desenvolvido no início da década de 1980, em uma época em que a técnica de alta resolução estava sendo descrita10. Em nossa série, apesar da contagem de 25 placas metafásicas (a qual exclui grau de mosaicismo de até 12% para um limite de confiança de 95%)27, não observamos casos de mosaicismo. Estes foram descritos em baixa frequência apenas nos estudos de Goodship e cols.15 e Hartman e cols.22. Apesar disso, a frequência total de alterações cromossômicas foi inferior à de nosso estudo.
Quanto à relação das cromossomopatias com os tipos de defeitos cardíacos, observamos, de acordo com Botto e cols.26 uma associação bastante significativa com o defeito do septo atrioventricular, à custa, principalmente, dos pacientes com síndrome de Down (nossa frequência foi de 66,7%). Esse achado é concordante com a literatura, que descreve índices de 40-50%30. Assim, quando estamos diante de um paciente com defeito de septo atrioventricular, existe grande probabilidade (que chega a ser de cerca de um em dois) de que ele tenha síndrome de Down.
Chamou-nos a atenção a ausência de associação de cromossomopatias com alguns grupos de defeitos, no caso, obstrutivos direitos e esquerdos (que incluem defeitos como a estenose pulmonar e a coarctação de aorta). Isoladamente, observamos isso apenas em relação a um defeito de via de saída, a D-transposição das grandes artérias. Apesar de não termos observado associação entre cromossomopatias e defeitos septais, separadamente encontramos uma relação com defeitos do septo ventricular. Na literatura, anormalidades cromossômicas foram descritas em cerca de 4,6-18,2% dos pacientes com defeitos do septo ventricular11,18,19 e, em nossa amostra, essa frequência foi de 31,8%.
Apesar de o nosso estudo ser o único a ter descrição de classificação sindrômica por um geneticista clínico, com base apenas nos achados do exame físico dismorfológico dos pacientes, nossa frequência de pacientes síndrômicos (29,5%) foi similar à descrita por Calzolari e cols.18 e Amorim e cols.20. Diferentemente do nosso, nesses estudos os pacientes foram retrospectivamente divididos em sindrômicos ou não, após o conhecimento do resultado da avaliação cariotípica e da presença de outras anormalidades em órgãos internos. Alterações cromossômicas são frequentes entre indivíduos sindrômicos. Em nossa amostra, somente um dos 50 pacientes com anormalidades cromossômicas foi considerado não sindrômico, sendo um indivíduo com triplo X. Esse achado é condizente com a literatura, uma vez que indivíduos com triplo X muitas vezes passam despercebidos em meio à população em geral, pois usualmente não apresentam achados maiores associados. Em nosso caso, não podemos descartar a possibilidade de que a associação com cardiopatia congênita possa ter sido mera coincidência, uma vez que ambas as condições são relativamente frequentes (o triplo X ocorre em um em 1.000 nascidos vivos do sexo feminino)31.
Apesar dos avanços ocorridos na citogenética nas últimas décadas, com o desenvolvimento de técnicas moleculares, como a hibridização
Agradecemos à Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes) e ao Programa de Iniciação Científica da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (PIC-UFCSPA) pelas bolsas de estudo recebidas.
Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados, Análise estatística, Obtenção de financiamento e Redação do manuscrito: Trevisan P, Zen TD, Rosa RFM, da Silva JN, Koshiyama DB, Paskulin GA, Zen PRG; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Trevisan P, Rosa RFM, Paskulin GA, Zen PRG.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi financiado pela CAPES e PIC-UFCSPA.
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Patrícia Trevisan, Rafael Fabiano Machado Rosa e Paulo Ricardo Gazzola Zen pela Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.
Paulo Ricardo Gazzola Zen Rua Sarmento Leite, 245/403, Centro CEP 90050 170, Porto Alegre, RS - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 30/1/13; revisado em 19/6/13; aceito em 24/6/13.
BACKGROUND: Chromosomal abnormalities (CAs) are an important cause of congenital heart disease (CHD). OBJECTIVE: Determine the frequency, types and clinical characteristics of CAs identified in a sample of prospective and consecutive patients with CHD. METHOD: Our sample consisted of patients with CHD evaluated during their first hospitalization in a cardiac intensive care unit of a pediatric referral hospital in Southern Brazil. All patients underwent clinical and cytogenetic assessment through high-resolution karyotype. CHDs were classified according to Botto et al. Chi-square, Fisher exact test and odds ratio were used in the statistical analysis (p < 0.05). RESULTS: Our sample consisted of 298 patients, 53.4% males, with age ranging from 1 day to 14 years. CAs were observed in 50 patients (16.8%), and 49 of them were syndromic. As for the CAs, 44 (88%) were numeric (40 patients with +21, 2 with +18, 1 with triple X and one with 45,X) and 6 (12%) structural [2 patients with der(14,21), +21, 1 with i(21q), 1 with dup(17p), 1 with del(6p) and 1 with add(18p)]. The group of CHDs more often associated with CAs was atrioventricular septal defect. CONCLUSIONS: CAs detected through karyotyping are frequent in patients with CHD. Thus, professionals, especially those working in Pediatric Cardiology Services, must be aware of the implications that performing the karyotype can bring to the diagnosis, treatment and prognosis and for genetic counseling of patients and families.
IPrograma de Pós-Graduação em Patologia da Universidade Federal e Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), Porto Alegre, RS
IIGenética Clínica, Hospital Materno-Infantil Presidente Vargas (HMIPV), Porto Alegre, RS
IIIGenética Clínica, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) e Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, RS - Brazil
Mailing Address
The incidence of congenital heart defects ranges from 4-50 per 1,000 births1,2. They are defined as a group of alterations that affect the heart and great vessels2. Depending on the type and severity of the alteration, patients may require different interventions3, and the need for intensive care unit (ICU) admission is frequently observed4. Furthermore, studies have shown the great impact that congenital heart defects have on mortality in children5.
The etiology of cardiac malformations is still little understood6 and their determination is a very important factor for adequate patient management and treatment. Among the known causes of congenital heart disease, chromosomal abnormalities are highlighted7. It was from the second half of the twentieth century, with the development of new cell culture techniques associated with the use of colchicine and hypotonic solutions in the treatment of metaphases, that cytogenetics, i.e., is the study of chromosomes, disseminated.
In 1970, Caspersson et al8 developed a staining technique that yielded a more precise identification of each chromosome through its unique more or less intense region staining patterns (bands). Moreover, with the emergence of high-resolution chromosome analysis by Yunis9, in 1981, chromosomes could be investigated at an early stage of mitosis (prometaphase), allowing chromosomal bands to be more detailed10.
Several studies have been developed in recent decades, aiming to evaluate the frequency and types of chromosomal abnormalities identified through karyotype in patients with congenital heart disease. The observed rates usually range from 3-18%. However, these studies are mostly retrospective and based on databases3,6,11-22. Moreover, it is noteworthy the virtual lack of studies carried out in Latin America20.
Thus, our study aimed to determine the frequency, type and clinical characteristics of chromosomal abnormalities identified by high-resolution karyotype in a prospective and consecutive sample of patients with congenital heart disease.
Our sample consisted of patients from to the studies by Rosa et al23 and Zen et al24. They comprised a prospective and consecutive cohort of patients with congenital heart disease hospitalized in the ICU of a pediatric referral hospital in southern Brazil. Only those patients at their first hospitalization were included. The total evaluation period was 1.5 year. This study was approved by the Research Ethics Committee of the hospital and the university. We only included patients whose families agreed to participate in the study.
An evaluation form was completed by clinical geneticists for each subject participating in the study. This was accomplished through direct interviews with family members, review of hospital records and clinical evaluation of patients. In our study, we used general data such as gender, patient age, reason for admission, origin and syndromic appearance. As for origin, the patients were divided into those who came from Porto Alegre (the city where the study was carried out), Porto Alegre suburbs, from other cities in the state of Rio Grande South and other states.
The syndromic diagnosis was made before the results of cytogenetic analysis and was defined solely on physical examination, taking into account both quantitative (number of minor and major anomalies) and qualitative (types and pattern of dysmorphic features, presence of neurological alterations) data25. The cardiac diagnosis was obtained from the results of echocardiographic examinations, surgery and/or cardiac catheterization. Congenital heart defects were then defined and classified according to Botto et al26. Furthermore, congenital heart defects were classified as complex and cyanotic.
A blood sample was collected from each patient, and high-resolution karyotype (
Data processing and analysis were performed using SPSS for Windows (release 18.0), Microsoft ® Excel 2002 and PEPI (release 4.0). The statistical analysis used the chi-square and Fisher's exact two-tailed tests for comparison of frequencies, and odds ratios to assess the association between cardiac defects and chromosomal abnormalities. Values were considered significant when p < 0.05.
During a period of one year and six months, 333 patients with congenital heart disease met the criteria for inclusion in the study. However, 31 of them did not participate in the study, due to death (n = 12) or because they had been discharged prior to the application of informed consent (n = 4), or because their parents did not agree to participate (n = 15). Of 302 patients with consent, the karyotype was successfully performed in 298, and these comprised our final sample. Of these 298 patients, 159 (53.4%) were males, ranging in age from one day to 14 years of age, with just over half of them (58.7%) in the first year of life. The main reason for admission was cardiac surgery (76.2%); among the remaining patients, about half was there for cardiac evaluation and half for cardiac catheterization.
As for the origin, 13.8% were from the city of Porto Alegre, 21.1% were from the city suburbs, 55% were from other cities in the state of Rio Grande do Sul and 10.1% were from other states. As for the physical examination, 29.5% of patients were classified as syndromic. Of these, 70.5% had a classic syndrome phenotype.
The anatomical types of cardiac malformation observed are shown in
Chromosomal abnormalities were observed in 50 subjects (16.8%) and the full trisomy of chromosome 21 was the most frequent of them (n = 40). Of the remaining cases, four had numerical and six structural abnormalities (
Most patients with chromosomal abnormalities were admitted at the ICU for cardiac surgery (76.2%) and cardiac evaluation (11.7%). The main clinical characteristics of the 50 patients with chromosomal abnormalities are shown in
When evaluating anatomic types belonging to the groups classified according to Botto et al26 separately, it was observed that the atrioventricular septal defects (66.7%, OR = 16.929, 95% CI: 7.434 to 38.55, p < 0.001) and ventricular septal defects (31.8%; OR: 2.826, 95% CI: 1.368 to 5.839, p = 0.005) were more often associated with chromosomal abnormalities (
In our review of the literature using the PubMed and SciELO databases, we identified 14 studies similar to ours, which evaluated the frequency and types of chromosomal abnormalities identified through karyotype in patients with congenital heart disease3,6,11-22. Studies such as the one by Schellberg et al28, which excluded patients with frequent chromosomal alterations (such as trisomy 21) from the sample, were not included in our analysis. The vast majority of similar studies were developed in the United States and Europe. Only one (by Amorim et al20) was carried out in Latin America and Brazil. However, it is noteworthy that, unlike us, most studies (including the one by Amorim et al20) were performed retrospectively, based mainly on databases. Due to this fact, the karyotype was not performed in a standardized way in many studies (the testing often appeared to be limited primarily to the cases with suspected chromosomal abnormality)12,18. Furthermore, our study was the only one in which a geneticist assessed and carried out the syndromic classification of patients based on data from the physical and dysmorphologic assessment (
The frequency of chromosomal abnormalities identified through karyotyping in our study (16.8%) was similar to that found in the studies of Ferencz et al11, Pradat13, Harris et al19 and Amorim et al20, who found rates of 12.9-23.1%. Significant differences were observed in relation to the work of Stoll et al12, Hanna et al14, Goodship et al15, Grech and Gatt3, Meberg et al16, Roodpeyma et al6, Bosi et al17, Calzolari et al18 Dadvand et al21 and Hartman et al22, who found rates of 3-12.1% (p < 0.05). These were characterized by having distinct samples, both regarding the number and the clinical characteristics of their patients. In our sample, the frequency of chromosomal abnormalities did not differ regarding the origin of patients, suggesting that perhaps there was no selection associated with chromosomal abnormalities. That is, there was no difference between the frequency of patients with severe alterations that came from the city capital compared to those that came from the countryside of the state.
Down syndrome, especially in individuals with full trisomy of chromosome 21, was the most frequently observed chromosomal abnormality in our series of patients (14.4%), which is consistent with the literature. The full trisomy of chromosome 18 was the second most frequent one and recurrent among patients with congenital heart disease. Another condition often described in the studies, but absent from our sample was trisomy of chromosome 1311-13,16-22.
Regarding structural changes, only the deletion of the short arm of chromosome 6 was also observed in another study22. The patient with duplication of the short arm of chromosome 17 has been described in detail by Paskulin et al29. The frequency of structural alterations observed in our sample (12%) was similar to the one in most other studies (4.2 to 16.7%), differing only in relation to Ferencz et al11, who found a lower frequency (4.4%). It is noteworthy that this study was the oldest, developed in the early 1980s, at a time when the high-resolution technique was being described10. In our series, in spite of the count of 25 metaphase slides (which excludes a degree of mosaicism of up to 12% for a 95% confidence level)27, no cases of mosaicism were observed. These have been reported in low frequencies only in the studies by Goodship et al15 and Hartman et al22. Nevertheless, the overall frequency of chromosomal abnormalities was lower than the one in our study.
As for the association of chromosomal alterations with types of heart defects, we observed, according to Botto et al26, a very significant association with atrioventricular septal defect, at the expense mainly of patients with Down syndrome (our frequency was 66.7%). This finding is consistent with the literature, which describes rates of 40-50%30. Thus, when assessing a patient with atrioventricular septal defect, there is a high probability (of up to one in two) that the patient has Down syndrome.
It was noteworthy the lack of association of chromosomal alterations with some defect groups, such as, left and right obstructive defects (including defects such as pulmonary stenosis and aortic coarctation). Alone, that was observed only in relation to an outflow tract defect, D-transposition of the great arteries. Although we did not observe an association between chromosomal abnormalities and septal defects, separately we found an association with ventricular septal defects. In the literature, chromosomal abnormalities have been described in approximately 4.6 to 18.2% of patients with ventricular septal defects11,18,19 and in our sample, this frequency was 31.8%.
Although our study was the only one that had the syndromic classification description made by a clinical geneticist, based only on the dysmorphologic physical examination findings of patients, our frequency of syndromic patients (29.5%) was similar to that reported by Calzolari et al18 and Amorim et al20. Unlike ours, in these studies the patients were retrospectively divided into syndromic or not after the karyotype evaluation results and the presence of abnormalities in other organs. Chromosomal abnormalities are frequent in syndromic individuals. In our sample, only one of 50 patients with chromosomal abnormalities was considered nonsyndromic, who was an individual with triple X syndrome. This finding is consistent with the literature, as individuals with triple X often go unnoticed amid the general population, as they usually do not have associated major findings. In our case, we cannot rule out the possibility that the association with congenital heart disease may have been coincidental, as both conditions are relatively frequent (triple X occurs in one in 1,000 live female births)31.
In spite of the advances in cytogenetics that occurred in recent decades with the development of molecular techniques, such as fluorescent
In our country, it is one of the few tests available for the evaluation of patients treated by the Unified Health System, the public health system of Brazil. Despite its limitations in detecting small chromosomal rearrangements such as microdeletions or microduplications, the frequency of chromosomal abnormalities detected by karyotyping in patients with congenital heart disease is remarkable. Thus, professionals, especially those working in pediatric cardiology services, should be aware of the implications that karyotype assessment can bring, both for the diagnosis, treatment and prognosis of these patients, as well as for genetic counseling of their families.
We thank Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes) and the Scientific Initiation Program of Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (PIC-UFCSPA) for the grants received.
Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data, Statistical analysis, Obtaining funding and Writing of the manuscript: Trevisan P, Zen TD, Rosa RFM, da Silva JN, Koshiyama DB, Paskulin GA, Zen PRG; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Trevisan P, Rosa RFM, Paskulin GA, Zen PRG
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was funded by CAPES and PIC-UFCSPA.
This article is part of the thesis of master submitted by Patrícia Trevisan, Rafael Fabiano Machado Rosa e Paulo Ricardo Gazzola Zen from Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.