FUNDAMENTO: Na ressuscitação cardiopulmonar (RCP) prolongada, o efeito dos vasoconstritores não foi plenamente esclarecido. OBJETIVOS: Avaliar o efeito pressórico da adrenalina e da vasopressina, e observar o retorno da circulação espontânea (RCE). MÉTODOS: Estudo prospectivo, randomizado, cego e placebo-controlado. Após sete minutos em fibrilação ventricular, porcos receberam ciclos de dois minutos de RCP. Tentou-se a desfibrilação (4 J/kg) uma vez aos 9 minutos e após cada ciclo, conforme o ritmo verificado, reiniciando-se a RCP imediatamente. Aos 9 minutos e depois de cada cinco minutos, aplicou-se adrenalina 0,02 mg/kg (n = 12 porcos), ou vasopressina 0,4 U/kg (n = 12), ou solução salina 0,9% 0,2 mL/kg (n = 8). A RCP continuou por 30 minutos ou até o RCE. RESULTADOS: A pressão de perfusão coronária aumentou para aproximadamente 20 mmHg nos três grupos. Com os vasoconstritores, a pressão alcançou 35 mmHg versus 15 mmHg com placebo (p < 0,001). Com vasopressina, manteve-se efeito de 15-20 mmHg após três doses versus zero com adrenalina ou placebo. Observou-se o RCE com frequência diferente (p = 0,031) entre adrenalina (10/12), vasopressina (6/12) e placebo (2/8). O tempo médio até o RCE não diferiu (16 minutos), nem o número de doses recebidas até então (uma ou duas). Entre os vasoconstritores não houve diferença significante, mas, frente ao placebo, apenas a adrenalina aumentou significantemente o RCE (p = 0,019). CONCLUSÃO: O efeito pressórico inicial dos vasoconstritores foi equivalente, e a vasopressina manteve um efeito tardio na ressuscitação prolongada. Apesar disso, comparando-se ao placebo, apenas a adrenalina aumentou significantemente a frequência do retorno da circulação espontânea.
IInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP - Brasil
IIHospital Sírio-Libanês, São Paulo, SP - Brasil
A epinefrina (adrenalina) foi descoberta há mais de 100 anos, sendo utilizada na ressuscitação cardiopulmonar (RCP) humana desde 19221. A vasopressina também é centenária, mas seu uso na ressuscitação começou na década de 19902. Esses fármacos são vasoconstritores que aumentam a perfusão dos órgãos vitais, aumentando a chance de retorno da circulação espontânea (RCE)3. Em animais e no ser humano, observou-se associação entre a frequência de RCE e a pressão de perfusão coronária (PPC), que é o gradiente pressórico entre a aorta e o átrio direito durante a "diástole" da descompressão torácica4,5. Por sua vez, a PPC tem correlação positiva com o fluxo sanguíneo miocárdico mensurado por meio de microesferas radioativas6-8.
A adrenalina age nos receptores alfa-2, causando vasoconstrição, e nos receptores alfa-1 e beta-adrenérgicos, causando efeitos indesejados, como o aumento do consumo de oxigênio e maior depleção energética do miocárdio em fibrilação, entre outros9. A vasopressina causa vasoconstrição ao agir nos receptores próprios V1a localizados no músculo liso vascular, aumentando a PPC sem os efeitos indesejados adrenérgicos9. O efeito vasoconstritor da vasopressina permaneceu igual sob acidose prolongada, nas mesmas condições em que o efeito alfa-adrenérgico diminuiu10. O conhecimento sobre a vasopressina e seus receptores cardíacos vem crescendo nas últimas décadas11,12.
No desenvolvimento de um modelo animal de RCP, planejamos este estudo com o objetivo de avaliar o efeito pressórico da adrenalina, da vasopressina e da própria RCP ou placebo, além de observar a sobrevivência à parada cardíaca. O modelo foi desenhado para simular um caso de parada cardíaca extra-hospitalar em paciente adulto, com atraso de sete minutos até a chegada da equipe de emergência. Neste modelo suíno de parada cardíaca por fibrilação ventricular induzida eletricamente, com exceção do regime de doses do tratamento, a RCP seguiu meticulosamente o padrão atual13.
Estudo prospectivo, randomizado, cego e placebo-controlado, aprovado pelas comissões de ética no uso de animais para pesquisa, de acordo com a lei local e em consonância com as normas internacionais. Foram preparados com sucesso 32 animais e submetidos ao protocolo consecutivamente, um por dia e dois por semana.
Suínos Landrace com Large White permaneceram em jejum noturno e livre acesso à água. Depois da pré-anestesia intramuscular com cloridrato de cetamina 5 mg/kg e midazolam 0,5 mg/kg, aplicou-se tiopental sódico 12,5 mg/kg por uma veia marginal da orelha. Posicionando-se o animal em decúbito dorsal, inseriu-se um tubo orotraqueal nº 7 com balão. Manteve-se a anestesia geral pela infusão endovenosa contínua de fentanil e midazolam, mais bolos de 2 mL conforme necessário, além de pancurônio para a paralisia muscular. Os animais foram ventilados mecanicamente com pressão positiva, volume corrente de 10 mL/kg, fração inspirada de O2 de 40%, pressão positiva expiratória final de 3-5 mmHg e frequência ventilatória ajustada para manter o CO2 expirado (ETCO2)entre 40-45 mmHg.
Após uma tricotomia, eletrodos com gel foram aderidos à pele para a monitoração do eletrocardiograma. A veia jugular direita foi dissecada e, por meio da técnica de Seldinger direta, inseriu-se um introdutor com válvula hemostática e diâmetro de 8,5
Utilizou-se a porta atrial do Swan-Ganz para monitorar a pressão do átrio direito. O cateter
Utilizou-se um monitor geral de unidade de terapia intensiva e um monitor comum de ETCO2 durante a experiência. Gravou-se o eletrocardiograma, o ETCO2, a pressão da aorta e a pressão do átrio direito, juntamente com a PPC calculada instantaneamente. A gravação desses parâmetros ocorreu a 250 amostras por segundo, utilizando-se um sistema computadorizado de aquisição de dados biológicos (MP100 System, Biopac, Inc.). Adquiriram-se as pressões e o eletrocardiograma diretamente para o sistema por meio próprio de transdutores e eletrodos de superfície. Adquiriu-se o ETCO2 por meio da saída analógica do monitor específico. O programa que acompanha o sistema possibilitou a realização das mensurações posteriormente. As frequências cardíaca e de ventilação mecânica, bem como as frequências de compressão torácica e de ventilação manual com AMBU foram mensuradas sobre os ciclos das curvas de pressão da aorta e do ETCO2, respectivamente.
O protocolo pode ser observado esquematicamente na
Cerca de uma hora depois da preparação, interrompeu-se a anestesia, a fibrilação ventricular foi induzida e interrompeu-se a ventilação mecânica simultaneamente. Para simular um caso de parada cardíaca extra-hospitalar com atraso até a chegada da equipe de emergência, nos primeiros sete minutos nenhuma intervenção ocorreu. Aos 7 minutos, iniciou-se a compressão torácica manual (100 compressões por minuto com aproximadamente 5 cm de profundidade) e a ventilação com AMBU (10 ventilações por minuto com O2 100% a 10 L/min fluindo para o reservatório). A cadência da compressão torácica foi guiada por música, assim como a ventilação. Após um ciclo de dois minutos de RCP, utilizou-se o desfibrilador (4 J/kg, monofásico) uma vez aos 9 minutos, seguindo-se imediatamente outro ciclo de RCP. A partir da primeira tentativa, o ritmo foi verificado sempre no final de cada ciclo, e o desfibrilador foi utilizado da mesma forma, quando havia indicação. Reiniciou-se a massagem imediatamente após cada tentativa ou após cada verificação do ritmo de assistolia ou atividade elétrica sem pulso. Aos 9 minutos e a cada cinco minutos de RCP, aplicou-se um bolo endovenoso de adrenalina (Epinefrina 1 mg/mL, Cristália) 0,02 mg/kg (n = 12 porcos), ou arginina-vasopressina (Encrise 20 U/mL, Biolab) 0,4 U/kg (n = 12), ou placebo 0,2 mL/kg (n = 8), constituído de soro fisiológico 0,9% (SF 0,9%). A diluição dos vasoconstritores em SF 0,9% possibilitou que cada dose tivesse o mesmo volume de 0,2 mL/kg. Randomizou-se o tratamento previamente, e os participantes do protocolo estavam cegos sobre qual tratamento aplicavam a cada animal. Para evitar diferenças quanto à massagem, esta foi executada sempre pelo mesmo participante, apesar de a diretriz atual recomendar a alternância de pessoas nessa função. Os animais recebiam 5 mg/kg de amiodarona aos 11 minutos e 2,5 mg/kg aos 16 minutos, se a fibrilação ainda persistisse até esse momento. A RCP continuou por 30 minutos, no máximo, ou até o RCE, que foi definido como ritmo cardíaco adequado e pressão sistólica maior do que 50 mmHg por mais de 20 minutos. Nesse caso, reiniciava-se a infusão anestésica e a ventilação mecânica prosseguia com os ajustes prévios, monitorando-se por 120 minutos. Nessas duas horas, caso necessário, aplicava-se SF 0,9% 500 mL rapidamente, para elevar a pressão arterial média acima de 70 mmHg. Nenhum outro fármaco foi aplicado durante todo o protocolo, com exceção de pequena dose de heparina sódica para a manutenção da patência dos cateteres. Então, efetuou-se a eutanásia, aplicando-se um bolo endovenoso de 10 mL de cloreto de potássio 19,1%.
As mensurações foram realizadas depois da última experiência. A mensuração foi sistematizada para ocorrer 20 segundos antes dos momentos protocolados e marcados no traçado dos parâmetros gravados, como antes das pausas para a verificação do ritmo. Para evitar tendências na mensuração, revelou-se o segredo da randomização somente no final, após realizadas centenas de mensurações e depois de que a planilha de dados já estava pronta. Cada mensuração corresponde a sete segundos ou cerca de 10 compressões torácicas. As mensurações foram exportadas com precisão de sete dígitos para o programa de estatística.
Utilizou-se o pacote de programas
Esta pesquisa recebeu auxílios parciais da Capes e Programa de Pós-Graduação do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia (IDPC); da Fundação Adib Jatene (IDPC); e do Hospital Sírio-Libanês, Instituto de Ensino e Pesquisa (Laboratório de Medicina Intensiva e Anestesiologia, onde as experiências ocorreram).
Os animais receberam volumes semelhantes de fármacos anestésicos, cerca de 50 mL de fentanil e de midazolam, além de 30 mL de pancurônio e de 2.000 mL de SF 0,9%. Houve similaridade dos parâmetros no período basal, previamente à parada cardíaca, conforme pode ser observado na
Observou-se o RCE em 18 de 32 animais que sobreviveram sem eventos cardíacos até 120 minutos, como fibrilação ventricular espontânea, por exemplo. A frequência de RCE diferiu (p = 0,031) entre os grupos adrenalina (10/12), vasopressina (6/12) e placebo (2/8). A frequência de RCE foi maior comparando adrenalina e placebo (p = 0,019), mas não diferiu comparando vasopressina e placebo ou vasopressina e adrenalina, conforme pode ser observado na
Com o início da RCP, a pressão aumentou igualmente nos três grupos até 9 minutos, quando os vasoconstritores foram aplicados e elevaram o nível pressórico nitidamente, conforme pode ser observado na
A primeira dose de vasoconstritores elevou significantemente a PPC em relação ao placebo, sem diferença significante entre adrenalina e vasopressina. A pressão permaneceu acima de 30 mmHg até 13 minutos ou quatro minutos depois da primeira dose. Após 19 minutos, as sucessivas doses de vasoconstritores não elevaram a PPC. O efeito da vasopressina se manteve próximo de 20 mmHg, mas o efeito da adrenalina acabou a partir da terceira dose, quando o nível pressórico caiu para próximo de zero. O efeito da RCP com placebo alcançou cerca de 20 mmHg e durou alguns minutos apenas.
A média (e o erro-padrão) do tempo decorrido desde a parada cardíaca até o RCE foi semelhante entre os três grupos: adrenalina, 15 minutos e 45 segundos (50 segundos); vasopressina, 18 minutos e 12 segundos (152 segundos); placebo, 14 minutos e 18 segundos (72 segundos). A média dos 18 animais foi de 16 minutos e 24 segundos (59 segundos), e a mediana foi de 15 minutos e 28 segundos; mínimo de 13 minutos e 6 segundos, máximo de 29 minutos e 4 segundos. Em apenas um animal, o tempo até o RCE se estendeu além de 19 minutos.
A maioria dos animais recebeu uma ou duas doses do tratamento, antes de se observar o RCE, sem diferença entre as médias (erro-padrão) do número de doses por grupo: adrenalina 1,6 (0,2), vasopressina 1,8 (0,5) e placebo 1,5 (0,5). Os 14 animais que não ressuscitaram receberam seis doses cada um.
Observou-se que, em 2/3 dos casos, o RCE ocorreu nos oito minutos iniciais de RCP, correspondendo a até quatro ciclos de massagem cardíaca ou até três tentativas de desfibrilação. Todos os animais que ressuscitaram receberam sucessivos choques e não se observou outro ritmo além de fibrilação ventricular, previamente ao RCE. A frequência acumulada de RCE pode ser observada na
Conforme pode ser observado na
A média (e o erro-padrão) da frequência da massagem cardíaca foi de 99,5 (0,1) compressões por minuto, e a frequência da ventilação manual foi de 10,5 (0,1) ventilações por minuto. Assim como essas frequências, o ETCO2 não diferiu entre os grupos, aumentando durante o primeiro ciclo de massagem e depois diminuindo progressivamente.
Frente ao placebo, o risco de não sobreviver à parada cardíaca diminuiu com adrenalina (HR = 0,22; 95% IC 0,05-0,91; p = 0,043) e não diferiu com vasopressina (HR = 0,67; 95% IC 0,21-2,12). A adrenalina reduziu significantemente em 78% o risco de não sobreviver, e a vasopressina reduziu em 33%, mas sem significância estatística. Entre os vasoconstritores, não houve diferença na sobrevivência.
Até duas horas depois do RCE, os animais evoluíram sem diferenças significantes nos parâmetros monitorados, conforme pode ser observado na
Os resultados deste estudo foram interessantes ao se observar o consistente efeito pressórico da RCP isolada e a equivalência do efeito inicial de ambos os vasoconstritores. Observou-se que a RCP elevou a pressão para o limiar que favorece o RCE, e dois animais tratados com placebo sobreviveram por duas horas. Os vasoconstritores elevaram o nível pressórico ainda mais, e o risco de não sobreviver à parada cardíaca diminuiu com os dois tratamentos, significantemente com adrenalina. Observou-se, também, que a adrenalina perdeu o efeito pressórico a partir da terceira dose; a vasopressina manteve um efeito pressórico significante durante os 30 minutos de RCP; e o placebo, ou seja, a própria RCP manteve um efeito pressórico durante poucos minutos. Em outros estudos, efeitos pressóricos similares a esses já foram observados14-18. Cabe destacar que a concentração sanguínea endógena de adrenalina e de vasopressina aumenta durante a RCP19,20.
No estudo atual, mesmo com a equivalência inicial do efeito pressórico dos dois vasoconstritores, apenas a adrenalina aumentou significantemente o RCE, e isso merece algumas considerações.
O suíno foi escolhido por motivo da semelhança cardiovascular anatômica e fisiológica com o ser humano, além da semelhança do tórax, apesar de o hormônio natural da espécie ser constituído de lisina-vasopressina e não de arginina-vasopressina21,22. Rumo ao desenvolvimento deste modelo local de estudo da ressuscitação, considerou-se que seria adequado avaliar cada vasoconstritor separadamente porque havia diversas dúvidas relacionadas à meia-vida efetiva da vasopressina durante a RCP. Descreve-se na literatura uma meia-vida desde quatro minutos até 24,1 minutos23,24. Durante a RCP, o desconhecimento sobre a farmacocinética da vasopressina em doses repetidas e o temor de efeitos adversos prolongados levaram ao uso de uma dose apenas, no ser humano25.
Observou-se equilíbrio de efeito pressórico entre as duas doses iniciais de adrenalina e vasopressina (
A frequência de RCE pode ser influenciada por diversos fatores, principalmente pelo tempo de parada circulatória (
A duração da isquemia foi semelhante, mas a intensidade pode ter sido diferente. Na microcirculação, diferenças locais de densidade dos receptores específicos e de intensidade da estimulação podem explicar a diferença no RCE, visto que valores similares de pressão de perfusão podem coexistir com fluxos sanguíneos miocárdicos diferentes, dependendo do vasoconstritor e da dose6,8,11,12. Apesar da equivalência inicial de efeito pressórico e da semelhança geral dos parâmetros, observou-se aumento da sobrevivência de curto prazo com adrenalina e não com vasopressina, em relação ao placebo. Entre os dois vasoconstritores, não houve diferença significante de RCE.
Recentemente, comparou-se a adrenalina ao placebo, em um estudo clínico randomizado e duplo-cego, com 272 pacientes no grupo adrenalina e 262 no placebo30. A sobrevivência hospitalar não diferiu, mas a chance de RCE (23,5%
Em outro estudo randomizado, comparou-se a adrenalina (n = 158) à vasopressina (n = 178) em quatro doses de 0,045 mg/kg e 0,8 U/kg a cada 5-10 minutos, respectivamente31. Nesse estudo não se comparou o vasoconstritor ao placebo. Assim como ocorreu no laboratório, os vasoconstritores não diferiram quanto ao RCE (26,6%
Este modelo experimental tem limitações: os animais são previamente saudáveis, mas na condição clínica geralmente há outras doenças associadas; na clínica, o tempo de isquemia geralmente é mais prolongado; o estudo não foi planejado para mensurar a perfusão dos órgãos vitais nem para monitorar a pressão de perfusão cerebral, muito menos a sobrevivência tardia ou a função neurológica; um grupo com doses alternadas ou combinadas de adrenalina e vasopressina não foi definido. Mesmo assim, o estudo de agora sugere que os vasoconstritores podem ser usados de maneira mais efetiva, e que novos estudos são necessários para uma melhor compreensão do assunto.
Em um modelo suíno de parada cardíaca extra-hospitalar em fibrilação ventricular e ressuscitação cardiopulmonar padrão 2010, doses repetidas de adrenalina ou de vasopressina foram equivalentes no aumento pressórico inicial. A adrenalina perdeu o efeito a partir da terceira dose, ao contrário da vasopressina, que manteve efeito pressórico após cada uma das seis doses. Sem os vasoconstritores, a compressão torácica manual gerou pressão por alguns minutos. Apesar disso, frente ao placebo, a sobrevivência à parada cardíaca aumentou significantemente com adrenalina, e não diferiu com vasopressina.
A Andreza Conti Patara, pela guarda da randomização e preparo sigiloso do tratamento, e a Ernande Xavier dos Santos, Flávio Silva de Novais e Renato Serapião, pela assistência geral no preparo dos animais.
Concepção e desenho da pesquisa, análise e interpretação dos dados: Palácio MAG, Paiva EF, Timerman A; obtenção de dados: Palácio MAG, Paiva EF, Azevedo LCP; análise estatística e redação do manuscrito: Palácio MAG; obtenção de financiamento: Palácio MAG, Timerman A; revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Palácio MAG, Paiva EF, Azevedo LCP, Timerman A.
Declaramos não haver conflito de interesses.
O estudo foi parcialmente financiado pela CAPES, Instituto Dante Pazzanese, Fundação Adib Jatene e Instituto de Ensino e Pesquisa do Hospital Sírio-Libanês.
O estudo faz parte da tese de doutorado de Manoel Palácio pelo Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia e Universidade de São Paulo.
Manoel Palácio Av. Dante Pazzanese 500, Ibirapuera CEP 04012-909, São Paulo - SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 06/12/12; revisado em 27/05/13; aceito em 11/06/13.
BACKGROUND: The effect of vasoconstrictors in prolonged cardiopulmonary resuscitation (CPR) has not been fully clarified. OBJECTIVES: To evaluate adrenaline and vasopressin pressure effect, and observe the return of spontaneous circulation (ROSC). METHODS: A prospective, randomized, blinded, and placebo-controlled study. After seven minutes of untreated ventricular fibrillation, pigs received two minutes cycles of CPR. Defibrillation was attempted (4 J/kg) once at 9 minutes, and after every cycle if a shockable rhythm was present, after what CPR was immediately resumed. At 9 minutes and every five minutes intervals, 0.02 mg/kg (n = 12 pigs) adrenaline, or 0.4 U/kg (n = 12) vasopressin, or 0.2 mL/kg (n = 8) 0.9% saline solution was administered. CPR continued for 30 minutes or until the ROSC. RESULTS: Coronary perfusion pressure increased to about 20 mmHg in the three groups. Following vasoconstrictors doses, pressure level reached 35 mmHg versus 15 mmHg with placebo (p < 0.001). Vasopressin effect remained at 15-20 mmHg after three doses versus zero with adrenaline or placebo. ROSC rate differed (p = 0.031) among adrenaline (10/12), vasopressin (6/12), and placebo (2/8). Time-to-ROSC did not differ (16 minutes), nor the number of doses previously received (one or two). There was no difference between vasoconstrictors, but against placebo, only adrenaline significantly increased the ROSC rate (p = 0.019). CONCLUSION: The vasoconstrictors initial pressure effect was equivalent and vasopressin maintained a late effect at prolonged resuscitation. Nevertheless, when compared with placebo, only adrenaline significantly increased the ROSC rate.
IInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia
IIHospital Sírio-Libanês, São Paulo, SP - Brazil
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Epinephrine (adrenaline) was discovered over 100 years ago, and has been used in human cardiopulmonary resuscitation (CPR) since 19221. Vasopressin is also centenary, but its use in resuscitation began in the 1990s2. These drugs are vasoconstrictors that enhance vital organs perfusion, increasing the chance for return of spontaneous circulation (ROSC)3. It has been observed in animals and humans an association between ROSC rate and coronary perfusion pressure (CPP), which is the pressure gradient between the aorta and right atrium during "diastolic phase" of chest decompression4,5. In turn, CPP has a positive correlation with myocardial blood flow measured by radioactive microspheres6-8.
Adrenaline acts on alpha-2 receptors causing vasoconstriction, and on alpha-1 and beta-adrenergic receptors causing unwanted effects, such as increased oxygen consumption and increased energy depletion of the fibrillating myocardium, among others9. Vasopressin causes vasoconstriction when acting on their own V1a receptors located in the vascular smooth muscle, increasing the CPP without the adrenergic undesired effects9. Vasopressin vasoconstrictor effect remained equal under prolonged acidosis, in the same conditions in which alpha-adrenergic effect decreased10. Knowledge on vasopressin and its cardiac receptors has been growing in the recent decades11,12.
During the development of a cardiac arrest animal model and resuscitation, we planned this study aiming to evaluate the pressure effect of adrenaline, vasopressin, and the CPR itself or placebo, in addition to observing the cardiac arrest short-term survival. The model was designed in order to simulate an out-of-hospital cardiac arrest in an adult patient with seven minutes downtime until the emergency team arrival. In this pig model of cardiac arrest due to eletrically induced ventricular fibrillation, with exception of the treatment dose regimen, CPR followed the current standards13.
A prospective, randomized, blinded, placebo-controlled study, approved by the ethics committees in the use of animals for research, according to local law and in line with international standards. Thirty-two animals were successfully prepared and subject consecutively to the protocol, one per day and two per week.
Large White Landrace pigs were fasted overnight and had free access to water. After intramuscular pre-anesthesia with 5 mg/kg ketamine hydrochloride, and 0.5 mg/kg midazolam, 12.5 mg/kg thiopental was administered in a marginal ear vein. Keeping the animal in supine position, an orotracheal intubation was performed, inserting a Nº. 7 cuffed tube. Anesthesia was maintained by continuous intravenous infusion plus 2 mL fentanyl and midazolam boluses, as required, along with pancuronium for muscle paralysis. The animals were mechanically ventilated: positive pressure, 10 mL/kg tidal volume, 40% fraction of inspired oxygen, 3-5 mmHg positive end expiratory pressure, and respiratory rate adjusted to maintain 40-45 mmHg of expired CO2 (ETCO2).
Following trichotomy, adhesive gel electrodes were placed and electrocardiogram monitoring. The right jugular vein was dissected, and by adaptation of the Seldinger technique, a vascular 8.5 french (F) sheath introducer with hemostatic valve was inserted, through which anesthesia started to be administered. Likewise, the left jugular vein and the right femoral artery received 8.5 F and 6 F sheaths, respectively. Through the left jugular vein, a balloon-tipped 7.5 F Swan-Ganz catheter was advanced to the pulmonary artery. Through the femoral artery and with a guide wire, a 6 F pigtail catheter was advanced to the aortic root. Catheters positioning was guided by the pressure curves. Catheters were connected to pressure transducers, which were previously calibrated with a mercury sphygmomanometer and aligned at bed height.
We used the Swan-Ganz catheter atrial port to monitor right atrial pressure. The pigtail catheter was used to monitor the aortic pressure. A 5 F pacemaker bipolar cable was introduced through the right jugular vein into the right ventricle wall. This position was confirmed when ventricular extra-systoles appear on the monitor. The cable was removed immediately after the electrical induction of ventricular fibrillation, which was obtained by contacting cable poles with a common 9 V battery poles for two seconds.
We used an intensive care unit general monitor and an ETCO2 common monitor during the experiment. Electrocardiogram, ETCO2, aortic pressure and right atrial pressure were recorded, along with on-line calculated CPP. These parameters were recorded at 250 samples per second, using a computerized system for biological data collection (MP100 System, Biopac, Inc.). Pressures and electrocardiogram were collected directly to the system through proper transducers and surface electrodes. ETCO2 was collected through the specific monitor analog output. The system software enabled to perform the measurements later. Heart rate and mechanical ventilation, as well as chest compression rate and manual ventilation with AMBU, were measured over the aortic pressure curve cycles and ETCO2, respectively.
The protocol can be seen schematically in
About one hour after preparation, anesthesia was stopped, ventricular fibrillation was induced and the mechanical ventilation was interrupted simultaneously. In order to simulate an out-of-hospital cardiac arrest case with downtime until the emergency team arrival, there was no intervention in the first seven minutes. At 7 minutes, the manual chest compression begun (100 compressions per minute with approximately 5 cm depth), and the manual ventilation with AMBU (10 ventilations per minute with 100% O2 at 10L/min flowing into the reservoir). The cardiac massage rate was mantained at about 100 based on listening to appropriate music. After two minutes CPR cycle, a defibrillator (4 J/kg, monophasic) was used once at 9 minutes, immediately followed by another CPR cycle. From the first attempt on, the rhythm was always checked at the end of each cycle, and the defibrillator was used in the same way, if required. Cardiac massage was resumed immediately after each attempt or after each asystole rhythm checking or pulseless electrical activity. At 9 minutes and every five minutes of CPR, an intravenous dose was applied in bolus: 0.02 mg/kg (n = 12 pigs) adrenaline (Epinephrine 1 mg/mL, Cristália); or 0.4 U/kg (n = 12) arginine-vasopressin (Encrise 20 U/mL, Biolab); or 0.2 mL/kg (n = 8) placebo, composed of 0.9% saline solution. The vasoconstrictors dilution in 0.9% saline solution made it possible for each dose to have equal volume of 0.2 mL/kg. Treatment was previously randomized and the protocol participants were blinded regarding which treatment was applied to each animal. The same participant always carried out the cardiac massage in order to avoid interpersonal differences in the massages, although current guidelines recommend switching people in this role. The animals received 5 mg/kg of amiodarone at 11 minutes and 2.5 mg/kg at 16 minutes, if persistent ventricular fibrillation was observed. CPR continued to a maximum of 30 minutes or to the ROSC, which was defined as a suitable heart rhythm and systolic blood pressure higher than 50 mmHg for over 20 minutes. In this case, anesthetic infusion was restarted and mechanical ventilation proceeded according to previous settings, and animals were monitored for 120 minutes. In these two hours, if necessary, 500 mL of 0.9% saline solution was administered rapidly to raise mean arterial pressure above 70 mmHg. No other drug was administered during the entire protocol, with the heparin small doses exception to maintain the catheters patency. At 2 hours following ROSC, the euthanasia was induced by administering 10 mL intravenous bolus of 19.1% potassium chloride.
Measurements were performed after the last experience. The measurement was systematized to occur at 20 seconds before the timepoints marked on the parameters curves, as on the pauses for rhythm checking. To avoid measurement tendencies, the randomization secret was revealed only at the end, after hundreds of measurements performed, and after making the data spreadsheet. Each measurement corresponds to seven seconds or about 10 chest compressions. Measurements were exported with seven digits precision to the statistical program.
We used the Number Cruncher Statistical System (NCSS 2007) software package for the statistical analysis. ROSC rate was compared using the chi-square and Fisher's exact test. Adapting a survival curve (Kaplan-Meyer) of 120 minutes with all animals potentially alive during CPR and deaths occurring at 37 minutes, the hazard ratio (HR) of death (Cox-Mantel) was calculated at specific time. The mean ± standard error values of the parameters were compared with repeated measures ANOVA and Bonferroni (with control). Tests were considered significant at p < 0.05 (two-tailed). The p-value is presented with three digits and no approximation. The measurements are presented with the appropriate precision and approximation for each parameter.
This research was partialy supported by Capes and Post-Graduation Medical Program of the Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia (IDPC); Fundação Adib Jatene (IDPC); and Hospital Sírio-Libanês, Instituto de Ensino e Pesquisa (Medical Intensive Care Laboratory and Anesthesiology in which the experiments took place).
The animals received similar volumes of anesthetic drugs, about 50 mL of fentanyl and midazolam, and 30 mL of pancuronium, in addition to 2,000 mL of 0.9% saline solution. Baseline pre-cardiac arrest parameters were similar, as can be seen in
ROSC was observed in 18 animals that survived without cardiac events up to 120 minutes, such as spontaneous ventricular fibrillation, for example. The ROSC rate differed (p = 0.031) among groups: adrenaline (10/12), vasopressin (6/12), and placebo (2/8). ROSC rate increased following adrenaline compared with placebo (p = 0.019), and it did not differ following vasopressin compared with placebo or adrenaline, as can be seen in
After CPR starting, pressure increased equally in all groups up to 9 minutes when vasoconstrictors were administered, and the pressure level raised even more, as can be seen in
The first dose of vasoconstrictors significantly increased CPP compared with placebo, and with no significant difference between adrenaline and vasopressin. Pressure level remained above 30 mmHg up to 13 minutes, or until four minutes since first dose. After 19 minutes, successive vasoconstrictors doses did not increase CPP. The vasopressin effect remained close to 20 mmHg, but adrenaline effect ended at the third dose, when the pressure level dropped to near zero. The CPR plus placebo effect reached approximately 20 mmHg and lasted only few minutes.
The time (and standard error) from cardiac arrest to ROSC was similar among the three groups: adrenaline, 15 minutes and 45 seconds (50 seconds); vasopressin, 18 minutes and 12 seconds (152 seconds); placebo 14 minutes and 18 seconds (72 seconds). The 18 animals mean was 16 minutes and 24 seconds (59 seconds), and median was 15 minutes and 28 seconds; minimum of 13 minutes and 6 seconds, maximum of 29 minutes and 4 seconds. Only one animal had time-to-ROSC extended to over 19 minutes.
Most animals received one or two doses of treatment untill achieving ROSC, and with no difference among count of doses per group: adrenaline, 1.6 (0.2); vasopressin, 1.8 (0.5); and placebo, 1.5 (0.5). Fourteen animals received six doses and had no ROSC.
The ROSC occurred up to eight minutes of CPR in 2/3 cases, corresponding to four cycles of cardiac massage, or up to three defibrillation attempts. The animals that achieved ROSC received successive shocks and no previous rhythm was observed other than ventricular fibrillation. The cumulative ROSC rate can be observed in
As it can be seen in
The mean cardiac massage rate (and standard error) was 99.5 (0.1) compressions per minute, and manual ventilation rate was 10.5 (0.1) ventilations per minute. As these rates, ETCO2 did not differ among groups, increasing during the first massage cycle and then progressively decreasing.
Compared with placebo, the cardiac arrest nonsurvival risk decreased with adrenaline (HR = 0.22, 95% CI 0.05 - 0.91, p = 0.043), and it did not differ with vasopressin (HR = 0.67, 95% CI 0.21 - 2.12). Adrenaline significantly reduced the risk by 78%, and vasopressin reduced by 33%, but with no statistical significance. Between these vasoconstrictors there was no difference about short-term survival.
Up to two hours after achieving ROSC, the animals showed no statistical significant difference in physiological parameters among treatment groups, as can be seen in
The results of this study were interesting about CPR itself consistent pressure effect, and about initial equivalence of both vasoconstrictors. It was observed that CPR raised pressure level to the threshold that favors ROSC chance, and two placebo-treated animals survived for two hours. Vasoconstrictors increased pressure level even more, and the risk of cardiac arrest nonsurvival decreased with both treatments, significantly with adrenaline. It was observed also that adrenaline has lost its pressure effect after the third dose; vasopressin maintained a significant pressure effect during 30 minutes of CPR; and placebo,
In the current study, even with initial equivalent vasoconstrictors pressure effect, and even with all similar parameters, only adrenaline significantly increased ROSC rate, and so, it deserves some considerations.
Swine species was chosen due to it human similarities, like anatomical, physiological, cardiovascular, and mechanical of the chest wall during massage, in spite of the natural species antidiuretic hormone be lysine instead of arginine-vasopressin21,22. During the conception of this local study model of resuscitation, it seemed appropriate to evaluate each vasoconstrictor separately because there were several vasopressin half-life related uncertainties, mainly during CPR. Reference literature quotes half-lifes as from four to 24.1 minutes23, 24. During CPR, lack of in human knowledge on repeated-doses-vasopressin pharmacokinetics led to stablished one-dose only use25.
It was observed equivalent pressure effect between the two initial doses of epinephrine and vasopressin (
The ROSC rate can be influenced by several factors, especially by the circulatory arrest time
The duration of ischemia was similar, but the intensity may have been different. In the microcirculation, local differences in specific receptor density and stimulation intensity may explain the difference in the ROSC rate, since similar values of perfusion pressure can coexist with different myocardial blood flows, depending on the vasoconstrictor and on the dose6,8,11,12. Despite initial equivalent pressure effect and overall parameters similarity, it was observed an improve in short-term survival with adrenaline
Recently, Jacobs et al. compared adrenaline (n = 272 patients) with placebo (n = 262) in a randomized and double-blind clinical trial30. Survival to hospital discharge did not differ, but ROSC chance (23.5%
In another randomized study, adrenaline (n = 158) was compared with vasopressin (n = 178) in four doses of 0.045 mg/kg and 0.8 U/kg at every 5-10 minutes, respectively31. The study did not compare vasoconstrictor with placebo. As occurred in the laboratory, vasoconstrictors ROSC rates did not differ (26.6%
This experimental study model has some limitations: animals are previously healthy, but in clinical setting, there are usually other associated diseases; and duration of ischemia is usually longer; this study was not designed to measure vital organs perfusion or monitor cerebral perfusion pressure, much less the late survival or neurologic function; a group with alternate or combined adrenaline and vasopressin was not defined. Even so, the current study suggests that vasoconstrictors can be more effectively used, and that further studies are required to better understand this question.
In a pig model of cardiac arrest and 2010 standard cardiopulmonary resuscitation, repeated doses of adrenaline or vasopressin were equivalent for initial blood pressure increase. Adrenaline lost its effect at the third dose, unlike vasopressin that maintain its pressure effect following each one of six doses. Without vasoconstrictors, manual chest compression generated pressure for a few minutes. In spite of that, compared with placebo treatment, the ROSC rate and cardiac arrest short-term survival were improved with adrenaline, and it did not differ with vasopressin.
To Andreza Conti Patara, for randomization safekeeping and confidential preparation of treatment, and to Ernande Xavier dos Santos, Flávio Silva de Novais and Renato Serapião, for the general assistance in animals preparation.
Conception and design of the research, analysis and interpretation of the data: Palácio MAG, Paiva EF, Timerman A; acquisition of data: Palácio MAG, Paiva EF, Azevedo LCP; statistical analysis and writing of the manuscript: Palácio MAG; obtaining funding: Palácio MAG, Timerman A; critical revision of the manuscript for intellectual content: Palácio MAG, Paiva EF, Azevedo LCP, Timerman A.
No potential conflict of interest was reported.
The study was partially funded by CAPES, Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, Fundação Adib Jatene, and Hospital Sírio-Libanês.
The study is part of doctoral thesis of Manoel Palácio, by Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia and University of São Paulo.