abcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCSão Paulo, SP, BrazilvB8SVGg5QzCSPBGy8kRSfQyS0066-782X2013003200006S0066-782X(13)1010060000610.5935/abc.20130223Artigos OriginaisO escore de risco de sangramento como preditor de mortalidade em pacientes com síndromes coronarianas agudasNicolauJosé CarlosMoreiraHumberto GranerBaracioliLuciano MoreiraSerrano JrCarlos VicenteLimaFelipe GalegoFrankenMarceloGiraldezRoberto RochaGanemFernandoKalil FilhoRobertoRamiresJosé Antônio FranchiniMehranRoxanaSão PauloUniversidade de São PauloInstituto do Coração BrazilNew YorkIcahn School of Medicine at Mount SinaiUnited States1220131016511518150820132208201322082013This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
FUNDAMENTO: A ocorrência de sangramento aumenta a mortalidade intra-hospitalar em pacientes com síndromes coronarianas agudas (SCAs), e há uma boa correlação entre os escores de risco de sangramento e a incidência de eventos hemorrágicos. No entanto, o papel dos escores de risco de sangramento como fatores preditivos de mortalidade é pouco estudado. OBJETIVO: Analisar o papel do escore de risco de sangramento como fator preditivo de mortalidade intra-hospitalar numa coorte de pacientes com SCA tratados num centro terciário de cardiologia. MÉTODOS: Dos 1.655 pacientes com SCA (547 com SCA com supra de ST e 1.118 com SCA sem supra de ST), calculou-se o escore de risco de sangramento ACUITY/HORIZONS prospectivamente em 249 pacientes e retrospectivamente nos demais 1.416. Informações sobre mortalidade e complicações hemorrágicas também foram obtidas. RESULTADOS: A idade média da população estudada foi 64,3 ± 12,6 anos e o escore de risco de sangramento médio foi 18 ± 7,7. A correlação entre sangramento e mortalidade foi altamente significativa (p < 0,001; OR = 5,29), assim como a correlação entre escore de sangramento e hemorragia intra-hospitalar (p < 0,001; OR = 1,058), e entre escore de sangramento e mortalidade intra-hospitalar (OR ajustado = 1,121, p < 0,001, área sob a curva ROC 0,753; p < 0,001). O OR ajustado e a área sob a curva ROC para a população com SCA com supra de ST foram 1,046 (p = 0,046) e 0,686 ± 0,040 (p < 0,001), respectivamente, e para SCA sem supra de ST foram 1,150 (p < 0,001) e 0,769 ± 0,036 (p < 0,001), respectivamente. CONCLUSÃO: O escore de risco de sangramento é um fator preditivo muito útil e altamente confiável para mortalidade intra-hospitalar em uma grande variedade de pacientes com SCAs, especialmente aqueles com angina instável ou infarto agudo do miocárdio sem supra de ST.
O escore de risco de sangramento como preditor de mortalidade em pacientes com síndromes coronarianas agudas
José Carlos NicolauI; Humberto Graner MoreiraI; Luciano Moreira BaracioliI; Carlos Vicente Serrano JrI; Felipe Galego LimaI; Marcelo FrankenI; Roberto Rocha GiraldezI; Fernando GanemI; Roberto Kalil FilhoI; José Antônio Franchini RamiresI; Roxana MehranII
IInstituto do Coração (InCor) – Universidade de São Paulo, SP - Brasil
IIMount Sinai School of Medicine, New York, NY – USA
Correspondência
RESUMO
FUNDAMENTO: A ocorrência de sangramento aumenta a mortalidade intra-hospitalar em pacientes com síndromes coronarianas agudas (SCAs), e há uma boa correlação entre os escores de risco de sangramento e a incidência de eventos hemorrágicos. No entanto, o papel dos escores de risco de sangramento como fatores preditivos de mortalidade é pouco estudado.
OBJETIVO: Analisar o papel do escore de risco de sangramento como fator preditivo de mortalidade intra-hospitalar numa coorte de pacientes com SCA tratados num centro terciário de cardiologia.
MÉTODOS: Dos 1.655 pacientes com SCA (547 com SCA com supra de ST e 1.118 com SCA sem supra de ST), calculou-se o escore de risco de sangramento ACUITY/HORIZONS prospectivamente em 249 pacientes e retrospectivamente nos demais 1.416. Informações sobre mortalidade e complicações hemorrágicas também foram obtidas.
RESULTADOS: A idade média da população estudada foi 64,3 ± 12,6 anos e o escore de risco de sangramento médio foi 18 ± 7,7. A correlação entre sangramento e mortalidade foi altamente significativa (p < 0,001; OR = 5,29), assim como a correlação entre escore de sangramento e hemorragia intra-hospitalar (p < 0,001; OR = 1,058), e entre escore de sangramento e mortalidade intra-hospitalar (OR ajustado = 1,121, p < 0,001, área sob a curva ROC 0,753; p < 0,001). O OR ajustado e a área sob a curva ROC para a população com SCA com supra de ST foram 1,046 (p = 0,046) e 0,686 ± 0,040 (p < 0,001), respectivamente, e para SCA sem supra de ST foram 1,150 (p < 0,001) e 0,769 ± 0,036 (p < 0,001), respectivamente.
CONCLUSÃO: O escore de risco de sangramento é um fator preditivo muito útil e altamente confiável para mortalidade intra-hospitalar em uma grande variedade de pacientes com SCAs, especialmente aqueles com angina instável ou infarto agudo do miocárdio sem supra de ST.
O tratamento antitrombótico intensivo e adequado, por minimizar as complicações hemorrágicas, representa um grande desafio para o gerenciamento eficaz das síndromes coronarianas agudas (SCAs). Na última década, as opções de tratamento antitrombótico aumentaram substancialmente, resultando em numerosas combinações únicas de medicamentos disponíveis. Antes, as complicações hemorrágicas eram consideradas um "efeito colateral" administrável da terapia antitrombótica. No entanto, o desenvolvimento de medicamentos cada vez mais potentes concomitantemente à utilização de terapias antitrombóticas chamou a atenção para o risco de sangramento, pois existe evidência de uma associação independente entre complicações hemorrágicas e outros desfechos adversos em pacientes com SCA, tais como maiores taxas de reinfarto, acidente vascular encefálico e morte1-5.
O desenvolvimento de ferramentas eficazes para a predição do risco de sangramento em pacientes pode ajudar na tomada de decisão terapêutica para maximizar os benefícios e minimizar o risco de sangramento associado com os antitrombóticos. Embora existam modelos bem estabelecidos para a estratificação do risco de complicações isquêmicas, tais como os escores TIMI, GRACE e PURSUIT, ferramentas para predição do risco de sangramento são menos comuns. Vários estudos identificaram os fatores de risco de sangramento, mas a maioria não os usou para desenvolver uma ferramenta de estratificação para prever sangramento6-8. A demonstração de que um regime antitrombótico mais intenso aumenta o sangramento, que, por sua vez, aumenta os eventos isquêmicos, levou os investigadores a concluir que o tratamento antitrombótico em pacientes com SCA deve ser personalizado9. A atualização pelo American College of Cardiology/American Heart Association de 2011 das diretrizes para o tratamento de pacientes com angina instável/infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST (IMSSST) recentemente publicada reitera a importância de balancear as estratégias antitrombóticas com o risco de sangramento10. A despeito do tratamento mais agressivo, as taxas de sangramento não aumentaram com o tempo, sugerindo que os clínicos estão se adequando melhor a terapia antitrombótica para cada paciente, reforçando a ideia de que escores de sangramento melhores e mais confiáveis seriam bem-vindos11. Por outro lado, as correlações entre sangramento e mortalidade intra-hospitalar, e entre escores de sangramento e incidência de sangramento foram bem demonstradas; no entanto, o valor preditivo do escore de risco de sangramento para mortalidade intra-hospitalar foi pouco estudado.
Avanços valiosos são obtidos pelo contínuo desenvolvimento de métodos de cálculo mais simples e melhorados. Recentemente, Mehran e cols.8 publicaram uma ferramenta de avaliação simples e fácil para a estratificação de risco de sangramento. Combinaram os dados dos estudos ACUITY e HORIZONS-AMI, ambos contemporâneos e complementares sobre SCAs, e propuseram um escore compreendendo seis fatores basais (sexo, idade, creatinina, leucócitos, anemia e tipo de SCA) e um parâmetro modificável baseado no regime antitrombótico (heparina + inibidor de GP IIb/IIIa ou bivalirudina)8. O principal objetivo do presente estudo foi avaliar o papel desse escore como preditor de mortalidade intra-hospitalar em uma coorte de pacientes com SCA tratados em um único centro terciário de cardiologia, comparando-se os valores em infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST) e SCA sem supradesnivelamento do segmento ST (SCASSST).
Métodos
O estudo incluiu 1.655 pacientes com SCA [547 com SCA com supradesnivelamento do segmento ST (SCACSST) e 1.118 com SCASSST]. O escore de sangramento foi calculado prospectivamente em 249 pacientes e retrospectivamente nos restantes 1.416. A idade média da população foi de 64,3 ± 12,6 anos, sendo 67% do sexo masculino. É importante notar que, como a bivaluridina não se acha disponível no Brasil, o componente do escore relacionado à terapia antitrombótica foi sempre igual a zero. Ainda que apenas 48,1% da população total tenha recebido inibidores GP IIb/IIIa, não houve diferenças significativas quanto ao papel do escore de sangramento como preditor de mortalidade ou sangramento entre os grupos com ou sem inibidores GP IIb/IIIa.
Análises estatísticas
As variáveis categóricas são descritas como números e percentagens, e as variáveis contínuas, como mediana (percentis 25 e 75) ou média ± DP.
O teste U de Mann-Whitney foi aplicado para a análise univariada relacionada à correlação entre o escore de sangramento e mortalidade ou sangramento intra-hospitalar. O teste do qui-quadrado foi aplicado para a comparação entre variáveis categóricas.
Modelos de regressão logística multivariada 'stepwise' com 0,05 para entrada e 0,10 para retirada foram aplicados para ajustar os resultados para os fatores de confusão. Mortalidade foi a variável dependente, e as variáveis basais e intra-hospitalares listadas na Tabela 1 foram incluídas como variáveis independentes (exceto idade e sexo, já incluídas no escore de sangramento). Diferentes modelos foram construídos para melhor analisar a influência do escore de sangramento na mortalidade. O primeiro cenário considerado foi a chegada do paciente ao hospital, onde os modelos incluíram variáveis basais para a população global e os escores de risco TIMI correspondentes12,13 nos subgrupos SCACSST ou SCASSST. Para analisar a influência das terapias invasivas intra-hospitalares nos resultados obtidos, um segundo conjunto de análises foi desenvolvido nos mesmos subgrupos, com a inclusão de angioplastia primária, angioplastia não primária e revascularização cirúrgica nos modelos.
Finalmente, o poder discriminatório do escore de sangramento e dos escores de risco TIMI como preditor de mortalidade intra-hospitalar foi analisado com curvas Receiver Operating Characteristic (ROC), com o método DeLong14 sendo aplicado para comparações estatísticas entre as curvas.
Todas as análises acima foram desenvolvidas separadamente para toda a população e também para SCACSST e SCASSST.
Os valores de p < 0,05 (bicaudal) foram considerados significativos. O programa estatístico MedCalc versão 11.4.2.0 (MedCalc Software, Marakerke, Bélgica) foi usado para comparar as curvas ROC, e o programa estatístico SPSS versão 19.0 (SPSS Inc., Chicago, EUA) foi usado para outras análises.
Resultados
A Tabela 1 apresenta as características da população estudada. A mediana do escore de sangramento foi 18. Da população analisada, 14,8% dos pacientes foram classificados como de baixo risco; 20,3%, como de risco médio; 24,3%, como de alto risco; e 40,8%, como de muito alto risco. Um terço dos pacientes tinha diabetes, outro terço tinha infarto do miocárdio prévio, 43,3% haviam sido submetidos previamente a revascularização cirúrgica ou por cateter, e 73% foram revascularizados durante a atual hospitalização. Nossa população foi constituída por pacientes comumente vistos em um centro terciário de cardiologia.
Correlação entre escore de sangramento e mortalidade intra-hospitalar
As análises univariadas mostraram correlações altamente significativas entre escore de sangramento e mortalidade. Como mostra a Figura 1, valores de p < 0,001 foram obtidos para a correlação entre as variáveis na população global e nos subgrupos SCACSST e SCASSST. Outras variáveis significativamente correlacionadas com mortalidade intra-hospitalar incluíram insuficiência cardíaca prévia (p = 0,005; OR = 2,033) ou acidente vascular encefálico prévio (p = 0,041; OR = 1,951), tabagismo atual (p = 0,006; OR = 0,465), familiares com doença arterial coronariana (p = 0,001; OR = 0,397) e localização do infarto na parede anterior (p = 0,047; p = 1,481). Como esperado, a correlação entre sangramento e mortalidade também apresentou significado estatístico (p<0,001; OR=5,296), assim como a correlação entre escore de sangramento e sangramento intra-hospitalar (p < 0,001; OR = 1,058). Por fim, para pacientes com SCACSST e aqueles com SCASSST, as correlações entre os respectivos escores de risco TIMI e mortalidade também foram significativas (p < 0,001; OR = 1,586 e p < 0,001, OR = 1,454, respectivamente).
As Tabelas 2, 3 e 4 mostram os principais resultados dos modelos ajustados. O escore de sangramento correlacionou-se significativa e independentemente com mortalidade em todos os modelos; entretanto, o escore de risco TIMI correlacionou-se mais fortemente com mortalidade do que o escore de sangramento para pacientes com SCACSST. Ao contrário, o escore de sangramento mostrou uma melhor correlação relativa com o escore de risco TIMI para pacientes com SCASSST. Importante notar que a inclusão de sangramento intra-hospitalar nos modelos finais não mudou os resultados para o escore de sangramento, em que p < 0,001 (OR = 1,123) para toda a população, e valores de P de 0,050 (OR = 1,045) e < 0,001 (OR = 1,146) foram obtidos para pacientes com SCACSST ou SCASSST, respectivamente. Tais achados foram mais avaliados nas análises de curva ROC (Figura 2).
Valor discriminatório do escore de sangramento e escores de risco TIMI para predição de mortalidade intra-hospitalar
A Figura 2 mostra a curva ROC para o escore de sangramento para toda a população. Como pode ser visto, esse escore é um bom preditor de mortalidade intra-hospitalar, apresentando área sob a curva (AUC) de 0,753. A Tabela 5 mostra a comparação da AUC para o escore de sangramento e o escore de risco TIMI nos subgrupos de SCACSST e SCASSST. Como sugerido pelas análises multivariadas, na comparação com os respectivos escores TIMI, o escore de sangramento mostrou-se melhor preditor de mortalidade intra-hospitalar para pacientes de SCASSST e, vice-versa, um pior preditor de mortalidade na população de SCACSST.
Discussão
Diferentes escores de sangramento foram propostos para melhor avaliar pacientes com SCAs, permitindo ao médico assistente otimizar o uso das terapias antitrombóticas disponíveis. Em comum, tais escores de sangramento apresentam excelente correlação com sangramento1,6,8. Há, no entanto, importantes diferenças entre eles no que se refere às suas complexidades e dificuldade de utilização. O escore proposto por Mehran e cols.8 e testado no presente estudo é um dos mais amigáveis para o usuário, tendo mostrado excelente correlação com sangramento nessa população proveniente de um centro terciário de cardiologia.
No nosso banco de dados, a definição de sangramento é abrangente e considera qualquer sangramento que requeira ação específica da equipe, tal como cirurgia para pseudoaneurisma, transfusão, ou que requeira a opinião de outro especialista – em geral um angiologista/cirurgião vascular, neurologista ou hematologista. Interessante notar que a incidência observada de sangramento intra-hospitalar na população estudada foi a mesma descrita por Mehran e cols.8 para 30 dias (4,3%)8 e próxima àquela descrita no GRACE Registry (3,9%) para sangramento intra-hospitalar1.
Por outro lado, ficou bem demonstrado que a presença de sangramento durante a hospitalização de pacientes com SCAs aumenta significativamente a incidência de eventos isquêmicos, incluindo mortalidade, nessa população4,5,15. Consequentemente, descobrimos uma significativa correlação entre a presença de sangramento e mortalidade, com uma razão de chance (OR) > 5.
Estudos demostraram correlações claras dos escores de risco TIMI nas SCACSST e SCASSST com mortalidade/eventos isquêmicos, que também puderam ser demonstradas na presente população12,13. O poder discriminatório do escore de risco TIMI de SCASSST para predizer eventos isquêmicos (mortalidade por todas as causas, infarto miocárdico, revascularização urgente) foi de 0,6513, sendo 0,62 na presente publicação que considerou apenas mortalidade por todas as causas. O escore de risco TIMI para SCACSST foi avaliado em uma grande população de pacientes incluídos no registro norte-americano de infarto do miocárdio (submetidos a fibrinólise, angioplastia primária ou sem reperfusão)16. No geral, seu poder discriminatório para mortalidade por todas as causas foi de 0,74, tendo sido 0,798 no presente estudo. Tal valor é próximo de 0,83 proposto por Diamond17 como o valor máximo para uma regra de predição perfeitamente calibrada; no entanto, aquele autor explica que valores mais altos são possíveis às custas de uma calibração deficiente.
Uma análise do escore de sangramento como fator de risco para mortalidade e sua relação com os escores de risco TIMI e sangramento intra-hospitalar ainda não tinham sido publicadas. Nossos principais achados foram: 1) o escore de risco de sangramento proposto por Mehran e cols.8 é um excelente preditor de mortalidade intra-hospitalar em pacientes com SCAs; e 2) com relação à mortalidade intra-hospitalar, ao se comparar os escores de risco TIMI com o escore de risco de sangramento, o segundo mostrou-se mais confiável para pacientes com SCASSST, mas apresentou pior desempenho como indicador em pacientes com SCACSST. No entanto, descobrimos que ambas as variáveis correlacionaram-se significativa e independentemente com mortalidade no amplo espectro de pacientes com SCAs analisado neste estudo. Interessante notar que, a despeito da excelente correlação entre o escore de risco de sangramento e o sangramento observado, ambas as variáveis correlacionaram-se de maneira significativa e independente com mortalidade intra-hospitalar. Tais achados sugerem que outras variáveis incluídas no escore de sangramento, como idade, poderiam influenciar a mortalidade intra-hospitalar independentemente do próprio sangramento.
Limitações do estudo
Como todo estudo originado de um banco de dados, é possível que fatores de confusão não incluídos nos modelos ajustados tenham influenciado os resultados no que concerne à correlação do escore de sangramento e mortalidade. A análise da curva ROC, que mostrou o excelente poder discriminatório do escore de sangramento para prever mortalidade, é útil para fornecer uma resposta mais confiável e completa para a hipótese proposta. A bivalirudina não está disponível no Brasil, o que pode ter afetado os resultados. No entanto, a não utilização da bivalirudina é comum mesmo em países onde o medicamento acha-se disponível. Só nos EUA, mais de um milhão de angioplastias são realizadas a cada ano (http://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/angioplasty). Estima-se que as vendas de bivalirudina no mundo (2010) atinjam cerca de $400 milhões de dólares por ano (http://prescriptions.blogs.nytimes.com/2010/10/05/angiomax-may-get-patent-extension), a um custo por paciente variando entre $824,0018 e $1.675,0019, o que resulta em 238.000 a 485.000 pacientes por ano em todo o mundo.
Conclusão
O escore de sangramento proposto por Mehran e cols.8 é um excelente preditor de mortalidade intra-hospitalar no amplo espectro de pacientes com SCAs, em especial aqueles com angina instável ou SCASSST.
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Nicolau JC. Obtenção de dados: Nicolau JC, Moreira HG. Análise e interpretação dos dados: Nicolau JC. Análise estatística: Nicolau JC. Redação do manuscrito: Nicolau JC, Mehran R. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Nicolau JC, Moreira HG, Baracioli LM, Serrano Jr CV, Lima F, Franken M, Giraldez RR, Ganem F, Kalil Filho R, Ramires JAF, Mehran R.
Potencial Conflito de Interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
Fontes de Financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação Acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
José Carlos NIcolau
Aureliano Coutinho 355, apt. 1401
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e-mail:
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Artigo recebido em 15/08/13; revisado em 22/08/13; aceito em 22/08/13.
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BACKGROUND: It is well known that the occurrence of bleeding increases in-hospital mortality in patients with acute coronary syndromes (ACS), and there is a good correlation between bleeding risk scores and bleeding incidence. However, the role of bleeding risk score as mortality predictor is poorly studied. OBJECTIVE: The main purpose of this paper was to analyze the role of bleeding risk score as in-hospital mortality predictor in a cohort of patients with ACS treated in a single cardiology tertiary center. METHODS: Out of 1655 patients with ACS (547 with ST-elevation ACS and 1118 with non-ST-elevation ACS), we calculated the ACUITY/HORIZONS bleeding score prospectively in 249 patients and retrospectively in the remaining 1416. Mortality information and hemorrhagic complications were also obtained. RESULTS: Among the mean age of 64.3 ± 12.6 years, the mean bleeding score was 18 ± 7.7. The correlation between bleeding and mortality was highly significant (p < 0.001, OR = 5.296), as well as the correlation between bleeding score and in-hospital bleeding (p < 0.001, OR = 1.058), and between bleeding score and in-hospital mortality (adjusted OR = 1.121, p < 0.001, area under the ROC curve 0.753, p < 0.001). The adjusted OR and area under the ROC curve for the population with ST-elevation ACS were, respectively, 1.046 (p = 0.046) and 0.686 ± 0.040 (p < 0.001); for non-ST-elevation ACS the figures were, respectively, 1.150 (p < 0.001) and 0.769 ± 0.036 (p < 0.001). CONCLUSIONS: Bleeding risk score is a very useful and highly reliable predictor of in-hospital mortality in a wide range of patients with acute coronary syndromes, especially in those with unstable angina or non-ST-elevation acute myocardial infarction.
Acute Coronary SyndromeHemorrhageProbability
José Carlos NicolauI; Humberto Graner MoreiraI; Luciano Moreira BaracioliI; Carlos Vicente Serrano JrI; Felipe Galego LimaI; Marcelo FrankenI; Roberto Rocha GiraldezI; Fernando GanemI; Roberto Kalil FilhoI; José Antônio Franchini RamiresI; Roxana MehranII
IInstituto do Coração (InCor) - Universidade de São Paulo, SP - Brazil
IIMount Sinai School of Medicine, New York, NY - USA
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ABSTRACT
BACKGROUND: It is well known that the occurrence of bleeding increases in-hospital mortality in patients with acute coronary syndromes (ACS), and there is a good correlation between bleeding risk scores and bleeding incidence. However, the role of bleeding risk score as mortality predictor is poorly studied.
OBJECTIVE: The main purpose of this paper was to analyze the role of bleeding risk score as in-hospital mortality predictor in a cohort of patients with ACS treated in a single cardiology tertiary center.
METHODS: Out of 1655 patients with ACS (547 with ST-elevation ACS and 1118 with non-ST-elevation ACS), we calculated the ACUITY/HORIZONS bleeding score prospectively in 249 patients and retrospectively in the remaining 1416. Mortality information and hemorrhagic complications were also obtained.
RESULTS: Among the mean age of 64.3 ± 12.6 years, the mean bleeding score was 18 ± 7.7. The correlation between bleeding and mortality was highly significant (p < 0.001, OR = 5.296), as well as the correlation between bleeding score and in-hospital bleeding (p < 0.001, OR = 1.058), and between bleeding score and in-hospital mortality (adjusted OR = 1.121, p < 0.001, area under the ROC curve 0.753, p < 0.001). The adjusted OR and area under the ROC curve for the population with ST-elevation ACS were, respectively, 1.046 (p = 0.046) and 0.686 ± 0.040 (p < 0.001); for non-ST-elevation ACS the figures were, respectively, 1.150 (p < 0.001) and 0.769 ± 0.036 (p < 0.001).
CONCLUSIONS: Bleeding risk score is a very useful and highly reliable predictor of in-hospital mortality in a wide range of patients with acute coronary syndromes, especially in those with unstable angina or non-ST-elevation acute myocardial infarction.
The administration of an adequate and intensive antithrombotic treatment while minimizing bleeding complications presents a major challenge to the effective management of Acute Coronary Syndromes (ACS). In the last decade, antithrombotic regimen options have increased substantially, resulting in numerous unique combinations of the available drugs. Previously, bleeding complications were considered to be a manageable "side effect" of antithrombotic therapy. However, the development of increasingly potent drugs along with concomitant utilization of antithrombotic therapies, has raised concern for bleeding risk, as there is also mounting evidence to suggest an independent association between bleeding complications and other detrimental outcomes in patients with ACS, including higher rates of reinfarction, stroke and death1-5.
The development of effective tools for predicting patient bleeding risk may help in therapeutic decision making to maximize the benefits and minimize the risk of bleeding associated with antithrombotics. Although there are well established models for ischemic complications risk stratification as TIMI, GRACE, and PURSUIT, among others, tools for predicting the bleeding risk are less common. Several studies identified bleeding risk factors for complications but most did not use them to develop a stratification tool for predict bleeding6-8. The demonstration that a more intensive antithrombotic regimen increases bleeding, which in turn increases ischemic events, has led investigators to conclude that antithrombotic treatment in patients with ACS should be personalized9. The recently published American College of Cardiology/American Heart Association 2011 focused update of the guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction (NSTEMI) reiterates the importance of balancing antithrombotic strategies with the bleeding risk10. Actually, despite more aggressive treatment, bleeding rates did not increase over time, suggesting that clinicians are better tailoring antithrombotic therapy to each patient, which support the idea that better and more reliable bleeding scores would be welcome11. On the other hand, is is well demonstrated the correlation between bleeding and in-hospital mortality, and between bleeding scores and incidence of bleeding; however, the predictive value of bleeding risk score for in-hospital mortality is poorly studied.
We contend that valuable advancements are obtained by continually developing simpler and improved calculation methods. Recently, Mehran et al8 published a simple and easy to assess tool for bleeding risk stratification. They combined the ACUITY and HORIZONS-AMI data, both contemporary and complimentary ACS trials, and proposed a score comprised of 6 baseline factors (gender, age, creatinine, leukocyte, anemia, type of ACS) and 1 modifiable parameter based on antithrombotic regime (heparin + GP IIb/IIIa inhibitor or bivalirudin)8. The main purpose of the present study was to evaluate the role of this score as in-hospital mortality predictor in a cohort of patients with ACS treated in a single cardiology tertiary center, comparing its value in STEMI and non-ST-elevation ACS.
Methods
We included 1,655 patients with ACS (547 with ST-elevation ACS and 1,118 with non-ST-elevation ACS). The bleeding score was calculated prospectively in 249 patients and retrospectively in the remaining 1,416. The mean age of the population was 64.3 ± 12.6 years and 67% were male. It is important to note that because bivaluridin is not available in Brazil, the component of the score regarding antithrombotic therapy was always zero. Despite that just 48.1% of the total population was administered with IIb/IIIa inhibitors, there were no significant differences between the groups with or without IIb/IIIa inhibitors with respect to the role of the bleeding score as a mortality or bleeding predictor.
Statistical Analyses
Categorical variables are described as numbers and percentages and continuous variables as median (25th, 75th percentiles) or mean ± SD.
For the developed univariate analyses regarding the correlation between bleeding score and mortality or in-hospital bleeding, the Mann-Whitney U test was applied. The Chi-square test was applied for the comparison between categorical variables.
Multivariate stepwise logistic regression models with 0.05 for entry and 0.10 for removal were applied in order to adjust the results for confounding factors. Mortality was the dependent variable, and the baseline and in-hospital variables listed in Table 1 were included as independent variables (except age and gender, which were already included in the bleeding score). Different models were constructed to better analyze the influence of the bleeding score on mortality. The first envisioned scenario was at the patient's hospital arrival where the models in this situation included baseline variables for the global population and the corresponding TIMI risk scores12,13 in the subgroups with or without ST-elevation ACS. In order to analyze the influence of in-hospital invasive therapies on the obtained results, a second set of analyses were developed in the same subgroups, with the inclusion of primary angioplasty, non-primary angioplasty, and surgical revascularization in the models.
Finally, the discriminatory power of the bleeding score and the TIMI risk scores as in-hospital mortality predictors was analyzed by Receiver Operator Characteristic (ROC) curves, with the DeLong method14, being applied for the statistical comparisons between the curves.
All the above analyses were developed separately for the whole population and also for the ST-elevation ACS and non-ST-elevation ACS.
P-values < 0.05 (2-sided) were considered significant. MedCalc version 11.4.2.0 statistical software (MedCalc Software, Marakerke, Belgium) was used for the ROC curve comparisons and SPSS version 19.0 (SPSS Inc., Chicago, Il) was used for the other analyses.
Results
The characteristics of the population are depicted in Table 1. The median bleeding score was 18; from the analyzed population, 14.8% were classified as low risk, 20.3% as medium risk, 24.3% as high risk, and 40.8% as very high risk. One third of the patient population had diabetes, another third previous myocardial infarction, 43.3% were submitted previously to surgical or catheter revascularization, and 73% were revascularized during the present hospitalization. Our patient population was comprised of a typical contemporary population commonly seen in a tertiary cardiology center.
Correlation between bleeding score and in-hospital mortality
Univariate analyses showed highly significant correlations between bleeding score and mortality. As shown in Figure 1, p-values <0.001 were obtained for the correlation between both variables in the global population as well as in the subgroups with or without ST-segment-elevation ACS. Other variables that correlated significantly with in-hospital mortality included previous heart failure (p = 0.005, OR = 2.033) or stroke (p = 0.041, OR = 1.951), current smoking (p = 0.006, OR = 0.465), relatives with coronary artery disease (p = 0.001, OR = 0.397), and anterior wall location (p = 0.047, p =1.481). As expected, the correlation between bleeding and mortality was also statistically significant (p < 0.001, OR = 5.296) as was the correlation between bleeding score and in-hospital bleeding (p < 0.001, OR = 1.058). Finally, for patients with ST-elevation ACS and with non-ST-elevation ACS, the correlations between the respective TIMI risk scores with mortality were also significant (p < 0.001, OR = 1.586 and p < 0.001, OR = 1.454, respectively).
The main results of the adjusted models are shown in Tables 2, 3 and 4. The bleeding score correlated significantly and independently with mortality in all models, however, the TIMI risk score showed a stronger correlation with mortality than the bleeding score for patients with ST-elevation myocardial infarction. Conversely, the bleeding score showed a better correlation relative to the TIMI risk score for patients with non-ST-elevation ACS. Importantly, the inclusion of in-hospital bleeding in the final models did not change the results for the bleeding score where p < 0.001 (OR = 1.123) for the whole population, and p-values of 0.050 (OR = 1.045) and < 0.001 (OR = 1.146), respectively, were obtained for patients with or without ST-elevation ACS. These findings are further evaluated in the following ROC curve analyses (Figure 2).
Discriminatory value of bleeding score and TIMI risk scores for in-hospital mortality prediction
Figure 2 shows the ROC curve for bleeding score for the whole population. As can be seen, this score is a good predictor of in-hospital mortality, showing an area under the curve (AUC) of 0.753. Table 5 shows the comparison of the AUC for bleeding score and TIMI risk score in the subgroups with and without ST-elevation ACS. As suggested by the multivariate analyses, in comparison with the respective TIMI scores the bleeding score is a better predictor of in-hospital mortality for patients without ST-elevation ACS and, vice versa, is a worse mortality predictor in the population with ST-elevation ACS.
Discussion
Different bleeding scores have been proposed in order to better evaluate patients with ACS, allowing the attending physician to better utilize the available antithrombotic therapies. In common, these bleeding scores show excellent correlation with bleeding1,6,8. However, there are important differences between them regarding their complexity and difficulty of utilization. The score proposed by Mehran et al8, and tested in the present paper, is one of the most user-friendly in the literature, and in this population derived from a tertiary center, also showed excellent correlation with bleeding.
In our databank the definition for bleeding is broad, and takes any bleeding requiring specific action from the staff including that for surgery for pseudo aneurysm, transfusion, or that requiring a third party opinion - generally a angiologist/vascular surgeon, neurologist or hematologist into account. Interestingly, the observed incidence of in-hospital bleeding in the present population was the same as described by Mehran et al8 for 30 days (4.3%,) and close to the percentage described in the GRACE Registry (3.9%) for in-hospital major bleeding1.
On the other hand, it is well demonstrated that the presence of bleeding during hospitalization in patients with ACS increases significantly the incidence of ischemic events, including mortality, in this population4,5,15. Consequently, we found a significant correlation between the presence of bleeding and mortality, with an odds-ratio > 5.
Regarding the TIMI risk scores in both, ACS with or without ST-segment elevation, they show clear correlations with mortality/ischemic events, which could also be demonstrated in the present population12,13. The discriminatory power of the non-ST-elevation ACS TIMI risk score to predict ischemic events (all-cause mortality, myocardial infarction, urgent revascularization) was 0.6513, being 0.62 in the present publication, that took into account only all-cause mortality. The ST-elevation myocardial infarction TIMI risk score was studied in a broad population of patients included in the North-American registry of myocardial infarction (submitted to fibrinolysis, primary angioplasty or without reperfusion)16; overall, its discriminatory power for all-cause mortality was 0.74, being 0.798 in the present study. This value is near the 0.83 proposed by Diamond17 as the maximal value for a perfectly calibrated prediction rule, while at the same time the authors explain that higher values are possible but come at the cost of poorer calibration.
An analysis of bleeding score as a mortality risk factor, and its relationship with TIMI risk scores and in-hospital bleeding, have not been published previously. Our major findings were 1) The bleeding risk score proposed by Mehran et al8 is an excellent predictor of in-hospital mortality in patients with acute coronary syndromes and 2) Regarding in-hospital mortality when compared with the TIMI risk scores, the bleeding risk score was more reliable than the corresponding TIMI risk score for patients with non-ST-elevation ACS, and performed worse as an indicator in patients with ST-elevation myocardial infarction. However, we found that both variables correlated significantly and independently with mortality in the broad spectrum of patients with ACS that we analyzed for this study. Interestingly, despite the excellent correlation between the bleeding risk score and the observed bleeding, both variables correlated significantly and independently with in-hospital mortality. These findings suggest that other variables included in the bleeding score could influence in-hospital mortality independently of bleeding itself, as could be the case for age.
Limitations of the Study
As with any databank-derived study, it is possible that confounders not included in the adjusted models could have influenced the results with respect to the correlation of the bleeding score and mortality. Certainly the ROC curve analyses, which showed excellent discriminatory power of the bleeding score to predict mortality, is useful in order to give a more reliable and complete answer to the proposed hypothesis. Secondly, bivalirudin is not available in Brazil and this could have affected the results. However, the non-utilization of bivalirudin is a common scenario even in countries where the drug is available. In the USA alone, more than one million angioplasties are performed each year (http://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/angioplasty), whereas the worldwide sales of bivalirudin (2010) is estimated at about $400 million per year (http://prescriptions.blogs.nytimes.com/2010/10/05/angiomax-may-get-patent-extension) at a cost varying between $824/patient18 up to $1675/patient19, which comes out to a number between 238,000 and 485,000 patients per year worldwide.
Conclusion
The bleeding score proposed by Mehran et al is an excellent predictor of in-hospital mortality in the broad spectrum of patients with acute coronary syndromes, especially those with unstable angina or non-ST-elevation acute myocardial infarction.
Author contributions
Conception and design of the research: Nicolau JC. Acquisition of data: Nicolau JC, Moreira HG. Analysis and interpretation of the data: Nicolau JC. Statistical analysis: Nicolau JC. Writing of the manuscript: Nicolau JC, Mehran R. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Nicolau JC, Moreira HG, Baracioli LM, Serrano Jr CV, Lima F, Franken M, Giraldez RR, Ganem F, Kalil Filho R, Ramires JAF, Mehran R.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This study is not associated with any post-graduation program.