abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil wBPZNqqKrQVbmB3yG56Mkjm S0066-782X2013003100004 S0066-782X(13)10100500004 10.5935/abc.20130186 Artigos Originais Adiponectina sérica e risco cardiometabólico em pacientes com síndromes coronarianas agudas Oliveira Gustavo Bernardes de Figueiredo França João Ítalo Dias Piegas Leopoldo Soares São Paulo São Paulo Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia Brazil 11 2013 101 5 399 409 07 12 2012 24 06 2013 10 06 2013 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

FUNDAMENTO: O tecido adiposo representa não somente uma fonte de energia estocável, mas principalmente um órgão endócrino que secreta várias citoquinas. A adiponectina, uma nova proteína semelhante ao colágeno, foi descoberta como uma citoquina específica do adipócito e um promissor marcador de risco cardiovascular. OBJETIVO: Avaliar a associação entre os níveis séricos da adiponectina e o risco para a ocorrência de eventos cardiovasculares, em pacientes com síndromes coronarianas agudas (SCA), e as correlações entre adiponectina e os biomarcadores metabólicos, inflamatórios e miocárdicos. MÉTODOS: Foram recrutados 114 pacientes com SCA, com seguimento médio de 1,13 ano para avaliação de desfechos clínicos. Modelos de regressão de risco proporcional de Cox com penalização de Firth foram construídos para determinar a associação independente entre adiponectina e o risco subsequente dos desfechos primário (composto de óbito cardiovascular/IAM não fatal/AVE não fatal) e coprimário (composto de óbito cardiovascular/ IAM não fatal/AVE não fatal/re-hospitalização requerendo revascularização). RESULTADOS: Houve correlações diretas e significantes entre adiponectina e idade, HDL-colesterol e BNP, e inversas e significantes entre adiponectina e circunferência abdominal, peso corporal, índice de massa corporal, índice HOMA, triglicerídeos e insulina. A adiponectina foi associada a maior risco para os desfechos primário e coprimário (HR ajustado 1,08 e 1,07/incremento de 1.000, respectivamente, p = 0,01 e p = 0,02). CONCLUSÃO: Em pacientes com SCA, a adiponectina sérica foi preditor de risco independente para eventos cardiovasculares. De modo adicional às correlações antropométricas e metabólicas, a adiponectina mostrou correlação significante com BNP.

 Adiponectina Síndrome X Metabólica Resistência à Insulina Síndromes Coronariana Aguda Fatores de Risco 13 09 2013

Adiponectina sérica e risco cardiometabólico em pacientes com síndromes coronarianas agudas

Gustavo Bernardes de Figueiredo Oliveira; João Ítalo Dias França; Leopoldo Soares Piegas

Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP - Brasil

Correspondência

RESUMO

FUNDAMENTO: O tecido adiposo representa não somente uma fonte de energia estocável, mas principalmente um órgão endócrino que secreta várias citoquinas. A adiponectina, uma nova proteína semelhante ao colágeno, foi descoberta como uma citoquina específica do adipócito e um promissor marcador de risco cardiovascular.

OBJETIVO: Avaliar a associação entre os níveis séricos da adiponectina e o risco para a ocorrência de eventos cardiovasculares, em pacientes com síndromes coronarianas agudas (SCA), e as correlações entre adiponectina e os biomarcadores metabólicos, inflamatórios e miocárdicos.

MÉTODOS: Foram recrutados 114 pacientes com SCA, com seguimento médio de 1,13 ano para avaliação de desfechos clínicos. Modelos de regressão de risco proporcional de Cox com penalização de Firth foram construídos para determinar a associação independente entre adiponectina e o risco subsequente dos desfechos primário (composto de óbito cardiovascular/IAM não fatal/AVE não fatal) e coprimário (composto de óbito cardiovascular/ IAM não fatal/AVE não fatal/re-hospitalização requerendo revascularização).

RESULTADOS: Houve correlações diretas e significantes entre adiponectina e idade, HDL-colesterol e BNP, e inversas e significantes entre adiponectina e circunferência abdominal, peso corporal, índice de massa corporal, índice HOMA, triglicerídeos e insulina. A adiponectina foi associada a maior risco para os desfechos primário e coprimário (HR ajustado 1,08 e 1,07/incremento de 1.000, respectivamente, p = 0,01 e p = 0,02).

CONCLUSÃO: Em pacientes com SCA, a adiponectina sérica foi preditor de risco independente para eventos cardiovasculares. De modo adicional às correlações antropométricas e metabólicas, a adiponectina mostrou correlação significante com BNP.

Palavras-chave: Adiponectina; Síndrome X Metabólica; Resistência à Insulina; Síndromes Coronariana Aguda; Fatores de Risco.

Introdução

Síndrome Metabólica e Adiponectina

Os componentes metabólicos do risco cardiovascular caracterizados por obesidade, resistência insulínica, dislipidemia, entre outros, apresentam complexa interação em condições pré-clínicas e clínicas, e associam-se a morbimortalidade cardiovascular elevada1-11. A obesidade visceral apresenta crescente relevância como fator de risco cardiovascular. De fato, o tecido adiposo representa fonte de energia estocável e um órgão endócrino que secreta citoquinas, as quais podem contribuir para o desenvolvimento de doenças relacionadas à obesidade, incluindo diabetes melito (DM) e aterosclerose. Matsuzawa e cols.12 avaliaram o papel endócrino dos adipócitos e verificaram abundante expressão de genes ligados à síntese de diversas substâncias bioativas. Entre elas, a adiponectina (Arcp30, AdipoQ, apM1 ou GBP28), uma proteína semelhante ao colágeno, foi identificada como uma citoquina específica do adipócito.

A adiponectina é expressa em níveis abundantes em indivíduos normais, apresenta propriedades antitrombóticas, antiaterogênicas e anti-inflamatórias, e sofre processo de regulação para baixo em obesos. Do mesmo modo, apresenta-se em níveis reduzidos em indivíduos do gênero masculino, com DM tipo 2, condições proinflamatórias, lipodistrofias, resistência à insulina e doença cardiovascular. De modo inverso, as concentrações séricas estão elevadas nas mulheres, indivíduos sem obesidade, com DM tipo 1 e naqueles em tratamento com fármacos agonistas do receptor ativado por proliferador de peroxissomo γ (PPARγ)13-20. Do ponto de vista prognóstico, em indivíduos saudáveis a adiponectina tem sido inversamente associada a risco cardiovascular, predominantemente em homens, ou diretamente associada ao risco particularmente em idosos21-25. Por outro lado, estudos em insuficiência cardíaca crônica ou doença cardiovascular documentada identificaram a hiperadiponectinemia como preditor independente de mortalidade26-28. De modo similar, Cavusoglu e cols.29 identificaram uma associação direta e independente entre adiponectina e o risco de IAM e óbito cardiovascular em uma coorte de homens submetidos a angiografia coronariana para investigação diagnóstica de dor torácica. Esses dados sugerem que a adiponectina possa desempenhar um papel diferente em cenários clínicos agudos. Portanto, os objetivos deste estudo foram avaliar a associação entre os níveis séricos da adiponectina e o risco para ocorrência de eventos cardiovasculares em pacientes com síndromes coronarianas agudas e estabelecer as correlações entre adiponectina e os biomarcadores metabólicos, inflamatórios e miocárdicos.

Método

Este estudo apresenta duas formas de delineamento: a) um estudo transversal e analítico, para determinação de características clínicas e dosagens de biomarcadores séricos na admissão hospitalar de pacientes com SCA; b) essa coorte de SCA foi incluída, prospectivamente, entre 2008 e 2010, com acompanhamento clínico para coleta sistemática e prospectiva de eventos cardiovasculares. Com base no estudo de Cavusoglu e cols.29, com subgrupo de pacientes com SCA constituindo cerca de 52,3% do total de 325 pacientes e taxa de mortalidade por todas as causas de 10,3% em dois anos de seguimento clínico, o cálculo do tamanho amostral foi estimado em 112 pacientes, com nível de significância em α = 0,05 e 1 - β = 0,80. Ressalte-se que, pela ausência de publicação de estudos de adiponectina em pacientes com SCA na população brasileira até o momento da elaboração do projeto de tese - portanto, pela escassez de dados sobre a variabilidade das medidas desse biomarcador -, estava prevista a possibilidade de estimativa inadequada. Foram incluídos pacientes de ambos os gêneros, idade > 18 anos, com coleta de amostras de sangue < 24 h após o início dos sintomas isquêmicos e com consentimento livre e esclarecido, nos setores de emergência e de unidade coronariana do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo. Foram excluídos: doenças infecciosas, inflamatórias, neoplásicas; doença renal ou hepática em estágio avançado; doença valvar cardíaca significativa ou precipitante do quadro clínico; intervenção coronária percutânea (ICP) ou cirurgia de revascularização miocárdica (RM) nos últimos 30 dias; utilização prévia e vigente (atual) de insulina (pacientes com diabetes melito tipo 1 e aqueles com diabetes melito tipo 2 com requerimento de insulina); uso de antidiabético oral do grupo das tiazolidinedionas. Analisamos adiponectina, leptina, glicemia de jejum, insulina, índice Homeostasis Model Assessment (HOMA), hemoglobina glicada (HbA1c), colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, triglicerídeos, proteína C reativa ultrassensível (PCR-us), leucócitos, fibrinogênio, plaquetas, troponina cardíaca I (TnI), massa da CKMB, peptídeo natriurético tipo B (BNP) e as variáveis demográficas (idade, gênero, etnia), antropométricas (peso, índice de massa corporal e circunferência abdominal) e angiográficas (extensão/gravidade da doença arterial coronariana [DAC] naqueles submetidos a angiografia coronariana). Foram coletadas amostras de 10 mL de sangue venoso na manhã seguinte após jejum noturno de 12 horas. A resistência insulínica foi calculada através do índice HOMA, pela fórmula utilizando o produto da glicose (mg/dL) pela insulina µUI/mL dividido pela constante 40530,31. As dosagens da adiponectina e da leptina foram realizadas por método de ELISA. Os kits para dosagem da adiponectina foram Human Adiponectin ELISA Kit 96-Well Plate (Cat. # EZHADP-61K), produzidos pela Millipore, Estados Unidos. Os kits para dosagem da leptina foram DiaSource KAP2281 Human Leptin ELISA IVD, produzidos pela DIAsource ImmunoAssays S.A., Bélgica. Definimos como desfecho primário o composto de óbito cardiovascular, infarto agudo do miocárdio (ou reinfarto) não fatal e acidente vascular encefálico (AVE) não fatal. Definimos como desfecho coprimário o composto dos eventos primários e re-hospitalização por isquemia recorrente ou considerada clinicamente significativa com necessidade de revascularização durante o seguimento clínico. Casos de IAM foram definidos por critérios propostos para definição universal de IAM32. Casos de AVE foram definidos por critérios clássicos de acordo com a OMS33. As distribuições das variáveis contínuas foram expressas como média (± desvio-padrão) ou mediana (com intervalo interquartil), conforme apropriado, e as comparações entre os grupos calculadas por teste t de Student ou não paramétrico (teste de Kruskall-Wallis), conforme apropriado. As distribuições das variáveis discretas (ou categóricas) foram expressas como frequências e porcentagens, e as comparações foram calculadas por teste do qui-quadrado ou teste exato de Fisher, conforme apropriado. A análise dos desfechos clínicos primário e coprimário foi baseada no tempo para ocorrência do primeiro evento. A análise de regressão univariada de Cox reuniu todas as variáveis demográficas, metabólicas, inflamatórias, antropométricas e angiográficas, e somente os preditores univariados com p < 0,10 e variáveis com significado clínico foram incluídos em modelos de regressão de risco proporcional de Cox para determinar se a adiponectina seria um preditor de risco independente. Foi utilizado o processo Backward Stepwise para os modelos até a identificação das variáveis independentes de risco para ocorrência dos desfechos primário e coprimário, respectivamente. Posteriormente, técnica de penalização de Firth foi utilizada para ajuste de variáveis potencialmente superestimadas em decorrência de elevada prevalência. Os resultados foram expressos como razão de risco (hazard ratio) e IC 95%, e a capacidade discriminatória dos modelos foi expressa pelo c-statistic (ou índice c). Foram utilizados testes bicaudais com nível de significância em α = 0,0534,35.

Resultados

Características dos Pacientes

As principais características dos 114 pacientes com SCA estão listadas de acordo com quartis de adiponectina na Tabela 1. Globalmente, a idade média (± DP) foi de 62 (± 10,5) anos, com 41,2% de mulheres e 82,6% de etnia caucasiana. A prevalência de fatores de risco cardiovascular foi significativa, com cerca de 90% de hipertensão arterial, 30% de diabéticos, 78% com dislipidemia e 16,4% de tabagistas atuais. Com relação aos parâmetros antropométricos, os valores da mediana (intervalo interquartil) foram: IMC = 27,4 (24,6-30,4) kg/m2 e circunferência abdominal = 98 (91-108) cm. Com relação aos achados do ECG, 97,3% dos pacientes apresentaram alterações, sendo a depressão do segmento ST entre 0,5-1,0 mm a alteração mais frequente (30,9%). O diagnóstico final definiu 90,3% dos pacientes com SCA sem elevação persistente do segmento ST.

Biomarcadores na amostra global

A Tabela 2 mostra os valores dos biomarcadores de acordo com quartis de adiponectina. Ressaltamos que os valores de adiponectina foram: mediana = 9.807 (6.113-13.914) ng/mL.

Tratamento Farmacológico

Uso de medicamentos prévios e durante a fase hospitalar

Os tratamentos prévios incluíram 69% de ácido acetilsalicílico (AAS), 62,2% de inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA), 60,4% de betabloqueadores, 59,8% de estatinas, 13,2% de antidiabéticos orais e 1,8% de insulina. Nenhum paciente incluído estava em uso prévio de tiazolidinedionas. Quanto ao uso de fármacos na fase hospitalar do manuseio das SCA, destacamos AAS em 99,1%, clopidogrel em 96,5%, betabloqueadores em 89,5%, IECA em 88,5%, estatinas em 98,2% e anticoagulação com heparina de baixo peso molecular em 93,8% (enoxaparina).

Procedimentos Realizados na Fase Hospitalar

Cateterismo cardíaco para angiografia coronariana foi realizado em 87,7% dos pacientes. A DAC foi considerada significativa com estenose luminal > 50%, sendo documentado em pelo menos um vaso em 83% dos pacientes, com 38% de acometimento multiarterial. Houve realização de ICP em 47 pacientes submetidos a angiografia diagnóstica (49%), com 76,6% de implante de um stent coronariano e 21,3% com > 1 stent, sendo 91% de stents convencionais (não farmacológicos). Cirurgia de revascularização miocárdica (RM) foi empregada em 15,6%, com 100% de utilização da artéria torácica interna esquerda e 2/3 dos pacientes recebendo enxertos em > 3 vasos coronários.

Desfechos Clínicos

O desfecho primário foi observado em 18,4% dos pacientes, e o coprimário em 21,1%, com seguimento clínico médio de 1,13 ano na totalidade dos 114 pacientes recrutados. Portanto, houve 100% de seguimento sem perda de acompanhamento.

Adiponectina como Preditor de Risco Cardiometabólico

Foram incluídos nos modelos de Cox a adiponectina, demais biomarcadores, características clínicas, variáveis angiográficas, tratamentos e procedimentos realizados previamente e durante a hospitalização, que mostraram significância para a associação com os desfechos primário e coprimário. Os modelos foram calculados para quatro grupos de interesse pré-especificados: população global (grupo A), sem diabetes (grupo B), sem IAM com elevação do segmento ST (grupo C) e sem diabetes e sem IAM com elevação do segmento ST (grupo D) - Tabelas 3 a 6. Foram incluídas as seguintes variáveis no modelo para o desfecho primário, entre outras: angina prévia, hipertensão arterial, classificação de Killip, adiponectina, leptina, glicemia de jejum, creatinina, atividade da CKMB, massa da CKMB, TnI, BNP e ureia. Após ajuste para esses fatores, a adiponectina foi associada a risco elevado para o desfecho primário nos modelos para os grupos B e D. Para o desfecho coprimário, foram incluídas as seguintes variáveis: angina prévia, hipertensão arterial, classificação de Killip, adiponectina, leptina, glicemia de jejum, creatinina, atividade da CKMB, FC à admissão, HDL-colesterol, índice HOMA, obesidade e uso de AAS no hospital, entre outras. De modo consistente, a adiponectina foi preditor independente de risco elevado para eventos cardiovasculares nos modelos dos grupos B e D, com significância limítrofe para o grupo C.

 

   

   

   

 

De modo adicional, em análise de regressão logística observamos uma relação quase linear entre a adiponectina, como variável quantitativa contínua, e a estimativa da probabilidade de risco para os desfechos primário e coprimário (Figura 1).

Correlações entre Adiponectina e Biomarcadores

Como pré-especificado, o objetivo secundário foi estudar as correlações entre a adiponectina e os diferentes biomarcadores, variáveis demográficas e antropométricas. Conforme mostrado na Tabela 7, ressaltamos a correlação direta e significante entre adiponectina e BNP.

Discussão

Neste estudo de uma coorte de pacientes com SCA com seguimento clínico em médio/longo prazo, detectamos uma associação direta, significativa e independente entre a adiponectina e o risco para ocorrência de desfechos clínicos cardiovasculares relevantes. De fato, houve uma consistente sinalização de estimativa de risco mais evidente quando excluímos os pacientes diabéticos e aqueles sem IAM com elevação do segmento ST. Cavusoglu e cols.29 avaliaram 325 pacientes do gênero masculino com angina estável, angina instável e IAM sem elevação do segmento ST submetidos a angiografia coronariana para determinar o valor prognóstico dos níveis plasmáticos de adiponectina. Os pacientes foram seguidos por 24 meses para a ocorrência de óbitos por todas as causas, mortalidade cardiovascular e IAM. Naquele estudo, os autores identificaram uma associação preditiva direta e independente entre uma única dosagem basal de adiponectina e o risco subsequente de óbito e IAM. No subgrupo de SCA sem elevação de ST (n = 170), a adiponectina permaneceu como preditor independente de risco. Outros estudos recentes também identificaram uma associação direta entre adiponectina e o risco cardiovascular, notadamente em pacientes com insuficiência cardíaca, principalmente em idosos26-28. Wannamethee e cols.28 estudaram, prospectivamente, a relação entre os níveis de adiponectina e mortalidade em 4.046 homens idosos (60-79 anos), com e sem doença cardiovascular (DCV) e insuficiência cardíaca (IC) documentadas. Após ajuste para importantes características basais, a adiponectina permaneceu associada, de modo direto e significativo, com a mortalidade total e cardiovascular nos homens sem DCV ou IC, com RR ajustado 1,55 (IC95% 1,19-2,02), com p = 0,002 e RR 1,53 (IC95% 1,03-2,27), p = 0,02, para tendência na comparação entre o mais alto tercil com o tercil mais baixo, assim como entre os homens com IC diagnosticada, RR ajustado 2,37 (IC95% 0,64-8,79), p = 0,04 e 3,43 (IC95% 0,54-21,7), p = 0,008. Nenhuma associação foi demonstrada naqueles com DCV diagnosticada, porém sem IC.

Nosso estudo apresenta algumas diferenças importantes em relação aos anteriormente discutidos. Incluímos pacientes em faixa etária mais abrangente, sem análise restrita apenas aos mais idosos. Do mesmo modo, não restringimos o estudo à inclusão de indivíduos do gênero masculino21-23,26-29, ressaltando que houve adequado equilíbrio nas proporções dos gêneros, com significativa representatividade de mulheres (41,2%). De fato, a média de adiponectina é cerca de 50% maior em mulheres, principalmente idosas, em comparação aos homens de mesma faixa etária13,36. Em termos de predição de risco independente, os achados deste estudo apresentam respaldo na literatura mais recente em relação ao valor prognóstico da adiponectina em cenários clínicos diferentes, seja em condições estáveis e populações consideradas saudáveis ou sem DCV documentada, seja também em condições clínicas agudas ou com DCV manifesta, como no presente escopo. Alguns estudos identificaram uma associação independente entre adiponectina e maior risco para DAC (IAM não fatal e DAC fatal) em indivíduos sem documentação prévia, mas somente em idosos, com OR ajustado 1,69 (IC95% 1,23-2,32) para quintil 5 versus quintil 125. De modo contrário, o estudo Rancho Bernardo24 identificou que níveis de adiponectina no quintil 5 estratificado por gênero foram significativamente associados a 44% de redução no OR para ocorrência de DAC, o que foi eliminado após ajuste para HDL-colesterol e/ou triglicerídeos. Na análise prospectiva de 20 anos, maiores concentrações de adiponectina foram preditores de risco reduzido de IAM não fatal somente em homens. Corroborando essas informações, recente estudo sobre adiponectina e risco de eventos ligados à DAC no contexto de uma metanálise de sete estudos prospectivos prévios encontrou OR para DAC de 0,89 (IC95% 0,67-1,18), em comparação com homens no tercil 3 com o tercil 1, bastante semelhante aos achados da citada metanálise22. Wolk e cols.37 avaliaram 499 pacientes submetidos a angiografia coronária, sendo 168 com SCA, e identificaram altos níveis de adiponectina como independentemente associados com risco reduzido de SCA.

Entre as correlações estudadas entre adiponectina e os demais biomarcadores, detectamos uma correlação direta e significativa com o BNP. Não podemos, portanto, descartar possíveis interações como essa, entre outras identificadas e eventuais fatores ou variáveis não mensuráveis, os quais podem explicar a eventual atenuação da força de associação com o risco no modelo global. Essa hipótese apresenta suporte no trabalho de Schnabel e cols.38, no qual a associação de risco com adiponectina permaneceu robusta após ajuste para fatores de risco clássicos, na população global do estudo, porém, após ajuste para BNP, a adiponectina perdeu o valor preditivo independente. Por esses achados, em pacientes com DAC manifestada, a adiponectina parece ter um papel diferente. Enquanto, em indivíduos clinicamente assintomáticos, elevados níveis de adiponectina parecem ser protetores contra a doença aterosclerótica, quando elevadas em pacientes com DAC sintomática observa-se uma associação direta com risco para eventos cardiovasculares. Esse resultado de associação direta ou paradoxal implica que a influência benéfica da adiponectina na doença aterosclerótica se traduziria em elevações das concentrações da adiponectina como mecanismo contrarregulatório em resposta ao processo aterosclerótico excessivo e instável das SCA, com balanço líquido negativo de impacto adverso, a despeito das concentrações elevadas desse biomarcador. Isso poderia indicar um desequilíbrio de todo o sistema de homeostase metabólica, interferindo nos processos bioenergéticos celulares.

Ressaltamos que, mesmo que haja forte associação entre o fator de risco e o desfecho medido ou avaliado, não implica obrigatoriamente que o fator de risco promova base para uma regra preditiva efetiva. Wang e cols.39 demonstraram que, na avaliação do risco individual, o uso de 10 biomarcadores adicionou capacidade discriminatória apenas discreta aos fatores de risco clássicos, com curvas ROC praticamente superponíveis e índices c similares (0,76 versus 0,77).

Por fim, restaria uma questão sobre os mecanismos potenciais de aumento de risco para eventos cardiovasculares relevantes. Uma recente revisão abordou os diversos mecanismos fisiopatológicos envolvendo a adiponectina e concluiu que essas associações fornecem informações relevantes para o entendimento dos processos inflamatórios e aterogênicos associados com a progressão da doença arterial coronariana e a instabilidade de placas ateromatosas40. Esses mecanismos incluem: 1) envolvimento da adiponectina na regulação do desenvolvimento do core necrótico; 2) papel duplo no processo de neovascularização por propriedades pro/antiaterogênicas - a capacidade de promover angiogênese foi demonstrada como benéfica por prevenir isquemia; 3) a relação inversa entre adiponectina e a razão entre metaloproteinases da matriz e o inibidor tecidual da metaloproteinase-1 sugere que a adiponectina exerce modulação sobre a estabilidade de placas de ateroma através do equilíbrio dessa relação; 4) adiponectina local na íntima e adventícia da parede subendotelial exerce supressão da expressão das moléculas de adesão VCAM-1 e ICAM-1 nas paredes vasculares, sugerindo que a adiponectina melhora a aterosclerose, em parte, por inibição da expressão dessas moléculas inflamatórias in vivo. A adiponectina tem papel documentado na ativação endotelial, propagação de fatores inflamatórios por expressão de moléculas de adesão, adesão de monócitos ao endotélio vascular e migração para a íntima, ativação de macrófagos, transformação de macrófagos em células espumosas, acúmulo de lípides nos macrófagos, proliferação e migração de células musculares lisas para a íntima e agregação plaquetária. Outros mecanismos envolvidos também incluem fenômenos de oxidação e regulação do tônus vascular.

Entre as variáveis metabólicas estudadas, além da própria adiponectina, apenas a glicemia de jejum apresentou correlação significante, direta e independente com o risco cardiovascular. Nossos resultados são comparáveis aos vários estudos sobre o papel prognóstico da hiperglicemia nas SCA, notadamente no IAM. Isso pode refletir um desequilíbrio dos sistemas regulados pela adiponectina, como discutido previamente, ou ser influenciado pelos mecanismos contrarregulatórios responsáveis pela hiperglicemia de estresse. Entretanto, pelas associações observadas entre os biomarcadores, especificamente com a adiponectina, e pouca ou nenhuma correlação com PCR-us, leucócitos, plaquetas e fibrinogênio, e a manutenção da associação da glicemia mesmo com forte efeito de associação da massa da CKMB, traduzindo impacto do grau de necrose miocárdica, pensamos que os achados da glicemia de jejum possam realmente refletir as interações com os efeitos da adiponectina. Do mesmo modo, os resultados demonstrados por quartis de adiponectina sugerem e reforçam que os valores de glicemia estejam associados diretamente aos da adiponectina, exercendo efeito de interação ou colinearidade.

Outro aspecto deste estudo é a não realização de dosagens seriadas da adiponectina, assim como dos diversos biomarcadores do metabolismo, incluindo a própria glicemia, a insulina, o índice HOMA e a HbA1c. Essas dosagens seriadas poderiam fornecer informações adicionais relevantes para um entendimento maior das inter-relações da homeostase metabólica.

Neste estudo, encontramos associação significativa e direta entre adiponectina e o gênero feminino, presença de comorbidades, de insuficiência renal crônica, estado vigente de tabagismo e níveis de HDL-colesterol e creatinina; de modo inverso, com a presença de diabetes melito, o peso corporal, a circunferência abdominal e os níveis de insulina e triglicerídeos. De fato, os resultados entre as diversas variáveis clínicas e os biomarcadores enfatizam a consistência interna e com padrões similares com os reportados previamente, reforçam um aspecto de consistência e sinalizam tendências similares, sugerindo que os resultados devam ser considerados satisfatórios e passíveis de interpretação. Por outro lado, algumas limitações são esperadas, como em outros estudos observacionais transversais, como vieses de seleção, além de fatores de confusão não completamente elucidados, portanto sem ajuste ideal. Entretanto, salientamos que esforços sistemáticos foram planejados para minimizar esses aspectos, incluindo o recrutamento consecutivo dos pacientes elegíveis, a coleta de dados de modo prospectivo e padronizado, principalmente dos eventos clínicos desde o início da SCA e contabilizados por seguimento de 100% dos pacientes, e o ajuste nos modelos de Cox para importantes covariáveis, como idade, sexo, extensão da doença arterial coronária, demais biomarcadores metabólicos, inflamatórios e de necrose miocárdica, função ventricular esquerda, procedimentos de revascularização coronária e terapêutica farmacológica com benefício cardiovascular comprovado. Diante da imprevisibilidade de variabilidade das diversas medidas na população estudada, da ocorrência de fatores confundidores não mensurados e da natureza exploratória das hipóteses, os achados e conclusões do estudo devem ser considerados como sugestivos ou indicativos, dando suporte à aplicabilidade na população brasileira e contribuindo para a formulação de novas hipóteses.

Conclusões

Os resultados deste estudo adicionam informações sobre o potencial papel prognóstico dos níveis séricos da adiponectina em pacientes com síndromes coronarianas agudas. Além disso, dão suporte ao conceito de homeostase metabólica como processo biológico essencial e determinante de risco cardiovascular. Os níveis séricos elevados da adiponectina total foram preditores independentes e diretos para a ocorrência de desfechos cardiovasculares relevantes, incluindo re-hospitalização com necessidade de revascularização. Os dados discutidos ressaltam as correlações entre a adiponectina e os biomarcadores antropométricos, metabólicos e miocárdicos, e suscitam investigações adicionais para a determinação dos mecanismos envolvidos na associação direta da adiponectina com maior risco cardiovascular e na correlação significante com o BNP, assim como na avaliação da potencial modulação desse biomarcador como alvo terapêutico.

Agradecimentos

Este estudo recebeu suporte logístico da Divisão de Epidemiologia Translacional e do Laboratório de Análises Clínicas do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia (IDPC). Agradecimentos também são expressos ao Laboratório de Estatística e Epidemiologia (IDPC) e ao Instituto Gênese de Análises Científicas.

Contribuição dos Autores

Concepção e desenho da pesquisa, Análise e interpretação dos dados, Obtenção de financiamento e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Oliveira GBF, Piegas LS; Obtenção de dados e Redação do manuscrito: Oliveira GBF; Análise estatística: França JID.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Gustavo Bernardes de Figueiredo Oliveira pela Universidade de São Paulo.

Gustavo Bernardes F. Oliveira

Av. Dr. Dante Pazzanese, 500. Unidade Coronária, 2.º andar, Unidade Hospitalar III

CEP 04012-909, São Paulo, SP - Brasil

E-mail:

goliveira@cardiol.br,

oliveiragbf@gmail.com

Artigo recebido em 07/12/12; revisado em 10/06/13; aceito em 24/06/13.

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BACKGROUND: The adipose tissue is considered not only a storable energy source, but mainly an endocrine organ that secretes several cytokines. Adiponectin, a novel protein similar to collagen, has been found to be an adipocyte-specific cytokine and a promising cardiovascular risk marker. OBJECTIVES: To evaluate the association between serum adiponectin levels and the risk for cardiovascular events in patients with acute coronary syndromes (ACS), as well as the correlations between adiponectin and metabolic, inflammatory, and myocardial biomarkers. METHODS: We recruited 114 patients with ACS and a mean 1.13-year follow-up to measure clinical outcomes. Clinical characteristics and biomarkers were compared according to adiponectin quartiles. Cox proportional hazard regression models with Firth's penalization were applied to assess the independent association between adiponectin and the subsequent risk for both primary (composite of cardiovascular death/non-fatal acute myocardial infarction (AMI)/non-fatal stroke) and co-primary outcomes (composite of cardiovascular death/non-fatal AMI/non-fatal stroke/rehospitalization requiring revascularization). RESULTS: There were significant direct correlations between adiponectin and age, HDL-cholesterol, and B-type natriuretic peptide (BNP), and significant inverse correlations between adiponectin and waist circumference, body weight, body mass index, Homeostasis Model Assessment (HOMA) index, triglycerides, and insulin. Adiponectin was associated with higher risk for primary and co-primary outcomes (adjusted HR 1.08 and 1.07/increment of 1000; p = 0.01 and p = 0.02, respectively). CONCLUSION: In ACS patients, serum adiponectin was an independent predictor of cardiovascular events. In addition to the anthropometric and metabolic correlations, there was a significant direct correlation between adiponectin and BNP.

 Adiponectin Metabolic Syndrome X Insulin Resistance Acute Coronary Syndrome Risk Factors

Gustavo Bernardes de Figueiredo Oliveira; João Ítalo Dias França; Leopoldo Soares Piegas

Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP - Brazil

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ABSTRACT

BACKGROUND: The adipose tissue is considered not only a storable energy source, but mainly an endocrine organ that secretes several cytokines. Adiponectin, a novel protein similar to collagen, has been found to be an adipocyte-specific cytokine and a promising cardiovascular risk marker.

OBJECTIVES: To evaluate the association between serum adiponectin levels and the risk for cardiovascular events in patients with acute coronary syndromes (ACS), as well as the correlations between adiponectin and metabolic, inflammatory, and myocardial biomarkers.

METHODS: We recruited 114 patients with ACS and a mean 1.13-year follow-up to measure clinical outcomes. Clinical characteristics and biomarkers were compared according to adiponectin quartiles. Cox proportional hazard regression models with Firth's penalization were applied to assess the independent association between adiponectin and the subsequent risk for both primary (composite of cardiovascular death/non-fatal acute myocardial infarction (AMI)/non-fatal stroke) and co-primary outcomes (composite of cardiovascular death/non-fatal AMI/non-fatal stroke/rehospitalization requiring revascularization).

RESULTS: There were significant direct correlations between adiponectin and age, HDL-cholesterol, and B-type natriuretic peptide (BNP), and significant inverse correlations between adiponectin and waist circumference, body weight, body mass index, Homeostasis Model Assessment (HOMA) index, triglycerides, and insulin. Adiponectin was associated with higher risk for primary and co-primary outcomes (adjusted HR 1.08 and 1.07/increment of 1000; p = 0.01 and p = 0.02, respectively).

CONCLUSION: In ACS patients, serum adiponectin was an independent predictor of cardiovascular events. In addition to the anthropometric and metabolic correlations, there was a significant direct correlation between adiponectin and BNP.

Keywords: Adiponectin; Metabolic Syndrome X; Insulin Resistance; Acute Coronary Syndrome; Risk Factors.

Introduction

Metabolic Syndrome and Adiponectin

In pre-clinical and clinical conditions, the metabolic components of cardiovascular risk, such as obesity, insulin resistance and dyslipidemia, interact in a complex way, being associated with high cardiovascular morbidity and mortality1-11. Visceral obesity plays an increasingly relevant role as a cardiovascular risk factor. In fact, the adipose tissue is a storable energy source and an endocrine organ that secretes cytokines, which can contribute to the development of obesity-related diseases, such as diabetes mellitus (DM) and atherosclerosis. Matsuzawa et al12 have assessed the endocrine role of adipocytes and found an abundant expression of genes related to the synthesis of several bioactive substances, such as adiponectin (Arcp30, AdipoQ, apM1 or GBP28), a protein similar to collagen and identified as an adipocyte-specific cytokine.

Adiponectin is abundantly expressed in healthy individuals, has antithrombotic, antiatherogenic and anti-inflammatory properties, and is downregulated in obese individuals. Similarly, adiponectin levels are reduced in male individuals, with type 2 DM, proinflammatory conditions, lipodystrophies, insulin resistance and cardiovascular disease. Inversely, serum adiponectin concentrations are elevated in women, non-obese individuals, with type 1 DM and in those undergoing treatment with peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) agonists13-20. From the prognostic viewpoint, in healthy individuals, adiponectin has been inversely associated with cardiovascular risk, mainly in men, or directly associated with that risk, mainly in the elderly21-25. However, studies on chronic heart failure (HF) or documented cardiovascular disease (CVD) have identified hyperadiponectinemia as an independent predictor of mortality26-28. Similarly, Cavusoglu et al29 have identified a direct and independent association between adiponectin and the risk for acute myocardial infarction (AMI) and cardiovascular death in a cohort of men undergoing coronary angiography for the diagnostic investigation of chest pain. Those data suggest that adiponectin might play a different role in acute clinical scenarios. Thus, this study was aimed at assessing the association between serum adiponectin levels and the risk for cardiovascular events in patients with acute coronary syndromes (ACSs), and at establishing the correlations between adiponectin and metabolic, inflammatory and myocardial biomarkers.

Method

This study has two components: a) a cross-sectional and analytical component to determine the clinical characteristics and measures of serum biomarkers of patients with ACS on hospital admission; b) a cohort of ACS, prospectively included between 2008 and 2010, with clinical follow-up for the systematic and prospective collection of cardiovascular events. Based on the study by Cavusoglu et al29 on a subgroup of patients with ACS comprising 52.3% of a total of 325 patients and with all-cause mortality rate of 10.3% in two years of clinical follow-up, the calculation of the sample size was estimated as 112 patients, with significance of α = 0.05 and 1 - β = 0.80. It is worth noting that, due to the lack of studies about adiponectin in patients with ACSs in the Brazilian population up to the time of the elaboration of this dissertation project, and, thus, scarcity of data on the variability of that biomarker measurements, the possibility of inadequate estimation was considered. This study included patients of both sexes, over the age of 18 years, who underwent blood collection within the first 24 hours from ischemic symptom onset and who provided written informed consent, in the emergency and coronary units of the Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, in the city of São Paulo. Patients with the following characteristics were excluded: infectious, inflammatory and neoplastic diseases; end-stage kidney or liver disease; significant heart valve disease or heart valve disease precipitating the clinical findings; percutaneous coronary intervention (PCI) or coronary artery bypass graft surgery (CABG) in the preceding 30 days; previous and current use of insulin (patients with type 1 DM and those with type 2 DM requiring insulin); and use of oral antidiabetic drugs of the thiazolidinedione group. The following parameters were assessed: adiponectin; leptin; fasting glucose; insulin; Homeostasis Model Assessment (HOMA) index; glycated hemoglobin (HbA1c); total cholesterol, LDL- and HDL-cholesterol; triglycerides; ultrasensitive C-reactive protein (us-CRP); leukocytes; fibrinogen; platelets; cardiac troponin I (TnI); CKMB mass; B-type natriuretic peptide (BNP); and demographic (age, sex, ethnicity), anthropometric (weight, body mass index and waist circumference) and angiographic (extension/severity of coronary artery disease [CAD] in patients undergoing coronary angiography) variables. Venous blood samples (10 mL) were collected in the morning following a 12-hour nocturnal fasting. Insulin resistance was expressed as the HOMA index calculated by using the formula [product of glucose (mg/dL) by insulin (µUI / mL), divided by the constant 405]30,31. Adiponectin and leptin were measured by use of ELISA assay. The kits for measuring adiponectin were Human Adiponectin ELISA Kit 96-Well Plate (Cat. # EZHADP-61K), manufactured by Millipore, United States. The kits for measuring leptin were DiaSource KAP2281 Human Leptin ELISA IVD, manufactured by DIAsource ImmunoAssays S.A., Belgium. The primary outcome comprised cardiovascular death, nonfatal AMI or reinfarction, and nonfatal stroke. The co-primary outcome comprised primary events and re-hospitalization due to recurring ischemia or ischemia considered clinically significant requiring revascularization during clinical follow-up. Cases of AMI were defined by criteria proposed for the universal definition of AMI32. Cases of stroke were defined according to World Health Organization (WHO) classical criteria33. The distributions of the continuous variables were expressed as mean (± standard deviation) or median (with interquartile interval), as appropriate, and the comparisons between the groups were calculated by using Student t test or non-parametric (Kruskall-Wallis test), as appropriate. The distributions of the categorical variables were expressed as frequencies and percentages, and the comparisons calculated by using chi-square test or Fisher exact test, as appropriate. The analysis of the primary and co-primary clinical outcomes was based on the time for the occurrence of the first event. Cox univariate regression analysis gathered all demographic, metabolic, inflammatory, anthropometric and angiographic variables, and only those univariate predictors with p < 0.10 and variables with clinical significance were included in Cox proportional hazards regression models to determine whether adiponectin would be an independent risk predictor. Backward stepwise regression was used for the models to identify the independent variables of risk for the occurrence of primary and co-primary outcomes, respectively. Then, Firth's penalized likelihood method was used to adjust the potentially overestimated variables due to elevated prevalence. The results were expressed as hazard ratio and 95% confidence interval (CI), and the discriminatory capacity of the models was expressed by c-statistic (or c index). Two-tailed tests were used with significance level of α = 0.0534,35.

Results

Characteristics of the Patients

Table 1 lists the major characteristics of the 114 patients with ACS according to adiponectin quartiles. Their mean (± SD) age was 62 (± 10.5) years, 41.2% were of the female sex and 82.6%, Caucasians. The prevalence of cardiovascular risk factors was significant as follows: arterial hypertension, 90%; DM, 30%; dyslipidemia, 78%; and current tobacco use, 16.4%. The medians (interquartile interval) of the anthropometric parameters were as follows: body mass index (BMI) = 27.4 (24.6-30.4) kg / m2 and waist circumference = 98 (91-108) cm. Regarding electrocardiographic (ECG) findings, 97.3% of the patients had alterations, the most frequent (30.9%) being ST-segment depression between 0.5 and 1.0 mm. The final diagnosis defined 90.3% of the patients with ACS with no persistent ST-segment elevation.

Biomarkers in the global sample

Table 2 shows the values of biomarkers according to adiponectin quartiles. The median adiponectin level was 9,807 (6,113-13,914) ng/mL.

Pharmacological Treatment

Medications used before and during hospitalization

Previous treatments included the following drugs: acetylsalicylic acid (ASA), 69%; angiotensin-converting-enzyme inhibitors (ACEI), 62.2%; beta-blockers, 60.4%; statins, 59.8%; oral antidiabetic drugs, 13.2%; and insulin, 1.8%. No patient included was on previous use of thiazolidinediones. Regarding the drugs used during hospitalization to manage ACS, the following stand out: ASA, 99.1%; clopidogrel, 96.5%; beta-blockers, 89.5%; ACEI, 88.5%; statins, 98.2%; and low-molecular weight heparin (enoxaparin) for anticoagulation, 93.8%.

Procedures Performed during Hospitalization

Cardiac catheterization for coronary angiography was performed in 87.7% of the patients. Luminal stenosis > 50% characterized significant CAD, which was documented in at least one vessel in 83% of the patients, and in multiple arteries in 38%. Percutaneous coronary intervention was performed in 47 patients undergoing diagnostic angiography (49%), 76.6% of whom underwent implantation of one coronary stent, and 21.3%, more than one stent. Of the stents implanted, 91% were conventional (non-pharmacological). Coronary artery bypass graft surgery was performed in 15.6% of the patients, the left internal thoracic artery being used in 100% of the patients, and grafts being applied to at least three coronary arteries in two thirds of the patients.

Clinical Outcomes

Primary outcome was observed in 18.4% of the patients, and co-primary outcome, in 21.1%, with a mean 1.13-year clinical follow-up in all 114 patients recruited. Thus, follow-up was performed in 100% of the patients, with no loss to follow-up.

Adiponectin as a Predictor of Cardiometabolic Risk

The Cox models included the following variables that showed significance for the association with primary and co-primary outcomes: adiponectin; other biomarkers; clinical characteristics; angiographic variables; and treatments and procedures performed before and during hospitalization. The models were calculated for four prespecified groups of interest: overall population (group A); patients with no DM (group B); patients with no ST-segment elevation AMI (group C); and patients with neither DM nor ST-segment elevation AMI (group D) (Tables 3-6). Some of the variables included in the model for primary outcome were as follows: previous angina; arterial hypertension; Killip classification; adiponectin; leptin; fasting glucose; creatinine; CKMB activity; CKMB mass; TnI; BNP; and urea. After adjusting for those factors, adiponectin was associated with high risk for the primary outcome in the models for groups B and D. For co-primary outcome, the following variables were included: previous angina; arterial hypertension; Killip classification; adiponectin; leptin; fasting glucose; creatinine; CKMB activity; heart rate (HR) on admission, HDL-cholesterol; HOMA index; obesity and in-hospital use of ASA. Adiponectin was consistently an independent predictor of high risk for cardiovascular events in the models of groups B and D, with borderline significance for group C.

 

   

   

 

The logistic regression analysis showed an almost linear relationship between adiponectin, as a quantitative continuous variable, and the estimate of the probability of risk for primary and co-primary outcomes (Figure 1).

Correlations Between Adiponectin and Biomarkers

As prespecified, the secondary objective was to study the correlations between adiponectin and the different biomarkers, and demographic and anthropometric variables. Table 7 emphasizes the direct and significant correlation between adiponectin and BNP.

Discussion

This study of a cohort of patients with ACS on mid/long-term clinical follow-up detected a direct, significant and independent association between adiponectin and the risk for relevant cardiovascular clinical outcomes. There was consistent signaling of more evident risk when patients with DM or ST-segment elevation AMI were excluded. Cavusoglu et al29 have assessed 325 male patients with stable angina, unstable angina and non-ST-segment elevation AMI, who underwent coronary angiography to determine the prognostic value of serum adiponectin levels. The patients were followed up for 24 months for the occurrence of all-cause death, cardiovascular mortality and AMI. In that study, the authors have identified a direct and independent predictive association between a single baseline adiponectin measurement and the subsequent risk of death and AMI. In the subgroup of non-ST-segment elevation ACS (n = 170), adiponectin remained as an independent risk predictor. Other recent studies have also identified a direct association between adiponectin and cardiovascular risk, especially in patients with HF, mainly the elderly26-28. Wannamethee et al28 have prospectively studied the relationship between adiponectin levels and mortality in 4,046 male elderly (60-79 years of age), with and without documented CVD and HF. After adjusting for important baseline characteristics, adiponectin remained directly and significantly associated with total and cardiovascular mortalities in men without CVD or HF (adjusted RR: 1.55, 95%CI: 1.19-2.02, p = 0.002; and RR: 1.53, 95%CI: 1.03-2.27, p = 0.02), for a trend in comparing the highest and the lowest tertiles, as well as in men with diagnosed HF (adjusted RR: 2.37, 95%CI: 0.64-8.79, p = 0.04; and RR: 3.43 95%CI: 0.54-21.7, p = 0.008). No association was demonstrated in those with diagnosed CVD, but no HF.

Our study has some important differences as compared with those previously discussed. Ours included patients of a wider age group, no analysis restricted only to the oldest. Similarly, this study was not restricted to the inclusion of male individuals21-23,26-29, emphasizing that there was adequate balance in the sex proportions, with significant female representation (41.2%). In fact, the mean adiponectin level is approximately 50% greater in women, mainly elderly ones, as compared with men in the same age group13,36. In terms of independent risk prediction, this study findings are in accordance with those of the most recent literature regarding the prognostic value of adiponectin in different clinical scenarios, either under stable conditions and in populations considered healthy or without documented CVD, or under acute clinical conditions or manifest CVD, as in the present study. Some studies have identified an independent association between adiponectin and higher risk for CAD (nonfatal AMI and fatal CAD) in individuals with no previous documentation, but only in the elderly, with adjusted OR of 1.69 (95%CI: 1.23-2.32) for the 5th quintile versus the 1st quintile25. However, the Rancho Bernardo study24 has reported that adiponectin levels in the 5th quintile stratified by sex were significantly associated with a 44% reduction in OR for the occurrence of CAD, which was eliminated after adjusting for HDL-cholesterol and/or triglycerides. In the 20-year prospective analysis, higher concentrations of adiponectin were predictive of reduced risk for nonfatal AMI only in men. Corroborating that information, a recent study on adiponectin and risk of CAD-related events in the context of a meta-analysis of seven prospective studies has reported an OR for CAD of 0.89 (95%CI: 0.67-1.18), comparing men in the 3rd tertile with the 1st tertile, very similar to the findings of that meta-analysis22. Wolk et al37 have assessed 499 patients undergoing coronary angiography, 168 of whom with ACS, and identified that high adiponectin levels are independently associated with a reduced risk of ACS.

Of the studied correlations between adiponectin and other biomarkers, we detected a direct and significant one with BNP. Thus, possible interactions like that cannot be ruled out, among others identified and non-measurable factors or variables, which can explain the attenuation of the strength of the association with the risk in the global model. That hypothesis is supported by the study by Schnabel et al38, in which the association of risk and adiponectin remained robust after adjusting for classical risk factors in the global population studied. However, after adjusting for BNP, adiponectin lost its independent predictive value. Because of those findings, in patients with manifest CAD, adiponectin seems to have a different role. In clinically asymptomatic individuals, high adiponectin levels seem to protect against atherosclerotic disease; however, when elevated in patients with symptomatic CAD, a direct association with risk for cardiovascular events is observed. That result of direct or paradoxical association implies that the beneficial influence of adiponectin in atherosclerotic disease would be translated into elevations in adiponectin concentrations as a contra-regulatory mechanism in response to the excessive and unstable atherosclerotic process of the ACS, with a negative net result, despite the high concentrations of that biomarker. That could indicate unbalance of the entire metabolic homeostatic system, interfering with cellular bioenergetic processes.

It is worth noting that the presence of a strong association between risk factor and the outcome assessed does not necessarily mean that the risk factor provides a base for an effective predictive rule. Wang et al39 have shown that, in individual risk assessment, the use of ten biomarkers added only a discrete discriminatory capacity to the classical risk factors, with practically overlapping ROC curves and similar c indices (0.76 versus 0.77).

Finally, there is the question about the potential mechanisms of the increased risk for relevant cardiovascular events. A recent review has assessed the different pathophysiological mechanisms of adiponectin and has concluded that those associations provide relevant information to understand the inflammatory and atherogenic processes associated with CAD progression and instability of atheromatous plaques40. Those mechanisms include the following: 1) involvement of adiponectin in the regulation of the necrotic core development; 2) double role in the neovascularization process due to pro/antiatherogenic properties; the ability to promote angiogenesis has been proven to be beneficial to prevent ischemia; 3) the inverse relationship between adiponectin and the ratio between matrix metalloproteinases and the tissue inhibitor of metalloproteinase-1 suggests that adiponectin modulates the stability of atheromatous plaques by balancing that relationship; 4) local adiponectin in the intima and adventitia suppresses the expression of VCAM-1 and ICAM-1 adhesion molecules in vascular walls, suggesting that adiponectin improves atherosclerosis partially by inhibiting the expression of those inflammatory molecules in vivo. Adiponectin has a documented role in the following: endothelial activation; propagation of inflammatory factors through expression of adhesion molecules; monocyte adhesion to vascular endothelium and migration to the intima; macrophage activation; transformation of macrophages into foam cells; lipid accumulation in macrophages; proliferation and migration of smooth muscle cells to the intima; and platelet aggregation. Other mechanisms involved also include the phenomena of oxidation and vascular tone regulation.

Of the metabolic variables studied, in addition to adiponectin itself, only fasting glucose showed a significant direct and independent correlation with cardiovascular risk. Our results are comparable to those of several studies on the prognostic role of hyperglycemia on ACS, especially AMI. That might either reflect an unbalance of the systems regulated by adiponectin, as previously discussed, or be influenced by the contra-regulatory mechanisms responsible for stress hyperglycemia. However, because of the associations observed between the biomarkers, specifically with adiponectin, and little or no correlation with us-CRP, leukocytes, platelets and fibrinogen, in addition to maintenance of the association with glycemia even with the strong effect of association of CKMB mass, reflecting the impact of the myocardial necrosis grade, we think that the fasting glucose findings might actually reflect interactions with the effects of adiponectin. Similarly, the results demonstrated by adiponectin quartiles suggest and strengthen that glycemia levels are directly associated with adiponectin levels, exerting an interaction or collinearity effect.

In addition, this study performed serial measurements of neither adiponectin nor the different biomarkers of metabolism, such as glycemia, insulin, HOMA index and HbA1c. Such serial measurements could provide additional relevant information for better understanding metabolic homeostasis interrelations.

This study found a significant and direct association between adiponectin and the female sex, presence of comorbidities, chronic kidney failure, current smoking and HDL-cholesterol and creatinine levels. In addition, this study found a significant and inverse association between adiponectin and DM, body weight, waist circumference and insulin and triglyceride levels. In fact, the results between the different clinical variables and biomarkers emphasize internal consistency with those previously reported, and with similar patterns, reinforce the aspect of consistency, and indicate similar trends, suggesting that the results should be considered satisfactory and interpretable. However, as in other observational cross-sectional studies, there are some limitations, such as selection biases, in addition to confounding factors not completely elucidated, and, thus, without ideal adjustment. However, we emphasize that systematic efforts were planned to minimize those aspects, as follows: consecutive recruitment of eligible patients; prospective and standardized data collection, mainly of clinical events since ACS onset and representing 100% of the patients; adjustment of Cox models for important co-variables, such as age, sex, CAD extension, other metabolic, inflammatory and myocardial necrosis biomarkers, left ventricular function, coronary revascularization procedures and pharmacological therapy with proven cardiovascular benefit. Considering the unpredictability of the variability of the different measures in the population studied, the occurrence of non-measured confounding factors, and the exploratory nature of the hypotheses, the findings and conclusions of the study should be considered as suggestive or indicative, supporting their applicability to the Brazilian population and contributing to the formulation of new hypotheses.

Conclusions

The results of this study add information about the potential prognostic role of serum adiponectin levels in patients with ACS. In addition, they support the concept of metabolic homeostasis as an essential biological process that determines cardiovascular risk. Elevated total serum adiponectin levels were independent and direct predictors of the occurrence of relevant cardiovascular outcomes, such as re-hospitalization requiring revascularization. The data discussed emphasize the correlations between adiponectin and anthropometric, metabolic and myocardial biomarkers, and evoke additional investigations to determine the mechanisms involved in the following: the direct association of adiponectin with greater cardiovascular risk; the significant correlation with BNP; and the potential modulation of that biomarker as a therapeutic target.

Acknowledgements

This study received logistic support from the Division of Translational Epidemiology and from the Clinical Analyses Laboratory of the Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia (IDPC). We are also grateful to the Statistics and Epidemiology Laboratory of the IDPC and the Instituto Gênese de Análises Científicas.

Author contributions

Conception and design of the research, Analysis and interpretation of the data, Obtaining funding and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Oliveira GBF, Piegas LS; Acquisition of data and Writing of the manuscript: Oliveira GBF; Statistical analysis: França JID.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Gustavo Bernardes de Figueiredo Oliveira, from Universidade de São Paulo.

References