abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil FYQMxxFJdQQqnNy4w8Xyz7v S0066-782X2013003100002 S0066-782X(13)10100500002 10.5935/abc.20130199 Artigos Originais Stent farmacológico autoexpansível miniaturizado em coronárias de pequeno calibre: eficácia tardia Oliveira Flavio Roberto Azevedo de Mattos Luiz Alberto Piva e Abizaid Alexandre Abizaid Andrea S. Costa J. Ribamar Costa Ricardo Staico Rodolfo Botelho Roberto Sousa J. Eduardo Sousa Amanda São Paulo São Paulo Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia Brazil 11 2013 101 5 379 387 10 09 2012 23 04 2013 17 09 2012 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

FUNDAMENTO: Na angioplastia coronária percutânea (ACP), os vasos de fino calibre representam um fator de risco para reestenose. O stent farmacológico (SF) autoexpansível Sparrow®, de perfil menor que os sistemas atuais, nunca foi testado nesse cenário. OBJETIVOS: Avaliar a eficácia tardia do SF Sparrow®, com relação à perda luminal tardia intrastent (PLT intrastent) aos oito meses. MÉTODOS: Estudo prospectivo, randomizado, em P com doença arterial coronária (DAC) sintomática ou com isquemia documentada, submetido à ACP em vasos de calibre < 2,75 mm, dividido em dois grupos quanto ao tipo de stent Sparrow®: grupo 1, SF; grupo 2, stent não farmacológico (SNF). O seguimento clínico foi de 12 meses. De imediato e aos oito meses, avaliação pela angiografia coronária quantitativa (ACQ). Para o cálculo da amostra estimou-se diminuição de mais de 65% de PLT intrastent com o SF. Para análise estatística utilizou-se o programa IBM SPSS Statistics® versão 19 (Chicago, Illinois, EUA). RESULTADOS: Foram incluídos 24 p, 12 em cada grupo. Os grupos SF e SNF foram semelhantes quanto à idade (63,25 ± 10,01 versus 64,58 ± 11,54, p = 0,765), sexo masculino (58,3% versus 33,3%, p = 0,412), fatores de risco e todos os aspectos angiográficos. Os resultados imediatos foram satisfatórios em ambos os grupos. Aos oito meses, a PLT intrastent foi significativamente menor no SF do que no SNF (SF 0,25 ± 0,16 versus SNF 0,97 ± 0,76, p = 0,008). CONCLUSÃO: Em ACP de vasos de calibre < 2,75 mm, o SF Sparrow® determinou significativa redução da PLT intrastent, em comparação ao SNF Sparrow®.

 Angioplastia Coronária com Balão Stents Famacológicos Ensaio Clínico Controlado Aleatório Estudo Comparativo 08 10 2013

Stent farmacológico autoexpansível miniaturizado em coronárias de pequeno calibre: eficácia tardia

Flavio Roberto Azevedo de Oliveira; Luiz Alberto Piva e Mattos; Alexandre Abizaid; Andrea S. Abizaid; J. Ribamar Costa; Ricardo Costa; Rodolfo Staico; Roberto Botelho; J. Eduardo Sousa; Amanda Sousa

Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP - Brasil

Correspondência

RESUMO

FUNDAMENTO: Na angioplastia coronária percutânea (ACP), os vasos de fino calibre representam um fator de risco para reestenose. O stent farmacológico (SF) autoexpansível Sparrow®, de perfil menor que os sistemas atuais, nunca foi testado nesse cenário.

OBJETIVOS: Avaliar a eficácia tardia do SF Sparrow®, com relação à perda luminal tardia intrastent (PLT intrastent) aos oito meses.

MÉTODOS: Estudo prospectivo, randomizado, em P com doença arterial coronária (DAC) sintomática ou com isquemia documentada, submetido à ACP em vasos de calibre < 2,75 mm, dividido em dois grupos quanto ao tipo de stent Sparrow®: grupo 1, SF; grupo 2, stent não farmacológico (SNF). O seguimento clínico foi de 12 meses. De imediato e aos oito meses, avaliação pela angiografia coronária quantitativa (ACQ). Para o cálculo da amostra estimou-se diminuição de mais de 65% de PLT intrastent com o SF. Para análise estatística utilizou-se o programa IBM SPSS Statistics® versão 19 (Chicago, Illinois, EUA).

RESULTADOS: Foram incluídos 24 p, 12 em cada grupo. Os grupos SF e SNF foram semelhantes quanto à idade (63,25 ± 10,01 versus 64,58 ± 11,54, p = 0,765), sexo masculino (58,3% versus 33,3%, p = 0,412), fatores de risco e todos os aspectos angiográficos. Os resultados imediatos foram satisfatórios em ambos os grupos. Aos oito meses, a PLT intrastent foi significativamente menor no SF do que no SNF (SF 0,25 ± 0,16 versus SNF 0,97 ± 0,76, p = 0,008).

CONCLUSÃO: Em ACP de vasos de calibre < 2,75 mm, o SF Sparrow® determinou significativa redução da PLT intrastent, em comparação ao SNF Sparrow®.

Palavras-chave: Angioplastia Coronária com Balão; Stents Famacológicos; Ensaio Clínico Controlado Aleatório; Estudo Comparativo.

Introdução

Para a angioplastia coronária percutânea (ACP), os vasos de fino calibre representam maior complexidade, com maior taxa de revascularização da lesão-alvo (RLA) e mais reestenose, quando comparados com vasos de maior calibre1-5, estando isso relacionado com a hiperplasia neointimal (HNI) que determina a perda luminal tardia (PLT) após a ACP.

A HNI tem a mesma intensidade em vasos de diferente calibre, com maior impacto nos de fino calibre, que respondem com maior perda luminal que os vasos mais calibrosos6.

Com os stents não farmacológicos (SNF) a PLT varia de 0,8 a 1,0 mm. Com os stents farmacológicos (SF) a PLT se situa sempre abaixo de 0,5 mm, sendo menor (abaixo de 0,3 mm) com SF eluidos com sirolimus, everolimus ou biolimus. Esse maior poder inibitório na HIN, resultou em diminuição significativa nas taxas de reestenose em todos os grupos de paciente (P), inclusive nos pacientes com vasos de fino calibre. Ainda assim, as taxas de reestenose continuam maiores nos vasos de fino calibre em comparação com os vasos mais calibrosos7-9.

Lesões mais distais, tortuosidade e calcificação, frequentes nos vasos de fino calibre, dificultam a navegabilidade dos sistemas de dilatação convencionais com stent expansível por balão (SEB).

Stents de hastes finas induzem menor HNI que stents com hastes espessas, mesmo entre os SF10,11.

Nesse contexto surgiu o stent autoexpansível (SAE) de nitinol Sparrow®(Cardiomind Inc. , Sunnyvale, Califórnia), dedicado a vasos de fino calibre. Na versão SNF foi avaliado por Chamié e cols. 12, que comprovaram a eficácia e a segurança. Montado sobre um sistema de fio-guia que dispensa o balão, resulta em perfil 70% menor que o conjunto balão-stent convencional.

Neste estudo, avalia-se de forma pioneira o impacto na PLT do emprego do SAE Sparrow® farmacológico em comparação com sua versão não farmacológica, em vasos de fino calibre, avaliada pela angiografia coronária quantitativa (ACQ) aos oito meses, sendo esse o objetivo primário. Objetivos secundários: (1) comparação entre os grupos dos volumes do vaso, do lúmen e do stent, e do percentual de volumes de obstrução do stent, por meio da ultrassonografia intracoronária (USIC), imediatamente após o implante e aos oito meses; (2) descrição até 12 meses das taxas de eventos cardíacos adversos maiores (ECAM - óbito, infarto do miocárdio, revascularização do vaso-alvo (RVA) e trombose intrastent.

Métodos

Desenho do estudo

Estudo prospectivo, randomizado de forma não cega (o operador tinha conhecimento do tipo de stent utilizado), efetivado no Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo (SP), com protocolos CEP 3.577 e Conep 14.582 (aprovados), que avaliou a eficácia tardia do SF Sparrow® em comparação com sua versão não farmacológica, pela aferição e comparação da PLT aos oito meses, por meio da ACQ, em pacientes com lesões em vaso de fino calibre (diâmetro de referência < 2,75mm).

A reavaliação clínica foi programada para 30 dias, seis meses e 12 meses após o procedimento. Foi programada avaliação pela ACQ imediatamente antes e imediatamente após a ACP e aos oito meses. Ultrassonografia intracoronária (USIC) imediatamente após o implante e aos oito meses também foi programada.

Seleção dos pacientes

Critérios de inclusão:

• Idade igual ou superior a 18 anos.

• Evidência clínica de isquemia (angina do peito ou equivalente isquêmico) ou comprovação de isquemia por avaliação não invasiva.

• Lesão-alvo em artéria coronária natural com estenose > 50% e < 100%, em análise pela ACQ.

• Vaso-alvo com diâmetro de referência > 2,0 e < 2,75 mm.

• Lesão-alvo com extensão < 20 mm.

Critérios de exclusão:

• Sexo feminino na vigência de gravidez.

• Fração de ejeção ventricular esquerda < 30% nos seis meses precedentes.

• Contraindicação ao uso de terapia antiplaquetária dupla.

• Disfunção renal (creatinina sérica > 2,0 mg/dL).

• Acidente vascular cerebral ou acidente isquêmico transitório nos seis meses anteriores.

• Expectativa de vida menor que 12 meses.

• Lesão-alvo localizada no tronco da coronária esquerda ou óstios de coronária direita, descendente anterior ou circunflexa.

• Lesão em bifurcação, com trombo ou em vaso derradeiro.

• Lesão-alvo envolvendo bifurcação.

Dispositivo pesquisado e técnica do implante

O dispositivo pesquisado foi o SF Sparrow®(Cardiomind® Inc. , Sunnyvale, Califórnia, EUA) eluidor de sirolimo, tendo como comparação a versão não farmacológica do mesmo stent (SNF Sparrow®). Trata-se de um sistema de dilatação composto por SAE de nitinol, com desenho de células fechadas e espessura de haste de 67 µm montado em uma plataforma que funciona com fio-guia (0,014"), com eluição de sirolimo (6 µg, 60% da dose no stent Cypher®), incorporado a uma matriz de copolímeros biodegradáveis da classe PLA/PGLA, do sistema de polímero biodegradável SynBiosysTM. Essa matriz de copolímeros acrescenta apenas 8 µm à espessura da haste. O resultado é um conjunto de baixíssimo perfil, conforme demonstrado na Figura 1, sendo até 70% mais fino do que qualquer conjunto balão-stent (Tabela 1).

Distal ao stent segue um fio-guia flexível com 2-3 cm de comprimento, para permitir a progressão do sistema no vaso. Existem duas marcas radiopacas que identificam o início e o fim do stent no sistema de fio-guia e permitem seu preciso posicionamento na lesão. O stent composto contém nitinol, que tem a propriedade termoelástica de expansão (memória do metal). Travas mecânicas nos bordos do stent mantêm o mesmo não expandido e preso ao fio-guia. Uma fonte de energia (dispositivo externo não estéril) é conectada à ponta proximal do sistema de dilatação por um cabo adaptador estéril, que controla a liberação do stent através de um mecanismo de eletrólise com corrente de 0,5 mA. Libera-se, inicialmente, a trava distal e, em seguida, a proximal (Figura 2).

O sistema com o stent funcionou como fio-guia 0,014", e sobre esse sistema navegava-se com o balão até a lesão e procedia-se à pré-dilatação. Em seguida, recuava-se o balão para uma posição proximal à marca proximal do stent e iniciava-se o processo de liberação do stent por eletrólise conforme já descrito. Após a liberação do stent, realizava-se procedimento de pós-dilatação. Para evitar trauma nos bordos do stent, o balão era sempre mais curto que o stent. Esse mesmo fio-guia poderia, ainda, ser utilizado para a realização da USIC.

Os procedimentos do estudo compreenderam a seguinte sequência: eletrocardiograma (ECG) antes do procedimento e na alta hospitalar; enzimas cardíacas (CK-MB) e troponina I ou T, antes e após o procedimento; tempo de coagulação ativado (TCA) após o acesso arterial, no final do procedimento e antes da retirada do introdutor; terapia antiplaquetária dupla com clopidogrel 300 mg e AAS 100 mg pelo menos 12 horas antes do procedimento, com continuação por pelo menos oito meses; utilização de bainha de 0,6 F e cateteres-guias compatíveis; heparina endovenosa (100 U/kg) após a colocação da bainha e nitroglicerina intracoronária (100-200 µg); angiografia inicial do vaso em pelo menos duas projeções próximo-ortogonais que permitissem a visualização adequada do vaso e da lesão; avaliação pela ACQ pré-dilatação; ACT com o implante do stent conforme já descrito; retirada da bainha introdutória 3-4 h após o procedimento com TCA < 200 s; alta hospitalar após 24 h nos casos sem intercorrências; consultas de acompanhamento aos 30 dias, oito e 12 meses; angiografia de controle aos oito meses; registro de USIC imediatamente após o implante do stent e aos oito meses.

As análises da ACQ e da USIC foram realizadas off-line (ACG pelo sistema CMS-GFT® versão 5.1 Medis, Leiden, Holanda,e a USIC pelo programa Echoplaque®, Indec Systems, Inc, Mountain View, California, EUA).

Na ACQ, os seguintes parâmetros foram avaliados: extensão da lesão; diâmetro de referência do vaso (DRV); diâmetro luminal mínimo (DLM); percentual de estenose do vaso (PE) calculado pela fórmula PE = DR - DML ÷ DR) × 100; ganho luminal agudo (GLA) calculado pela fórmula GLA = DMLpós - DMLpré; PLT (diferença entre o DLM tardio e o DLM no pós imediato). Essas análises foram feitas intrastent e nos segmentos de 0,5 mm proximais e distais ao stent (análise dos bordos).

As imagens de USIC corresponderam aos registros de pelo menos 10 mm distais ao stent até pelo menos 10 mm proximais ao stent, em duas aquisições, a primeira imediatamente após o implante e a segunda aos oito meses. Para esse fim foi utilizado um sistema de tração monitorado automático, a uma velocidade de 0,5 mm/s, com transdutor de 40 MHze bainha de 2,6-French (Galaxy 2 ouIlab, Boston Scientific Corporation, Natick, Massachusetts, EUA). Foram programados cálculos de áreas e volumes do vaso, da luz, do stent e da placa, bem como o volume de HNI e o percentual de obstrução do volume do stent, segundo protocolo já descrito na literatura. Avaliou-se, ainda, a aposição das hastes à parede do vaso.

Definições do estudo

Sucesso angiográfico: implante do stent na lesão-alvo com lesão residual < 30% e fluxo TIMI 3. Sucesso do procedimento: sucesso angiográfico sem complicações maiores (óbito, infarto ou cirurgia de revascularização de emergência na fase hospitalar). Trombose do stent: critérios da Academic Research Consortium (ARC)13. Eventos cardíacos adversos maiores (ECAM): óbito (de origem cardíaca), infarto do miocárdio não fatal (elevação de enzimas cardíacas CK-MB ou troponinas cardíacas I ou T, três vezes acima do normal até a alta hospitalar e duas vezes acima do normal a partir da alta hospitalar ou aparecimento de novas ondas Q em pelo menos duas derivações contíguas do ECG) e RVA. Reestenose binária: recorrência da lesão-alvo igual > 50% no controle tardio.

Análise estatística

Foi utilizado o programa IBM SPSS Statistics®versão 19 (Chicago, Illinois, EUA).O teste t de Student foi utilizado para comparação entre as médias dos grupos. Para todos os parâmetros comparados, valores de p < 0,05 foram considerados significativos. Variáveis categóricas foram expressas como valor absoluto ou proporção. Variáveis contínuas, como média e desvio-padrão. Foi considerado nível de significância de 5% e poder de 80%, estimando-se diminuição de PLT com o SF de 65% e calculada amostra mínima de 11 pacientes para cada grupo.

Resultados

De janeiro de 2009 a abril de 2010, foram incluídos 24 pacientes, 12 em cada grupo, de forma prospectiva e randomizada. As características clínicas dos pacientes incluídos estão na Tabela 2 e revelam grupos homogêneos.

A distribuição por artéria e por segmento foi semelhante entre os grupos, observando-se que, em mais de 70% dos casos, em ambos os grupos, a lesão se situa nos segmentos médio e distal do vaso (Tabela 3).

Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos SF e SNF, nessa sequência, com relação ao volume de contraste (133,33 ± 23,87 ml versus 120 ± 34,38 ml, p = 0,282), tempo de procedimento (71 ± 9,2 min versus 62 ± 14,82 min, p = 0,350) e pressão máxima de pós-dilatação (15,75 ± 4,67 versus15,42 ± 3,12, p = 0,839).

A ICP foi realizada com sucesso em todos os pacientes. Não houve registro de ECAM ou qualquer intercorrência até a alta hospitalar.

Os resultados da ACQ das angiografias imediatamente antes e após ACP ressaltam que a randomização produziu grupos semelhantes e destacam a homogeneidade e o sucesso dos resultados imediatos entre os grupos. A extensão da lesão foi ligeiramente maior no grupo com SF, mas de forma não significativa (SF 15,29 ± 5,55 mm versus SNF 12,91 ± 3,23 mm, p = 0,233); a extensão do stent (SF 19,92 ± 3,60 mm versus SNF 18,00 ± 2,34 mm, p = 0,139) e o diâmetro do stent implantado (SF 2,58 ± 0,25 mm versus 2,66 ± 0,19 mm, p = 0,368) também não foram diferentes entre os grupos.

O diâmetro de referência do vaso imediatamente antes do procedimento foi semelhante entre os grupos (SF = 2,46 ± 0,24 mm versus SNF = 2,42 ± 0,21 mm, p = 0,680), configurando universo de vasos de fino calibre.

A severidade das lesões incluídas no estudo está bem demonstrada nos resultados pré-procedimento de DLM (SF = 0,75 ± 0,20 mm versus SNF = 0,73 ± 0,17 mm, p = 0,750) e PE (SF = 69,36 ± 6,37% versus SNF = 69,67 ± 5,46%, p = 0,905).

Os resultados imediatos após o procedimento aferido pelo DLM (SF = 2,46 ± 0,22 mm versus SNF = 2,39 ± 0,13 mm, p = 0,350) e PE (SF = 4,59 ± 3,52% versus SNF = 4,94 + 4,41%, p = 0,869) confirmam o sucesso angiográfico do procedimento em ambos os grupos, com intensidade de benefícios semelhante, o que se reflete no satisfatório ganho absoluto em ambos os grupos (SF = 1,71 ± 0,28 mm versus SNF = 1,66 ± 0,12 mm, p = 0,614), resultado da diferença entre o DLM pré-procedimento e o DLM pós-procedimento.

Aos oito meses, os parâmetros analisados pela ACQ, destacados na Tabela 4, evidenciam diferenças significativas entre os grupos no tocante à capacidade de manter os resultados registrados na avaliação imediatamente após o procedimento, isto é, DLM e PE. Esses resultados se refletem na comparação de PLT entre os grupos, objetivo primário deste estudo, que foi significativamente menor no grupo com SF (SF = 0,25 ± 0,16 mm versus SNF = 0,97 ± 0,76 mm, p = 0,008).

Na Figura 3, evidencia-se a resposta individual dos pacientes do estudo no tocante ao PE, com padrão de resposta mantido e mais homogêneo no grupo do SF.

A análise dos 5 mm proximais e distais ao stent imediatamente após o implante do stent e aos oito meses, com resultados na Tabela 5, não evidenciou diferença significativa entre os grupos quanto à DLM e à PE, resultando em PLT também sem diferença significativa. Apesar dessa análise de segmentos proximal e distal ao stent não evidenciar diferenças significativas entre os grupos, observou-se tendência de PLT maior no grupo com SNF em comparação ao grupo com SF, mais marcadamente no segmento proximal.

Dificuldades técnicas na progressão do cateter de USIC até um ponto adequado além do stent (incluindo os 5 mm distais ao mesmo, para contemplar todo o segmento de interesse) restringiram a coleta da informações desse modo de avaliação previsto no estudo, impossibilitando a disponibilização plena de informações, de forma diversa do que ocorreu na ACQ.

Apesar disso, observou-se que o stent autoexpansível apresentou aumento de volume ao longo do tempo de 14,8% no grupo com SF e de 2,5% no grupo com SNF. Não se observou haste má aposta nesse grupo de pacientes.

Até 12 meses de evolução, não houve perda de seguimento dos pacientes. Todos os pacientes fizeram uso da terapia antiplaquetária dupla ao longo do estudo, conforme previsto por protocolo. Não houve registro de óbito, infarto não fatal nem necessidade de cirurgia de revascularização miocárdica. Embora quatro pacientes tenham apresentado reestenose binária no grupo com SNF, a tradução clínica desse achado resultou em nova ACTP em apenas três pacientes. Especificamente, o paciente que apresentou reestenose oclusiva, pela boa evolução, foi mantido em tratamento clínico.

Evento clínico compatível com trombose intrastent não foi observado em nenhum dos grupos no período de seguimento.

Discussão

Novas pesquisas nessa área têm relevância porque os vasos de fino calibre representam 40-50% dos casos de ACP, e esse subgrupo,mesmo tendo sido fortemente beneficiado com o advento dos SF, ainda carreia maior risco de reestenose e RVA, quando comparado com os resultados em vasos de calibre maior7,14,15. Este estudo representa a primeira experiência clínica com SAE farmacológico em vasos de fino calibre.

O objetivo primário de redução da PLT intrastent neste estudo foi atingido com o SF Sparrow®, e o valor absoluto encontrado de 0,25 ± 0,16 mm mostra que o desempenho dessa plataforma foi equivalente ao melhores resultados com stents farmacológicos.

Os pacientes da coorte deste estudo também fazem parte de um estudo maior, o CARE II16, multicêntrico, com inclusão de maior número de pacientes e cujos resultados iniciais apresentados no congresso do TCT de 2010 mostraram dados semelhantes aos encontrados aqui.

O estudo CARE II16, com critérios de inclusão semelhantes aos do nosso estudo, inclusive incluindo os pacientes desta coorte, envolveu 137 pacientes em três grupos, comparando o SF da Sparrow®(grupo 1) com o SNF da Sparrow®(grupo 2) e o stent de meta puro expansível por balão Driver®/Microdriver®(grupo 3). O objetivo primário foi a avaliação da PLT aos oito meses pela USIC. Aos oito meses foi observada PLT significativamente menor com grupo com SF e semelhante à encontrada pela ACQ no nosso estudo (0,29 ± 0,45 mm). No grupo com o SF Sparrow®, a reestenose binária foi de 6,7% e a incidência de ECAM aos oito meses foi de 6,25%, ratificando, em uma população maior, os resultados do nosso estudo.

Não ocorreu reestenose binária nos bordos no grupo de pacientes com SF, diferentemente do relato do estudo Sirius, anteriormente descrito. Isso pode estar relacionado com a técnica de implantação do sistema de stent Sparrow®, que minimiza as chances de barotrauma nos bordos do stent. No grupo com SNF, dois casos(16%) de reestenose binária, ambos envolvendo o bordo proximal, estão registrados, mas não de forma isolada, mas refletindo um processo de reestenose proliferativa, portanto associada à indesejada proliferação de HNI intrastent.

Problemas de segurança com os SF, revelados pela incidência de trombose intrastent tardia e muito tardia (baixa, mas maior que a observada com os SNF), provavelmente estiveram relacionados com estímulo inflamatório crônico determinado pelos polímeros duráveis que retardariam o processo de reendotelização17-20. No presente estudo não ocorreu trombose intrastent em um seguimento de 12 meses. O emprego de polímero bioabsorvível no stent Sparrow®pode ter contribuído para isso.

Mesmo na era dos SF, há estudo mostrando que, quanto menor a espessura da haste, menor o PLT11. Nesse contexto, o stent Sparrow® se apresenta com vantagem adicional, uma vez que tem haste mais fina que todos os outros modelos de stent disponíveis.

Essas características favoráveis do sistema de implantação do SF autoexpansível Sparrow® - haste fina, polímero bioabsorvível, droga antiproliferativa da família limo, propriedade de expansão adicional ao longo do tempo e técnica de implantação que minimiza o trauma de bordo - podem estar na raiz do seu bom desempenho demonstrado no nosso estudo e ratificado pelos resultados do estudo CARE II16.

A avaliação pela USIC neste estudo, como no CARE II16, mostrou tendência à expansão do stent ao longo do tempo, mais marcadamente no grupo com stent farmacológico, um achado que motiva novas pesquisas.

Destacam-se como limitações deste estudo o pequeno número de pacientes incluídos, o que esteve relacionado com questões logísticas quanto à disponibilidade da endoprótese, à randomização, que não foi cega, e à impossibilidade de análise pela USIC, um importante instrumento de avaliação mecanística do desempenho dos stents.

As análises posteriores de ACQ e USIC foram realizadas sem o conhecimento do tipo de stent empregado, o que ameniza o problema da randomização não cega.

Critérios de inclusão amplos, sem restrições quanto à tortuosidade e calcificação, além do próprio diâmetro do vasos, podem estar relacionados com a baixa taxa de realização de USIC neste estudo.

Ao demonstrar, de forma pioneira, o bom desempenho do stent autoexpansível farmacológico Sparrow® em vasos de fino calibre, com comprovação de eficácia pelo resultado no parâmetro objetivo de PLT, e indicativo de segurança pela ausência de trombose intrastent no período de 12 meses, este estudo pavimenta o caminho para que outros estudos sejam realizados, com maior inclusão de pacientes e até comparação com outras plataformas farmacológicas, de sorte que se possa avaliar o impacto clínico desse novo dispositivo.

Conclusões

Os resultados do presente estudo permitem concluir:

1. Em pacientes submetidos a angioplastia transluminal percutânea em artérias coronárias naturais com diâmetro de referência < 2,75 mm, o emprego do stent farmacológico auto expansível Sparrow®, em comparação com a versão não farmacológica do mesmo stent, resultou em significativa redução de perda luminal tardia (no período de oito meses após o procedimento índice).

2. As medidas angiográficas referentes ao resultado imediato do procedimento (percentual de estenose, diâmetro mínimo da luz e ganho luminal agudo) foram satisfatórias em ambos os grupos e sem diferenças estatísticas entre elas.

3. As medidas angiográficas referentes ao impacto do tratamento com o stent farmacológico Sparrow®, nos segmentos de 5 mm proximais e distais ao stent, evidenciaram manutenção dos resultados aos oito meses em comparação aos resultados imediatos (diâmetro luminal mínimo e percentual de estenose), documentando, assim, a ausência de efeitos angiográficos desfavoráveis nos bordos dos stents nesse grupo de pacientes.

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: de Oliveira FRA, Mattos LAP, Abizaid A, Staico R, Botelho R, Sousa JE, Sousa A; Obtenção de dados: de Oliveira FRA, Abizaid A, Abizaid AS, Costa JR, Costa R, Staico R, Botelho R, Sousa JE, Sousa A; Análise e interpretação dos dados: de Oliveira FRA, Mattos LAP, Sousa JE, Sousa A; Análise estatística: de Oliveira FRA, Sousa JE, Sousa A; Obtenção de financiamento: de Oliveira FRA, Sousa A; Redação do manuscrito: de Oliveira FRA, Mattos LAP, Costa JR; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Mattos LAP, Abizaid A, Sousa JE, Sousa A; Acompanhamento clínico dos pacientes: Abizaid AS.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Flavio Roberto Azevedo de Oliveira pela Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia.

Referências

1. Sousa JE, Sousa AG, Feres F. Angioplastia transluminal coronária: indicações e resultados atuais. Arq Bras Cardiol. 1988;51(1):69-76.

2. Feres F, Tanajura LF, Pinto IM, Cano MN, Maldonado G, Mattos LA, et al. Angioplastia coronária: eficácia dos novos cateteres-balão de baixo perfil. Arq Bras Cardiol. 1989;53(6):307-11.

3. Agostoni P, Biondi-Zoccai GG, Gasparini GL, Anselmi M, Morando G, Turri M, et al. Is bare-metal stenting superior to balloon angioplasty for small vessel coronary artery disease? Evidence from a meta-analysis of randomised trials. Eur Heart J. 2005;26(9):881-9.

4. Kirtane AJ, Gupta A, Iyengar S, Moses JW, Leon MB, Applegate R, et al. Safety and efficacy of drug-eluting and bare metal stents: comprehensive meta-analysis of randomized trials and observational studies. Circulation. 2009;119(25):3198-206.

5. Schampaert E, Cohen EA, Schluter M, Reeves F, Traboulsi M, Title LM, et al; C-SIRIUS Investigators. The Canadian study of the sirolimus-eluting stent in the treatment of patients with long de novo lesions in small native coronary arteries (C-SIRIUS). J Am Coll Cardiol. 2004;43(6):1110-5.

6. Hoffmann R, Mintz GS, Pichard AD, Kent KM, Satler LF, Leon MB. Intimal hyperplasia thickness at follow-up is independent of stent size: a serial intravascular ultrasound study. Am J Cardiol. 1998;82(10):1168-72.

7. Mauri L, Orav EJ, Candia SC, Cutlip DE, Kuntz RE. Robustness of late lumen loss in discriminating drug-eluting stents across variable observational and randomized trials. Circulation. 2005;112(18):2833-9.

8. Stone GW, Rizvi A, Newman W, Mastali K, Wang JC, Caputo R, et al; SPIRIT IV Investigators. Everolimus-eluting versus paclitaxel-eluting stents in coronary artery disease. N Engl J Med. 2010;362(18):1663-74.

9. Leon MB, Mauri L, Popma JJ, Cutlip DE, Nikolsky E, O'Shaughnessy C, et al; ENDEAVOR IV Investigators. A randomized comparison of the ENDEAVOR zotarolimus-eluting stent versus the TAXUS paclitaxel-eluting stent in de novo native coronary lesions12-month outcomes from the ENDEAVOR IV trial. J Am Coll Cardiol. 2010;55(6):543-54.

10. Briguori C, Sarais C, Pagnotta P, Liistro F, Montorfano M, Chieffo A, et al. In-stent restenosis in small coronary: impact of strut thickness. J Am Coll Cardiol. 2002;40(3):403-9.

11. Colombo A, Drzewiecki J, Banning A, Grube E, Hauptmann K, Silber S, et al. Randomized study to assess the effectiveness of slow- and moderate-release polymer-based paclitaxel-eluting stents for coronary artery lesions. TAXUS II Study Group. Circulation. 2003;108(7):788-94.

12. Chamié D, Costa JR, Abizaid A, GottschaldM, Feres F, Mattos L, et al. Exequibilidade, eficácia e segurança do sistema de stentcardiomin DTM no tratamento de lesões em vasos defino calibre. Um estudo seriado com angiografia e ultrassom intracoronário. Rev Bras Cardiol Invas. 2008;16(2):193-9.

13. Cutlip DE, Windecker S, Mehran R, Boam A, Cohen DJ, van Es GA, et al; Academic Research Consortium. Clinical end points in coronary stent trials: a case for standardized definitions. Circulation. 2007;115(17):2344-51.

14. World Health Organization (WHO), Mackay J, Menash G. The atlas of heart disease and stroke. Geneva: Centers for Disease Control and Prevention; 2004.

15. Wong P, Lau KW, Lim YL, Oesterle SN. Stent placement for non-STRESS/BENESTENT lesions: a critical review. Catheter Cardiovasc Interv. 2000;51(2):223-33.

16. Abizaid A, Botelho R, Verheye S, Meredith I, Costa R, Staico R, et al. [Poster]. CARE II 8 month follow-up results with the CardioMind® 0.014" Sparrow® Sirolimus-eluting Nitinol Stent System J Am Coll Cardiol. 2010;56(13):B53.

17. Camenzind E, Steg PG, Wijns W. Stent thrombosis late after implantation of first-generation drug-eluting stents: a cause for concern. Circulation. 2007;115(11):1440-55.

18. Taylor AJ, Gorman PD, Kenwood B, Hudak C, Tashko G, Virmani R. A comparison of four stent designs on arterial injury, cellular proliferation, neointima formation, and arterial dimensions in an experimental porcine model. Catheter Cardiovasc Interv. 2001;53(3):420-5.

19. Virmani R, Guagliumi G, Farb A, Musumeci G, Grieco N, Motta T, et al. Localized hypersensitivity and late coronary thrombosis secondary to a sirolimus-eluting stent: should we be cautious? Circulation. 2004;109(6):701-5.

20. Lockwood NA, Hergenrother RW, Patrick LM, Stucke SM, Steendam R, Pacheco E, et al. In vitro and in vivo characterization of novel biodegradable polymers for application as drug-eluting stent coatings. J Biomater Sci Polym Ed. 2010;21(4):529-52.

Flavio Roberto Azevedo de Oliveira

Marques de Tamandaré, Poço da Panela

CEP 52061-170, Recife, PE - Brasil

E-mail:

flaviora@cardiol.br,

flaviooliveira63@hotmail.com

Artigo recebido em 10/9/12; revisado em 17/9/12; aceito em 23/4/13.

1. Sousa JE, Sousa AG, Feres F. Angioplastia transluminal coronária: indicações e resultados atuais. Arq Bras Cardiol. 1988;51(1):69-76. Angioplastia transluminal coronária: indicações e resultados atuais Arq Bras Cardiol 1988 69 76 1 51 Sousa JE Sousa AG Feres F 2. Feres F, Tanajura LF, Pinto IM, Cano MN, Maldonado G, Mattos LA, et al. Angioplastia coronária: eficácia dos novos cateteres-balão de baixo perfil. Arq Bras Cardiol. 1989;53(6):307-11. Angioplastia coronária: eficácia dos novos cateteres-balão de baixo perfil Arq Bras Cardiol 1989 307 11 6 53 Feres F Tanajura LF Pinto IM Cano MN Maldonado G Mattos LA 3. Agostoni P, Biondi-Zoccai GG, Gasparini GL, Anselmi M, Morando G, Turri M, et al. Is bare-metal stenting superior to balloon angioplasty for small vessel coronary artery disease? Evidence from a meta-analysis of randomised trials. Eur Heart J. 2005;26(9):881-9. Is bare-metal stenting superior to balloon angioplasty for small vessel coronary artery disease?: Evidence from a meta-analysis of randomised trials Eur Heart J 2005 881 9 9 26 Agostoni P Biondi-Zoccai GG Gasparini GL Anselmi M Morando G Turri M 4. Kirtane AJ, Gupta A, Iyengar S, Moses JW, Leon MB, Applegate R, et al. Safety and efficacy of drug-eluting and bare metal stents: comprehensive meta-analysis of randomized trials and observational studies. Circulation. 2009;119(25):3198-206. Safety and efficacy of drug-eluting and bare metal stents: comprehensive meta-analysis of randomized trials and observational studies Circulation 2009 3198 206 25 119 Kirtane AJ Gupta A Iyengar S Moses JW Leon MB Applegate R 5. Schampaert E, Cohen EA, Schluter M, Reeves F, Traboulsi M, Title LM, et al; C-SIRIUS Investigators. The Canadian study of the sirolimus-eluting stent in the treatment of patients with long de novo lesions in small native coronary arteries (C-SIRIUS). J Am Coll Cardiol. 2004;43(6):1110-5. The Canadian study of the sirolimus-eluting stent in the treatment of patients with long de novo lesions in small native coronary arteries (C-SIRIUS) J Am Coll Cardiol 2004 1110 5 6 43 Schampaert E Cohen EA Schluter M Reeves F Traboulsi M Title LM 6. Hoffmann R, Mintz GS, Pichard AD, Kent KM, Satler LF, Leon MB. Intimal hyperplasia thickness at follow-up is independent of stent size: a serial intravascular ultrasound study. Am J Cardiol. 1998;82(10):1168-72. Intimal hyperplasia thickness at follow-up is independent of stent size: a serial intravascular ultrasound study Am J Cardiol 1998 1168 72 10 82 Hoffmann R Mintz GS Pichard AD Kent KM Satler LF Leon MB 7. Mauri L, Orav EJ, Candia SC, Cutlip DE, Kuntz RE. Robustness of late lumen loss in discriminating drug-eluting stents across variable observational and randomized trials. Circulation. 2005;112(18):2833-9. Robustness of late lumen loss in discriminating drug-eluting stents across variable observational and randomized trials Circulation 2005 2833 9 18 112 Mauri L Orav EJ Candia SC Cutlip DE Kuntz RE 8. Stone GW, Rizvi A, Newman W, Mastali K, Wang JC, Caputo R, et al; SPIRIT IV Investigators. Everolimus-eluting versus paclitaxel-eluting stents in coronary artery disease. N Engl J Med. 2010;362(18):1663-74. Everolimus-eluting versus paclitaxel-eluting stents in coronary artery disease N Engl J Med 2010 1663 74 18 362 Stone GW Rizvi A Newman W Mastali K Wang JC Caputo R 9. Leon MB, Mauri L, Popma JJ, Cutlip DE, Nikolsky E, O'Shaughnessy C, et al; ENDEAVOR IV Investigators. A randomized comparison of the ENDEAVOR zotarolimus-eluting stent versus the TAXUS paclitaxel-eluting stent in de novo native coronary lesions12-month outcomes from the ENDEAVOR IV trial. J Am Coll Cardiol. 2010;55(6):543-54. A randomized comparison of the ENDEAVOR zotarolimus-eluting stent versus the TAXUS paclitaxel-eluting stent in de novo native coronary lesions12-month outcomes from the ENDEAVOR IV trial J Am Coll Cardiol 2010 543 54 6 55 Leon MB Mauri L Popma JJ Cutlip DE Nikolsky E O'Shaughnessy C 10. Briguori C, Sarais C, Pagnotta P, Liistro F, Montorfano M, Chieffo A, et al. In-stent restenosis in small coronary: impact of strut thickness. J Am Coll Cardiol. 2002;40(3):403-9. In-stent restenosis in small coronary: impact of strut thickness J Am Coll Cardiol 2002 403 9 3 40 Briguori C Sarais C Pagnotta P Liistro F Montorfano M Chieffo A 11. Colombo A, Drzewiecki J, Banning A, Grube E, Hauptmann K, Silber S, et al. Randomized study to assess the effectiveness of slow- and moderate-release polymer-based paclitaxel-eluting stents for coronary artery lesions. TAXUS II Study Group. Circulation. 2003;108(7):788-94. Randomized study to assess the effectiveness of slow- and moderate-release polymer-based paclitaxel-eluting stents for coronary artery lesions: TAXUS II Study Group Circulation 2003 788 94 7 108 Colombo A Drzewiecki J Banning A Grube E Hauptmann K Silber S 12. Chamié D, Costa JR, Abizaid A, GottschaldM, Feres F, Mattos L, et al. Exequibilidade, eficácia e segurança do sistema de stentcardiomin DTM no tratamento de lesões em vasos defino calibre. Um estudo seriado com angiografia e ultrassom intracoronário. Rev Bras Cardiol Invas. 2008;16(2):193-9. Exequibilidade, eficácia e segurança do sistema de stentcardiomin DTM no tratamento de lesões em vasos defino calibre: Um estudo seriado com angiografia e ultrassom intracoronário Rev Bras Cardiol Invas 2008 193 9 2 16 Chamié D Costa JR Abizaid A GottschaldM Feres F Mattos L 13. Cutlip DE, Windecker S, Mehran R, Boam A, Cohen DJ, van Es GA, et al; Academic Research Consortium. Clinical end points in coronary stent trials: a case for standardized definitions. Circulation. 2007;115(17):2344-51. Clinical end points in coronary stent trials: a case for standardized definitions Circulation 2007 2344 51 17 115 Cutlip DE Windecker S Mehran R Boam A Cohen DJ van Es GA 14. World Health Organization (WHO), Mackay J, Menash G. The atlas of heart disease and stroke. Geneva: Centers for Disease Control and Prevention; 2004. The atlas of heart disease and stroke 2004 Mackay J Menash G 15. Wong P, Lau KW, Lim YL, Oesterle SN. Stent placement for non-STRESS/BENESTENT lesions: a critical review. Catheter Cardiovasc Interv. 2000;51(2):223-33. Stent placement for non-STRESS/BENESTENT lesions: a critical review Catheter Cardiovasc Interv 2000 223 33 2 51 Wong P Lau KW Lim YL Oesterle SN CARE II 8 month follow-up results with the CardioMind(r) 0.014" Sparrow(r) Sirolimus-eluting Nitinol Stent System J Am Coll Cardiol 2010 B53 13 56 Abizaid A Botelho R Verheye S Meredith I Costa R Staico R 17. Camenzind E, Steg PG, Wijns W. Stent thrombosis late after implantation of first-generation drug-eluting stents: a cause for concern. Circulation. 2007;115(11):1440-55. Stent thrombosis late after implantation of first-generation drug-eluting stents: a cause for concern Circulation 2007 1440 55 11 115 Camenzind E Steg PG Wijns W 18. Taylor AJ, Gorman PD, Kenwood B, Hudak C, Tashko G, Virmani R. A comparison of four stent designs on arterial injury, cellular proliferation, neointima formation, and arterial dimensions in an experimental porcine model. Catheter Cardiovasc Interv. 2001;53(3):420-5. A comparison of four stent designs on arterial injury, cellular proliferation, neointima formation, and arterial dimensions in an experimental porcine model Catheter Cardiovasc Interv 2001 420 5 3 53 Taylor AJ Gorman PD Kenwood B Hudak C Tashko G Virmani R 19. Virmani R, Guagliumi G, Farb A, Musumeci G, Grieco N, Motta T, et al. Localized hypersensitivity and late coronary thrombosis secondary to a sirolimus-eluting stent: should we be cautious? Circulation. 2004;109(6):701-5. Localized hypersensitivity and late coronary thrombosis secondary to a sirolimus-eluting stent: should we be cautious? Circulation 2004 701 5 6 109 Virmani R Guagliumi G Farb A Musumeci G Grieco N Motta T 20. Lockwood NA, Hergenrother RW, Patrick LM, Stucke SM, Steendam R, Pacheco E, et al. In vitro and in vivo characterization of novel biodegradable polymers for application as drug-eluting stent coatings. J Biomater Sci Polym Ed. 2010;21(4):529-52. In vitro and in vivo characterization of novel biodegradable polymers for application as drug-eluting stent coatings J Biomater Sci Polym Ed 2010 529 52 4 21 Lockwood NA Hergenrother RW Patrick LM Stucke SM Steendam R Pacheco E Original Articles Miniaturized self-expanding drug-eluting stent in small coronary arteries: late effectiveness

BACKGROUND: Small vessels represent a risk factor for restenosis in percutaneous coronary angioplasty (PCA). The Sparrow® self-expanding drug-eluting stent, which has a lower profile than the current systems, has never been tested in this scenario. OBJECTIVES: To evaluate the late effectiveness of the Sparrow® drug-eluting stent, regarding in-stent late lumen loss (LLL). METHODS: Patients with ischemia, symptomatic or documented, were submitted to PCA in vessels with reference diameter < 2.75 mm, divided into two groups regarding Sparrow® stent type: group 1: Sparrow® drug-eluting stent (DES), group 2: Sparrow® bare metal stent (BMS). Clinical follow-up duration was 12 months. Evaluation using quantitative coronary angiography (QCA) was performed immediately and at 8 months. A decrease of over 65% of in-stent LLL with DES was estimated to calculate sample size. IBM® SPSS software, release 19 (Chicago, Illinois, USA) was used for the statistical analysis. RESULTS: A total of 24 patients were randomized, 12 in each group. The DES and BMS groups were similar in age (63.25 ± 10.01 vs. 64.58 ± 11.54, p = 0.765), male gender (58.3% vs. 33.3%, p = 0.412), risk factors and all angiographs aspects. Immediate results were satisfactory in both groups. At 8 months in-stent late lumen loss was significantly lower in DES than in BMS group (DES vs. BMS 0.25 ± 0.16 0.97 ± 0.76, p = 0.008). CONCLUSION: In small-vessel PCA, the Sparrow® DES determined significant reduction in in-stent LLL, when compared to Sparrow® BMS.

 Angioplasty, Balloon, Coronary Drug Eluting Stents Randomized Controlled Trial Comparative Study

Miniaturized self-expanding drug-eluting stent in small coronary arteries: late effectiveness

Flavio Roberto Azevedo de Oliveira; Luiz Alberto Piva e Mattos; Alexandre Abizaid; Andrea S. Abizaid; J. Ribamar Costa; Ricardo Costa; Rodolfo Staico; Roberto Botelho; J. Eduardo Sousa; Amanda Sousa

Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP - Brazil

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ABSTRACT

BACKGROUND: Small vessels represent a risk factor for restenosis in percutaneous coronary angioplasty (PCA). The Sparrow® self-expanding drug-eluting stent, which has a lower profile than the current systems, has never been tested in this scenario.

OBJECTIVES: To evaluate the late effectiveness of the Sparrow® drug-eluting stent, regarding in-stent late lumen loss (LLL). METHODS: Patients with ischemia, symptomatic or documented, were submitted to PCA in vessels with reference diameter < 2.75 mm, divided into two groups regarding Sparrow® stent type: group 1: Sparrow® drug-eluting stent (DES), group 2: Sparrow® bare metal stent (BMS). Clinical follow-up duration was 12 months. Evaluation using quantitative coronary angiography (QCA) was performed immediately and at 8 months. A decrease of over 65% of in-stent LLL with DES was estimated to calculate sample size. IBM® SPSS software, release 19 (Chicago, Illinois, USA) was used for the statistical analysis.

RESULTS: A total of 24 patients were randomized, 12 in each group. The DES and BMS groups were similar in age (63.25 ± 10.01 vs. 64.58 ± 11.54, p = 0.765), male gender (58.3% vs. 33.3%, p = 0.412), risk factors and all angiographs aspects. Immediate results were satisfactory in both groups. At 8 months in-stent late lumen loss was significantly lower in DES than in BMS group (DES vs. BMS 0.25 ± 0.16 0.97 ± 0.76, p = 0.008).

CONCLUSION: In small-vessel PCA, the Sparrow® DES determined significant reduction in in-stent LLL, when compared to Sparrow® BMS.

Keywords: Angioplasty, Balloon, Coronary; Drug Eluting Stents; Randomized Controlled Trial; Comparative Study.

Introduction

During percutaneous coronary angioplasty (PCA), small-caliber vessels represent higher complexity with increased rates of target-lesion revascularization (TLR) and more restenosis, when compared with larger-caliber vessels1-5, being related to neointimal hyperplasia (NIH), which determines late luminal loss (LLL) after PCA. NIH has the same intensity in vessels of different sizes, with greater impact on small-caliber ones, which respond with greater lumen loss than larger vessels6.

With bare-metal stents (BMS), LLL ranges from 0.8 to 1.0 mm. With drug-eluting stents (DES), LLL is always below 0.5 mm being smaller (below 0.3 mm) in those DES with sirolimus, everolimus or biolimus. This greater inhibitory power in NIH has resulted in a significant reduction in restenosis rates in all groups of patients (P), even in patients with small-caliber vessels. Still, restenosis rates remain higher in smaller-caliber vessels when compared with larger ones7-9.

More distal lesions, tortuosity and calcification, common in small-caliber vessels, hinder stent navigation in conventional dilation systems with balloon-expanding stent (BES).

Stents with thin struts induce lower NIH than the ones with thick struts, even among DES10,11.

In this context, the Sparrow® self-expanding nitinol stent (Cardiomind Inc., Sunnyvale, California) appeared, dedicated to small-caliber vessels. The BMS version of the Sparrow® self-expanding stent (SES) was evaluated by Chamié et al12, who demonstrated its efficacy and safety. It is mounted on a guide wire system that eliminates the balloon, resulting in 70% lower profile than the conventional balloon-stent system.

This study is the pioneer to evaluate the impact of LLL when using self-expanding Sparrow® DES compared to the BMS version in small-caliber vessels assessed by QCA at eight months, which is the primary objective. Secondary objectives: (1) comparison between the groups regarding vessel, lumen and stent volumes and the percentage of the stent volume obstruction by means of intracoronary ultrasound (IVUS) immediately after implantation and at eight months; (2) description of up to 12 months in exchange major adverse cardiac events (MACE - death, myocardial infarction, target vessel revascularization (TVR) and stent thrombosis.

Methods

Study design

The present was a prospective randomized, non-blinded study (the surgeon was unaware of the type of stent used), carried out at the Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo (SP), CEP and Conep protocols #3,577 and 14,582 (approved), which evaluated the late effectiveness of the Sparrow® DES when compared to the BMS version by measuring and comparing LLL at eight months through the QCA in patients with lesions in small-caliber vessels (reference diameter < 2.75 mm).

The clinical reassessment was scheduled for 30 days, six months and 12 months after the procedure. QCA assessment was scheduled immediately before and immediately after the PCA and after eight months. Intravascular ultrasound (IVUS) was also scheduled immediately after stent implantation and after eight months.

Patient selection

Inclusion criteria:

• Age > 18 years.

• Clinical evidence of ischemia (angina or ischemic equivalent) or evidence of ischemia by noninvasive evaluation.

• Target lesion in natural coronary artery with stenosis > 50% and < 100%, analyzed by QCA.

• Target vessel with reference diameter > 2.0 and < 2.75 mm.

• Target lesion with extension < 20 mm.

Exclusion criteria:

• Female gender during pregnancy.

• Left ventricular ejection fraction < 30% during the prior six months.

• Contraindication to dual antiplatelet use.

• Renal dysfunction (serum creatinine > 2.0 mg/dL).

• Stroke or transient ischemic attack in the previous six months.

• Life expectancy < 12 months.

• Target-lesion located in the left main coronary artery or ostia of the right coronary artery, anterior descending or circumflex arteries. Bifurcation lesion, with thrombus, or in single remaining vessel.

• Target-lesion involving bifurcation.

Analyzed device and implantation technique

The analyzed device was the sirolimus-eluting Sparrow® DES (Cardiomind® Inc., Sunnyvale, California, USA), as compared with the BMS version of the same stent (BMS Sparrow®). This is a sirolimus-eluting system (6 mg, 60% of the dose of the Cypher® stent) comprising a nitinol SES with a closed-cell design and strut thickness of 67 µm, mounted on a platform that runs on a guide wire (0.014"), incorporated to a matrix of medical grade PLA/PGLA biodegradable copolymers of the SynBiosysTM biodegradable polymer system. This copolymer matrix adds only 8 microns to strut thickness. The result is a very low profile system, as shown in Figure 1, and up to 70% thinner than any balloon-stent system (Table 1).

A flexible guide wire, with 2-3 cm in length, runs along the stent to allow advancement of the system in the vessel. There are two radiopaque markers that identify the beginning and end of the stent in the guide wire system and allow its precise positioning in the lesion. The compound stent contains nitinol, which has a thermoelastic expansion property (memory metal). Mechanical locks on the stent borders keep it from expanding and attached to the guide wire. A power source (non-sterile external device) is connected to the proximal end of a dilation system sterile adaptable cable, which controls the stent release through an electrolysis mechanism with a 0.5 mA current. Initially, the distal lock is released and then, the proximal one (Figure 2).

The stent system worked with a 0.014" guide wire and the balloon was advanced over this system until the lesion, where predilation was performed. Then, the balloon was retreated to a position, proximal to the proximal stent marker and the stent deployment process was initiated through electrolysis, as previously described. Post-procedural dilation was performed after stent release. To prevent trauma to the stent borders, the balloon was always shorter than the stent. The same guide wire could also be used to perform IVUS.

Study procedures comprised the following sequence: electrocardiogram (ECG) before the procedure and at discharge; cardiac enzymes (CK-MB) and troponin I or T, before and after the procedure, activated clotting time (ACT) after arterial access, at the end of the procedure and before sheath withdrawal; dual antiplatelet therapy with clopidogrel 300 mg and aspirin 100 mg at least 12 hours before the procedure, maintained for at least eight months; use of a 0.6 F sheath and compatible catheter-guides; intravenous heparin (100 U/kg) after sheath placement and intracoronary nitroglycerin (100-200 mg); initial angiography of the vessel in at least two proximal-orthogonal views to allow adequate visualization of the vessel and lesion; evaluation by predilation QCA; ACT with stenting as previously described; sheath withdrawal 3-4 h after the procedure with ACT < 200 s; discharge after 24 h in cases without complications, follow-up visits at 30 days, eight and 12 months; control angiography at eight months; IVUS immediately after stent implantation and after eight months.

The analysis of the QCA and IVUS were performed offline (QCA using the CMS-GFT® software, release 5.1, Medis, Leiden, the Netherlands, and IVUS using the Echoplaque® software, Indec Systems, Inc, Mountain View, California, USA).

In QCA, the following parameters were evaluated: lesion length, reference vessel diameter (RVD), minimal lumen diameter (MLD), percentage of vessel stenosis (PS) calculated by the formula PS = RD - MLD ÷ RD) × 100, acute luminal gain (ALG) calculated by ALG = post-MLD - pre-DML; LLL (difference between the late MLD and MLD immediately after the procedure). These analyses were performed in-stent and in the stent segments 0.5 mm proximal and distal to the stent (analysis of the borders).

The IVUS images corresponded to the recordings of at least 10 mm distal to the stent up to at least 10 mm proximal to the stent, in two acquisitions, the first immediately after the implantation and the second after 8 months. For this purpose an automated stent traction system at a speed of 0.5 mm / sec with a 40 MHz transducer, 2.6-French sheath (Galaxy 2 ouIlab, Boston Scientific Corporation, Natick, Massachusetts, USA) was used. Were programmed Calculations of areas and volumes of the vessel, lumen, stent and plaque were programmed, as well as the volume of NIH and the stent volume obstruction percentage, according to the protocol already described in literature. Strut apposition to the vessel wall was also evaluated.

Study definitions

Angiographic success: stent implantation in the target-lesion with residual stenosis < 30% and TIMI flow 3. Procedural success: angiographic success without major complications (death, myocardial infarction or in-hospital emergency revascularization surgery). Stent thrombosis: Academic Research Consortium (ARC) criteria13. Major adverse cardiac events (MACE): death (cardiac), nonfatal myocardial infarction (elevation of cardiac enzymes CK-MB or cardiac troponins I and T, up to three times above normal levels until discharge and twice the normal after hospital discharge or appearance of new Q waves in at least two contiguous ECG leads) and TVR. Binary restenosis: recurrent target lesion > 50% at late control.

Statistical Analysis

The IBM ® SPSS Statistics software, release 19 (Chicago, Illinois, USA.) was used for the statistical analyses. Student's t test was used to compare means between the groups. For all compared parameters, p values < 0.05 were considered significant. Categorical variables were expressed as absolute value or proportion. Continuous variables were expressed as mean and standard deviation. A level of significance of 5% and power of 80% were considered, estimating a LLL decrease with DES of 65% and calculating the minimum sample size of 11 patients for each group.

Results

From January 2009 to April 2010, 24 patients were included, 12 in each group, and prospectively randomized. The clinical characteristics of the patients are shown in Table 2 and disclosed homogeneous groups.

The distribution per artery and per segment was similar between the groups and the lesion was located in the middle and distal segments of the vessel in more than 70% of cases in both groups (Table 3).

There were no significant differences between the DES and BMS groups, in this sequence, regarding the volume of contrast (133.33 ± 23.87 mL versus 120 ± 34.38 mL, p = 0.282), procedure time (71 ± 9.2 min versus 62 ± 14.82 min, p = 0.350) and maximum pressure postdilation (15.75 ± 4.67 versus 15.42 ± 3.12, p = 0.839).

PCI was successfully performed in all patients. There were no MACE or complications until discharge.

QCA results of the angiographies performed immediately before and after PCA show that randomization produced similar groups and highlights the homogeneity and immediate outcome success between the groups. Lesion extension was slightly higher in the group with DES, but not significantly (DES: 15.29 ± 5.55 mm versus BMS: 12.91 ± 3.23 mm, p = 0.233); stent length (SF 19.92 mm ± 3.60 versus BMS: 18.00 ± 2.34 mm, p = 0.139) and implanted stent diameter (DES 2.58 ± 0.25 mm versus 2.66 ± 0.19 mm, p = 0.368) were not different between groups.

Reference vessel diameter immediately before the procedure was similar between the groups (DES = 2.46 + 0.24 mm versus BMS = 2.42 + 0.21 mm, p = 0.680), demonstrating a small-caliber vessel scenario.

The severity of the lesions included in the study is well demonstrated in the pre-procedural results of MLD (DES = 0.75 + 0.20 mm versus BMS = 0.73 + 0.17 mm, p = 0.750) and PS (SF = 69.36 + 6.37 = 69.67% versus BMS + 5.46%, p = 0.905).

The immediate results after the procedure measured by MLD (DES = 2.46 ± 0.22 mm versus BMS = 2.39 + 0.13 mm, p = 0.350) and PS (DES = 4.59 ± 3.52% versus BMS = 4.94 + 4.41%, p = 0.869) confirm successful angiographic procedure in both groups, with similar benefits, which is reflected in satisfactory absolute gain in both groups (DES = 1.71 + 0.28 mm versus BMS = 1.66 + 0.12 mm, p = 0.614), a result of the difference between the pre-procedural and post-procedural MLD.

At eight months, the parameters analyzed by QCA, as demonstrated in Table 4, showed significant differences between the groups regarding the ability to maintain the results recorded in the evaluation immediately after the procedure, i.e., MLD and PS. These results are reflected in the comparison of LLL between groups, the primary objective of this study, which was significantly lower in the group with DES (DES vs BMS = 0.25 + 0.16 vs = 0.97 + 0.76 mm, p = 0.008).

Figure 3 shows study patients' individual response regarding PS, with the DES group showing more homogeneous and maintenance of the response pattern.

The analysis of the 5 mm proximal and distal to the stent immediately after stent implantation and at eight months, as shown in Table 5, disclosed no significant differences between the groups regarding MLD and PS, resulting in LLL with no significant difference. Although the analysis of the proximal and distal segments to the stent did not show significant differences between the groups, there was a trend of higher LLL in the BMS group compared with DES group, most markedly in the proximal segment.

Technical difficulties in the progression of IVUS catheter to an adequate point beyond the stent (including 5 mm distal to it, to include the entire segment of interest) restricted data collection provided by this type of evaluation predicted in the study, precluding the provision of full information, differently from what occurred with the QCA.

Nevertheless, it was observed that the self-expanding stent showed an increase in volume over time from 14.8% in the DES group and 2.5% in the BMS group. There was no strut malapposition in this group of patients.

Up to 12 months of evolution, there was no patient loss to follow-up. All patients used dual antiplatelet therapy throughout the study, as required by the protocol. There were no reports of death, nonfatal myocardial infarction or need for myocardial revascularization.

Although four patients had binary restenosis in the BMS group, the clinical translation of this finding resulted in new PTCA in three patients, only. Specifically, the patient that had occlusive restenosis, was maintained in clinical treatment due to the good evolution.

Clinical event compatible with in-stent thrombosis was not observed in either group during follow-up.

Discussion

New research in this area is of relevance because the small-caliber vessels represent 40-50% of cases of PCA, and this subgroup, although it has been strongly benefited from the advent of DES, still carries a higher risk of restenosis and TVR, when compared with larger-caliber vessel results7,14,15. This study represents the first clinical experience with drug-eluting SES in small-caliber vessels.

The primary objective of reducing in-stent LLL in this study was achieved with Sparrow® DES and the absolute value found of 0.25 ± 0.16 mm shows that the performance of this platform was equivalent to the best results with drug-eluting stents.

The patients in our study are also part of a larger cohort, the multicenter CARE II study16, which included a larger number of patients and of which initial results, presented at the 2010 Transcatheter Cardiovascular Therapeutics Congress showed data similar to those found here.

The CARE II study16, with inclusion criteria similar to those in our study, including the patients in this cohort, involved 137 patients in three groups, comparing Sparrow ® DES (group 1) with Sparrow® BMS (group 2) and the Driver®/Microdriver® bare-metal balloon expandable stent (group 3). The primary objective was the assessment of LLL at eight months by IVUS. At eight months a significantly lower LLL was observed in the DES group, similar to what was found by QCA in our study (0.29 + 0.45 mm). In the group with Sparrow® DES, the binary restenosis was 6.7% and the incidence of MACE at eight months was 6.25%, confirming the results of our study in a larger population.

There was no binary restenosis at the borders in the group of patients with DES, differently from the previously described Sirius study report. This may be related to Sparrow® stent system implantation technique, which minimizes the chances of barotrauma to the stent borders. In the group with DES, two cases (16%) of binary restenosis were recorded, both involving the proximal border, but they were not isolated cases, reflecting a proliferative restenosis process and, therefore, associated with undesired proliferation of in-stent NIH.

Safety problems with DES, shown by late and very late in-stent thrombosis (low, but greater than that observed with the BMS), were probably related to chronic inflammatory stimulation determined by the durable polymers, which hinder the re-endothelialization process17-20. In the present study, in-stent thrombosis did not occur during a 12-month follow-up. The use of bioabsorbable polymers in the Sparrow® stent may have contributed to this fact.

Even in the age of DES, there have been studies showing that the smaller the strut thickness, the lower the LLL11. In this context, the Sparrow® stent has an additional advantage, as it has thinner struts than all other available stent models.

These favorable characteristics of the deployment system of the self-expanding Sparrow® stent - thin struts, bioabsorbable polymer, antiproliferative drug from the limo family, additional expansion property over time and deployment technique that minimizes trauma to the borders - may be at the root of its good performance as demonstrated in our study and ratified by the results of the CARE II study16.

The evaluation by IVUS in this study, as in the CARE II16 showed a trend to stent expansion over time, more markedly in the group with drug-eluting stents, a finding that motivates further research.

The limitations of this study included the small numbers of patients, which was related to logistical issues regarding the endoprosthesis availability, the randomization, which was not blinded, and the impossibility of IVUS evaluation, an important tool for the assessment of the mechanistic performance of stents.

The subsequent analysis by QCA and IVUS were performed without knowledge of the type of stent used, which lessens the non-blinded randomization problem.

Broad inclusion criteria, without restrictions regarding tortuosity and calcification, in addition to vessel diameter, may be related to the low rate of IVUS performance in this study.

The present study paves the way for further research with larger sample sizes and even comparison with other DES systems, so that the clinical impact of this new device can be assessed by demonstrating, in a pioneering way, the performance of the self-expanding Sparrow® stent in small-caliber vessels, validating its efficacy through the objective parameter of LLL outcome and its safety by the absence of stent thrombosis at 12 months.

Conclusions

The results of this study allow us to conclude:

1. In patients submitted to percutaneous transluminal coronary angioplasty in natural coronary arteries with reference diameter < 2.75 mm, the use of self-expanding DES Sparrow ® compared with the bare metal version of the same stent, resulted in significant reduction of late lumen loss (within eight months after the index procedure).

2. Angiographic measurements regarding the immediate outcome after the procedure (percentage of stenosis, minimal lumen diameter and acute luminal gain) were satisfactory in both groups with no significant differences between them.

3. Angiographic measurements regarding the impact of treatment with Sparrow® DES in segments that are 5 mm proximal and distal to the stent showed outcome maintenance at eight months when compared to immediate outcomes (minimal luminal diameter and percent stenosis), thus demonstrating the absence of angiographic adverse effects at the stent borders in this group of patients.

Author contributions

Conception and design of the research: de Oliveira FRA, Mattos LAP, Abizaid A, Staico R, Botelho R, Sousa JE, Sousa A; Acquisition of data: de Oliveira FRA, Abizaid A, Abizaid AS, Costa JR, Costa R, Staico R, Botelho R, Sousa JE, Sousa A; Analysis and interpretation of the data: de Oliveira FRA, Mattos LAP, Sousa JE, Sousa A; Statistical analysis: de Oliveira FRA, Sousa JE; Obtaining funding: de Oliveira FRA; Writing of the manuscript: de Oliveira FRA, Mattos LAP, Costa JR; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Mattos LAP, Abizaid A, Sousa JE, Sousa A; Clinical monitoring of patients: Abizaid AS.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of doctoral submitted by Flavio Roberto Azevedo de Oliveira, from Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia.

References

1. Sousa JE, Sousa AG, Feres F. Angioplastia transluminal coronária: indicações e resultados atuais. Arq Bras Cardiol. 1988;51(1):69-76.

2. Feres F, Tanajura LF, Pinto IM, Cano MN, Maldonado G, Mattos LA, et al. Angioplastia coronária: eficácia dos novos cateteres-balão de baixo perfil. Arq Bras Cardiol. 1989;53(6):307-11.

3. Agostoni P, Biondi-Zoccai GG, Gasparini GL, Anselmi M, Morando G, Turri M, et al. Is bare-metal stenting superior to balloon angioplasty for small vessel coronary artery disease? Evidence from a meta-analysis of randomised trials. Eur Heart J. 2005;26(9):881-9.

4. Kirtane AJ, Gupta A, Iyengar S, Moses JW, Leon MB, Applegate R, et al. Safety and efficacy of drug-eluting and bare metal stents: comprehensive meta-analysis of randomized trials and observational studies. Circulation. 2009;119(25):3198-206.

5. Schampaert E, Cohen EA, Schluter M, Reeves F, Traboulsi M, Title LM, et al; C-SIRIUS Investigators. The Canadian study of the sirolimus-eluting stent in the treatment of patients with long de novo lesions in small native coronary arteries (C-SIRIUS). J Am Coll Cardiol. 2004;43(6):1110-5.

6. Hoffmann R, Mintz GS, Pichard AD, Kent KM, Satler LF, Leon MB. Intimal hyperplasia thickness at follow-up is independent of stent size: a serial intravascular ultrasound study. Am J Cardiol. 1998;82(10):1168-72.

7. Mauri L, Orav EJ, Candia SC, Cutlip DE, Kuntz RE. Robustness of late lumen loss in discriminating drug-eluting stents across variable observational and randomized trials. Circulation. 2005;112(18):2833-9.

8. Stone GW, Rizvi A, Newman W, Mastali K, Wang JC, Caputo R, et al; SPIRIT IV Investigators. Everolimus-eluting versus paclitaxel-eluting stents in coronary artery disease. N Engl J Med. 2010;362(18):1663-74.

9. Leon MB, Mauri L, Popma JJ, Cutlip DE, Nikolsky E, O'Shaughnessy C, et al; ENDEAVOR IV Investigators. A randomized comparison of the ENDEAVOR zotarolimus-eluting stent versus the TAXUS paclitaxel-eluting stent in de novo native coronary lesions12-month outcomes from the ENDEAVOR IV trial. J Am Coll Cardiol. 2010;55(6):543-54.

10. Briguori C, Sarais C, Pagnotta P, Liistro F, Montorfano M, Chieffo A, et al. In-stent restenosis in small coronary: impact of strut thickness. J Am Coll Cardiol. 2002;40(3):403-9.

11. Colombo A, Drzewiecki J, Banning A, Grube E, Hauptmann K, Silber S, et al. Randomized study to assess the effectiveness of slow- and moderate-release polymer-based paclitaxel-eluting stents for coronary artery lesions. TAXUS II Study Group. Circulation. 2003;108(7):788-94.

12. Chamié D, Costa JR, Abizaid A, GottschaldM, Feres F, Mattos L, et al. Exequibilidade, eficácia e segurança do sistema de stentcardiomin DTM no tratamento de lesões em vasos defino calibre. Um estudo seriado com angiografia e ultrassom intracoronário. Rev Bras Cardiol Invas. 2008;16(2):193-9.

13. Cutlip DE, Windecker S, Mehran R, Boam A, Cohen DJ, van Es GA, et al; Academic Research Consortium. Clinical end points in coronary stent trials: a case for standardized definitions. Circulation. 2007;115(17):2344-51.

14. World Health Organization (WHO), Mackay J, Menash G. The atlas of heart disease and stroke. Geneva: Centers for Disease Control and Prevention; 2004.

15. Wong P, Lau KW, Lim YL, Oesterle SN. Stent placement for non-STRESS/BENESTENT lesions: a critical review. Catheter Cardiovasc Interv. 2000;51(2):223-33.

16. Abizaid A, Botelho R, Verheye S, Meredith I, Costa R, Staico R, et al. [Poster]. CARE II 8 month follow-up results with the CardioMind® 0.014" Sparrow® Sirolimus-eluting Nitinol Stent System J Am Coll Cardiol. 2010;56(13):B53.

17. Camenzind E, Steg PG, Wijns W. Stent thrombosis late after implantation of first-generation drug-eluting stents: a cause for concern. Circulation. 2007;115(11):1440-55.

18. Taylor AJ, Gorman PD, Kenwood B, Hudak C, Tashko G, Virmani R. A comparison of four stent designs on arterial injury, cellular proliferation, neointima formation, and arterial dimensions in an experimental porcine model. Catheter Cardiovasc Interv. 2001;53(3):420-5.

19. Virmani R, Guagliumi G, Farb A, Musumeci G, Grieco N, Motta T, et al. Localized hypersensitivity and late coronary thrombosis secondary to a sirolimus-eluting stent: should we be cautious? Circulation. 2004;109(6):701-5.

20. Lockwood NA, Hergenrother RW, Patrick LM, Stucke SM, Steendam R, Pacheco E, et al. In vitro and in vivo characterization of novel biodegradable polymers for application as drug-eluting stent coatings. J Biomater Sci Polym Ed. 2010;21(4):529-52.

Flavio Roberto Azevedo de Oliveira

Marquês de Tamandaré, Poço da Panela

Postal Code 52061-170, Recife, PE - Brazil

E-mail:

flaviora@cardiol.br,

flaviooliveira63@hotmail.com

Manuscript received September 10, 2012, revised manuscript September 17, 2012, accepted April 23, 2013.