Os autores revisam o conceito de hipertensão arterial resistente e o envolvimento do sistema nervoso simpático na hipertensão arterial como base racional para a técnica de desnervação simpática renal (DSR), realizada por via percutânea. A presente revisão é resultado de uma busca ativa de artigos científicos com o nome "renal denervation" na base de dados Medline e PubMed. A técnica e os dispositivos empregados no procedimento são apresentados, bem como os resultados clínicos em seis, 12 e 24 meses após a intervenção com o cateter Symplicity. Observam-se reduções expressivas e progressivamente maiores da PAS e PAD após a DSR. A taxa de complicações foi mínima. Novos dispositivos para a DSR e respectivos estudos clínicos em andamento são citados. Em conclusão, a DSR apresenta-se como um procedimento efetivo e seguro para a abordagem da hipertensão arterial resistente. Resultados de estudos em andamento e tempo maior de seguimento desses pacientes são aguardados para confirmar os resultados iniciais e colocar em perspectiva a ampliação da utilização do procedimento na abordagem da hipertensão arterial.
Desnervação simpática renal no tratamento da hipertensão
arterial resistente : perspectivas atuais
Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ - Brasil
Os autores revisam o conceito de hipertensão arterial resistente e o envolvimento do sistema nervoso simpático na hipertensão arterial como base racional para a técnica de desnervação simpática renal (DSR), realizada por via percutânea. A presente revisão é resultado de uma busca ativa de artigos científicos com o nome "
A pressão arterial (PA) tem relação direta com o risco de morte e de agravos aos sistemas cardiovascular e cerebrovascular, entre outros. De acordo com as VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial1, no Brasil essa doença tem alta prevalência, acima de 30%, e baixas taxas de controle, abaixo de 20%1.
A despeito da recomendação para que se realize rigoroso e efetivo controle dos níveis tensionais, muitas vezes essas metas não são atingidas de forma satisfatória, acarretando maior risco de desenvolver complicações e elevando a mortalidade. Várias razões podem estar implicadas na não obtenção desses resultados satisfatórios, de tal forma que apenas uma minoria de indivíduos hipertensos apresenta controle adequado da sua PA. Pelas razões apontadas, a hipertensão arterial (HA) de difícil controle constitui importante problema de saúde pública1. Incluem-se nesse grupo os indivíduos portadores de hipertensão arterial resistente (HAR). Diferentes estudos demonstram que a prevalência de HAR varia entre 3-30%1,2.
Nesse cenário, a abordagem percutânea para a desnervação simpática renal (DSR) bilateral utilizando procedimento de ablação por radiofrequência3 tem se mostrado promissora entre as novas estratégias terapêuticas disponíveis e se baseia no conhecimento de que, entre os diversos mecanismos fisiopatológicos envolvidos na refratariedade ao controle da HA, destaca-se a excessiva estimulação do sistema nervoso simpático renal3.
Estimulado por essa nova modalidade de tratamento da HAR, o presente trabalho objetiva revisar o conceito de HAR, a participação do sistema nervoso simpático (SNS) na elevação da PA e os resultados clínicos com a DSR.
O diagnóstico de hipertensão arterial resistente (HAR) é firmado quando há manutenção de níveis elevados de PA (acima das metas pressóricas adequadas:
É importante ressaltar que o diagnóstico de HAR verdadeira pressupõe a exclusão de causas secundárias da HA, além de outras condições associadas que possam interferir no adequado controle pressórico, o que caracteriza a pseudorresistência1,2.
Entre as principais condições associadas à HAR e passíveis de abordagem específica estão a escolha inadequada das medicações anti-hipertensivas e/ou utilização de doses insuficientes, a falha na técnica de aferição da PA, a falha de adesão à medicação prescrita e/ou às mudanças de estilo de vida, o efeito do avental branco, a HA de causa secundária não identificada e/ou não corrigida e as condições associadas que podem dificultar o controle pressórico, como obesidade, apneia do sono e uso de medicações concomitantes que elevam a PA1,2.
O efeito do avental branco é uma condição particularmente importante e deve ser afastado obrigatoriamente através da realização de monitoração ambulatorial da pressão arterial (MAPA) antes de se confirmar o diagnóstico de HAR1,2.
Mais recentemente, tem sido destacada a associação entre os distúrbios do sono, incluindo a apneia obstrutiva do sono (AOS), a HA não controlada e as complicações cardiovasculares em adultos1. A prevalência de AOS em pacientes adultos com HAR tem sido estimada em 84%4.
A estimulação do sistema nervoso simpático (SNS) eleva a PA em normotensos e hipertensos em decorrência do envolvimento de barorreceptores e quimiorreceptores, através de mecanismos periféricos e centrais que atuam sobre o coração, os rins e a vasculatura periférica, levando a aumento do débito cardíaco, a retenção hídrica e a aumento da resistência vascular periférica, que têm papel fundamental na fisiopatologia da HA5,6.
O SNS está envolvido nas variações agudas da PA, em situações como exercício físico e variação postural. Entretanto, os mecanismos responsáveis pela presença de hiperatividade simpática na HA crônica e o seu papel na manutenção da HA ainda permanecem desconhecidos5-7. Sabe-se que a atividade simpática aumentada e a consequente liberação de catecolaminas pelos nervos simpáticos, além de aumentar o tônus vascular nos vasos de resistência, nas fases iniciais da HA, poderia ser também estimuladora de mecanismos tróficos e hipertrofia vascular em longo prazo. É possível que as alterações tróficas da parede dos vasos é que mantenham a elevação da PA na fase crônica da HA5-7.
Níveis séricos de noradrenalina são maiores em indivíduos hipertensos quando comparados aos normotensos, principalmente jovens, nos quais a hiperatividade simpática parece ter um papel central no desenvolvimento da HA5,6.
Os mecanismos reflexos de controle da atividade autonômica encontram-se deprimidos no contexto da HA. É provável que a menor sensibilidade do barorreflexo observada em pacientes hipertensos seja a principal determinante da maior variabilidade da PA observada e, de forma indireta, das lesões dos órgãos-alvo associadas5,6.
A atividade do SNS se associa a aumento da morbidade e mortalidade cardiovasculares nas primeiras horas da manhã. Nesse período, ocorre um aumento da atividade alfa-simpática, com aumento da PA, da frequência cardíaca e do débito cardíaco presentes em muitos pacientes hipertensos nesse período do dia5-7.
A exposição ao estresse sabidamente aumenta a atividade simpática. Essa situação pode ser induzida em animais de laboratório, gerando HA por exposição a estresse. Em indivíduos jovens com predisposição genética para desenvolver HA, observou-se maior resposta vasoconstritora aos testes de estresse mental ou exercício físico e maior chance de desenvolver HA5-7.
Inúmeras evidências têm apontado para o papel da hiperatividade simpática no desenvolvimento e progressão das complicações cardiovasculares e metabólicas relacionadas à elevação da PA como, por exemplo, a hipertrofia ventricular esquerda, a hipertrofia vascular, a disfunção endotelial, a arritmia cardíaca e a resistência insulínica5-7.
A abundante inervação adrenérgica nos rins e o SNS renal parecem modular a liberação de renina via receptores beta-adrenérgicos e controlar a hemodinâmica renal via receptores alfa-adrenérgicos. Dessa forma, o aumento na atividade do SNS renal poderia contribuir para a fisiopatologia da HA através de vários mecanismos: aumento da reabsorção tubular de água e sódio, aumento da secreção de renina e da formação de angiotensina II, aumento da resistência vascular renal e redução do ritmo de filtração glomerular. De fato, o aumento da atividade do SNS renal tem sido demonstrado em vários modelos de HA experimental5-7.
A inervação eferente simpática do rim é feita através de uma rede densa de neurônios pós-ganglionares que inervam os rins; os axônios desses neurônios saem do tórax e do tronco simpático lombar, e chegam até os gânglios pré-paravertebrais simpáticos. Eles correm ao longo da artéria e do hilo renal, subdividindo-se e penetrando no córtex e na área justaglomerular. A estimulação do nervo simpático renal aumenta a produção e a liberação de noradrenalina, enquanto a interrupção da estimulação nervosa simpática resulta na redução da sua produção e liberação. Quando os nervos simpáticos renais são estimulados, os receptores beta-1 aumentam a secreção de renina e os alfa-1 receptores aumentam a reabsorção renal de sódio e de fluidos, promovem vasoconstrição renal e reduzem o fluxo sanguíneo renal3,5-7.
A ativação dos nervos simpáticos renais aferentes resulta em sinais que atingem os centros de regulação cardiovascular e renal no sistema nervoso central. Assim, fibras aferentes simpáticas parecem contribuir de forma importante na regulação da resistência vascular sistêmica e no controle da PA3,5-7 e, dessa maneira, o tratamento anti-hipertensivo deve levar em consideração a eficaz inibição da atividade simpática5.
Nesse sentido, os mecanismos pelos quais a DSR reduz a PA são fascinantes, porém ainda não completamente esclarecidos. Possivelmente há redução das fibras nervosas simpáticas eferentes e uma redução adicional das fibras sensoriais aferentes. Evidências sugerem a possibilidade de que as fibras nervosas simpáticas aferentes sensoriais também participem da gênese da HA e que a sua desnervação tenha efeitos terapêuticos3,5-7.
Métodos intervencionistas de incorporação mais recente, como a estimulação barorreflexa ou a desnervação simpática renal3, têm sido destacados como novas estratégias para enfrentar a HAR3,8.
Procedimentos invasivos para o tratamento da HA já haviam sido experimentados no passado. A simpatectomia lombar realizada há seis décadas9 em 1.266 pacientes hipertensos com HA maligna resultou em redução importante e efetiva da PA, mas a elevada incidência de complicações, como hipotensão postural, síncope e impotência, limitou o uso dessa técnica na prática clínica. O advento de medicamentos anti-hipertensivos efetivos também contribuiu para o abandono dessa técnica.
Recentemente, esforços têm sido direcionados para realizar a abordagem bilateral dos nervos renais, inicialmente através de técnica intervencionista percutânea com utilização de cateter acoplado a um dispositivo de radiofrequência. Disparos de radiofrequência são aplicados na parede arterial em vários pontos, da parte distal para a parte proximal de ambas as artérias, em espiral. O procedimento pode ser realizado em artérias renais com diâmetro
Os estudos pré-clínicos demonstraram que essa técnica é segura, eficiente e minimamente invasiva, associada a pouca incidência de efeitos colaterais e com tempo de recuperação curto3,10. Em suínos, a aplicação da radiofrequência provoca agudamente lesão transmural com coagulação, perda de superfície endotelial e formação de trombo, mas sem prejuízo da perfusão renal. Em 10 dias, observou-se reendotelização da superfície luminal arterial12. A avaliação histopatológica de suínos após seis meses do procedimento revelou primariamente fibrose dos nervos renais. Os achados para a artéria renal mostraram fibrose de 10-25% da camada média e adventícia com leves rupturas da lâmina elástica externa, sem alterações na camada muscular lisa, sem trombose ou estenose arterial. Nenhuma alteração nos rins ou bexiga foi encontrada13.
Até o momento, os resultados clínicos são muito favoráveis e encorajadores. Revisão sistemática, incluindo 19 estudos e 683 indivíduos, concluiu que a DSR promoveu reduções da PA sistólica (PAS) que variaram de 18-36 mmHg e da PA diastólica (PAD) de 9-15 mmHg. Em cinco estudos, foi observado um efeito redutor da PA sustentado em 12 meses de acompanhamento. Não foi observada piora da função renal e houve muito poucos eventos adversos relacionados ao procedimento, como pseudoaneurisma de artéria renal, hipotensão e bradicardia14.
Vários dispositivos têm sido desenvolvidos para realizar a DSR8. O que apresenta resultados clínicos em maior número de pacientes e com maior tempo de acompanhamento é o cateter do sistema Symplicity (Medtronic Inc., Minneapolis, Minnesota), que realiza disparos de radiofrequência. A DSR por radiofrequência também é possível com outros dispositivos, ainda em desenvolvimento, alguns já com experiência inicial em seres humanos e aprovados para uso na Europa, tais como o cateter EnligHTN (St. Jude Medical Inc., St. Paul, Minnesota), o cateter Vessix V2 (Vessix Vascular Inc., Laguna Hills, Califórnia) e o cateter One Shot (Maya Medical Inc.,Campbell, Califórnia). Os cateteres de radiofrequência Thermocool (Biosense Webster Inc., Diamond Bar, Califórnia) e Chilli II (Boston Scientific Inc., San Jose, Califórnia) estão sendo utilizados em seres humanos, mas ainda não estão aprovados para uso. Nova tecnologia envolvendo a ablação por ultrassom também está disponível com o cateter Paradise (ReCor Medical Inc., Ronkonkoma, Nova Iorque), já em uso clínico experimental8.
A técnica de DSR foi testada inicialmente em um estudo clínico piloto aberto, o Symplicity HTN-111, realizado com 45 pacientes portadores de HAR, com função renal preservada. Os pacientes usavam, em média, 4,7 fármacos anti-hipertensivos e tinham PA média basal de 177/101 mmHg. Os desfechos primários do estudo eram a segurança do procedimento e a redução da PA casual. Os desfechos secundários eram os efeitos do procedimento na produção de noradrenalina renal (
As reduções de PA em todos os momentos de acompanhamento foram expressivas. Assim, com um mês de acompanhamento, a redução de PAS e PAD observada foi de -14/-10 mmHg, respectivamente, alcançando -27/-17 mmHg com 12 meses após o procedimento. Seis dos 45 pacientes (13%) tiveram redução da PAS < 10 mmHg, sendo considerados não responsivos, enquanto os cinco pacientes com HAR que não realizaram o procedimento (grupo controle) apresentaram aumento da PA nas avaliações subsequentes. Após 12 meses do procedimento, 38% dos pacientes estavam com a PA controlada (PAS < 140 mmHg) e 28% estavam com a PA parcialmente controlada (PAS 140-159 mmHg)11 (
Nesse estudo piloto, a presença de intercorrências foi mínima, como a ocorrência de dor abdominal difusa periprocedimento, aliviada com analgésicos. O procedimento mostrou-se seguro e livre de complicações em 43 dos 45 pacientes (um paciente apresentou dissecção artéria renal que foi tratada e resolvida com a suspensão do procedimento de DSR e outro paciente apresentou pseudoaneurisma no local da punção e foi tratado conservadoramente). As angiografias realizadas após o procedimento em 18 pacientes não evidenciaram qualquer anormalidade nas artérias renais; da mesma forma, a ressonância magnética realizada aos seis meses em 14 pacientes não mostrou complicações relacionadas ao procedimento11.
A eficiência do procedimento de DSR foi também avaliada pela redução da liberação de noradrenalina (
Os resultados favoráveis desse estudo piloto inicial estimularam a proposição de um novo estudo: o Symplicity HTN-215, estudo multicêntrico, prospectivo, randomizado. Nesse estudo, 106 pacientes com HAR foram randomizados para DSR (n = 52, PA média inicial de 178/96 mmHg) ou manutenção da terapêutica medicamentosa prévia (n = 54, PA média inicial de 178/97 mmHg), tendo como desfecho principal a modificação da PA casual em seis meses e como desfechos secundários a segurança do procedimento, a ocorrência de desfechos cardiovasculares e medidas adicionais da PA aos seis meses.
Ao final de seis meses de acompanhamento, a PA casual no grupo DSR foi reduzida em -32/-12 mmHg em relação ao basal. No grupo controle, a PA não apresentou redução (+1/0 mmHg). Dessa forma, a diferença de PA entre os grupos DSR e controle aos seis meses foi de 33/11 mmHg. Reduções significativas também foram observadas na medida residencial e na MAPA aos seis meses, porém menor em números absolutos às reduções da PA casual observadas15 (
Dez pacientes (20%) tiveram redução do número de medicamentos utilizados no grupo que sofreu intervenção em comparação a três (6%) no grupo controle. Quatro pacientes (8%) tiveram aumento no número de fármacos utilizados no grupo DSR contra seis (12%) no grupo controle15.
Ao final de seis meses, 41 pacientes (84%) que foram submetidos à DSR apresentaram redução de PAS
Entretanto, nos estudos Symplicity HTN-111 e Symplicity HTN-215, foram observadas importantes limitações que merecem ser consideradas: a) os possíveis mecanismos responsáveis pela redução da PA na DSR não foram pesquisados em nenhum dos estudos6,11,15,17,18; b) não houve grupo controle no Symplicity HTN-111, o que diminui a força dos seus resultados; c) no Symplicity HTN-215, devido à complexidade do próprio procedimento testado (intervenção invasiva), o estudo não pode ser cego, criando dessa forma um possível viés de avaliação6,11,15,17,18; d) em ambos os estudos, os pacientes não foram adequadamente avaliados para a possibilidade de HA secundária (sabidamente até 10% dos pacientes com HAR têm aldosteronismo primário e, nesses pacientes, o tratamento invasivo da HAR poderia ser questionado); e) apenas pequeno número de pacientes estava fazendo uso de terapêutica clínica consagrada para o tratamento da HAR, como a restrição de sal na dieta e o uso de espironolactona, levantando a dúvida sobre se esses pacientes eram verdadeiramente resistentes ao tratamento. Assim, admite-se que critérios de inclusão e exclusão mais rígidos devem ser aplicados em estudos futuros para testar essa técnica de tratamento da HAR6,11,15,17,18.
Ainda como limitações, nos dois estudos alguns pacientes tiveram sua medicação alterada durante o seguimento, diminuindo o impacto do procedimento sobre a redução da PA6,11,15,17,18. Outro aspecto foi a grande variabilidade da resposta hipotensora observada ao final de seis meses com os diferentes métodos de medida de PA utilizados nos dois estudos, tornando a análise da eficácia do procedimento bastante heterogênea6,11,15,17,18. Vale ressaltar que, nos dois estudos, apenas parte dos pacientes foi submetida à MAPA, e esse método complementar é fundamental para afastar o efeito do avental branco. Nessa coorte, a redução da PA na MAPA foi de cerca de 1/3 daquela obtida para a PA casual, sugerindo que os efeitos da DSR possam não ser tão expressivos como pareceram inicialmente6,11,15,17,18.
Uma preocupação com essa técnica está relacionada à segurança e à durabilidade do efeito hipotensor em longo prazo, em decorrência da capacidade regenerativa do tecido nervoso6,11,15,17,18. Entretanto, o seguimento por 24 meses após o procedimento de 153 pacientes com HAR no estudo Symplicity HTN-119 mostrou reduções progressivamente maiores da PA casual pós-procedimento, atingindo -32/-14 mmHg aos 24 meses. Os autores concluíram que a DSR resultou em redução substancial e sustentada da PA em seguimento de dois anos, sem eventos adversos significativos.
Vale ressaltar que cerca de 20% dos pacientes inicialmente selecionados para o procedimento não participaram do estudo Symplicity HTN-215 por dificuldades na anatomia renal que impediram a realização do procedimento, o que pode limitar o uso clínico dessa terapêutica em larga escala6,11,15,17,18.
Finalmente, nem todos os pacientes submetidos ao procedimento tiveram sucesso em reduzir a PA. Se considerarmos que a DSR obteve redução média da PAS de 20-25 mmHg e da PAD de 10-15 mmHg, ao final de 12 meses de acompanhamento, reduções semelhantes de PAS e PAD também foram observadas em pacientes usando espironolactona como quarto fármaco no tratamento da HAR.
Por essa razão, é importante tentar identificar fatores que possam predizer o sucesso terapêutico da intervenção. A análise univariada no Symplicity HTN-111 não identificou nenhuma condição pré-procedimento capaz de predizer o sucesso da DSR, enquanto no Symplicity HTN-215 os maiores valores de PAS e o uso de agentes simpaticolíticos centrais foram capazes de predizer sucesso do procedimento6,11,15,17,18.
Devido à própria natureza do procedimento, um olhar mais cuidadoso sobre a função renal dos pacientes submetidos à DSR é mandatório17. Os resultados estendidos do Symplicity HTN-1 para 24 meses de acompanhamento19 observaram redução significativa da TFG (-16 ml/min/1,73 m2) em 10 pacientes; queda menor, mas também significativa (-7,8 ml/min/1,73 m2) foi observada em cinco pacientes que não estavam em uso de espironolactona ou outro diurético no primeiro ano após o procedimento. Vale salientar que, mesmo com a redução da TFG, nenhum paciente apresentou aumento da creatinina sérica ou evolução para insuficiência renal ou necessidade de diálise, e essa redução da TFG foi também inferior à queda estimada se os pacientes tivessem mantido a PA inalterada em relação ao início do protocolo19.
O EnligHTN constitui um cateter multieletrodo como uma cesta e, ao se abrir dentro da artéria renal, permite a liberação de energia simultaneamente em quatro pontos na superfície endoluminal arterial. Foi o cateter utilizado no estudo ARSENAL, cujos resultados preliminares foram apresentados em 2012, reportando uma redução da PA de -28/-10 mmHg, um mês após a intervenção, com 78% dos pacientes apresentando redução da PA sistólica > 10 mmHg. Eventos adversos ocorreram em número muito pequeno de casos (n = 6): hematomas no local da punção arterial, resposta vasovagal na retirada da bainha e bradicardia pós-procedimento. Os resultados finais do estudo serão conhecidos em 2013, após o seguimento de seis meses de 47 pacientes tratados com a DSR com o cateter EnligHTN8.
O sistema Vessix V2 de DSR tem um cateter com balão de baixa pressão, com eletrodos de radiofrequência bipolar na superfície do balão, e está sendo testado no estudo REDUCE-HTN, com fechamento dos resultados planejado para agosto de 2014. Resultados preliminares em 10 pacientes mostraram reduções da PA de -30/-11 mmHg8.
A primeira experiência em seres humanos com o sistema One Shot foi reportada. Trata-se de um cateter com balão irrigado e eletrodos montados em forma helicoidal, de forma que o disparo de radiofrequência pode ser feito em uma única vez, tornando o procedimento mais rápido e preciso, sem necessidade de manipulação do cateter. As reduções de PA observadas com um mês pós-intervenção foram similares às observadas nos estudos Symplicity20.
O cateter ThermoCool está sendo utilizado no estudo SWAN HT e pretende incluir 800 pacientes hipertensos. Resultados de estudo piloto com 10 pacientes mostraram redução da PA e de marcadores da atividade simpática. Esse mesmo cateter e o sistema Chilli II estão sendo empregados no estudo SAVE, que também planeja a inclusão de número expressivo de indivíduos - 500 pacientes8.
O cateter Paradise está sendo testado no estudo REALISE. Resultados preliminares de 15 pacientes mostraram redução da PA de -32/-16 mmHg com três meses de acompanhamento e foram apresentados em congresso em 20128.
Estudos clínicos que realizaram a DSR com cateteres de ablação por radiofrequência irrigados, normalmente utilizados para ablação em tecido cardíaco, também têm mostrado resultados favoráveis.
Dez pacientes submetidos à DSR com esse tipo de dispositivo foram acompanhados por seis meses. As reduções médias de PA observadas foram expressivas (-21/-11 mmHg) e todos os pacientes reduziram a PAS em 10 mmHg ou mais ao final desse período de observação. Não ocorreram complicações na artéria renal, como aneurismas ou estenoses, e não houve prejuízo da função renal21.
Outra experiência com esse tipo de cateter confirmou o efeito sobre a PA, evidenciando reduções da média de PA de 24 h na MAPA de -24/-14 mmHg, três meses pós-procedimento, sem alterações da função renal ou albuminúria e sem complicações vasculares22.
O impacto favorável da DSR sobre a hemodinâmica central e a rigidez arterial foi recentemente reportado. A avaliação de 110 pacientes que realizaram DSR mostrou redução da PA aórtica central de 167/92 mmHg no basal para 141/85 mmHg em seis meses. Nesse mesmo período, o
A DSR também foi capaz de reduzir a atividade simpática medida através da atividade nervosa simpática muscular (MSNA) após três meses do procedimento, por mecanismos ainda não bem elucidados. Os resultados da DSR foram mais evidentes para as fibras vasoconstritoras simpáticas únicas, demonstrando redução substancial e rápida de sua atividade24.
A associação entre aumento da atividade simpática renal e componentes da síndrome metabólica (SM) já foi demonstrada. Um grupo de 50 pacientes foi estudado25, com 37 sendo submetidos à DSR e 13 mantidos em tratamento conservador. A PA média inicial em ambos os grupos era 178/96 mmHg. Após três meses de procedimento, foram observadas reduções significativas de PA (-32/-12 mmHg), da glicemia de jejum (de 118 mg/dl para 108 mg/dL), dos níveis de insulina (de 20,8 UI/ml para 9,3 UI/ml) e dos níveis de peptídeo C (de 5,3 ng/ml para 3,0 ng/ml). Os autores testaram também o impacto sobre a sensibilidade à insulina, calculada através do
O impacto da DSR sobre a hemodinâmica renal e a excreção urinária de albumina foi avaliado em estudo com 100 pacientes: 88 foram submetidos à DSR e 12 constituíram o grupo controle. Houve redução do índice de resistividade com três e seis meses de procedimento, mas não houve modificação na excreção urinária de albumina e nos valores de cistatina C. Entretanto, o número de indivíduos com microalbuminúria ou macroalbuminúria se reduziu com a DSR. Não foram observadas alterações nesses parâmetros no grupo controle26.
Outro estudo27 avaliou o papel da DSR em 10 pacientes com HAR e apneia do sono. Ao final de seis meses observou-se redução da PA (-34/-13 mmHg) e melhora do índice de apneia/hipopneia no sono (de 16,3 para 4,5 eventos/hora).
Mais uma evidência interessante relacionada à DSR foi recentemente publicada, demonstrando a capacidade dessa técnica em reduzir a hipertrofia ventricular esquerda (HVE) e melhorar as funções sistólica e diastólica ventricular em portadores de HAR. O estudo28 envolveu 46 pacientes que foram submetidos à DSR e à realização de ecocardiograma em três momentos (basal, um mês e seis meses após o procedimento), com 18 pacientes compondo o grupo controle. Houve redução da PA (-22,5/-7,2 mmHg após um mês e -27,8/-8,8 mmHg após seis meses do procedimento) e dos parâmetros de HVE: redução da espessura do septo interventricular, do índice de massa ventricular esquerda de 53,9 ± 15,6 g/m2,7 (112,4 ± 33,9 g/m2) para 47,0 ± 14,2 g/m2,7 (103,6 ± 30,5g/m2) e 44,7 ± 14,9g/m2,7 (94,9 ± 29,8 g/m2) em um e seis meses, respectivamente. A melhora das funções sistólica e diastólica ficou evidenciada pela redução da rampa E/E' mitral e pelo aumento da fração de ejeção de 63,1 ± 8,1% para 70,1 ± 11,5% ao final de seis meses28.
A DSR também mostrou melhora importante em escores que avaliam a qualidade de vida três meses após o procedimento. No estudo, a avaliação subjetiva da qualidade de vida pelos hipertensos resistentes antes do procedimento era muito ruim. Vale ressaltar que a melhora na avaliação da qualidade de vida não se associou diretamente à magnitude da redução da PA29.
A partir dos resultados do estudo Symplicity HTN-215, foi realizada uma análise de custo-efetividade da DSR e do impacto clínico em longo prazo da DSR. Comparada ao tratamento convencional, a DSR reduziu a probabilidade de desfechos cardiovasculares e renais (risco relativo - RR - em 10 anos/tempo de vida: 0,70/0,83 para AVE; 0,68/0,85 para IAM; 0,78/0,90 para todos os eventos coronarianos; 0,79/0,92 para insuficiência cardíaca e 0,72/0,81 para doença renal em estágio final). A mediana de sobrevida estimada no grupo DSR foi de 18,4 anos e no grupo de tratamento convencional de 17,1 anos. A razão de custo-efetividade incremental descontada foi de U$ 3.071 por anos de vida ajustado para qualidade (QALY), tendo sido, portanto, considerada uma estratégia custo-efetiva para a HAR30.
Outra análise avaliou a custo-efetividade em homens e mulheres de diferentes idades, e a DSR resultou em ganho de 0,98 QALYs em homens e 0,88 QALYs em mulheres de 60 anos com um custo adicional de €2.589 e €2.044, respectivamente, comparada à terapia medicamentosa. Quanto mais jovem, maior o ganho em QALYs e menor o custo. Esse estudo destacou que a DSR seria custo-efetiva até a idade de 78 anos para homens e 76 anos para mulheres31.
A presente revisão é resultado de uma busca ativa de artigos científicos com o nome "
O sucesso inicial da técnica de DSR na HAR, com o uso de radiofrequência estimulou o aparecimento de outros tipos de dispositivos, com propostas bastante promissoras e mais simplificadas no manuseio e com desempenho mais homegêneo da DSR8,32. Outras técnicas interessantes, como a infusão intra-arterial renal de guanetidina, ou a infusão periarterial renal de etanol,33 ou a injeção de vincristina periarterial com o cateter Bullfrog de microinfusão8 ainda serão testadas para uso clínico. A utilização dos cateteres não dedicados, utilizados nas técnicas de ablação de arritmias cardíacas, pode constituir uma forma de menor custo para o procedimento de DSR, entretanto ainda não foi validada de forma científica para seu uso pleno22,23. Entre os desafios futuros está a possibilidade de se realizar tratamento de desnervação de forma não invasiva, através de Doppler direcionado na artéria renal.
Outra demanda para o futuro refere-se ao desenvolvimento de indicadores de avaliação imediata do sucesso do procedimento de DSR.
A realização de estudos cegos randomizados robustos realizados em centros especializados em HA se faz necessária para avaliar a eficácia e a segurança em longo prazo e o possível impacto na redução da morbidade e mortalidade. O estudo Simplicity HTN-334 em andamento deverá contribuir nessa direção.
O desenvolvimento do conhecimento com a utilização da DSR na HAR poderá sugerir potencialmente a sua utilização em outras condições que cursem com hiperatividade simpática, tais como: hipertensão sistólica isolada, diabetes, doença renal crônica, insuficiência cardíaca, arritmias cardíacas, apneia do sono e cirrose6.
Em função das limitações dos resultados de estudos clínicos com a DSR até o momento e da ausência de estudos mais abrangentes sobre custo-eficácia do procedimento, sua aplicação em larga escala ainda não deve ser recomendada; na atualidade, deve ser indicada apenas para hipertensos resistentes verdadeiros, grupo de muito alto risco cardiovascular35. Vale ressaltar que, independentemente do resultado clínico favorável da DSR na HAR, o tratamento médico deve estar fundamentado na combinação de uso continuado de medicamentos, perda de peso e mudança de estilo de vida para todos os pacientes1,2.
Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Brandão AA, Campana EMG, Magalhães MEC, Ferreira E.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Andréa Araujo Brandão Rua General Tasso Fragoso, 24/503, Lagoa CEP 22470-170, Rio de Janeiro, RJ - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 15/3/13; revisado em 2/7/13; aceito em 3/7/13.
The authors review the concept of resistant hypertension and the involvement of the sympathetic nervous system in hypertension as a rational basis for the technique of renal sympathetic denervation (RSD) performed percutaneously. This revision is the result of an active search for scientific articles with the term "renal denervation" in the Medline and PubMed databases. The techniques and devices used in the procedure are presented, as well as clinical outcomes at six, 12 and 24 months after the intervention with the Symplicity catheter. Significant decreases and progressively higher reductions of systolic and diastolic blood pressure were observed after RSD. The complication rate was minimal. New devices for RSD and its ongoing clinical studies are cited. In conclusion, the RSD presents itself as an effective and safe approach to resistant hypertension. Results from ongoing studies and longer follow-up of these patients are expected to confirm the initial results and put into perspective the expansion of the procedure use in hypertension approach.
Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ - Brazil
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The authors review the concept of resistant hypertension and the involvement of the sympathetic nervous system in hypertension as a rational basis for the technique of renal sympathetic denervation (RSD) performed percutaneously. This revision is the result of an active search for scientific articles with the term "renal denervation" in the Medline and PubMed databases. The techniques and devices used in the procedure are presented, as well as clinical outcomes at six, 12 and 24 months after the intervention with the Symplicity catheter. Significant decreases and progressively higher reductions of systolic and diastolic blood pressure were observed after RSD. The complication rate was minimal. New devices for RSD and its ongoing clinical studies are cited. In conclusion, the RSD presents itself as an effective and safe approach to resistant hypertension. Results from ongoing studies and longer follow-up of these patients are expected to confirm the initial results and put into perspective the expansion of the procedure use in hypertension approach.
The authors review the concept of resistant hypertension and the involvement of the sympathetic nervous system in hypertension as a rational basis for the technique of renal sympathetic denervation (RSD) performed percutaneously. This revision is the result of an active search for scientific articles with the term "renal denervation" in the Medline and PubMed databases. The techniques and devices used in the procedure are presented, as well as clinical outcomes at six, 12 and 24 months after the intervention with the Symplicity catheter. Significant decreases and progressively higher reductions of systolic and diastolic blood pressure were observed after RSD. The complication rate was minimal. New devices for RSD and its ongoing clinical studies are cited. In conclusion, the RSD presents itself as an effective and safe approach to resistant hypertension. Results from ongoing studies and longer follow-up of these patients are expected to confirm the initial results and put into perspective the expansion of the procedure use in hypertension approach.
Blood pressure (BP) is directly related to the risk of death and impairment of cardiovascular and cerebrovascular systems, among others. According to IV Brazilian Guidelines on Arterial Hypertension1, in Brazil this disease has high prevalence, over 30%, and low control rates, below 20%1.
Despite the recommendation to carry out a strict and effective control of tensional levels, frequently these goals are not satisfactorily achieved, resulting in greater risk of developing complications and increasing mortality. Many reasons might be involved in obtaining these non-satisfactory results, in a way that only a minority of hypertensive individuals present a proper control of their BP. For these reasons, arterial hypertension (AH) that is difficult to control is a relevant public health issue1. Included in this group are individuals with resistant arterial hypertension (RAH). Different studies show the RAH prevalence ranges between 3-30%1,2.
In this scenario, percutaneous approach for bilateral renal sympathetic denervation (RSD) using radiofrequency ablation procedure3 has shown promise among new available therapeutic strategies and is based on the knowledge that, among the many physiopathological mechanisms involved in refractoriness to AH control, the excessive stimulation of renal sympathetic nervous system is distinctive3.
Stimulated by new treatment for RAH, this study aims at reviewing RAH concept, involvement of sympathetic nervous system (SNS) in BP increase, and clinical results with RSD.
Resistant arterial hypertension (RAH) diagnosis is confirmed when there is maintenance of increased BP levels (above adequate BP goals):
Importantly, the diagnosis of true RAH requires the exclusion of secondary causes of AH, in addition to any other associated condition that may interfere in the proper BP control, characterizing pseudo-resistance1,2.
Among the main conditions associated to RAH and subject to specific approach are the inappropriate choice of antihypertensive drugs and/or use of insufficient dosage, failure to measure BP, adherence failure to prescribed medication and/or changes in lifestyle, white-coat effect, AH resulted from a non-identified and/or non-treated secondary cause, and associated conditions that may complicate the BP control, such as obesity, sleep apnea and the use of concomitant medications that increase the BP1,2.
White-coat effect is a particularly important condition and it must be removed through ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) before confirming the RAH diagnosis1,2.
More recently, it has been highlighted the association between sleep disorders, including sleep obstructing apnea (SOA), non-controlled AH and cardiovascular complications in adults1. The prevalence of SOA in adult patients with RAH has been estimated at 84%4.
Stimulation of the sympathetic nervous system (SNS) increases BP in normotensive and hypertensive due to the involvement of baroreceptors and chemoreceptors, through peripheral and central mechanisms that have an effect on the heart, kidneys and peripheral vasculature, leading to a cardiac output, water retention, and increased peripheral vascular resistance, which has a major role in AH physiopathology5,6.
SNS is involved in BP acute variations, in situations like exercising and postural variation. However, the mechanisms responsible for the presence of sympathetic hyperactivity in chronic AH and its role in AH maintenance remain unknown5-7. It is known that the increased sympathetic activity and the consequent release of catecholamine by sympathetic nerves, in addition to increasing vascular tone in resistance vessels, in early stages of AH, could also be stimulating trophic mechanisms and vascular hypertrophy in the long-term. It is possible that trophic alterations on vessel walls are maintaining BP increase in the chronic stage of AH5-7.
Noradrenaline serum levels are higher in hypertensive individuals when compared to normotensive ones, primarily in young people, in which sympathetic hyperactivity seems to have a central role in the development of AH5,6.
Reflex mechanisms of the control of an autonomic activity are suppressed in the context of AH. It is probable that the minor baroreflex sensitivity observed in hypertensive patients is the primary determinant of the BP variability observed and, indirectly, of the injuries on associated target organs5,6.
SNS activity is related to increased cardiovascular morbidity and mortality in the early morning hours. In this period, there is an increase in alpha-sympathetic activity, with high BP, of the heart rate and cardiac output present in many hypertensive patients in this period of the day5-7.
Exposure to stress in known to increase the sympathetic activity. This situation could be induced in laboratory animals, developing AH by exposure to stress. In young individuals with genetic predisposition to develop AH, it was observed higher vasoconstrictor response to mental stress or physical exercise tests and higher chance to develop AH5-7.
Plenty of evidence has pointed to the role of sympathetic hyperactivity in the development and progression of cardiovascular and metabolic complications related to increased BP, such as left ventricular hypertrophy, vascular hypertrophy, endothelial dysfunction, heart arrhythmia, and insulin resistance5-7.
The abundant adrenergic innervation in kidneys and renal SNS appear to modulate the renin release via beta-adrenergic receptors and control renal hemodynamics via alpha-adrenergic receptors. Thus, the increased renal SNS activity could contribute to AH physiopathology through many mechanisms: increased tubular reabsorption of water and sodium, increased secretion of renin and production of angiotensin II, increased renal vascular resistance, and reduced glomerular filtration. In fact, the increased renal SNS activity has been demonstrated in several models of experimental AH5-7.
Sympathetic efferent innervation of the kidney is carried out through a dense network of postganglionic neurons that innervate the kidneys; axons of these neurons exit chest and lumbar sympathetic trunk and reach the pre-paravertebral sympathetic ganglia. They run throughout the artery and renal hilum, subdividing itself and penetrating the cortex and juxtaglomerular area. Stimulating the renal sympathetic nerve increases the production and release of noradrenaline, while interrupting the sympathetic nervous stimulation results in reducing its production and release. When renal sympathetic nerves are stimulated, beta-1 receptors increase renin secretion and alpha-1 receptors increase renal reabsorption of sodium and fluids, promote renal vasoconstriction and reduce renal blood flow3,5-7.
Triggering afferent renal sympathetic nerves results in signals that reach the cardiovascular and renal regulation centers in the central nervous system. Thus, afferent sympathetic fibers appear to strongly contribute in the regulation of the systemic vascular resistance and BP control3,5-7 and, therefore, antihypertensive treatment must consider the effective inhibition of sympathetic activity5.
Thus, mechanisms through which RSD reduces BP are fascinating, although not yet completely understood. Probably there is a reduction of efferent sympathetic nervous fibers and an additional reduction of afferent sensory fibers. Evidence suggests the possibility that sensory afferent sympathetic nervous fibers also participate in AH genesis and its denervation has therapeutic effects3,5-7.
Interventional methods more recently implemented, such as baroreflex stimulation or renal sympathetic denervation3, have been pointed out as new strategies to treat RAH3,8.
Invasive procedures for the treatment of AH had already been tried before. Lumbar sympathectomy performed six decades ago9 in 1,266 hypertensive patients with malign AH resulted in relevant and effective decrease of BP, but the increased incidence of complications, such as postural hypotension, syncope and impotence, limited the use of this technique in clinical practice. The development of effective antihypertensive medications also contributed to stop using this technique.
Recently, efforts have been directed to conduct a bilateral approach of renal nerves, initially through a percutaneous interventional technique using a catheter embedded to a radiofrequency device. Radiofrequency pulses are fired on the arterial wall in several points, from the distal part to the proximal part of both arteries, in spiral. The procedure can be conducted in renal arteries with
Pre-clinical studies demonstrated that this technique is safe, efficient and minimally invasive, associated with little incidence of side effects and short recovery time3,10. In pigs, the radiofrequency application causes acute transmural lesion with coagulation, loss of endothelial surface and thrombus formation, but without impairment of the renal perfusion. In 10 days, it was observed a reendothelization of arterial luminal surface12. Histopathological evaluation of pigs, six months after the procedure, primarily revealed renal nerves fibrosis. Findings for renal artery have shown 10-25% fibrosis of medial and adventitial layer with mild ruptures of the external elastic lamina, without changes on smooth muscular layer, without thrombosis or arterial stenosis. No changes on kidneys or bladder were found13.
To date, clinical results are very positive and encouraging. Systematic review, including 19 studies and 683 individuals, concluded that RSD promoted decreases of systolic BP (SBP) which varied between 18-36 mmHg and diastolic BP (DBP) ranging between 9-15 mmHg. In five studies, it was observed a BP-lowering effect sustained in 12 months of follow-up. There was no worsening of renal function and there were very few side effects related to the procedure, such as pseudo-aneurysm of renal artery, hypotension and bradicardia14.
Several devices have been developed to conduct RSD8. What presents clinical results with larger number of patients and longer follow-up period is the Symplicity (Medtronic Inc., Minneapolis, Minnesota) catheter system, which fires radiofrequency pulses. Radiofrequency RSD is also possible with other devices, in ongoing development, some have already been tried in human beings and approved for use in Europe, such as the catheters EnligHTN (St. Jude Medical Inc., St. Paul, Minnesota), Vessix V2 (Vessix Vascular Inc., Laguna Hills, California), and One Shot (Maya Medical Inc.,Campbell, California) catheter. The radiofrequency catheters Thermocool (Biosense Webster Inc., Diamond Bar, California) and Chilli II (Boston Scientific Inc., San Jose, California) are being used for human beings, but have not been approved for use yet. New technology involving ultrasound ablation is also available with Paradise (ReCor Medical Inc., Ronkonkoma, New York) catheter, already in experimental clinical use8.
RSD technique was initially tested in an open-label pilot clinical study, Symplicity HTN-111, conducted with 45 patients with RAH, with preserved renal function. Patients administrated, in average, 4.7 antihypertensive drugs and had mean baseline BP of 177/101 mmHg. Primary outcomes of the study were procedure safety and decrease of casual BP. Secondary outcomes were procedure effects on the production of renal noradrenaline (spillover) and renal function. Patients' follow-up occurred with one, three, six, nine and twelve months, without adjusting the quantity of antihypertensive medications, unless necessary11.
BP decreases were significant in all periods of the follow-up. Thus, with one month of follow-up, the observed SBP and DBP decrease was of -14/-10 mmHg, respectively, reaching -27/-17 mmHg with 12 months after procedure. Six of the 45 patients (13%) had SBP reduction < 10 mmHg, being considered as non-responsive, while the five patients with RAH who were not subjected to the procedure (control group) had BP increased in subsequent evaluations. Twelve months after the procedure, 38% of patients had BP controlled (SBP < 140 mmHg) and 28% had BP partially controlled (SBP 140-159 mmHg)11 -
In this pilot, the presence of intercurrences was minimal, such as the occurrence of periprocedural diffuse abdominal pain, relieved with analgesics. The procedure proved to be safe and free from complications in 43 of the 45 patients (one patient had renal artery dissection that was treated and resolved by interrupting the RSD procedure and another patient had pseudo-aneurysm at the injection site and was treated conservatively). Angiographies conducted after the procedure in 18 patients have not demonstrated any abnormality of renal arteries; thus, magnetic resonance conducted after six months in 14 patients had not demonstrated complications related to the procedure11.
The efficiency of the RSD procedure was also evaluated by the decreased noradrenaline release (spillover): in 10 study patients, this decrease was of 47%, and these patients had a decreased mean BP after six months of -22/-12 mmHg, similar to the group as a whole. Heart rate remained unaltered at all moments11.
Positive results of this initial pilot study stimulated the proposal for a new study: the Symplicity HTN-215, randomized, prospective, multicenter study. In this study, 106 patients with RAH were randomized for RSD (n = 52, initial mean BP of 178/96 mmHg) or maintenance of the previous drug therapy (n = 54, initial mean BP of 178/97 mmHg), having as main outcome the modification of casual BP in six months and as secondary outcomes the procedure safety, occurrence of cardiovascular outcomes, and additional measures of BP after six months.
At the end of the sixth month of follow-up, casual BP in the RSD group was reduced in -32/-12 mmHg in relation to baseline. In the control group, BP had no decrease (+1/0 mmHg). Thus, the difference of BP between RSD and control groups after six months was of 33/11 mmHg. Significant decreases were also observed in residential measurement and ABPM and BP at six months, although smaller in absolute numbers to decreased casual BP observed15 (
Ten patients (20%) reduced the number of medications administered in the group subjected to intervention against three (6%) in the control group. Four patients (8%) increased the number of drugs used in the RSD group against six (12%) in the control group15.
At the end of six months, 41 patients (84%) who were subjected to RSD showed a decreased SBP
However, in Symplicity HTN-111 and Symplicity HTN-2 (HR11)15 studies, we observed important limitations that need to be considered: a) possible mechanisms responsible for reducing BP at RSD were not investigated in any of the studies6,11,15,17,18; b) there was no control group for Symplicity HTN-111, reducing the relevance of its results; c) at Symplicity HTN-215, due to the complexity of the tested procedure (invasive intervention), the study could not be blind, thus creating a possible evaluation bias6,11,15,17,18; d) in both studies, patients were not properly evaluated for the possibility of secondary AH (it is known that up to 10% of patients with RAH have primary aldosteronism and, in these patients, RAH invasive treatment could be considered; e) only a small number of patients was administering the appropriate clinical therapy for RAH treatment, such as the restriction of salt in diet and use of spironolactone, raising the question whether these patients were really treatment-resistant. Thus, it is believed that more rigorous inclusion and exclusion criteria must be applied in future studies in order to test this RAH treatment technique6,11,15,17,18.
Still with limitations, in both studies some patients had their medication changed during the follow-up, reducing the impact of the procedure on BP decrease6,11,15,17,18. Another aspect was the wide variability of hypotensive response observed at the end of six months with different methods of BP measurement used in both studies, making the efficacy analysis of the procedure quite heterogeneous6,11,15,17,18. It is worth noting that in both studies, only part of the patients was subjected to ABPM, and this supplemental method is crucial to remove the white-coat effect. In this cohort, BP decrease in ABPM was of approximately 1/3 from that obtained for casual BP, suggesting the RSD effects may not be as significant as they initially appeared6,11,15,17,18.
A concern with this technique is related to safety and durability of hypotensive effect in the long-term, due to the regenerative ability of the nervous tissue6,11,15,17,18. However, the follow-up of 24 months after the procedure of 153 patients with RAH in the study Symplicity HTN-119 showed progressively greater decreases of casual BP after procedure, reaching -32/-14 mmHg at 24 months. The authors concluded that RSD resulted in substantial decrease and sustained of BP with two-year follow-up, without significant adverse events.
It is worth noting that about 20% of patients initially selected for the procedure did not participate in the study Symplicity HTN-215 for difficulties in renal anatomy that prevented the procedure from being carried out, which could limit the clinical use of this therapy on a large scale6,11,15,17,18.
Ultimately, not all patients subjected to the procedure managed to reduce the BP. If we consider that RSD had a mean decrease of SBP of 20-25 mmHg and DBP of 10-15 mmHg, at the end of 12 months of follow-up, similar decreases in SBP and DBP were also observed in patients administering spironolactone as the fourth drug in RAH treatment.
For this reason, it is important to try to identify factors that may predict the therapeutic success of the intervention. Univariate analysis in Symplicity HTN-111 did not identify any pre-procedure condition capable of predicting RSD success, while in Symplicity HTN-215 the highest SBP values and use of central sympatholytic agents were capable of predicting the procedure success6,11,15,17,18.
Due to the nature of the procedure, a more detailed analysis on renal function of patients undergoing RSD is mandatory17. Extended results of Symplicity HTN-1 for 24 months of follow-up19 observed a significant decrease of TGF (-16 ml / min/1,73 m2) in 10 patients; smaller decrease, but also significant (-7,8 ml / min/1,73 m2) was observed in five patients who were not administering spironolactone or any other diuretic in the first year after procedure. It is worth noting that, even with TGF decrease, no patient showed increase in serum creatinine or evolution to renal insufficiency or need for dialysis, and this TGF decrease was also lower than that estimated if patients had maintained BP unchanged from the protocol start19.
EnligHTN is a multi-electrode catheter with a basket and, when it opens inside the renal artery, it allows energy release simultaneously in four points of the arterial endoluminal surface. It was the catheter used in ARSENAL study, which preliminary results were presented in 2012, reporting a BP decrease of -28/-10 mmHg, one month after the intervention, with 78% of patients showing a decreased systolic BP > 10 mmHg. Adverse events occurred in very few cases (n = 6): bruising on the arterial puncture site, vasovagal response on sheath withdrawal and bradycardia after procedure. Study final results will be recognized in 2013, after the six months follow-up of 47 patients treated with RSD using EnligHTN8 catheter.
Vessix V2 system of DSR has a catheter with a low-pressure balloon, with bipolar radiofrequency electrodes on the balloon surface, and it is being tested in the REDUCE-HTN study, with closure of results scheduled for August, 2014. Preliminary results in 10 patients showed BP decreases of -30/-11 mmHg8.
The first experience in human beings with One Shot system was reported. It is a catheter with an irrigated balloon and electrodes mounted helically, in a way that radiofrequency pulse can to be conducted only once, making the procedure faster and more accurate, without the need of handling the catheter. BP decreases observed one month after intervention were similar to those observed in the Symplicity20 study.
ThermoCool catheter is being used in SWAN HT study and intends to include 800 hypertensive patients. Pilot study results with 10 patients have shown decreases in BP and in markers of sympathetic activity. This same catheter and Chilli II system are being implemented in SAVE study, which also aims at including a relevant number of individuals - 500 patients8.
Paradise catheter is being tested in REALISE study. Preliminary results of 15 patients have shown BP decrease of -32/-16 mmHg with three months of follow-up and were presented in congress in 20128.
Clinical studies that conduced RSD with irrigated radiofrequency ablation catheters, generally used for ablation in heart tissue, have also demonstrated positive results.
Ten patients subjected to RSD with this type of device were followed-up for six months. Mean BP decreases observed were significant (-21/-11 mmHg) and all patients reduced their BP in 10 mmHg or more by the end of this observation period. There were no complications on renal artery, such as aneurysms or stenoses, and there were no renal function impairments21.
Another experiment with this type of catheter confirmed the effect on BP, evidencing decreases in mean BP of 24h on ABPM of -24/-14 mmHg, three months after the procedure, without changes on renal function or albuminuria and without vascular complications22.
RSD positive impact on the central hemodynamics and arterial rigidity was recently reported. Evaluation of 110 patients who underwent RSD showed a decrease in central aortic BP from 167/92 mmHg at baseline to 141/85 mmHg in six months. In this same period, the augmentation index presented a decrease of 5.3% and the carotid-femoral pulse wave velocity decreased from 11.6 ± 3.2 m/s to 9.6 ± 3.1 m/s. Improvements in central hemodynamics and arterial rigidity may be important prognostic implications, particularly in patients with cardiovascular high-risk, such as patients with RAH23.
RSD was also capable of reducing the sympathetic activity measured through muscle sympathetic nerve activity (MSNA) after three months from procedure, with mechanisms not yet elucidated. RSD results were more evident for single sympathetic vasoconstrictor fibers, demonstrating substantial and rapid decrease of its acitivity24.
The association between increased renal sympathetic activity and components of metabolic syndrome (MS) was already demonstrated. A group of 50 patients was evaluated25, with 37 being subjected to RSD and 13 maintained under conservative treatment. Initial mean BP in both groups was of 178/96 mmHg. After three months of procedure, we observed significant decreases in BP (-32/-12 mmHg), fasting blood glucose (from 118 mg/dl to 108 mg/dL), of insulin levels (from 20.8 UI/ml to 9.3 UI/ml) and levels of C-peptide (from 5.3 ng/ml to 3.0 ng/ml). Authors also tested the impact on insulin sensitivity, calculated through homeostasis model assessment-insulin resistance (HOMA-IR), and observed the decreased level of insulin resistance with RSD (from 6 to 2.4). Glucose, after two hours of stimulation, also improved after the procedure, with a decrease of 27 mg/dl compared to baseline. There were no changes on BP and metabolic parameters in the control group25.
RSD impact on renal hemodynamics and urinary excretion of albumin was assessed in a study with 100 patients: 88 were subjected to RSD and 12 constituted the control group. There was a decrease in resistivity index with three and six months of procedure, but there was no change in urinary excretion of albumin or C-cystatin values. However, the number of individuals with microalbuminuria or macroalbuminuria was reduced with RSD. There were no changes in these parameters in the control group26.
Another study27 evaluated the role of RSD in 10 patients with RAH and sleep apnea. At the end of six months, it was observed a decrease in BP (-34/-13 mmHg) and improvement in sleep apnea (from 16.3 to 4.5 events/hour).
Another interesting evidence related to RSD was recently published, demonstrating the capacity of this technique to reduce left ventricular hypertrophy (LVH) and improve ventricular systolic and diastolic functions in patients with RAH. The study28 included 46 patients who underwent RSD and echocardiogram in three stages (baseline, one month and six months after the procedure), with 18 patients comprising the control group. There was decrease in BP (-22.5/-7.2 mmHg after one month and -27.8/-8.8 mmHg after six months from procedure) and LVH parameters: reduction of the width of interventricular septum, left ventricular mass index from 53.9 ± 15.6 g/m2,7 (112.4 ± 33.9 g/m2) to 47.0 ± 14.2 g/m2,7 (103.6 ± 30.5g/m2) and 44.7 ± 14.9g/m2,7 (94.9 ± 29.8 g/m2) in one and six months, respectively. The improvement of systolic and diastolic functions was evidenced by the reduction of E/E¢ mitral scale and for the increase in ejection fraction from 63.1 ± 8.1% to 70.1 ± 11.5% at the end of six months28.
RSD has also shown a relevant improvement in scores evaluating the quality of life three months after procedure. In the study, the subjective evaluation on the quality of life of resistant hypertensive patients before the procedure, was quite negative. It is worth noting that the improvement in the quality of life was not directly associated with the magnitude of BP decrease29.
Based on the results of the study Symplicity HTN-215, it was carried out an analysis of RSD cost-effectiveness and its clinical impact in the long-term. Compared to conventional treatment, RSD reduced the probability of cardiovascular and renal outcomes (relative risk - RR - in 10 years/lifetime: 0.70/0.83 for CVA; 0.68/0.85 for AMI; 0.78/0.90 for all coronary events; 0.79/0.92 for heart insufficiency and 0.72/0.81 for renal disease in the final stage). Estimated mean survival in RSD group was of 18.4 years and in conventional treatment group was of 17.1 years. The ratio of discounted incremental cost-effectiveness was of U$3,071 per quality-adjusted life-year (QALY), and was, therefore considered a cost-effective strategy for RAH30.
Another analysis revealed the cost-effectiveness in men and women of different ages, and RSD resulted in a gain of 0.98 QALYs for men and 0.88 QALYs in women aged 60, with an additional cost of €2,589 and €2,044, respectively, compared to drug therapy. The younger the patient, the greater the gain in QALYs and the lower the cost. This study pointed out that RSD would be cost-effective until 78 years old for men and 76 years old for women31.
This review is a result of an active research of scientific articles named "
The initial success of RSD technique on RAH, using radiofrequency stimulated the appearance of other types of device, with very promising proposals and more simplified handling and with a more homogeneous performance of RSD8,32. Other interesting techniques, such as renal intra-arterial infusion of guanethidine, or renal periarterial infusion of ethanol33, or periarterial vincristine injection with Bullfrog micro-infusion catheter8 are still being tested for clinical use. Using non-specific catheters, used in ablation techniques for heart arrhythmias, may represent lower cost to RSD procedure, however, it has not yet been validated for its full scientific use22,23. Among future challenges, is the possibility of performing a non-invasive denervation treatment, using Doppler pointed at renal artery.
Another demand for the future concerns the development of indicators for immediate evaluation of the success of RSD procedure.
Conducting robust, randomized, blinded studies in centers specialized in AH is required to evaluate the long-term efficacy and safety and the possible impact on the reduction of morbidity and mortality. Simplicity HTN-334 ongoing study must contribute this matter.
Development of knowledge with the use of RSD for RAH could suggest potential use in other conditions concurrent with sympathetic hyperactivity, such as: isolated systolic hypertension, diabetes, chronic renal disease, heart insufficiency, heart arrhythmias, sleep apnea and cirrhosis6.
On the basis of limitations of clinical study results with RSD up to this moment and the absence of more comprehensive studies on cost-effectiveness of the procedure, its application in large scale is not yet to be recommended; currently, it must be indicated only for true resistant hypertensive patients, group of very high cardiovascular risk35. It is worth noting that, regardless of a positive clinical result of RSD for RAH, the medical treatment must be based on the combination of continued administration of medications, weight loss and change of lifestyle for all patients1,2.
Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data, Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Brandão AA, Campana EMG, Magalhães MEC, Ferreira E.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
Hypertension/therapy; Blood Pressure/innervation; Sympathetic Nervous System; Renal Artery/innervation.