abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil zwb6ZdCrX9ZSDLBnb4fL58C S0066-782X2013003000006 S0066-782X(13)10100400006 10.5935/abc.20130181 Artigos Originais Métodos não-lineares para avaliar mudanças na variabilidade da frequência cardíaca em pacientes com diabetes tipo 2 Roy Bhaskar Ghatak Sobhendu Indian Institute of Technology India Farmington University of Connecticut United States 10 2013 101 4 317 327 17 07 2012 26 04 2013 09 09 2012 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

FUNDAMENTO: A variabilidade da frequência cardíaca (VFC) é um importante indicador da modulação autonômica da função cardiovascular. A diabetes pode alterar a modulação autonômica danificando as entradas aferentes, dessa forma aumentando o risco de doenças cardiovasculares. Foram aplicados métodos analíticos não lineares para identificar os parâmetros associados com VFC indicativos de alterações na modulação autonômica da função cardíaca em pacientes diabéticos. OBJETIVO: Analisamos as diferenças nos padrões da VFC entre pacientes diabéticos e controles saudáveis pareados por idade, utilizando métodos não-lineares. MÉTODOS: Plot de Poincaré Lagged, autocorrelação e análise de flutuação destendenciada foram aplicados para analisar a VFC em registros de eletrocardiograma (ECG). RESULTADOS: A análise do gráfico de Poincaré lagged revelou alterações significativas em alguns parâmetros, sugestivas de diminuição da modulação parassimpática. O expoente de flutuação destendencionada derivado de um ajuste em longo prazo foi maior que o expoente em curto prazo na população diabética, o que também foi consistente com a diminuição do input parassimpático. A função de autocorrelação do desvio dos intervalos inter-batimento exibiu um padrão altamente correlacionado no grupo de diabéticos em comparação com o grupo controle. CONCLUSÃO: O padrão de VFC difere significativamente entre pacientes diabéticos e indivíduos saudáveis. Os três métodos estatísticos utilizados no estudo podem ser úteis para detectar o início e a extensão da neuropatia autonômica em pacientes diabéticos.

 Frequência Cardíaca Diabetes Mellitus Tipo 1 Sístole Medidas, Métodos e Teorias Estatística como Assunto 06 09 2013

Métodos não-lineares para avaliar mudanças na variabilidade da frequência cardíaca em pacientes com diabetes tipo 2

Bhaskar RoyI,II; Sobhendu GhatakI

IIndian Institute of Technology, Índia

IIUniversity of Connecticut, Farmington, CT, USA

Correspondência

RESUMO

FUNDAMENTO: A variabilidade da frequência cardíaca (VFC) é um importante indicador da modulação autonômica da função cardiovascular. A diabetes pode alterar a modulação autonômica danificando as entradas aferentes, dessa forma aumentando o risco de doenças cardiovasculares. Foram aplicados métodos analíticos não lineares para identificar os parâmetros associados com VFC indicativos de alterações na modulação autonômica da função cardíaca em pacientes diabéticos.

OBJETIVO: Analisamos as diferenças nos padrões da VFC entre pacientes diabéticos e controles saudáveis pareados por idade, utilizando métodos não-lineares.

MÉTODOS: Plot de Poincaré Lagged, autocorrelação e análise de flutuação destendenciada foram aplicados para analisar a VFC em registros de eletrocardiograma (ECG).

RESULTADOS: A análise do gráfico de Poincaré lagged revelou alterações significativas em alguns parâmetros, sugestivas de diminuição da modulação parassimpática. O expoente de flutuação destendencionada derivado de um ajuste em longo prazo foi maior que o expoente em curto prazo na população diabética, o que também foi consistente com a diminuição do input parassimpático. A função de autocorrelação do desvio dos intervalos inter-batimento exibiu um padrão altamente correlacionado no grupo de diabéticos em comparação com o grupo controle.

CONCLUSÃO: O padrão de VFC difere significativamente entre pacientes diabéticos e indivíduos saudáveis. Os três métodos estatísticos utilizados no estudo podem ser úteis para detectar o início e a extensão da neuropatia autonômica em pacientes diabéticos.

Palavras-chave: Frequência Cardíaca; Diabetes Mellitus Tipo 1; Sístole; Medidas, Métodos e Teorias; Estatística como Assunto.

Introdução

O ritmo cardíaco é dinamicamente regulado por sistemas de controle intrínsecos e extrínsecos, mantendo a homeostase. O principal controle extrínseco é fornecido pelo sistema nervoso autônomo. A variabilidade da frequência cardíaca (VFC) é uma medida da flutuação no intervalo entre batimentos cardíacos sequenciais no ritmo sinusal, e reflete a regulação autonômica cardíaca1-3. A diabetes leva à neuropatia autonômica4, interrompendo, assim, um importante componente da regulação cardiovascular e contribuindo para um aumento da incidência de doenças cardiovasculares em pacientes diabéticos, tais como ataque cardíaco, morte súbita cardíaca, e isquemia silenciosa5-8. O diagnóstico precoce de neuropatia autonômica diabética é difícil e os métodos de detecção disponíveis, por exemplo, os Testes de Ewing, são complicados e têm pouca sensibilidade e reprodutibilidade. Por outro lado, a análise da VFC é não-invasiva e os dados de entrada são facilmente obtidos através de eletrocardiograma (ECG)9-12. No entanto, por causa da dinâmica não-linear do coração, o tempo convencional e os parâmetros de domínio da frequência da VFC podem não representar sempre as características não-estacionárias do ECG. Métodos não-lineares, como o plot de Poincaré, a análise de flutuação destendenciada (AFD), análise de tônus/entropia, e a análise de complexidade da FC são ferramentas recém-desenvolvidas para identificar padrões não-lineares dos dados do ECG13-18.

Nesse estudo, foram utilizados métodos analíticos não-lineares para avaliar as diferenças nos padrões da VFC entre indivíduos diabéticos e saudáveis. O objetivo deste estudo foi identificar novos parâmetros úteis para a detecção da desregulação autonômica em diabetes.

Métodos

O grupo de pacientes consistiu em 23 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 sem histórico de doenças cardíacas, neurológicas, psiquiátricas ou distúrbios de sono. Pacientes recebendo medicamentos que alteram o batimento cardíaco foram excluídos do estudo. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Indian Institution of Technology (Instituto Indiano de Tecnologia), Kharagpur, Índia. Um total de 23 indivíduos saudáveis foi selecionado como grupo controle, utilizando os mesmos critérios de exclusão. Todos os participantes deram consentimento informado por escrito antes da inclusão no estudo. Os participantes foram instruídos a evitar cafeína, álcool e exercícios físicos no dia anterior ao estudo. Um registro de 10 min do ECG foi feito nos pacientes em posição supina após um período de descanso de 15 min. Todos os eletrocardiogramas foram registrados em um período fixo do dia para evitar os efeitos das variações diurnas na VFC.

Foram utilizados para a análise estatística os pacotes de software Matlab e SPSS. Para a análise comparativa entre os grupos, os testes t não pareados foram aplicados quando apropriados. Outros métodos estatísticos são descritos individualmente em detalhes.

Plot de Poincaré

Um plot de Poincaré é um gráfico de dispersão de RRn vs. RRn+1 onde RRn é o tempo entre dois picos R sucessivos e RRn+1 é o tempo entre os dois picos R sucessivos seguintes. Quando o plot é ajustado pelo método de ajuste por elipses, a análise fornece três índices: o desvio-padrão da variabilidade instantânea do intervalo batimento a batimento (SD1), a variabilidade de longo prazo dos intervalos R-R contínuos (SD2), e a razão SD1/SD2 (SD12)15. No plot de Poincaré, SD1 é a largura e SD2 o comprimento da elipse. Além desse plot convencional (RRn+1 vs. RRn), também usamos o plot de Poincaré generalizado com diferentes intervalos, incluindo o plot de Poincaré m-lagged (o plot de RRn+mversus RRn). Os valores de SD1 e SD2 foram calculados para lag = m a partir das relações

SD1 = (Φ(m) - Φ(0))1/2 and SD2 = (Φ(m) + Φ(0))1/2, onde a função de autocovariância Φ (m) é dada por

e é a média de RRn14. Para o propósito do nosso estudo, definimos m em 1, 5 e 9. Em seguida, estendemos nossa análise para revelar a associação entre esses valores de desvio padrão (SD) e m usando a aproximação de Padé19. Partimos do pressuposto de uma forma simples da aproximação de Padé para valores de DP como a razão polinomial em M de grau um.

Aqui, Y = SD1, SD2, ou SD12 e χ = a / c. Os termos β = b / a e γ = d / c são os novos parâmetros desconhecidos. A fim de determinar se esses parâmetros têm valor na avaliação da saúde cardiovascular, consideramos a eq. (1) para o caso de "m". Nesse limite, a equação (1) pode ser aproximada para Y = C + LM + QM2, onde a inclinação é L = χ (β - γ) e a curvatura é Q = γL . A inclinação e curvatura do plot de DP vs. m foram determinados pelos parâmetros ajustados χ, β e γ.

Análise de Flutuação Destendenciada

Outro método analítico para avaliar a correlação de longo prazo na sequência de tempo R-R é baseado na AFD20. A medida da correlação é dada pelo expoente de escala (α) da função de flutuação F(τ) ≈ τα. A função de flutuação F (τ) foi calculada como se segue. Para uma dada sequência de tempo R(ti), ti = iδt, onde δt é o intervalo de tempo característico para a sequência e I = 1, N é uma série de tempos integrados, r(ti) foi definido como r(ti) = Σij [R(tj) - <R>], I = 1,N, onde <R> é a média de R(ti). A série integrada foi dividida em segmentos de igual duração, τ = n δt e uma função linear utilizada para ajustar os dados em cada segmento. A função de flutuação F (τ) foi calculada como valor quadrático médio da flutuação em relação à tendência linear, e o alfa foi obtido por ajuste dos dados a uma função de lei de potência. Foi observado que uma estimativa aceitável do dimensionamento do expoente alfa (a partir da AFD) pode ser obtida a partir da análise dos conjuntos de dados, com 256 ou mais amostras (equivalente a cerca de 3,5 min de dados RR em uma frequência cardíaca de 70 batimentos/min). Portanto, era esperado que a análise dos dados RR de um período de gravação de ECG de 10 min, fornecesse uma medida adequada do expoente de escala21. No entanto, o valor de alfa obtido a partir desse cálculo pode estar sob influência tanto da escala de curto prazo, refletindo o controle parassimpático, quanto da escala de longo prazo, refletindo o controle simpático e, portanto, pode falhar em distinguir por completo as influências parassimpática e simpática. Uma análise separada tanto da escala de curto prazo quanto da de longo prazo deve anular o efeito mútuo e revelar a variação exata da escala22. Assim, foram analisados os valores separados de alfa, αs de curto prazo e αl de longo prazo. Para o αs foram incluídos 25 batimentos, enquanto para o αl foram incluídos dados de 30 a N/4 batimentos.

Correlação entre as diferenças sucessivas do intervalo RRn

A coerência do intervalo RRn pode ser avaliada a partir do mapa de variação do intervalo:

onde <RRn> é o intervalo médio. Espera-se que esse plot mostre a correlação entre a variabilidade dos três intervalos R-R consecutivos.

Autocorrelação da flutuação de RRn

Exploramos a autocorrelação do desvio de RRn da média <RRn>. A função de autocorrelação C(m) de um indivíduo em particular foi calculada como

onde o desvio é ∆RRn = RRn - (RRn) e N é o número total de intervalos RRn.

Resultados

A frequência cardíaca média foi de 74,7 ± 6,1 batimentos/min para o grupo de diabéticos e 72,4 ± 6,7 batimentos/min para o grupo controle saudável. A média de idade do grupo de diabéticos foi de 46,3 anos (variação, 36-56 anos), e no grupo de controle foi de 47,4 anos (variação, 39-57 anos). Todos os indivíduos do estudo eram normotensos.

Na análise do plot de Poincaré, o gráfico de dispersão aumentou com o número de lag, gerando maior largura (SD1) e comprimento (SD2). O aumento incremental na largura do plot RRn+m vs. RRn à medida que m aumentava foi menor no grupo de diabetes (Figura 1, D) do que no grupo controle (Figura 1, D). As diferenças nos valores de SD1, SD2, e SD12 entre o grupo de diabetes e o grupo controle foram estatisticamente significativas (p < 0,001 para todos). Os valores de SD1 e SD12 foram mais elevados no grupo controle, enquanto o SD2 foi maior no grupo diabético. A diferença de SD12 aumentou com o número de lag (Figura 2).

Um excelente ajuste dos dados com a equação (1) (linha sólida na curva, R2 = 0,999), foi encontrado com o conjunto de dados χ, β, γ listados na Tabela 1. Os valores de L e Q tal como obtidos pelo ajuste dos dados com a eq. (1) também são apresentados na Tabela 1. As características gerais mostraram que a inclinação (L) foi positiva, mas a curvatura (Q) negativa para todos os parâmetros e a curvatura foi quase uma ordem de grandeza menor do que a inclinação.

A partir da AFD, o valor médio de alfa para o grupo controle foi menor do que para o grupo de diabéticos (0,88 ± 0,17 vs. 1,02 ± 0,13, p <0,001) (Figura 3). Em indivíduos controle, αs foi ligeiramente maior do que αl (1,01 ± 0,14 vs 0,80 ± 0,19), enquanto αl foi maior do que αs para o grupo diabético (αs = 1,09 ± 0,17; αl = 1,18 ± 0,19). Quando αs foi plotado contra αl (Figura 4), a população diabética e não-diabética tenderam a formar dois grupos separados.

No plot de correlação, os pontos estavam agrupados em torno da origem para pacientes diabéticos. Em contrapartida, houve uma maior dispersão sobre a origem e mais assimetria no plot de indivíduos controle (Figura 5, ND1, ND2). A força da correlação do ritmo cardíaco foi estimada considerando a autocorrelação de flutuação no RRn. Na Figura 6, são plotados resultados representativos de um paciente controle e de um paciente diabético. As funções de autocorrelação para pacientes diabéticos e controle foram distintas. Para diabéticos, a função de correlação C(m) diminuiu lentamente (curva preta e verde na figura superior), com tempo de lag. A dependência do tempo ficou próxima da soma dos dois exponenciais com pequena amplitude sobreposta de oscilação de baixa frequência. Por outro lado, a C(m) dos indivíduos saudáveis demonstrou uma queda mais rápida (exponencial) com a diminuição do tempo de correlação em comparação com os casos de diabetes. Para confirmar essa diferença no padrão de correlação entre os indivíduos controle e diabéticos, rearranjamos a série de tempo real do intervalo R-R usando o software Matlab e as funções de autocorrelação dos dados rearranjados (vermelho e azul para indivíduos 1 e 2, respectivamente) foram representados na Figura 6. As funções de autocorrelação dos dados rearranjados de todos os indivíduos (dois diabéticos e dois controles saudáveis) foram quase idênticas.

Também caracterizamos as propriedades da ∆RRn pela função de distribuição de probabilidade P (∆RRn) (Figura 7). Para os pacientes diabéticos, a distribuição de probabilidade foi quase simétrica e poderia ser ajustada por uma função de Gauss (R2 = 0,93) com largura = 0,023. Para indivíduos saudáveis, a distribuição de probabilidade P foi assimétrica com média positiva e largura maior = 0,036, como obtida através do ajuste de Gauss (R2 = 0,93).

Discussão

Encontramos diferenças marcantes no padrão de VFC entre indivíduos saudáveis de controle e indivíduos diabéticos por meio de análises não-lineares. Os pacientes foram pareados por idade média e frequência cardíaca de repouso, os dois principais determinantes da HRV23, de modo que a diferença na distribuição iria refletir as mudanças na regulação cardiovascular resultantes apenas da condição diabética.

Várias modificações do plot simples de Poincaré têm sido propostas para revelar mais eficazmente as mudanças nos padrões de HRV, incluindo o plot lagged. O conceito desse plot lagged m surgiu do reconhecimento de que qualquer intervalo R-R pode influenciar até oito intervalos R-R subsequentes24,25. Tem sido demonstrado que SD1 está correlacionado com a variabilidade de curto prazo da frequência cardíaca e é influenciado principalmente pela modulação parassimpática, enquanto SD2 é uma medida da variabilidade de longo prazo14,26 e reflete a ativação simpática. O SD1 menor em indivíduos diabéticos indica que a regulação parassimpática está enfraquecida pela doença, presumivelmente por neuropatia periférica, enquanto que um SD2 maior em pacientes diabéticos indica aumento da variabilidade de longo prazo devido ao input compensatório simpático.

Os resultados da análise do plot de Poincaré são demonstrados pela inclinação (L) e curvatura (-Q) do plot. No grupo diabético, L e -Q para SD1 e SD12 foram menores, enquanto que os valores de L e -Q para SD2 foram maiores do que no grupo controle. A diferença em Q foi maior do que a diferença em L. Em particular, o valor de Q para SD12 no grupo controle foi > 3 vezes maior do que no grupo diabético. Baixos valores de curvatura são encontrados em pacientes com doenças cardiovasculares24. Esses dados sugerem fortemente a diminuição da atividade parassimpática e influência excessiva da atividade simpática no coração diabético. Além disso, esse resultado fornece apoio indireto para a noção de que a maior influência simpática sobre a função cardiovascular está correlacionada com a morbidade cardíaca27,28. Um SD12 aumentado é considerado um bom indicador da dinâmica de um coração saudável, e o valor mais baixo em pacientes diabéticos novamente sustenta um balanço simpático-vagal alterado em diabéticos.

Estudos anteriores usando AFD mostraram que αs > α1 em indivíduos saudáveis, enquanto que o inverso ocorreu em indivíduos com doença cardiovascular20. Encontramos uma tendência semelhante no presente estudo, novamente confirmando o efeito adverso da diabetes no coração.

Na ausência de modulação externa, espera-se que o plot de correlação disperse-se próximo do ponto de origem, enquanto o input aleatório produz uma distribuição uniforme. Observamos uma alta densidade de pontos em torno da origem com maior simetria em pacientes diabéticos em comparação com os controles. Plots de controles saudáveis eram de forma geral dispersos assimetricamente com grandes valores de RRn. Esses resultados sugerem que os mecanismos de desaceleração e aceleração de FC em diferentes períodos de tempo estão substancialmente prejudicados em pacientes diabéticos.

A aplicação da autocorrelação à análise da VFC é uma idéia recente que considera a VFC como o resultado da interação entre os osciladores acoplados de várias frequências29. O grau de autocorrelação pode também refletir sobre as escalas de tempo incorporadas dentro do padrão da VFC. Considera-se que cada uma dessas escalas de tempo do oscilador acoplado seja representada por uma interação do auto-oscilador isolado, interagindo com outros osciladores com diferentes funções fisiológicas18. A falta de queda exponencial em C(m) indica a presença de um efeito de memória de longo prazo do estado diabético e sugere fortemente que os mecanismos para a variação de curto prazo na frequência cardíaca estão enfraquecidos ou ausentes nos pacientes diabéticos.

A análise da variabilidade da frequência cardíaca baseada na dinâmica não-linear tem se mostrado superior aos métodos convencionais para a identificação de alterações ocultas na modulação autonômica cardíaca em várias condições de doença. Estudos anteriores demonstraram diferenças nos plots de Poincaré, AFD e análises de amostra de entropia entre os corações de pacientes diabéticos e não diabéticos17,30, embora muitas vezes essas diferenças não alcançassem significância estatística devido aos pequenos tamanhos das amostras17. Nosso estudo não só analisou um número maior de pacientes e controles, mas também usou várias ferramentas analíticas não-lineares, incluindo análise de plot de Poincaré, AFD e análise de autocorrelação para demonstrar as alterações na VFC causadas pela neuropatia diabética.

A principal limitação deste estudo é a população heterogênea de pacientes. A duração da doença no grupo de pacientes foi variável e muitos estavam recebendo diferentes medicamentos antidiabéticos. Além disso, uma população de 23 pacientes pode ser suficiente para identificar as diferenças no padrão de VFC entre indivíduos diabéticos e não diabéticos saudáveis, mas um grupo muito maior de pacientes é necessário para confirmar os verdadeiros valores de diagnóstico e prognóstico dos parâmetros derivados a partir dos métodos analíticos. O próximo passo lógico é a análise intra-grupo em um grupo maior de pacientes diabéticos com duração da doença variável para avaliar as mudanças progressivas no padrão de VFC. Nosso estudo estabelece o potencial de métodos não-lineares de análise da variabilidade da frequência cardíaca para avaliar mudanças no padrão de VFC indicativo de doença cardiovascular, incluindo os efeitos associados com o diabetes mellitus.

Conclusões

Em resumo, nós mostramos a eficácia dos métodos de análise não-linear para estudar as diferenças no padrão de VFC entre pacientes diabéticos e controles pareados saudáveis. Também enfatizamos a novidade da análise de autocorrelação para avaliar as mudanças na regulação autonômica do coração diabético. Que seja de nosso conhecimento, essa é a primeira tentativa de distinguir a função cardíaca normal da função cardíaca diabética através da análise de autocorrelação. Acreditamos que esses métodos têm o potencial para identificar marcadores de diagnóstico e prognóstico para a neuropatia autonômica cardíaca em pacientes com diabetes.

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados, Análise estatística, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Roy, B, Ghatak S.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Bhaskar Roy

263 Farmington Avenue, Farmington, CT, 06030

E-mail:

imbhaskarall@gmail.com,

broy2@rics.bwh.harvard.edu

Artigo Recebido em 17/07/12, Revisado em 09/09/12, aceito em 26/04/13.

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Heart rate variability in young patients with diabetes mellitus and healthy subjects explored by Poincaré and sequence plots Clin Physiol Funct Imaging 2005 119 27 2 25 Javorka M Javorkova J Tonhajzerova I Calkovska A Javorka K Original Articles Nonlinear methods to assess changes in heart rate variability in type 2 diabetic patients

BACKGROUND: Heart rate variability (HRV) is an important indicator of autonomic modulation of cardiovascular function. Diabetes can alter cardiac autonomic modulation by damaging afferent inputs, thereby increasing the risk of cardiovascular disease. We applied nonlinear analytical methods to identify parameters associated with HRV that are indicative of changes in autonomic modulation of heart function in diabetic patients. OBJECTIVE: We analyzed differences in HRV patterns between diabetic and age-matched healthy control subjects using nonlinear methods. METHODS: Methods: Lagged Poincaré plot, autocorrelation, and detrended fluctuation analysis were applied to analyze HRV in electrocardiography (ECG) recordings. RESULTS: Lagged Poincaré plot analysis revealed a decrease in the standard deviation of instantaneous beat-to-beat interval variability (SD1) and in the ratio of SD1 to the continuous long-term R-R interval variability (SD12) in the diabetic group, indicating a decrease in heart rate parasympathetic modulation. The detrended fluctuation exponent derived from long-term fitting was higher than the short-term one in the diabetic population, which was also consistent with decreased parasympathetic input. The autocorrelation function of the deviation of inter-beat intervals exhibited a highly correlated pattern in the diabetic group compared with the control group. CONCLUSIONS: The HRV pattern significantly differs between diabetic patients and healthy subjects. All three statistical methods employed in the study may prove useful to detect the onset and extent of autonomic neuropathy in diabetic patients.

 Heart Failure Diabetes Mellitus Type 1 Systole Measurements, Methods and Theories Statistics as Topic

Bhaskar RoyI,II; Sobhendu GhatakI

IIndian Institute of Technology, Índia

IIUniversity of Connecticut, Farmington, CT, USA

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ABSTRACT

BACKGROUND: Heart rate variability (HRV) is an important indicator of autonomic modulation of cardiovascular function. Diabetes can alter cardiac autonomic modulation by damaging afferent inputs, thereby increasing the risk of cardiovascular disease. We applied nonlinear analytical methods to identify parameters associated with HRV that are indicative of changes in autonomic modulation of heart function in diabetic patients.

OBJECTIVE: We analyzed differences in HRV patterns between diabetic and age-matched healthy control subjects using nonlinear methods.

METHODS: Methods: Lagged Poincaré plot, autocorrelation, and detrended fluctuation analysis were applied to analyze HRV in electrocardiography (ECG) recordings.

RESULTS: Lagged Poincaré plot analysis revealed a decrease in the standard deviation of instantaneous beat-to-beat interval variability (SD1) and in the ratio of SD1 to the continuous long-term R-R interval variability (SD12) in the diabetic group, indicating a decrease in heart rate parasympathetic modulation. The detrended fluctuation exponent derived from long-term fitting was higher than the short-term one in the diabetic population, which was also consistent with decreased parasympathetic input. The autocorrelation function of the deviation of inter-beat intervals exhibited a highly correlated pattern in the diabetic group compared with the control group.

CONCLUSIONS: The HRV pattern significantly differs between diabetic patients and healthy subjects. All three statistical methods employed in the study may prove useful to detect the onset and extent of autonomic neuropathy in diabetic patients.

Keywords: Heart Failure; Diabetes Mellitus, Type 1; Systole; Measurements, Methods and Theories; Statistics as Topic.

Introduction

Heart rate is dynamically regulated by intrinsic and extrinsic control systems, maintaining homeostasis. The major extrinsic control is provided by the autonomic nervous system. Heart rate variability (HRV) is a measure of the fluctuation in the interval between sequential sinus heartbeats, and reflects cardiac autonomic regulation 1-3. Diabetes leads to autonomic neuropathy 4, thereby disrupting a major component of cardiovascular regulation and contributing to an increased incidence of cardiovascular diseases in diabetic patients, such as heart attack, sudden cardiac death, and silent ischemia 5-8. Early diagnosis of autonomic diabetic neuropathy is difficult and the detection methods available, e.g., the Ewing Test Battery, are cumbersome and have poor sensitivity and reproducibility. In contrast, HRV analysis is noninvasive and the input data are easily obtained by conventional electrocardiography (ECG)9-12. However, because of the nonlinear heart dynamics, conventional time and frequency domain parameters of HRV may not always represent the nonstationary characteristics of ECG. Nonlinear methods such as the Poincaré plot, detrended fluctuation analysis (DFA), tone/entropy analysis and HR complexity analysis are newly developed tools used for identifying nonlinear patterns within ECG data 13-18.

In this study, we used nonlinear analytical methods to study the differences in HRV patterns between diabetic and healthy individuals. The purpose of this study was to identify new parameters useful for detecting autonomic dysregulation in diabetes.

Methods

The patient group consisted of 23 type 2 diabetes mellitus patients with no history of cardiac, neurological, psychiatric, or sleep disorders. Patients on heart rate-altering medications were excluded from the study. The study was approved by the ethical committee of the Indian Institution of Technology, Kharagpur, India. A total of 23 healthy subjects were selected as a control group using the same exclusion criteria. All participants provided written informed consent prior to inclusion in the study. Subjects were instructed to avoid caffeine, alcohol, and physical exertion the day before the study was performed. A 10-min ECG recording was acquired from the patients while on supine position following a 15-min relaxation period. All ECGs were recorded at a fixed time of day to avoid the effects of diurnal variations on HRV.

Matlab and SPSS software packages were used for statistical analysis. For comparative analysis between the groups, unpaired t-tests were applied as appropriate. Other statistical methods are individually described in details.

Poincaré Plot

The Poincaré plot is a scatter plot of RRn vs. RRn+1 where RRn is the time between two successive R peaks and RRn+1 is the time between the next two successive R peaks. When the plot is adjusted by the ellipse-fitting technique, the analysis provides three indices: the standard deviation of instantaneous beat-to-beat interval variability (SD1), the continuous long-term R/R interval variability (SD2), and the SD1/SD2 ratio (SD12)15. On the Poincaré plot, SD1 it is the width and SD2 the length of the ellipse. In addition to this conventional plot (RRn+1 vs. RRn), we also used the generalized Poincaré plot with different intervals, including the m-lagged Poincaré plot (the plot of RRn+m versus RRn). The values of SD1 and SD2 were calculated for lag = m from the relations

SD1 = (Φ(m) - Φ(0))1/2 and SD2 = (Φ(m) + Φ(0))1/2, where the autocovariance function Φ(m) is given by

and is the mean RRn14. For the purpose of our study, we set m at 1, 5, and 9. We then extended our analysis to reveal the association between these standard deviation (SD) values and m by using the Padé approximation19. We assumed a simple form of the Padé approximation for SD values as the ratio of polynomial in M of degree one.

Here Y = SD1, SD2, or SD12 and χ = a/c. The terms β = b/a and γ = d/c are the new unknown parameters. In order to determine if these parameters are of value for assessing cardiovascular health, we considered eq. (1) for the case of small m. In this limit, equation (1) can be approximated as Y = C + LM + QM2, where the slope is L = χ (β - γ) and the curvature is Q = γL. The slope and curvature of the plot of SD vs. m were determined by the fitted parameters χ, β, and γ.

Detrended Fluctuation Analysis

Another analytic method to assess long-term correlation in the R-R-time sequence is based on DFA 20. The measure of correlation was given by a scaling exponent (α) of the fluctuation function F(τ) ≈ τα. The fluctuation function F(τ) was computed as follows. For a given time sequence R(ti), ti = iδt, where δt is the characteristic time interval for the sequence and i = 1, N is an integrated time series, r(ti) was defined as r(ti) = Σij [R(tj) - <R>], i = 1,N, where <R> is the mean of R(ti). The integrated series was divided into segments of equal duration, τ = n δt and a linear function used to fit the data within each segment. The fluctuation function F(τ) was calculated as the root mean square fluctuation relative to the linear trend and alpha was obtained by fitting the data to a power law function. It has been observed that an acceptable estimate of the scaling exponent alpha (from DFA) can be obtained from analysis of data sets with 256 samples or longer (equivalent to approximately 3.5 min of RR data at a heart rate of 70 beats/min). The analysis of RR data from an ECG recording period of 10 min was therefore expected to provide an adequate measure of the scaling exponent 21. However, the alpha value obtained from this calculation may be under the mixed influence of both short-term scaling, reflecting parasympathetic control, and long-term scaling, reflecting sympathetic control, and thus may fail to fully distinguish parasympathetic and sympathetic influences. A separate analysis of both short- and long-term scaling is supposed to nullify the mutual effect and reveal the exact scaling variation 22. Thus, we analyzed separate alpha values, short-term αs and long-term αl. For αs, data from 25 beats were included, whereas for αl, data from 30 to N/4 beats were included.

Correlation between successive differences in RRn interval

The coherence of the RRn interval can be assessed from the map of interval variation:

where <RRn> is the mean interval. This plot is expected to show the correlation between the variability of three consecutive R-R intervals.

Autocorrelation of fluctuation of RRn

We explored the autocorrelation of the deviation of RRn from the mean <RRn>. The autocorrelation function C(m) of a particular subject was calculated from

where the deviation is ∆RRn = RRn - (RRn) and N is the total number of RRn intervals.

Results

The mean heart rate was 74.7 ± 6.1 beats/min in the diabetic group and 72.4 ± 6.7 beats/min in the healthy control group. Mean age in the diabetic group was 46.3 years (range, 36-56 years) and 47.4 years (range, 39-57 years) in the control group. All study subjects were normotensive.

In the Poincaré plot analysis, plot scatter increased with lag number, yielding higher width (SD1) and length (SD2) values. The incremental increase in width of the plot RRn+m vs. RRn as m increased was smaller in the diabetes group (Figure 1, D) than in the control group (Figure 1, ND). Differences in the values of SD1, SD2, and SD12 between the diabetes group and the control group were statistically significant (p < 0.001 for all). The values of SD1 and SD12 were higher in the control group, whereas SD2 was higher in the diabetic group. The difference in SD12 increased with lag number (Figure 2).

An excellent fit of the data with equation (1) (solid line on the curve, R2 = 0.999) was found with the χ, β, γ value sets listed in Table 1. The values for L and Q as obtained by fitting of the data to eq. (1) are also presented in Table 1. The general features were that the slope (L) was positive but curvature (Q) was negative for all parameters and curvature was nearly one order of magnitude smaller than the slope.

From DFA, the mean value of alpha in the control group was smaller than that in the diabetic group (0.88 ± 0.17 vs. 1.02 ± 0.13; p < 0.001) (Figure 3). In control subjects, αs was slightly larger than αl (1.01 ± 0.14 vs. 0.80 ± 0.19), whereas αl was larger than αs for the diabetic group (αs = 1.09 ± 0.17; αl = 1.18 ± 0.19). When αs was plotted against αl (Figure 4), the diabetic and nondiabetic populations tended to form two separate clusters.

In the correlation plot, points were crowded around the origin for diabetic patients. In contrast, there was greater scattering about the origin and more asymmetry in the plot of control subjects (Figure 5, ND1, ND2). The strength of heart rhythm correlation was estimated by considering the autocorrelation of fluctuation in RRn. Representative results from one control and one diabetic patient are plotted in Figure 6. The autocorrelation functions for diabetic and control patients were distinct. For diabetic subjects, the correlation function C(m) decreased slowly (black and green curve in the upper figure) with lag time. The time dependence was close to the sum of the two exponentials with superimposed small amplitude oscillation of low frequency. On the other hand, C(m) from the healthy subjects demonstrated a more rapid (exponential) fall as correlation time decreased compared with the diabetic cases. To confirm this difference in correlation pattern between control and diabetic subjects, we shuffled the actual time series of R-R interval using Matlab software and the autocorrelation functions of the shuffled data (red and blue for subjects 1 and 2 respectively) were plotted in Figure 6. The autocorrelation functions of the shuffled data from all subjects (2 diabetics and 2 healthy controls) were nearly identical.

We also characterized properties of ∆RRn by the probability distribution function P(∆RRn) (Figure 7). For diabetic patients, the probability distribution was almost symmetrical and could be fit by a Gaussian function (R2 = 0.93) with width = 0.023. For healthy subjects, the probability distribution P was asymmetrical with positive mean and higher width = 0.036 as obtained by the Gaussian fit (R2 = 0.93).

Discussion

We found marked differences in HRV pattern between diabetic and healthy control subjects using nonlinear analyses. Subjects were matched for both mean age and resting heart rate, the two major determinants of HRV 23, so that the difference in distribution would reflect changes in cardiovascular regulation resulting from the diabetic condition only.

Several modifications of the simple Poincaré plot have been proposed to more effectively reveal changes in HRV patterns, including the lagged plot. The concept of this m lagged plot emerged from the recognition that any given R-R interval can influence up to eight subsequent R-R intervals 24,25. It has been shown that SD1 correlates with the short-term variability of heart rate and is mainly influenced by parasympathetic modulation, whereas SD2 is a measure of long-term variability 14,26 and reflects sympathetic activation. The lower SD1 in diabetic subjects indicates that parasympathetic regulation is weakened by the disease, presumably by peripheral neuropathy, whereas higher SD2 in diabetic patients indicates increased long-term variability because of compensatory sympathetic input.

The results from Poincaré plot analysis are further revealed by the slope (L) and curvature (-Q) of the plot. In the diabetic group, L and -Q for SD1 and SD12 were smaller, whereas L and -Q values for SD2 were higher than in the control group. The difference in Q was larger than the difference in L. In particular, the Q value for SD12 in the control group was >3 times greater than that for diabetic group. Low values of curvature are found in patients with cardiovascular disease 24. These data strongly suggest decreased parasympathetic activity and excessive influence of sympathetic activity in the diabetic heart. In addition, this result provides indirect support for the notion that higher sympathetic influence over cardiovascular function is correlated with cardiac morbidity 27,28. An increased SD12 is considered a good indicator of healthy heart dynamics, and the lower value in diabetic patients again supports altered sympathovagal balance in diabetes.

Previous reports using DFA showed that αs > αl in healthy subjects, whereas the reverse was the case for subjects with cardiovascular disease 20. We found a similar trend in this study, again confirming the adverse effect of diabetes on the heart.

In the absence of external modulation, the correlation plot is expected to scatter close to the point of origin, whereas random input will produce a uniform distribution. We observed a high density of points around the origin with greater symmetry in diabetic patients when compared with controls. Plots from healthy controls were generally asymmetrically scattered with large RRn values. These results suggest that mechanisms for decelerating and accelerating HR over different time frames are substantially impaired in diabetic patients.

Application of autocorrelation to HRV analysis is a recent idea that regards HRV as the outcome of the interaction between coupled oscillators of various frequencies 29. The degree of autocorrelation can also reflect on the embedded time scales within the HRV pattern. It is thought that each of these time scales in the coupled oscillator is represented by a separate self-oscillator, interacting with other oscillators with different physiological functions 18. The lack of exponential fall in C(m) indicates the presence of a long-term memory effect in the diabetic condition and strongly suggests that mechanisms for short-term variation in heart rate are weakened or lacking in diabetic patients.

Heart rate variability analysis based on nonlinear dynamics has been shown to be superior to conventional methods for identifying hidden changes in cardiac autonomic modulation in various disease conditions. Previous reports have demonstrated differences in Poincaré plots, DFA, and sample entropy analysis between the hearts of diabetic and nondiabetic patients 17,30, but these differences often did not reach statistical significance because of the small sample sizes 17. Our study not only enrolled larger numbers of patients and controls but also used multiple nonlinear analytic tools, including Poincaré plot analysis, DFA, and autocorrelation analysis to reveal changes in HRV due to diabetic neuropathy.

The major limitation of this study is the heterogeneous patient population. The duration of illness in the patient group was variable and many were on different antidiabetic medications. Moreover, a population of 23 patients may be sufficient to identify differences in HRV pattern between diabetic and healthy nondiabetic subjects, but a much larger group of patients is required to confirm the true diagnostic and prognostic values of the parameters derived from the analytic methods. Intra-group analysis in a larger group of diabetic patients of variable disease duration to assess progressive changes in HRV pattern is the next logical step. Our study establishes the potential of nonlinear methods of heart rate variability analysis to assess changes in HRV pattern indicative of cardiovascular disease, including effects associated with diabetes mellitus.

Conclusions

In summary, we have shown the effectiveness of nonlinear analytical methods to study differences in HRV patterns between diabetic patients and healthy-matched controls. We also emphasized the novelty of autocorrelation analysis to assess changes in the autonomic regulation of the diabetic heart. To our knowledge, this is the first attempt to distinguish normal from diabetic heart function using autocorrelation analysis. We believe these methods have the potential to identify diagnostic and prognostic markers for cardiac autonomic neuropathy in diabetes.

Author contributions

Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data, Statistical analysis, Writing of the manuscript, Critical revision of the manuscript for intellectual content: Roy, B, Ghatak S.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any post-graduation program.

References