FUNDAMENTO: Associações inversas entre a ingestão de micronutrientes e desfechos cardiovasculares foram demonstradas previamente na população geral. OBJETIVO: Revisar sistematicamente o papel de micronutrientes no desenvolvimento/presença de desfechos cardiovasculares em pacientes com diabetes. MÉTODOS: Foi realizada uma busca nas bases de dados Medline, Embase e Scopus (Janeiro/1949-Março/2012) por estudos observacionais que avaliaram micronutrientes antioxidantes e desfechos cardiovasculares em pacientes com diabetes e, em seguida, os dados foram selecionados e extraídos (dois revisores independentes). RESULTADOS: Dos 15658 estudos identificados, cinco foram incluídos, sendo três de caso-controle e dois de coorte, com um acompanhamento de 7-15 anos. Uma metanálise não foi realizada devido aos diferentes micronutrientes antioxidantes (tipos e métodos de medição) e os desfechos avaliados. Os micronutrientes avaliados foram: vitamina C (dieta e/ou suplementação), cromo e selênio em amostras de unha, e α-tocoferol e zinco no soro. A ingestão de > 300 mg de vitamina C a partir de uplementos esteve associada a um risco aumentado de doença cardiovascular, doença arterial coronariana (DAC) e acidente vascular cerebral (RR 1,69-2,37). Altos níveis de α-tocoferol no soro foram associados a um risco 30% inferior de DAC em outro estudo (RR 0,71, IC 95% 0,53-0,94). Entre os minerais (zinco, selênio e cromo), foi observada uma associação inversa entre o zinco e a DAC: níveis inferiores a 14,1 μmol/L foram associados a um risco aumentado para DAC (RR 1,70, IC 95% 1,21-2,38). CONCLUSÃO: A informação disponível sobre essa questão é escassa. Estudos prospectivos adicionais são necessários para elucidar o papel desses nutrientes no risco cardiovascular de pacientes com diabetes.
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Estudos experimentais sugerem um papel fundamental do estresse oxidativo na aterogênese; danos mediados por radicais livres induzem alterações oxidativas nas partículas de colesterol de baixa densidade que iniciam e promovem alterações ateroscleróticas. Este processo pode ser prevenido ou revertido através da utilização de antioxidantes1. Estudos observacionais demonstraram uma associação inversa entre a ingestão de antioxidantes e eventos cardiovasculares2, mas ensaios clínicos randomizados não demonstraram qualquer benefício dos antioxidantes na prevenção de eventos cardiovasculares3. No entanto, esses estudos não se concentraram em pacientes com diabetes mellitus (DM), uma população com alto risco de doença cardiovascular.
Doenças coronárias e cerebrovasculares, que são causadas principalmente pela aterosclerose, são a principal causa de morbidade e mortalidade em pacientes com DM4 e ocorrem com maior frequência e mais severamente nestes pacientes5. A hiperglicemia no DM é caracterizada por um estado de alto estresse oxidativo6, que está intimamente relacionado à gênese das complicações crônicas do DM, incluindo doenças cardiovasculares7. Tem sido dada especial atenção à aplicabilidade da terapia antioxidante (enzimas endógenas e substâncias alimentares) na prevenção e tratamento das complicações do DM, especialmente a doença cardiovascular aterosclerótica8.
Mudanças no estilo de vida e uma dieta saudável estão incluídas na prevenção e/ou tratamento da aterosclerose em pacientes com ou sem DM. O consumo elevado de frutas, vegetais, grãos integrais, oleaginosas e a redução do conteúdo de sódio é geralmente preconizado9. Estudos epidemiológicos mostraram que determinados alimentos com propriedades antioxidantes estão associados a uma redução dos marcadores inflamatórios e da oxidação do colesterol de baixa densidade8 e, consequentemente, melhoram a função endotelial10.
O objetivo do presente estudo foi revisar sistematicamente o papel das vitaminas (vitaminas A, C e E) e minerais (zinco, selênio, cromo, manganês e cobre) com propriedades antioxidantes, na presença ou desenvolvimento de desfechos cardiovasculares em pacientes com DM.
A pesquisa foi realizada para selecionar estudos observacionais que avaliaram o papel da ingestão de micronutrientes antioxidantes (vitaminas e minerais) na presença ou desenvolvimento de eventos cardiovasculares em pacientes com DM. Os bancos de dados utilizados na pesquisa foram
A estratégia de busca descrita acima foi utilizada para identificar estudos no
Foram incluídos estudos observacionais (estudos de caso-controle e coortes, independentemente da sua natureza prospectiva ou retrospectiva) que avaliaram o papel da ingestão de micronutrientes antioxidantes (a partir da dieta e/ou suplementos) na presença ou desenvolvimento de eventos cardiovasculares em pacientes com DM tipo 1 ou tipo 2.
Na seleção dos estudos, os micronutrientes antioxidantes considerados foram: vitamina A (beta-caroteno), vitamina C (ácido ascórbico), vitamina E (tocoferol), zinco, selênio, cromo, manganês e cobre. Os desfechos considerados foram: eventos cardiovasculares maiores (morte cardiovascular, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e revascularização do miocárdio) e seus componentes isoladamente (infarto do miocárdio fatal e não fatal, acidente vascular cerebral fatal e não fatal, morte súbita ou revascularização do miocárdio).
Dois revisores (RAS e FMS) revisaram de forma independente os títulos e resumos de cada artigo identificado na busca na literatura. Nesta primeira fase todos os artigos que claramente não atendiam aos critérios de inclusão foram rejeitados. Os artigos selecionados foram analisados a partir da leitura do texto completo, e os artigos elegíveis foram então identificados. Discordâncias entre os revisores nesta fase de análise de artigo foram discutidas entre os revisores e esclarecidas por comum acordo. A concordância, estimada pelo coeficiente Kappa, foi boa (Kappa = 0,79).
A extração de dados de cada estudo incluído na presente revisão foi conduzida de forma independente por dois revisores (RAS e FMS), utilizando um instrumento padronizado. Os dados extraídos foram: identificação da publicação, desenho do estudo, tamanho da amostra, tempo de acompanhamento (em estudos de coorte) e características gerais dos participantes (tipo de DM, idade, gênero, índice de massa corporal, tratamento do DM, hipertensão e tabagismo). Os dados sobre as características da dieta e os micronutrientes antioxidantes avaliados (quantidade, unidade de medida e método de avaliação) também foram extraídos. Quanto aos desfechos cardiovasculares, os dados extraídos foram: tipo de evento, número de casos e risco estimado, conforme apresentado no manuscrito [risco relativo (RR),
A qualidade metodológica de cada estudo incluído na presente revisão foi avaliada de forma independente por dois revisores (RAS e FMS), a partir de um questionário desenvolvido pelos autores. O questionário foi baseado em quatro instrumentos para avaliação da qualidade de estudos observacionais desenhados pelo
Dos 15658 artigos identificados, 2865 foram excluídos porque estavam duplicados entre as bases de dados pesquisadas. Após a análise dos títulos e resumos, 12766 artigos foram excluídos por não atenderem aos critérios de inclusão e 27 artigos foram selecionados para a leitura do texto completo. Após avaliar os textos completos, 22 artigos foram excluídos devido aos seguintes critérios: cinco estudos não eram observacionais, um estudo não envolveu pacientes com DM previamente (avaliou risco para DM), três estudos não avaliaram o efeito antioxidante dos micronutrientes, sete estudos não avaliaram os desfechos cardiovasculares e seis estudos incluíram o DM como fator de confusão na estimativa de risco cardiovascular, não sendo realizada análise separadamente desses indivíduos. Novos artigos não foram identificados a partir das listas de referência dos estudos consultados. Portanto, cinco estudos foram incluídos na presente revisão12-16. O diagrama de fluxo de seleção dos estudos está exibido na
As principais características dos cinco estudos incluídos estão descritas na
Diferentes micronutrientes antioxidantes foram avaliados nos estudos e diferentes métodos foram utilizados para medi-los. A vitamina C foi avaliada a partir da ingestão (dieta e/ou suplementação) através de um questionário de frequência alimentar13, cromo e selênio foram quantificados em amostras da unha do pé 12,14, e α-tocoferol e zinco foram medidos no soro dos pacientes15,16. A composição da dieta habitual não foi descrita em nenhum estudo, apenas a quantidade de ácidos graxos saturados, vitamina E e beta-caroteno da dieta foi relatada em um estudo13.
Desfechos cardiovasculares foram avaliados de forma diferente entre os estudos: dois estudos avaliaram a presença de doença cardiovascular12,14, dois relataram a presença de DAC15,16 e outro estudo relatou mortalidade por doença cardiovascular, DAC e acidente vascular cerebral13. Devido a estas diferenças não foi possível realizar uma metanálise dos dados extraídos. Sendo assim, os principais resultados de cada estudo incluído na presente revisão são exibidos na
O papel das vitaminas antioxidantes no desenvolvimento de doença cardiovascular foi avaliado em dois estudos13,15.
A relação entre a ingestão de vitamina C (avaliada através de um questionário de frequência alimentar validado em uma subamostra da população em estudo) e os desfechos cardiovasculares em mulheres pós-menopáusicas com DM foi avaliada em um estudo de coorte prospectivo com duração de 15 anos13. Desfechos cardiovasculares (mortalidade por doença cardiovascular, doença coronariana e acidente vascular cerebral) foram definidos com base na Classificação Internacional de Doenças, sendo selecionados os códigos potencialmente relacionados aos diagnósticos de interesse, descritos nos registros de óbitos locais (Iowa, EUA). A ingestão de vitamina C superior a 667 mg/dia (dieta e/ou suplementação) aproximadamente dobrou o risco de mortalidade por doenças cardiovasculares e DAC em pacientes com DM. Quando a vitamina C oriunda da dieta e suplementação foi analisada separadamente, apenas a suplementação de vitamina C mostrou uma associação positiva com desfechos de mortalidade: o uso de pelo menos 300 mg/dia de suplementos de vitamina C esteve associado com maior risco de mortalidade por doença cardiovascular (RR 1,69, CI 95% 1,09-2,44), DAC (RR 2,07, IC 95% 1,27-3,38) e acidente vascular cerebral (RR 2,3, IC 95% 1,01-5,57) do que o uso de quantidades menores desse suplemento.
O efeito do α-tocoferol, γ-tocoferol e retinol sobre a incidência de DAC em pacientes com DM tipo 1 foi avaliado em um estudo de 54 casos e 67 controles derivados de um estudo de coorte realizado em Pittsburgh, EUA15. Os casos foram definidos pelos participantes que previamente desenvolveram DAC, conforme determinado por um dos seguintes critérios: diagnóstico médico de angina, infarto do miocárdio confirmado por ondas Q no eletrocardiograma, registros hospitalares (código Minnesota 1.1 ou 1.2), estenose angiográfica
A possível associação entre zinco, cromo e selênio e a presença ou desenvolvimento de eventos cardiovasculares em pacientes com DM foi avaliada em três estudos12,14,16.
Um estudo de coorte com 7 anos de acompanhamento investigou os níveis séricos de zinco como um preditor de DAC em 1050 pacientes com DM tipo 2 da Finlândia16. Os desfechos avaliados foram: mortalidade por DAC, baseada em registros médicos e atestados de óbito, e a incidência de infarto do miocárdio, de acordo com os critérios da Organização Mundial de Saúde (dor no peito, alterações enzimáticas e no eletrocardiograma). Pacientes com
Em um estudo de caso-controle (derivado do
A avaliação da qualidade está exibida na
O objetivo da presente revisão sistemática foi avaliar o papel dos micronutrientes antioxidantes na presença ou desenvolvimento de eventos cardiovasculares em pacientes com DM. No entanto, a alta heterogeneidade clínica entre os estudos obtidos não possibilitou a realização de metanálise. Além disso, a informação sobre este assunto é escassa e de baixa qualidade. Vitamina C, vitamina E (α-tocoferol), zinco, selênio e cromo foram os micronutrientes com propriedades antioxidantes avaliados pelos estudos de caso-controle e de coorte incluídos na presente revisão. Os desfechos analisados foram infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, revascularização do miocárdio, morte súbita e morte por causas cardiovasculares.
A utilização superior a 300 mg/dia de suplementos de vitamina C esteve associada a um risco cardiovascular aumentado13. Curiosamente, isto não é relatado em indivíduos sem DM2,17. Uma revisão sistemática de 15 estudos de coorte com 374488 indivíduos sem DM mostrou uma associação inversa entre uma maior ingestão de vitamina C (dieta e suplemento) e o risco de DAC (RR 0,84, IC 95% 0,73-0,95)2, mas os resultados não foram confirmados com .o uso somente de suplementos de vitamina C, neste mesmo estudo2. Em ensaios clínicos com longos períodos de acompanhamento, analisados em outras revisões, o uso de suplementos de vitamina C não apresentou efeito significativo sobre o risco de infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral em indivíduos sem DM17. A inconsistência desses achados pode ser parcialmente explicada pela presença de DM e pela ingestão diária recomendada da vitamina. A vitamina C pode atuar como um pró-oxidante, interagindo com o ferro livre18, e entre os pacientes com DM parece ocorrer um distúrbio no metabolismo do ferro, com um aumento dos depósitos de ferro livre19. Alternativamente, a vitamina C pode promover a glicação de proteínas20 e estimular a peroxidação lipídica21, com um efeito possivelmente deletério sobre o sistema cardiovascular à medida que doses maiores sejam administradas. A quantidade diária de suplementação com vitamina C utilizada foi maior do que a dose diária recomendada para adultos (90 mg/dia para homens e 75 mg/dia para mulheres), mas inferior ao nível máximo aceitável (2000 mg/dia)22.
Níveis séricos reduzidos de α-tocoferol foram inversamente associados à incidência de DAC15, corroborando com estudos observacionais prospectivos em indivíduos sem DM e/ou sem doença cardiovascular prévia23,24. A vitamina E em forma de α-tocoferol é mais biologicamente ativa e pode ser considerada um bom biomarcador do consumo desta vitamina25. No entanto, o efeito benéfico observado no estudo incluído na presente revisão ocorreu entre os usuários de suplementos antioxidantes, sem especificar o tipo e a quantidade de suplemento15. Por outro lado, o aumento da mortalidade por todas as causas em indivíduos sem DM foi demonstrado com 10-5000 UI/dia de suplementação de vitamina E em ensaios clínicos randomizados3. Uma possível explicação para os efeitos adversos descritos é que a vitamina E pode inibir a função plaquetária26.
Dosagens séricas elevadas de zinco em pacientes com DM apresentaram um papel protetor contra o desenvolvimento de doenças cardiovasculares16, um resultado que está de acordo com outros estudos em pacientes sem DM27,28. Além disso, pacientes com DM tipo 2 apresentaram valores mais baixos de zinco sérico (9,23
Cromo12 e selênio14, que foram medidos na unha, não estiveram associados aos desfechos cardiovasculares em pacientes com DM nos estudos incluídos na presente revisão. Este resultado é diferente do que foi observado em indivíduos sem DM em um estudo de caso-controle realizado em oito países Europeus e Israel (estudo EURAMIC)32. No estudo EURAMIC, o nível de cromo nas unhas esteve inversamente associado à ocorrência de infarto do miocárdio (OR 0,59, IC 95% 0,37-0,95)32. Além disso, cromo33 e zinco31 são benéficos na regulação da ação da insulina e no metabolismo energético. Um melhor controle glicêmico pode se refletir em menores desfechos cardiovasculares34. Em uma recente revisão sistemática com metanálise, a suplementação com cromo (1,28-1000 mcg/dia) reduziu os valores de hemoglobina glicada em 0,6% (IC 95% -0,9 a -0,2) em 381 pacientes com DM35. No entanto, os desfechos cardiovasculares não foram avaliados neste estudo.
Os resultados do estudo que avaliou selênio e que foi incluído na presente revisão não estão de acordo com uma recente metanálise de 25 estudos observacionais36 que demonstrou uma redução de 24% (IC 95% 7-38) no risco de DAC com um aumento de 50% nos níveis de selênio (avaliado por métodos diferentes). O selênio é outro mineral essencial envolvido na defesa antioxidante, uma vez que faz parte da
Nossa revisão sistemática apresenta várias limitações: 1. o número reduzido e a baixa qualidade dos estudos originais; 2. nenhum dos estudos incluídos na presente revisão atende a todos os critérios previamente estabelecidos para avaliar a qualidade metodológica; 3. potenciais fatores de confusão foram considerados na análise de dados de apenas quatro estudos12-14,16; 4. nenhuma análise de sensibilidade pôde ser realizada devido à heterogeneidade clínica dos estudos incluídos; 5. os estudos caso-controle não permitem estabelecer uma relação causa-consequência entre a ingestão de micronutrientes e os desfechos cardiovasculares. Finalmente, os resultados sobre a suplementação com vitamina C são derivados de um único estudo de coorte e devem ser considerados com cautela.
Em conclusão, e de acordo com as evidências disponíveis, as informações sobre a ingestão de micronutrientes antioxidantes e o risco cardiovascular em indivíduos com DM são demasiadamente escassas para determinar qual micronutriente antioxidante pode estar relacionado a eventos cardiovasculares na população com DM. Além disso, a propriedade antioxidante de micronutrientes parece ser apenas um fator em um conjunto complexo de variáveis nutricionais que podem predispor ou proteger contra doenças cardiovasculares. Estudos adicionais devem ser realizados para explorar a relação entre a ingestão de micronutrientes antioxidantes e o desenvolvimento de doença cardiovascular em pacientes com DM, preferencialmente ensaios clínicos randomizados. A descrição dos resultados da presente revisão ajudará pesquisadores interessados em investigar o tema a desenvolverem suas hipóteses.
Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Sarmento RA, Silva FM, Sbruzzi G, Schaan BD, Almeida JC; Análise e interpretação dos dados: Sarmento RA, Silva FM, Schaan BD, Almeida JC; Análise estatística: Sarmento RA, Silva FM, Sbruzzi G, Schaan BD; Redação do manuscrito: Sarmento RA.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de curso de especialização de Roberta Aguiar Sarmento pelo Instituto de Cardiologia - Fundação Universitária de Cardiologia do RS.
Jussara Carnevale de Almeida Hospital de Clínicas de Porto Alegre Rua Ramiro Barcelos, 2350 - Prédio 12, 4º andar CEP 90035-003. Porto Alegre, RS - Brasil E-mail:
Artigo Recebido em 29/06/12; revisado em 12/03/13; aceito em 25/03/13.
BACKGROUND: Inverse associations between micronutrient intake and cardiovascular outcomes have been previously shown, but did not focus on diabetic patients. OBJECTIVE: To systematically review the role of micronutrients in the development/presence of cardiovascular outcomes in patients with diabetes. METHODS: We searched Medline, Embase, and Scopus (January/1949-March/2012) for observational studies that evaluated micronutrients and cardiovascular outcomes in patients with diabetes, and then selected and extracted the data (two independent reviewers). RESULTS: From the 15 658 studies identified, five were included, comprising three case-control and two cohorts, with a follow-up of 7-15 years. A meta-analysis was not performed due to the different antioxidant micronutrients (types and measurement methods) and outcomes evaluated. The micronutrients assessed were vitamin C intake in diet and/or supplementation, chromium and selenium in toenail samples, and α-tocopherol and zinc in serum levels. Intake of >300 mg of vitamin C through supplementation was associated with increased risk of cardiovascular disease, coronary artery disease (CAD), and stroke (RR 1.69-2.37). High levels of α-tocopherol in serum were associated with 30% lower CAD risk in another study (HR 0.71; 95%CI 0.53-0.94). Among minerals (zinc, selenium, and chromium), an inverse association between zinc and CAD was observed; levels lower than 14.1 µmol/L were associated with an increased risk for CAD (RR 1.70; 95%CI 1.21-2.38). CONCLUSION: The information available on this issue is scarce. Further prospective studies are needed to elucidate the role of these nutrients in the cardiovascular risk of patients with diabetes.
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Biological research supports a key role for oxidative stress in atherogenesis; free radical-mediated damage induces oxidative changes in low-density cholesterol particles that initiate and promote atherosclerotic changes. This process could be reversed or prevented by the use of antioxidants1. Observational studies have shown inverse associations between antioxidant intake and cardiovascular events2, but randomized clinical trials have not shown any benefit of antioxidants in cardiovascular events3. However, these studies did not focus on patients with diabetes mellitus (DM), a population with high cardiovascular disease risk.
Coronary and cerebrovascular diseases, which are caused primarily by atherosclerosis, are the major cause of morbidity and mortality in patients with DM4, and occur more frequently and more severely in these patients5. Hyperglycemia in DM is characterized by a high oxidative stress state6, which is closely related to the genesis of chronic complications of diabetes, including cardiovascular diseases7. Particular attention has been given to the applicability of antioxidant therapy (endogenous enzymes and dietary substances) in the prevention and management of diabetic complications, especially atherosclerotic cardiovascular disease8.
Lifestyle changes and a healthy diet are included in the prevention and/or treatment of atherosclerosis in patients with or without DM. High intake of fruits, vegetables, whole grains, and oil seeds and low intake of sodium are usually recommended9. Epidemiological studies have shown that certain foods with antioxidant properties are associated with a reduction in inflammatory markers and low-density cholesterol oxidation8, and consequently, improved endothelial function10.
The aim of this study was to systematically review the role of vitamins (vitamins A, C, and E) and minerals (zinc, selenium, chromium, manganese, and copper) with antioxidants properties in the presence or development of clinical cardiovascular outcomes in patients with DM.
The search was performed to select observational studies that evaluated the role of antioxidant micronutrient intake (vitamins and minerals) in the presence or development of cardiovascular events in patients with DM. The databases used in the search were
The search strategy described above was used to identify studies on
We included observational studies (case-control studies and cohorts irrespective of their prospective or retrospective nature) that evaluated the role of antioxidant micronutrient intake (from diet and/or supplements) in the presence or development of major cardiovascular events such as myocardial infarction or revascularization, stroke, sudden death, and death from cardiovascular causes in patients with type 1 or type 2 DM.
In selecting the studies, the antioxidant micronutrients looked at were vitamin A (beta-carotene), vitamin C (ascorbic acid), vitamin E (tocopherol), zinc, selenium, chromium, manganese, and copper. The outcomes considered were major cardiovascular events (cardiovascular death, stroke, myocardial infarction, and myocardial revascularization) and their individual components (fatal and non-fatal myocardial infarction, fatal and non-fatal stroke, sudden death or myocardial revascularization).
Two reviewers (R.A.S. and F.M.S.) independently reviewed the titles and abstracts of each article identified in the literature search. In this first stage all articles that clearly did not meet the inclusion criteria were rejected. The selected articles were analyzed by reading the full text, and the eligible articles were then identified. Disagreements between reviewers at this stage of article analysis were resolved by discussion. The concordance, estimated by Kappa coefficient, was good (Kappa = 0.79).
Data extraction from each study included in this review was conducted independently by two reviewers (R.A.S. and F.M.S.) using a standardized instrument. The data extracted were publication identification, study design, sample size, follow-up duration (in cohort studies), and participants' general characteristics (type of DM, age, gender, body mass index, diabetes treatment, hypertension, and smoking). The data on diet characteristics and micronutrient antioxidants evaluated (quantity, measurement unit, and assessment method) were also extracted. The data extracted concerning cardiovascular outcomes were event type, case numbers, and the estimated risk as presented in the manuscript [relative risk (RR), odds ratio (OR), or hazard ratio (HR)]. We extracted the risk estimate data that considered the largest number of covariates in the analyses.
The methodological quality of each study included in this review was assessed independently by two reviewers (R.A.S. and F.M.S.) from a questionnaire developed by the authors. The questionnaire was based on four instruments for quality assessment of observational studies designed by the Scottish Intercollegiate Guidelines Network and Critical Appraisal Skills Programme, as proposed in the Cochrane Handbook11. The questionnaire included issues related to the study aim (clarity and specificity), the inclusion and exclusion criteria used to select the participants, sample size of groups, number of patients lost from each group, assessment form of exposure status to the factor studied, and outcomes (if standardized assessment was made by blinded investigators as to the participant exposure status).
From the 15 658 articles identified, 2865 were excluded because they were duplicated among the databases searched. After analysis of titles and abstracts, 12 766 articles were excluded because they did not meet the inclusion criteria and 27 articles were selected for reading the full text. After evaluating the full texts, 22 articles were excluded because of the following criteria: five studies were not observational, one study involved patients with pre-diabetes and without diabetes, three studies did not assess antioxidant micronutrient effect, seven studies did not evaluate cardiovascular outcomes, and six studies included DM as a covariate in estimating cardiovascular risk and sub-analyses did not include only patients with DM. New articles were not identified from the reference lists of studies consulted. Therefore, five studies were included in this review12-16. The study selection flow diagram is shown in
The main characteristics of the five studies included are described in
Different antioxidant micronutrients were evaluated in the studies and different methods were used to measure them. Vitamin C provided in dietary intake and/or supplementation was assessed by food frequency questionnaire13, chromium and selenium were quantified in samples12,14, and α-tocopherol and zinc were measured in serum15,16. The usual diet composition was not described in any study, only a partial dietary description of saturated fatty acids, vitamin E, and beta-carotene was reported in one study13.
Cardiovascular outcomes were differently evaluated among the studies: two studies evaluated the presence of cardiovascular disease12,14, two reported the presence of coronary artery disease15,16 and one other study reported mortality by cardiovascular disease, coronary heart disease, and stroke13. Because of these differences we could not perform a meta-analysis of the data extracted. Therefore, the main results of each study included in this review are shown in
The role of antioxidant vitamins in cardiovascular disease development was evaluated in two studies13,15.
The relationship between vitamin C intake (assessed by a food frequency questionnaire validated in a subsample of the study population) and cardiovascular outcomes in postmenopausal women with DM was evaluated in a prospective cohort study followed for 15 years13. Cardiovascular outcomes (cardiovascular disease mortality, coronary heart disease and stroke) were defined based on the International Classification of Diseases: the codes potentially related to the diagnoses of interest were selected according to the description in the records of local deaths (Iowa, USA). Vitamin C intake of more than 667 mg/day (diet and/or by supplementation) approximately doubled the risk of mortality from cardiovascular disease and coronary artery disease in patients with diabetes. When dietary and supplemental vitamin C were analyzed separately, only supplemental vitamin C showed a positive association with mortality endpoints: the use of at least 300 mg/day of vitamin C supplements was associated with higher risk of cardiovascular disease mortality (RR 1.69; 95%CI 1.09-2.44), coronary artery disease (RR 2.07; 95%CI 1.27-3.38) and stroke (RR 2.3; 95%CI 1.01-5.57) than using smaller quantities of supplementation.
The effect of α-tocopherol, γ-tocopherol, and retinol on the incidence of coronary artery disease in patients with type 1 DM was evaluated in a study of 54 cases and 67 controls derived from a cohort study conducted in Pittsburgh, USA15. Cases were defined by the participants who first developed coronary artery disease, as determined by one of the following criteria: physician-diagnosed angina, myocardial infarction confirmed by Q-waves on electrocardiogram, hospital records (Minnesota code 1.1 or 1.2), angiographic stenosis
The possible association between zinc, chromium and selenium and presence or development of cardiovascular events in patients with DM were evaluated by three studies12,14,16.
A cohort study with 7 years of follow-up investigated serum zinc levels as a predictor of coronary artery disease in 1050 patients with type 2 DM from Finland16. The outcomes evaluated were mortality from coronary artery disease based on medical records and death certificates, and myocardial infarction incidence according to the World Health Organization criteria (chest pain, enzyme changes and electrocardiogram). Patients with
In a case-control study (derived from the
Quality evaluation is shown in
The purpose of this systematic review was to evaluate the role of antioxidant micronutrients in the presence or development of cardiovascular events in patients with DM. However, the high clinical heterogeneity among the studies obtained hindered the performance of a meta-analysis. Moreover, information on this issue is scarce and of low quality. Vitamin C, vitamin E (α-tocopherol), zinc, selenium, and chromium were micronutrients with antioxidant properties evaluated by the case-control and cohort studies included in this review. The outcomes analyzed were myocardial infarction, stroke, myocardial revascularization, sudden death, and death from cardiovascular causes.
The use of more than 300 mg/day of vitamin C by supplementation was associated with increased cardiovascular risk13. Interestingly, this is not what is reported for subjects without diabetes2,17. A systematic review of 15 cohort studies with 374,488 subjects without DM showed an inverse association between higher intake of vitamin C (diet and supplement) and risk of coronary artery disease (RR 0.84; 95%CI 0.73-0.95)2, but the results were not confirmed with the use of supplemental vitamin C only in the same study2. In clinical trials with long follow-up periods analyzed in other reviews, vitamin C supplement use had no significant effect on the risk of myocardial infarction and stroke in subjects without diabetes17. The inconsistency of these findings may be partially explained by the presence of diabetes and the recommended daily intake of the vitamin. Vitamin C can act as a pro-oxidant interacting with free iron18 and among patients with DM an iron metabolism disorder seems to occur, with an increase in free iron stores19. Alternatively, vitamin C could have promoted protein glycation20 and stimulated lipid peroxidation21, with a possibly deleterious effect on the cardiovascular system as higher doses were administered. The daily vitamin C supplementation amount used was higher than the recommended daily intake for adults (90 mg/day for men and 75 mg/day for women), but lower than the maximum tolerable level (2000 mg/day)22.
Reduced serum levels of α-tocopherol were inversely associated with the incidence of coronary artery disease15, according to prospective observational studies in individuals without DM and/or without previous cardiovascular disease23,24. The α-tocopherol form of vitamin E is the most biologically active and could be considered a good biomarker of the consumption of this vitamin25. However, the beneficial effect observed in the study included in the current review occurred among users of antioxidant supplements, without specifying the supplement type and quantity15. Moreover, increased mortality from all causes3 in subjects without DM was demonstrated with 10-5000 IU/day of vitamin E supplementation in randomized clinical trials. A possible explanation of the adverse effects described is that vitamin E can inhibit platelet function26.
High serum zinc was shown to be protective against the development of cardiovascular disease16, a result that is in accordance with other studies in patients without DM27,28. Patients with type 2 DM presented lower values of serum zinc (9.23 µmol/L
Chromium12 and selenium14, which were measured in the toenail, were not associated with cardiovascular outcomes in patients with DM in the studies included in this review. This result is different from what was observed in subjects without DM in a case-control study performed in eight European countries and Israel (EURAMIC study)32. In the EURAMIC study, chromium levels in nails was inversely associated with the occurrence of myocardial infarction (OR 0.59; 95%CI 0.37-0.95)32. Moreover, chromium33 and zinc31 are beneficial in regulating insulin action and energy metabolism. Better glycemic control could be reflected in lower cardiovascular outcomes34. In a recent systematic review with meta-analysis, chromium supplementation (1.28 to 1000 mcg/day) decreased the glycated hemoglobin values in 381 patients with DM by 0.6% (95%CI −0.9 to −0.2)35. However, cardiovascular outcomes were not evaluated in that study.
The study which evaluated selenium included in the current review was not in accordance with a recent meta-analysis of 25 observational studies36 that demonstrated a reduction of 24% (95%CI 7-38) in the risk of coronary artery disease with an increase of 50% in selenium levels (assessed by different methods). Selenium is another essential mineral involved in antioxidant defense, since it is part of
Our systematic review has several limitations: 1. the low quality of the original studies; 2. no study included meets all items previously established to evaluate methodological quality and potential confounding factors were considered in the analysis of data just from four studies12-14,16; 3. no sensibility analysis was carried out due to clinical heterogeneity of studies included; 4. the case-control studies did not allow us to establish a cause-consequence between micronutrients intake and cardiovascular outcomes. Also, the results for supplementation of vitamin C derived from a single cohort study and need to be considered with caution.In conclusion and according to available evidence, information about antioxidant micronutrient intake and cardiovascular risk in individuals with DM is too scarce to determine which micronutrient antioxidants might be related to cardiovascular outcomes in the DM population. Moreover, the antioxidant property of micronutrients appears to be only one factor in a complex set of nutritional variables that may predispose or protect against cardiovascular disease. Further studies should be performed to explore the relationship between antioxidant micronutrient intake and the development of cardiovascular disease in patients with DM, preferably randomized controlled trials. The description of the results of this review will aid researchers interested in investigating the topic to develop their hypotheses.
Conception and design of the research, Acquisition of data and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Sarmento RA, Silva FM, Sbruzzi G, Schaan BD, Almeida JC; Analysis and interpretation of the data: Sarmento RA, Silva FM, Schaan BD, Almeida JC; Statistical analysis: Sarmento RA, Silva FM, Sbruzzi G, Schaan BD; Writing of the manuscript: Sarmento RA.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of Roberta Aguiar Sarmento postgraduation final project at Instituto de Cardiologia - Fundação Universitária de Cardiologia do RS.