abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil hdfs6ZhPQBHZyjVybhBnrVy S0066-782X2013002800009 S0066-782X(13)10100200009 10.5935/abc.20130130 Artigos Originais Relação da pressão sistólica em artéria pulmonar com gênero, menopausa e gravidez em portadores de hipertensão arterial pulmonar associada à esquistossomose Armstrong Anderson C. Bandeira Ângela M. P. Correia Luis C. L. Melo Humberto C. O. Silveira Carlos A. M. Albuquerque Eugênio Moraes Jr Jeová C. Silva Antônio M. L. Lima João A. C. Sobral Filho Dário C. Johns Hopkins University Divisão de Cardiologia United States Recife Pernambuco Universidade de Pernambuco Faculdade de Ciências Médicas Brazil Salvador Bahia Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública Brazil Pernambuco Universidade Federal do Vale do São Francisco Colegiado de Medicina Brazil 08 2013 101 2 154 159 26 10 2012 06 03 2013 19 11 2012 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

FUNDAMENTO: A hipertensão arterial pulmonar associada à esquistossomose (HPAE) é uma grande preocupação no mundo todo. No entanto, o papel de fatores contribuintes específicos do gênero em HPAE é desconhecido. OBJETIVO: Investigamos os valores da pressão arterial pulmonar sistólica (PAPS) e a presença de elevação grave na PAPS relacionado ao gênero, presença de menopausa e histórico de gravidez em pacientes com HPAE. MÉTODOS: Setenta e nove pacientes diagnosticados com HPAE de 2000 a 2009 foram avaliados e 66 foram incluídos no estudo. As informações referentes à idade, status da menopausa, gravidez, PAPS derivada da ecocardiografia, e pressão arterial pulmonar média invasiva (PAPm) foram coletadas de registros médicos. A relação entre os valores de PAPS e PAPm e a correlação para doença grave foram avaliados. Os modelos de regressão avaliaram a associação de gênero, status da menopausa e histórico de gravidez com valores de PAPS e a presença de PAPS severa. RESULTADOS: Houve correlação moderada entre PAPm e PAPS, com boa concordância para classificação de doença grave. Os valores de PAPS foram semelhantes para homens e mulheres. Uma tendência a valores maiores de PAPS foi encontrada para mulheres não menopausadas em comparação a homens. Valores superiores de PAPS foram encontrados para mulheres menopausadas em comparação a mulheres não menopausadas; os valores não foram significativos após o ajuste de idade. O histórico de gravidez não teve relação com a PAPS. Presença de menopausa e passado de gravidez não mostraram associação com valores de PAPS. CONCLUSÃO: Em pacientes com HPAE, nem o gênero, nem o status da menopausa nem o histórico de gravidez apresentou uma correlação independente com valores de HPAE avaliados pela ecocardiografia.

 Hipertensão Pulmonar Esquistossomose Gravidez Menopausa Ecocardiografia Doppler 02 07 2013

Relação da pressão sistólica em artéria pulmonar com gênero, menopausa e gravidez em portadores de hipertensão arterial pulmonar associada à esquistossomose

Anderson C. ArmstrongI,II,III; Ângela M. P. BandeiraII; Luis C. L. CorreiaIV; Humberto C. O. MeloII; Carlos A. M. SilveiraII; Eugênio AlbuquerqueII; Jeová C. Moraes Jr.III; Antônio M. L. SilvaIII; João A. C. LimaI; Dário C. Sobral FilhoII

IEscola de Medicina Johns Hopkins - Divisão de Cardiologia, Baltimore, MD

IIUniversidade de Pernambuco - Faculdade de Ciências Médicas, Recife, PE

IIIUniversidade Federal do Vale do São Francisco - Colegiado de Medicina, Petrolina, PE

IVEscola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA - Brasil

Correspondência

RESUMO

FUNDAMENTO: A hipertensão arterial pulmonar associada à esquistossomose (HPAE) é uma grande preocupação no mundo todo. No entanto, o papel de fatores contribuintes específicos do gênero em HPAE é desconhecido.

OBJETIVO: Investigamos os valores da pressão arterial pulmonar sistólica (PAPS) e a presença de elevação grave na PAPS relacionado ao gênero, presença de menopausa e histórico de gravidez em pacientes com HPAE.

MÉTODOS: Setenta e nove pacientes diagnosticados com HPAE de 2000 a 2009 foram avaliados e 66 foram incluídos no estudo. As informações referentes à idade, status da menopausa, gravidez, PAPS derivada da ecocardiografia, e pressão arterial pulmonar média invasiva (PAPm) foram coletadas de registros médicos. A relação entre os valores de PAPS e PAPm e a correlação para doença grave foram avaliados. Os modelos de regressão avaliaram a associação de gênero, status da menopausa e histórico de gravidez com valores de PAPS e a presença de PAPS severa.

RESULTADOS: Houve correlação moderada entre PAPm e PAPS, com boa concordância para classificação de doença grave. Os valores de PAPS foram semelhantes para homens e mulheres. Uma tendência a valores maiores de PAPS foi encontrada para mulheres não menopausadas em comparação a homens. Valores superiores de PAPS foram encontrados para mulheres menopausadas em comparação a mulheres não menopausadas; os valores não foram significativos após o ajuste de idade. O histórico de gravidez não teve relação com a PAPS. Presença de menopausa e passado de gravidez não mostraram associação com valores de PAPS.

CONCLUSÃO: Em pacientes com HPAE, nem o gênero, nem o status da menopausa nem o histórico de gravidez apresentou uma correlação independente com valores de HPAE avaliados pela ecocardiografia.

Palavras-chave: Hipertensão Pulmonar, Esquistossomose, Gravidez, Menopausa, Ecocardiografia Doppler.

Introdução

A esquistossomose afeta cerca de 207 milhões de pessoas em todo o mundo e é conhecida como um potencial acionador do caminho imunoinflamatório da hipertensão arterial pulmonar (HAP). A HAP associada à esquistossomose (HPAE) é reconhecida como uma das mais importantes etiologias de HAP - com prevalência de aproximadamente 5% em pacientes com esquistossomose hepatoesplênica. A HAP é uma condição de alto risco, relacionada a taxas elevadas de mortalidade1-6. No entanto, a literatura referente à apresentação clínica de HPAE é limitada.

A pressão arterial pulmonar sistólica (PAPS) derivada da ecocardiografia é usada normalmente para selecionar pacientes com suspeita de HAP. Adicionar valores estimados da pressão no átrio direito ao gradiente de pressão entre átrio e ventrículo direitos tem sido validado como método de estimativa da PAPS ao longo de décadas. Na verdade, a PAPS avaliada pela ecocardiografia com Doppler é um método bem estabelecido na prática clínica, estando amplamente disponível, a baixo custo e de forma segura9-15.

Na apresentação clínica de HAP, a influência de particularidades ligadas ao gênero é controversa. Apesar da evidência de que o equilíbrio hormonal feminino poderia estar relacionado à pressão arterial pulmonar, estudos falharam em demonstrar as diferenças significativas no prognóstico de HAP em homens em comparação às mulheres16-18. Além disso, o interesse em aspectos menopáusicos de HAP está aumentando, conforme mulheres pós-menopáusicas demonstraram susceptibilidade significativa à pressão pulmonar elevada19,20.

Investigamos como os valores e a severidade de PAPS estão relacionados ao gênero de pacientes com HPAE. Também exploramos a associação de PAPS com status da menopausa e histórico de gravidez na população feminina. Por último, comparamos os valores de PAPS derivados da ecocardiografia a valores de pressão arterial pulmonar média (PAPm) invasiva.

Métodos

Design e população de estudo

Inscrevemos 89 pacientes (67% mulheres) que foram diagnosticados com HPAE pelo Grupo de Hipertensão Pulmonar na Universidade de Pernambuco (Recife, Brasil) entre janeiro de 2000 e novembro de 2009. A investigação de HAP segue o protocolo sugerido por Gaine e Rubin, incluindo o cateterismo diagnóstico da câmara direita para garantir os valores de PAPm> 25 mmHg e pressão capilar pulmonar em cunha (PCPC) <15 mmHg21. O diagnóstico de esquistossomose é avaliado individualmente e com base no histórico de exposição e amostras de fezes, com biópsia retal confirmatória e/ou sorologia em casos específicos22. Em caso de ausência de outra etiologia, a HPAE foi definida quando a esquistossomose e a fibrose portal estavam presentes em um paciente com HAP avaliado por cateterismo invasivo da câmara direita. Nosso estudo foi aprovado pelo comitê de ética local.

Avaliação da PAPS

Os dados de PAPS foram coletados do primeiro ecocardiograma realizado registrado e interpretado pelos cardiologistas da equipe na instituição de inscrição. Visualizações subótimas de ecocardiograma ou regurgitação tricúspide inadequada estavam presentes em 4 homens e 9 mulheres. O protocolo da instituição para avaliar PAPS estabelece o seguinte: (a) o paciente na posição de decúbito lateral esquerdo; (b) imagiologia com Doppler colorido é usada para identificar e orientar o alinhamento do cursor com o jato de regurgitação tricúspide; (c) usando o Doppler de ondas contínuas, a velocidade de regurgitação tricúspide é avaliada com base em visualizações diferentes para medir a velocidade de pico (v); (d) gradiente de pressão transtricúspide é calculado usando a equação modificada de Bernoulli (4v2)7; (e) a pressão no átrio direito é avaliada ao analisar a variação respiratória do diâmetro da veia cava inferior (valores estimados em 5, 10, ou 15 mmHg); e (f) a PAPS é calculada somando o gradiente de pressão transtricúspide à estimativa de pressão atrial. A medição não é realizada se houver evidência de obstrução do fluxo na artéria pulmonar, como estenose pulmonar ou obstrução do efluxo no ventrículo direito.

Aquisição de dados adicionais

Informações sobre idade, status da menopausa e histórico de gravidez no diagnóstico de HPAE foram coletadas de registros médicos de todos os pacientes monitorados na instituição. As informações sobre o status da menopausa estavam presentes em 35 mulheres (58% positivo para menopausa) e os dados sobre o histórico de gravidez foram coletados em 20 mulheres (13 apresentaram histórico positivo para gravidez; 56% vs. 73% para mulheres não menopausadas vs. mulheres menopausadas, respectivamente). A pressão arterial pulmonar média (PAPm) invasiva, avaliada pelo cateterismo diagnóstico da câmara direta, também foi coletada quando o intervalo para a avaliação de PAPS derivada da ecocardiografia era inferior a 6 meses (n = 42; 81% mulheres; idade 44,5 ± 14,3 anos; PAPS 96,7 ± 28,8 mmHg; e PAPm 60,3 ± 14,7 mmHg).

O software STATA, versão 11.2, foi usado para realizar a análise estatística em uma base transversal. O teste t foi usado para avaliar as diferenças entre os valores médios e o teste z foi usado para avaliar as diferenças entre as proporções. PAPS severa e PAPm foram definidas como o 4º quartil em ambos os casos (> 120 mmHg e > 76 mmHg para PAPS e PAPm, respectivamente). O relacionamento entre a PAPS derivada da ecocardiografia e PAPm invasiva foi avaliada através da correlação de Pearson. A porcentagem de acordo e o coeficiente kappa de Cohen para a classificação severa de PAPS e PAPm também foram computados.

A relação de PAPS, gênero e status da menopausa foi avaliada usando regressão linear. A regressão logística foi usada para computar índices de probabilidades para PAPS severa, de acordo com o gênero e status da menopausa. Os modelos de regressão foram realizados em bases univariadas e multivariadas, ajustadas de acordo com a idade no diagnóstico. O status da menopausa como indicador de valores de PAPS foi comparado com o gênero masculino e como uma variável binária em um subconjunto somente com mulheres. Para um subgrupo de mulheres diagnosticadas com HPAE, uma análise adicional avaliou a influência do histórico de gravidez (usado como variável binária) nos modelos de regressão.

Resultados

Um total de 66 pacientes com dados referentes a PAPS foram incluídos. As características dos pacientes estão exibidas na Tabela 1, organizadas de acordo com o gênero e status da menopausa. Uma correlação moderada foi encontrada entre PAPm e PAPS (r = 0,51, p < 0,001; Figura 1). Neste grupo, os dois métodos classificaram 10 casos como HPAE severa, concordando em 82% das classificações (coeficiente de Kappa = 0,03; p < 0,01). Os valores médios de PAPS foram semelhantes para homens e mulheres (Tabela 1). Além disso, nenhuma diferença significativa foi encontrada na comparação entre mulheres menopausadas e homens. No entanto, valores mais altos de PAPS foram encontrados na comparação entre mulheres não menopausadas e homens, com uma tendência em significância (Tabela 2).

Entre as mulheres, valores médios de PAPS e idades estatisticamente superiores e estatisticamente significativos foram encontrados em mulheres com menopausa (Tabela 1). No entanto, as diferenças se tornam não significativas após o ajuste de acordo com a idade. A média de PAPS foi de 118,3 ± 32,3 mmHg e 95,1 ± 26,2 mmHg (p = 0,1) para mulheres sem e com gravidez prévia, respectivamente. Não foi encontrada nenhuma significância estatística quando o histórico de gravidez foi acrescentado como uma covariável (Tabela 2).

Considerando o prognóstico de HPAE severa (PAPS > 120 mmHg), a presença de menopausa e histórico positivo de gravidez estava solidamente associada a baixos índices de probabilidades; no entanto, embora as tendências estivessem presentes, nenhum índice de probabilidade estatisticamente significativo foi relatado (Tabela 3).

Discussão

Mais de 770 milhões de pessoas em todo o mundo correm o risco de contrair esquistossomose2,23. A prevalência de pressões pulmonares elevadas em pacientes com esquistossomose ainda é controversa, mas foi relatada como uma das mais importantes etiologias de HAP1-5,24,25. Este é o primeiro estudo para avaliar a influência do gênero sobre a PAPS derivada da ecocardiografia e para investigar a função do status da menopausa e do histórico de gravidez entre pacientes diagnosticados com HPAE.

A estimativa de PAPS através ecocardiografia com Doppler é um método validado, seguro, geralmente viável e adotado internacionalmente em protocolos de seleção para HAP8,26-28.Apresentamos uma correlação moderada entre PAPS derivada da ecocardiografia e medição invasiva de PAPm em pacientes com HPAE (Figura 1), com 82% de concordância e um coeficiente de Kappa significativo ao classificar os casos mais graves. Os valores de PAPm avaliados através do cateterismo da câmara direita são considerados o padrão-ouro do diagnóstico de HAP. De forma semelhante ao nosso estudo, diversos relatórios têm mostrado que a correlação entre os valores de PAPS estimados através da ecocardiografia e determinados de maneira invasiva é de moderada a forte7,11,12,29,30.

Descobrimos a predominância de mulheres em nossos pacientes com HPAE (67%). Uma predominância semelhante de mulheres foi relatada para outras etiologias de HAP, mas a influência real do gênero em HAP ainda é controversa. A maior prevalência de HAP em mulheres em comparação aos homens, os efeitos trombogênicos do estrogênio, e a flutuação dos metabólitos de estrogênio podem indicar possíveis efeitos negativos da fisiologia feminina na vasculatura pulmonar31,32. O estrogênio, no entanto, também apresentou benefícios para a vasculatura pulmonar em modelos experimentais agudos e crônicos de hipertensão pulmonar31,32. No nosso estudo, foram descobertos valores semelhantes de PAPS em homens e mulheres com HPAE. Além disso, o gênero não teve capacidade preditiva estatisticamente significativa para PAPS quando ajustado de acordo com a idade no diagnóstico (Tabela 2).

A vasorreatividade da artéria pulmonar é afetada por alterações nos níveis de estrogênio, até mesmo em uma escala fisiológica33. O status da menopausa representa uma redução importante no estrogênio em circulação em mulheres. Dos pacientes com esclerose sistêmica, as mulheres na pós-menopausa apresentaram maior risco de desenvolvimento de HAP19. Na realidade, a maioria das mulheres com hipertensão pulmonar no Centro de Hipertensão Pulmonar da Universidade de Colorado estava na pós-menopausa20.Nosso estudo possui limitações intrínsecas relacionadas às informações sobre o status da menopausa coletadas de registros médicos. Além disso, a influência real do desequilíbrio hormonal não poderia ser avaliada devido à ausência de valores hormonais séricos em nossos registros.

No subconjunto de pacientes mulheres com HPAE, a associação entre o status da menopausa e PAPS não tinha significância estatística quando ajustada para a idade (Tabela 2). Na análise univariada de pacientes com HPAE, mulheres não menopausadas apresentaram valores de PAPS significativamente mais altos em comparação aos homens; no entanto, esta associação tinha significância estatística limítrofe (p = 0,05) após o ajuste para idade (Tabela 2). Nossos resultados sugerem que as diferenças encontradas ao comparar mulheres não menopausadas e pós-menopáusicas se devem à influência da idade na PAPS. Na realidade, a correlação positiva entre os valores de PAPS e a idade tem sido vista em uma população grande de participantes sem HAP. Nesta população, a relação parece ser mediada pela disfunção diastólica do ventrículo esquerdo e enrijecimento vascular sistêmico34.

Alterações hormonais e hemodinâmicas que ocorrem durante a gravidez contribuem para a alta mortalidade materna em mulheres com doença vascular pulmonar35. A influência de gravidez prévia na apresentação clínica de HPAE, no entanto, é desconhecida. Em 20 mulheres no momento do diagnóstico de HPAE, avaliamos a influência de um histórico positivo de gravidez sobre os valores de PAPS. Dessa forma, o número reduzido de pacientes provavelmente limitou a análise. Em nossa população, o histórico positivo de gravidez não apresentou uma relação estatisticamente significativa com PAPS em mulheres com HPAE.

Há evidências de que o desequilíbrio hormonal em mulheres pode estar relacionado à gravidade dos valores de pressão pulmonar. Os modelos experimentais apresentaram hipertensão pulmonar mais severa em roedores cronicamente hipoxêmicos que tiveram seus ovários removidos que em roedores com os ovários intactos. Neste estudo, a administração de estrogênio após ovariectomia levou a uma regressão até os níveis basais da pressão pulmonar36. Além disso, um histórico de gravidez anterior mostrou valor prognóstico em pacientes grávidas com hipertensão pulmonar37. Investigamos como o gênero, status da menopausa e histórico de gravidez previram os valores de PAPS severa (> 120 mmHg) em pacientes com HPAE, mas não encontramos uma relação estatisticamente significativa (Tabela 3).

Nosso estudo contribui para o conhecimento da apresentação clínica de HPAE e sua relação com o gênero, status da menopausa e histórico de gravidez; no entanto, a função de características específicas do gênero nos processos patológicos de HPAE ainda não foi definida. Estudos posteriores são necessários para estabelecer as relações entre particularidades de gênero e a apresentação clínica de HPAE.

Conclusão

Em uma população de pacientes com HPAE, nem o gênero, nem o status da menopausa e nem o histórico de gravidez apresentou uma relação independente, estatisticamente significativa aos valores de PAPS avaliados pela ecocardiografia. As diferenças em PAPS que parecem estar relacionadas ao status da menopausa podem ser mediadas por diferenças de idade.

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Armstrong AC, Bandeira AMP, Correia LCL, Lima JAC, Sobral Filho DC; Obtenção de dados: Armstrong AC, Bandeira AMP, Melo HCO, Silveira CAM, Albuquerque E, Moraes Jr. JC, Silva AML, Sobral Filho DC; Análise e interpretação dos dados: Armstrong AC, Bandeira AMP, Correia LCL, Melo HCO, Silveira CAM, Albuquerque E, Moraes Jr. JC, Silva AML, Lima JAC, Sobral Filho DC; Análise estatística: Armstrong AC, Bandeira AMP, Correia LCL, Sobral Filho DC; Redação do manuscrito: Armstrong AC, Lima JAC, Sobral Filho DC; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Armstrong AC, Bandeira AMP, Correia LC, Melo HCO, Silveira CAM, Albuquerque E, Moraes Jr. JC, Silva AML, Lima JAC, Sobral Filho DC.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Anderson da Costa Armstrong pela Universidade de Pernambuco.

Anderson C. Armstrong

600 North Wolfe Street / Blalock 524

Baltimore, MD 21287-0409, USA

E-mail:

aarmst10@jhmi.edu

Artigo recebido em 26/10/12; revisado em 19/11/12; aceito em 06/03/13.

Lista de acrônimos e abreviações

PAPS, gênero, menopausa e gravidez em HAPAE

PAPm - pressão arterial pulmonar média

HAP - Hipertensão arterial pulmonar

PAPS - pressão sistólica da artéria pulmonar

HPAE - hipertensão arterial pulmonar associada à esquistossomose

1. Ross AG, Bartley PB, Sleigh AC, Olds GR, Li Y, Williams GM, et al. Schistosomiasis. N Engl J Med.2002;346(16):1212-20. Schistosomiasis N Engl J Med 2002 1212 20 16 346 Ross AG Bartley PB Sleigh AC Olds GR Li Y Williams GM 2. Steinmann P, Keiser J, Bos R, Tanner M, Utzinger J. Schistosomiasis and water resources development: systematic review, meta-analysis, and estimates of people at risk. Lancet Infect Dis.2006;6(7):411-25. Schistosomiasis and waterresourcesdevelopment: systematicreview, meta-analysis, and estimates of people at risk Lancet Infect Dis 2006 411 25 7 6 Steinmann P Keiser J Bos R Tanner M Utzinger J 3. Ferreira RC, Domingues AL, Bandeira AP, Markman Filho B, Albuqerque Filho ES, Correia deAraujo AC, et al. Prevalence of pulmonary hypertension in patients with schistosomal liver fibrosis. Ann Trop Med Parasitol.2009;103(2):129-43. Prevalenceofpulmonaryhypertension in patients with schistosomal liver fibrosis Ann Trop Med Parasitol 2009 129 43 2 103 Ferreira RC Domingues AL Bandeira AP Markman Filho B Albuqerque Filho ES Correia deAraujo AC 4. Souza R, Fernandes CJ, Jardim CV. Other causes of pah (schistosomiasis, porto-pulmonary hypertension and hemolysis-associated pulmonary hypertension). Semin Respir Crit Care Med.2009;30(4):448-57. Other causes of pah (schistosomiasis, porto-pulmonary hypertension and hemolysis-associated pulmonary hypertension) Semin Respir Crit Care Med 2009 448 57 4 30 Souza R Fernandes CJ Jardim CV 5. Lapa M, Dias B, Jardim C, Fernandes CJ, Dourado PM, Figueiredo M, et al. Cardiopulmonary manifestations of hepatosplenic schistosomiasis. Circulation.2009;119(11):1518-23. Cardiopulmonary manifestations of hepatosplenic schistosomiasis Circulation 2009 1518 23 11 119 Lapa M Dias B Jardim C Fernandes CJ Dourado PM Figueiredo M 6. Fernandes CJ, Jardim CV, Hovnanian A, Hoette S, Morinaga LK, Souza R. Schistosomiasis and pulmonary hypertension. Expert Rev Respir Med.2011;5(5):675-81. Schistosomiasis and pulmonary hypertension Expert Rev Respir Med 2011 675 81 5 5 Fernandes CJ Jardim CV Hovnanian A Hoette S Morinaga LK Souza R 7. Yock PG, Popp RL. Noninvasive estimation of right ventricular systolic pressure by doppler ultrasound in patients with tricuspid regurgitation. Circulation.1984;70(4):657-62. Noninvasive estimation of right ventricular systolic pressure by doppler ultrasound in patients with tricuspid regurgitation Circulation 1984 657 62 4 70 Yock PG Popp RL 8. Ristow B, Schiller NB. Stepping away from ritual right heart catheterization into the era of noninvasively measured pulmonary artery pressure. J Am Soc Echocardiogr.2009;22(7):820-2. Stepping away from ritual right heart catheterization into the era of noninvasively measured pulmonary artery pressure J Am Soc Echocardiogr 2009 820 2 7 22 Ristow B Schiller NB 9. Callou MR, Ramos PR. Hipertensão arterial pulmonar. Arq Bras Cardiol.2009;93(5 Suppl 1):156-9. Hipertensão arterial pulmonar Arq Bras Cardiol 2009 156 9 93 Callou MR Ramos PR 10. Badano LP, Ginghina C, Easaw J, Muraru D, Grillo MT, Lancellotti P, et al. Rightventricle in pulmonary arterial hypertension: haemodynamics, structural changes, imaging, and proposal of a study protocol aimed to assess remodelling and treatment effects. Eur J Echocardiogr.2010;11(1):27-37. Rightventricle in pulmonary arterial hypertension: haemodynamics, structuralchanges, imaging, and proposal of a study protocol aimed to assess remodelling and treatment effects Eur J Echocardiogr 2010 27 37 1 11 Badano LP Ginghina C Easaw J Muraru D Grillo MT Lancellotti P 11. Testani JM, St John Sutton MG, Wiegers SE, Khera AV, Shannon RP, Kirkpatrick JN. Accuracy of noninvasively determined pulmonary artery systolic pressure. Am J Cardiol.2010;105(8):1192-7. Accuracy of noninvasively determined pulmonary artery systolic pressure Am J Cardiol 2010 1192 7 8 105 Testani JM St John Sutton MG Wiegers SE Khera AV Shannon RP Kirkpatrick JN 12. Shapiro SM, Oudiz RJ, Cao T, Romano MA, Beckmann XJ, Georgiou D, et al. Primary pulmonary hypertension: improvedlong-termeffectsand survival with continuous intravenous epoprostenol infusion. J Am Coll Cardiol.1997;30(2):343-9. Primary pulmonary hypertension: improvedlong-termeffectsand survival with continuous intravenous epoprostenol infusion J Am Coll Cardiol 1997 343 9 2 30 Shapiro SM Oudiz RJ Cao T Romano MA Beckmann XJ Georgiou D 13. Fisher MR, Criner GJ, Fishman AP, Hassoun PM, Minai OA, Scharf SM, et al. Estimating pulmonary artery pressures by echocardiography in patients with emphysema. Eur Respir J.2007;30(5):914-21. Estimating pulmonary artery pressures by echocardiography in patients with emphysema Eur Respir J 2007 914 21 5 30 Fisher MR Criner GJ Fishman AP Hassoun PM Minai OA Scharf SM 14. Chemla D, de Zuttere D, Herve P. Echocardiographic evaluation of systolic and mean pulmonary artery pressure in patients with pulmonary hypertension. Eur J Echocardiogr.2011;12(12):969. Echocardiographic evaluation of systolic and mean pulmonary artery pressure in patients with pulmonary hypertension Eur J Echocardiogr 2011 969 12 12 Chemla D de Zuttere D Herve P 15. Pyxaras SA, Pinamonti B, Barbati G, Santangelo S, Valentincic M, Cettolo F, et al. Echocardiographic evaluation of systolic and mean pulmonary artery pressure in the follow-up of patients with pulmonary hypertension. Eur J Echocardiogr.2011;12(9):696-701. Echocardiographic evaluation of systolic and mean pulmonary artery pressure in the follow-up of patients with pulmonary hypertension Eur J Echocardiogr 2011 696 701 9 12 Pyxaras SA Pinamonti B Barbati G Santangelo S Valentincic M Cettolo F 16. D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension: results from a national prospective registry. Ann Intern Med.1991;115(5):343-9. Survival in patients with primary pulmonary hypertension: results from a national prospective registry Ann Intern Med 1991 343 9 5 115 D'Alonzo GE Barst RJ Ayres SM Bergofsky EH Brundage BH Detre KM 17. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, et al. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study. Ann Intern Med.1987;107(2):216-23. Primary pulmonary hypertension: A national prospective study Ann Intern Med 1987 216 23 2 107 Rich S Dantzker DR Ayres SM Bergofsky EH Brundage BH Detre KM 18. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V, et al. Pulmonary arterial hypertension in france: Results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173(9):1023-30. Pulmonary arterial hypertension in france: Results from a national registry Am J Respir Crit Care Med 2006 1023 30 9 173 Humbert M Sitbon O Chaouat A Bertocchi M Habib G Gressin V 19. Scorza R, Caronni M, Bazzi S, Nador F, Beretta L, Antonioli R, et al. Post-menopause is the main risk factor for developing isolated pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Ann N Y Acad Sci.2002;966:238-46. Post-menopause is the main risk factor for developing isolated pulmonary hypertension in systemic sclerosis Ann N Y Acad Sci 2002 238 46 966 Scorza R Caronni M Bazzi S Nador F Beretta L Antonioli R 20. Taraseviciute A, Voelkel NF. Severe pulmonary hypertension in postmenopausal obese women. Eur J Med Res.2006;11(5):198-202. Severe pulmonary hypertension in postmenopausal obese women Eur J Med Res 2006 198 202 5 11 Taraseviciute A Voelkel NF 21. Gaine SP, Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. Lancet.1998;352(9229):719-25. Primary pulmonary hypertension Lancet 1998 719 25 9229 352 Gaine SP Rubin LJ 22. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Básica. Vigilância em saúde: dengue, esquistossomose, hanseníase, malária, tracoma, tuberculose. Brasília; 2007. (Cadernos de Atenção Básica nş 21. Série A. Normas e Manuais Técnicos). Vigilância em saúde: dengue, esquistossomose, hanseníase, malária, tracoma, tuberculose 2007 23. Graham BB, Bandeira AP, Morrell NW, Butrous G, Tuder RM. Schistosomiasis-associated pulmonary hypertension: pulmonary vascular disease: the global perspective. Chest.2010;137(6 Suppl):20S-9S. Schistosomiasis-associated pulmonary hypertension: pulmonary vascular disease: the global perspective Chest 2010 20S 9S 137 Graham BB Bandeira AP Morrell NW Butrous G Tuder RM 24. Lopes AA, Bandeira AP, Flores PC, Santana MV. Pulmonary hypertension in latinamerica: pulmonary vascular disease: the global perspective. Chest.2010;137(6 Suppl):78S-84S. Pulmonary hypertension in latinamerica: pulmonary vascular disease: the global perspective Chest 2010 78S 84S 137 Lopes AA Bandeira AP Flores PC Santana MV 25. Machado C, Brito I, Souza D, Correia LC. Etiological frequency of pulmonary hypertension in a reference outpatientclinic in Bahia, Brazil. Arq Bras Cardiol.2009;93(6):629-36, 679-86. Etiological frequency of pulmonary hypertension in a reference outpatientclinic in Bahia, Brazil Arq Bras Cardiol 2009 629 36 6 93 Machado C Brito I Souza D Correia LC 26. Currie PJ, Seward JB, Chan KL, Fyfe DA, Hagler DJ, Mair DD, et al. Continuous wave Doppler determination of right ventricular pressure: a simultaneous Doppler-catheterization study in 127 patients. J Am Coll Cardiol.1985;6(4):750-6. Continuous wave Doppler determination of right ventricular pressure: a simultaneous Doppler-catheterization study in 127 patients J Am Coll Cardiol 1985 750 6 4 6 Currie PJ Seward JB Chan KL Fyfe DA Hagler DJ Mair DD 27. Berger M, Haimowitz A, Van Tosh A, Berdoff RL, Goldberg E. Quantitative assessment of pulmonary hypertension in patients with tricuspid regurgitation using continuous wave doppler ultrasound. J Am Coll Cardiol.1985;6(2):359-65. Quantitative assessment of pulmonary hypertension in patients with tricuspid regurgitation using continuous wave doppler ultrasound J Am Coll Cardiol 1985 359 65 2 6 Berger M Haimowitz A Van Tosh A Berdoff RL Goldberg E 28. Lopez-Candales A, Edelman K. Shape of the right ventricular outflow doppler envelope and severity of pulmonary hypertension. Eur Heart J Cardiovasc Imaging.2012;13(4):309-16. Shape of the right ventricular outflow doppler envelope and severity of pulmonary hypertension Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2012 309 16 4 13 Lopez-Candales A Edelman K 29. Kuppahally SS, Michaels AD, Tandar A, Gilbert EM, Litwin SE, Bader FM. Can echocardiographic evaluation of cardiopulmonary hemodynamics decrease right heart catheterizations in end-stage heart failure patients awaiting transplantation? Am J Cardiol.2010;106(11):1657-62. Can echocardiographic evaluation of cardiopulmonary hemodynamics decrease right heart catheterizations in end-stage heart failure patients awaiting transplantation? Am J Cardiol 2010 1657 62 11 106 Kuppahally SS Michaels AD Tandar A Gilbert EM Litwin SE Bader FM 30. Tramarin R, Torbicki A, Marchandise B, Laaban JP, Morpurgo M. Doppler echocardiographic evaluation of pulmonary artery pressure in chronic obstructive pulmonary disease. A European multicentre study. Working Groupon Non invasive Evaluation of Pulmonary Artery Pressure. European Office of theWorld Health Organization, Copenhagen. Eur Heart J.1991;12(2):103-11. Doppler echocardiographic evaluation of pulmonary artery pressure in chronic obstructive pulmonary disease: A European multicentre study. Working Groupon Non invasive Evaluation of Pulmonary Artery Pressure. European Office of the World Health Organization, Copenhagen Eur Heart J 1991 103 11 2 12 Tramarin R Torbicki A Marchandise B Laaban JP Morpurgo M 31. Lahm T, Crisostomo PR, Markel TA, Wang M, Weil BR, Novotny NM, et al. The effects of estrogen on pulmonary artery vasoreactivity and hypoxic pulmonary vasoconstriction: potential new clinical implications for an old hormone. Crit Care Med.2008;36(7):2174-83. The effects of estrogen on pulmonary artery vasoreactivity and hypoxic pulmonary vasoconstriction: potential new clinical implications for an old hormone Crit Care Med 2008 2174 83 7 36 Lahm T Crisostomo PR Markel TA Wang M Weil BR Novotny NM 32. Pugh ME, Hemnes AR. Development of pulmonary arterial hypertension in women: Interplay of sex hormones and pulmonary vascular disease. Womens Health (Lond Engl).2010;6(2):285-96. Development of pulmonary arterial hypertension in women: Interplay of sex hormones and pulmonary vascular disease Womens Health (Lond Engl) 2010 285 96 2 6 Pugh ME Hemnes AR 33. Lahm T, Patel KM, Crisostomo PR, Markel TA, Wang M, Herring C, et al. Endogenous estrogen attenuates pulmonary artery vasoreactivity and acute hypoxic pulmonary vasoconstriction: the effects of sex and menstrual cycle. Am J Physiol Endocrinol Metab.2007;293(3):E865-71. Endogenous estrogen attenuates pulmonary artery vasoreactivity and acute hypoxic pulmonary vasoconstriction: the effects of sex and menstrual cycle Am J Physiol Endocrinol Metab 2007 E865 71 3 293 Lahm T Patel KM Crisostomo PR Markel TA Wang M Herring C 34. Lam CS, Borlaug BA, Kane GC, Enders FT, Rodeheffer RJ, Redfield MM. Age-associated increases in pulmonary artery systolic pressure in the general population. Circulation.2009;119(20):2663-70. Age-associated increases in pulmonary artery systolic pressure in the general population Circulation 2009 2663 70 20 119 Lam CS Borlaug BA Kane GC Enders FT Rodeheffer RJ Redfield MM 35. Warnes CA. Pregnancy and pulmonary hypertension. Int J Cardiol.2004;97 Suppl 1:11-3. Pregnancy and pulmonary hypertension Int J Cardiol 2004 11 3 97 Warnes CA 36. Resta TC, Kanagy NL, Walker BR. Estradiol-induced attenuation of pulmonary hypertension is not associated with altered enos expression. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2001;280(1):L88-97. Estradiol-induced attenuation of pulmonary hypertension is not associated with altered enos expression Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2001 L88 97 1 280 Resta TC Kanagy NL Walker BR 37. Weiss BM, Zemp L, Seifert B, Hess OM. Outcome of pulmonary vascular disease in pregnancy: A systematic overview from 1978 through 1996. J Am Coll Cardiol.1998;31(7):1650-7. Outcome of pulmonary vascular disease in pregnancy: A systematic overview from 1978 through 1996 J Am Coll Cardiol 1998 1650 7 7 31 Weiss BM Zemp L Seifert B Hess OM Original Articles Pulmonary artery pressure, gender, menopause, and pregnancy in schistosomiasis-associated pulmonary hypertension

BACKGROUND: Schistosomiasis-associated pulmonary arterial hypertension (SPAH) is a major concern worldwide. However, the role of gender-specific contributing factors in SPAH is unknown. OBJECTIVE: We investigated how systolic pulmonary artery pressure (SPAP) values and the presence of severe SPAP relate to gender, menopausal status, and pregnancy history in SPAH patients. METHODS: Seventy-nine patients diagnosed with SPAH from 2000 to 2009 were assessed and 66 were enrolled in the study. Information about age, menopausal status, pregnancy, echocardiography-derived SPAP, and invasive mean pulmonary artery pressure (mPAP) was collected from medical records. The relation between values of SPAP and mPAP and their agreement for severe disease were assessed. Regression models assessed the association of gender, menopausal status, and pregnancy history with SPAP values and the presence of severe SPAP. RESULTS: Moderate correlation and good agreement for severe disease were found between mPAP and SPAP. Mean SPAP values were similar for men and women. A trend toward higher values of SPAP was found for non-menopausal women compared to men. Higher SPAP values were found for menopausal compared to non-menopausal women; the values were non-significant after adjustment for age. Pregnancy history had no association with SPAP. Menopause and positive pregnancy had no association with severe SPAP. CONCLUSION: In SPAH patients, neither gender, nor menopausal status, nor pregnancy history showed independent correlation with SPAP values assessed by echocardiography.

 Hypertension, Pulmonary Schistosomiasis Pregnancy Menopause Echocardiography, Doppler

Anderson C. ArmstrongI,II,III; Ângela M. P. BandeiraII; Luis C. L. CorreiaIV; Humberto C. O. MeloII; Carlos A. M. SilveiraII; Eugênio AlbuquerqueII; Jeová C. Moraes Jr.III; Antônio M. L. SilvaIII; João A. C. LimaI; Dário C. Sobral FilhoII

IEscola de Medicina Johns Hopkins - Divisão de Cardiologia, Baltimore, MD

IIUniversidade de Pernambuco - Faculdade de Ciências Médicas, Recife, PE

IIIUniversidade Federal do Vale do São Francisco - Colegiado de Medicina, Petrolina, PE

IVEscola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA - Brazil

Mailing Address

ABSTRACT

BACKGROUND: Schistosomiasis-associated pulmonary arterial hypertension (SPAH) is a major concern worldwide. However, the role of gender-specific contributing factors in SPAH is unknown.

OBJECTIVE: We investigated how systolic pulmonary artery pressure (SPAP) values and the presence of severe SPAP relate to gender, menopausal status, and pregnancy history in SPAH patients.

METHODS: Seventy-nine patients diagnosed with SPAH from 2000 to 2009 were assessed and 66 were enrolled in the study. Information about age, menopausal status, pregnancy, echocardiography-derived SPAP, and invasive mean pulmonary artery pressure (mPAP) was collected from medical records. The relation between values of SPAP and mPAP and their agreement for severe disease were assessed. Regression models assessed the association of gender, menopausal status, and pregnancy history with SPAP values and the presence of severe SPAP.

RESULTS: Moderate correlation and good agreement for severe disease were found between mPAP and SPAP. Mean SPAP values were similar for men and women. A trend toward higher values of SPAP was found for non-menopausal women compared to men. Higher SPAP values were found for menopausal compared to non-menopausal women; the values were non-significant after adjustment for age. Pregnancy history had no association with SPAP. Menopause and positive pregnancy had no association with severe SPAP.

CONCLUSION: In SPAH patients, neither gender, nor menopausal status, nor pregnancy history showed independent correlation with SPAP values assessed by echocardiography (Arq Bras Cardiol. 2013; [online].ahead print, PP.0-0).

Keywords: Hypertension, Pulmonary; Schistosomiasis; Pregnancy; Menopause; Echocardiography, Doppler.

Introduction

Schistosomiasis affects about 207 million people worldwide and is known as a potential trigger for the pulmonary arterial hypertension (PAH) immune-inflammatory pathway. Schistosomiasis-associated PAH (SPAH) is recognized as one of the most important etiologies of PAH - with a prevalence of approximately 5% in patients with hepatosplenic schistosomiasis. PAH is a high-risk condition, related to elevated rates of mortality1-6. However, literature regarding the clinical presentation of SPAH is limited.

Echocardiography-derived systolic pulmonary artery pressure (SPAP) is usually used to screen patients suspected of PAH. Adding right atrial pressure to the pressure gradient between right atrium and ventricle has been validated as a method to assess SPAP over the decades7,8. In fact, SPAP assessed by Doppler-echocardiography is a well-established method in clinical practice, being widely available, inexpensive, and safe9-15.

In PAH clinical presentation, the role of gender-specific characteristics is controversial. Despite the evidence that female hormonal balance could be related to pulmonary artery pressure, studies have failed to demonstrate significant differences in the prognosis of PAH in men compared to women16-18. Moreover, the interest in menopausal aspects of PAH is growing, as postmenopausal women have shown significant susceptibility to elevated pulmonary pressure19,20.

We investigated how SPAP values and severity relate to gender in patients with SPAH. We also explored the association of SPAP with menopausal status and pregnancy history in the female population. Finally, we compared echocardiography-derived SPAP values to values of invasive mean pulmonary artery pressure (mPAP).

Methods

Study design and population

We enrolled 89 patients (67% women) who had been diagnosed with SPAH by the Pulmonary Hypertension Group at University of Pernambuco (Recife, Brazil) between January 2000 and November 2009. Investigation for PAH follows the protocol suggested by Gaine and Rubin, including diagnostic right-chamber catheterization to ensure values of mPAP > 25 mmHg and pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) <15 mmHg21. The diagnosis of schistosomiasis is individually assessed and based on exposure history and stool samples, with confirmatory rectal biopsy and/or serology in specific cases22. In the absence of other etiology, SPAH was defined when schistosomiasis and portal fibrosis were present in a patient with PAH assessed by invasive right-chamber catheterization. Our study was approved by the local ethics committee.

SPAP assessment

SPAP data were collected from the first registered echocardiogram performed and interpreted by staff cardiologists at the institution of enrolment. Suboptimal echocardiogram views or inadequate tricuspid regurgitation were present in 4 men and 9 women. The institution's protocol to assess SPAP dictates the following: (a) patient in the left lateral decubitus position; (b) color flow Doppler imaging is used to identify and guide alignment of the cursor with the tricuspid regurgitant jet; (c) using continuous-wave Doppler, tricuspid regurgitation velocity is assessed from different views to measure peak velocity (v); (d) transtricuspid pressure gradient is calculated using the modified Bernoulli equation (4v2)7; (e) right atrial pressure is evaluated by assessing the respiratory variation in the diameter of the inferior vena cava (values estimated as 5, 10, or 15 mmHg); and (f) SPAP is calculated by adding the transtricuspid pressure gradient to the atrial pressure estimate. The measurement is not performed if there is evidence of obstruction to pulmonary artery flow, such as pulmonary stenosis or right ventricular outflow obstruction.

Additional data acquisition

Information on age, menopausal status, and pregnancy history at the diagnosis of SPAH was collected from medical records on all patients followed in the institution. Information on menopausal status was present in 35 women (58% menopause positive) and data on pregnancy history was collected in 20 women (13 had positive history for pregnancy; 56% vs. 73% for non-menopausal vs. menopausal women, respectively). Invasive mean pulmonary artery pressure (mPAP), assessed by diagnostic right-chamber catheterization, was also collected if the interval to the assessment of echocardiography-derived SPAP did not exceed 6 months (n = 42; 81% females; age 44.5 ± 14.3 years; SPAP 96.7 ± 28.8 mmHg; and mPAP 60.3 ± 14.7 mmHg).

Statistical analysis

The software STATA, version 11.2, was used to perform the statistical analysis on a cross-sectional basis. Student's t-test was used to assess differences between mean values and the z-test was used to assess differences between proportions. Severe SPAP and mPAP were defined as the 4th quartile in both cases (> 120 mmHg and > 76 mmHg for SPAP and mPAP, respectively). The relationship between echocardiography-derived SPAP and invasive mPAP was assessed by Pearson's correlation. Percent agreement and Cohen's kappa coefficient for severe classification of SPAP and mPAP were also computed.

The relation of SPAP, gender, and menopausal status was assessed using linear regression. Logistic regression was used to compute odds ratios for severe SPAP, according to gender and menopausal status. Regression models were performed on univariate and multivariate bases, adjusted to age at diagnosis. Menopausal status as a predictor of SPAP values was compared to male gender and as a binary variable in a female-only subset. For a subgroup of women diagnosed with SPAH, an additional analysis assessed the influence of pregnancy history (used as a binary variable) in the regression models.

Results

A total of 66 patients with data on SPAP were included. Patient characteristics are shown in Table 1, arranged according to gender and menopausal status. A moderate correlation was found between mPAP and SPAP (r = 0.51, p < 0.001; Figure 1). In this group, both methods classified 10 cases as severe SPAH, agreeing in 82% of the classifications (Kappa coefficient = 0.3; p < 0.01). Mean SPAP values were similar for men and women (Table 1). In addition, no significant difference was found when menopausal women were compared to men. However, higher values of SPAP were found for non-menopausal women compared to men, with a trend in significance (Table 2).

Among females, statistically significant higher mean SPAP values and ages were found for menopausal women (Table 1). However, the differences become non-significant after adjustment for age. The mean SPAP was 118.3 ± 32.3 mmHg and 95.1 ± 26.2 mmHg (p = 0.1) for women without and with previous pregnancy, respectively. No statistical significance was found when history of pregnancies was added as a covariate (Table 2).

Considering the prediction of severe SPAH (SPAP > 120 mmHg), the presence of menopause and a positive history for pregnancy were consistently associated with low odds ratios; however, although trends were present, no statistically significant odds ratio was reported (Table 3).

More than 770 million people worldwide are at risk of contracting schistosomiasis2,23. The prevalence of elevated pulmonary pressures in patients with schistosomiasis is still controversial, but it has been reported as one of the most important etiologies of PAH1-5,24,25. This is the first study to assess the influence of gender on echocardiography-derived SPAP and to investigate the role of menopausal status and pregnancy history among patients diagnosed with SPAH.

The estimation of SPAP by Doppler echocardiography is validated, safe, usually feasible, and universally adopted in screening protocols for PAH8,26-28. We showed a moderate correlation between echocardiography-derived SPAP and invasive measurement of mPAP in patients with SPAH (Figure 1), with 82% of agreement and a fair Kappa coefficient when classifying the most severe cases. mPAP values assessed by right-chamber catheterization are considered the gold standard for the diagnosis of PAH. Similar to our study, diverse reports have shown that the correlation between SPAP values estimated by echocardiography and determined invasively is moderate to strong7,11,12,29,30.

We found a predominance of females in our SPAH patients (67%). A similar predominance of females has been reported for other PAH etiologies, but the real influence of gender in PAH is still controversial. The higher prevalence of PAH in women compared to men, the thrombogenic effects of estrogen, and the fluctuation of estrogen metabolites may indicate potential negative effects of female physiology on the pulmonary vasculature31,32. Estrogen, however, also showed benefits for pulmonary vasculature in both acute and chronic experimental models of pulmonary hypertension31,32. We found similar values of SPAP in men and women with SPAH. Moreover, gender had no statistically significant predictive ability for SPAP when adjusted for age at diagnosis (Table 2).

Pulmonary artery vasoreactivity is affected by changes in estrogen levels, even in a physiological range33. Menopausal status represents an important decrease in the circulating estrogen in women. Among patients with systemic sclerosis, postmenopausal women have shown an increased risk for the development of PAH19. In fact, the majority of pulmonary hypertensive women in the University of Colorado Pulmonary Hypertension Center were postmenopausal20. Our study has intrinsic limitations related to the information on menopausal status collected from medical records. In addition, the real influence of hormonal imbalance could not be assessed, due to the absence of serum hormonal values in our data.

In the subset of SPAH patients who were women, the association between menopausal status and SPAP had no statistical significance when adjusted for age (Table 2). In univariate analysis with SPAH patients, non-menopausal females showed significantly higher SPAP values compared to men; however, this association had borderline statistical significance (p = 0.05) after adjustment for age (Table 2). Our results suggest that the differences found comparing post-menopausal and non-menopausal subjects are due to the influence of age on SPAP. In fact, the positive correlation between SPAP values and age has been seen in a large population of participants free of PAH. In this population, the relationship seems to be mediated by left ventricular diastolic dysfunction and systemic vascular stiffening34.

Hormonal and hemodynamic changes that occur during pregnancy contribute to the high maternal mortality in women with pulmonary vascular disease35. The influence of previous pregnancies on the clinical presentation of SPAH, however, is unknown. In 20 women at the time of diagnosis for SPAH, we assessed the influence of a positive pregnancy history on the values of SPAP. Thus, the reduced number of patients probably limited the analysis. In our population, positive pregnancy history did not show statistically significant association with SPAP in women with SPAH.

There is evidence that female hormonal imbalance may relate to the severity of pulmonary pressure values. Experimental models showed more severe pulmonary hypertension in chronically hypoxemic rodents that have had their ovaries removed than those with intact ovaries. In this study, the return of estrogens after an ovariectomy led to a regression to baseline levels of pulmonary pressure36. Moreover, a history of previous pregnancies showed prognostic value in pregnant patients with pulmonary hypertension37. We investigated how gender, menopausal status, and pregnancy history predicted severe SPAP values (> 120 mmHg) in SPAH patients, but found no statistically significant association (Table 3).

Our study contributes to the knowledge of SPAH clinical presentation and its relation to gender, menopausal status, and pregnancy history; however, the role of gender-specific characteristics in the pathological processes of SPAH is yet to be defined. Further studies are needed to establish the relations between gender particularities and SPAH clinical presentation.

Conclusion

In a population of SPAH patients, neither gender, nor menopausal status, nor pregnancy history showed a statistically significant, independent relationship to SPAP values assessed by echocardiography. Differences in SPAP that appear to be related to menopausal status seem to be mediated by age differences.

Author contributions

Conception and design of the research: Armstrong AC, Bandeira AMP, Correia LCL, Lima JAC, Sobral Filho DC; Acquisition of data: Armstrong AC, Bandeira AMP, Melo HCO, Silveira CAM, Albuquerque E, Moraes Jr. JC, Silva AML, Sobral Filho DC; Analysis and interpretation of the data: Armstrong AC, Bandeira AMP, Correia LCL, Melo HCO, Silveira CAM, Albuquerque E, Moraes Jr. JC, Silva AML, Lima JAC, Sobral Filho DC; Statistical analysis: Armstrong AC, Bandeira AMP, Correia LCL, Sobral Filho DC; Writing of the manuscript: Armstrong AC, Lima JAC, Sobral Filho DC; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Armstrong AC, Bandeira AMP, Correia LC, Melo HCO, Silveira CAM, Albuquerque E, Moraes Jr. JC, Silva AML, Lima JAC, Sobral Filho DC.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Anderson da Costa Armstrong, from Universidade de Pernambuco.

References