FUNDAMENTO: O impacto do uso do ultrassom intracoronariano (USIC) na implantação de stents tem resultados inconclusivos. OBJETIVO: Revisão sistemática, com metanálise, do impacto do USIC na implantação de stents quanto à evolução clínica e angiográfica. MÉTODOS: Efetuada busca nas bases Medline/Pubmed, CENTRAL, Embase, Lilacs, Scopus e Web of Science. Incluídos estudos clínicos randomizados (ECR) que avaliaram o implante de stents, orientados pela USIC, comparados com aqueles utilizando a angiografia isoladamente (ANGIO). O intervalo mínimo de acompanhamento foi de seis meses, avaliados os desfechos: trombose, mortalidade, infarto do miocárdio, revascularização percutânea e cirúrgica, eventos cardiovasculares maiores (ECVM) e reestenose. Os desfechos binários foram apresentados considerando o número de eventos em cada grupo; as estimativas foram geradas por um modelo de efeitos aleatórios, considerando a estatística de Mantel-Haenzel como ponderadora e magnitude de efeito ao risco relativo (RR) com seu respectivo intervalo de confiança de 95% (IC 95%). Para quantificação da consistência entre os resultados de cada estudo, utilizou-se o teste de inconsistência I² de Higgins. RESULTADOS: Avaliados 2.689 artigos, incluídos 8 ECR. Houve redução de 27% na reestenose angiográfica (RR: 0,73; IC 95%: 0,54 - 0,97; I² = 51%) e redução estatisticamente significativa nas taxas de revascularizações percutânea e geral (RR: 0,88; IC 95%: 0,51 - 1,53; I² = 61% e RR: 0,73; IC 95%: 0,54 - 0,99; I² = 55%), sem diferença estatística na revascularização cirúrgica (RR: 0,95; IC 95%: 0,52 - 1,74; I² = 0%) em favor do USIC vs. ANGIO. Não foram observadas diferenças nos demais desfechos na comparação entre as duas estratégias. CONCLUSÃO: Angioplastias com implante de stents guiadas por USIC reduzem taxas de reestenose e de revascularizações, não tendo impacto nos desfechos ECVM, infarto agudo do miocárdio, mortalidade ou trombose.
IUniversidade Federal do Maranhão, São Luiz, MA
IIInstituto de Ensino e Pesquisa do Hospital do Coração, São Paulo, SP - Brasil
O ultrassom intracoronário (USIC) é uma técnica de acesso invasivo que permite a aquisição de imagens tomográficas dinâmicas,
Teoricamente, a utilização do USIC poderia melhorar os resultados, a longo prazo, de angioplastias com implante de stents. Estes melhores resultados decorreriam de pelo menos três fatores: a confirmação de que não restou estenose residual significativa nem ocorreu dissecção da artéria; a certeza de identificação e remoção de placa calcificada que limitasse a expansão do stent; a visualização de um ganho luminal ótimo.
Estudos que avaliaram o potencial benefício de procedimentos percutâneos guiados pelo IVUS, quando comparados com aqueles que utilizaram apenas angiografia (ANGIO) na redução da reestenose, foram inconclusivos em demonstrar maior eficácia3-9.
Além disso, dados mais recentes sugerem que a utilização do USIC pode prevenir trombose dos stents farmacológicos10.
A realização de intervenções percutâneas para implante de stents farmacológicos guiadas pelo USIC, que permitiriam a identificação e subsequente tratamento dos fatores de risco para a reestenose intra
Na última década, vários estudos randomizados investigaram a utilização rotineira do USIC na implantação de stents, no entanto, os resultados foram inconclusivos3-9.
Neste estudo, avaliamos o impacto da utilização de rotina do USIC na implantação de stents, por intermédio de revisão sistemática com metanálise, na sua evolução clínica e angiográfica.
O método desta pesquisa seguiu as recomendações para a realização de revisões sistemáticas propostas pela Colaboração Cochrane, bem como as demais recomendações para revisões sistemáticas11-13.
Focalizaram-se ensaios clínicos randomizados (ECR) que compararam angioplastias coronarianas com implante de stents utilizando o USIC, com angioplastias orientadas apenas angiograficamente (ANGIO), com período de seguimento de, pelo menos, seis meses.
Foram avaliados os seguintes desfechos: trombose, mortalidade, infarto do miocárdio (IAM), revascularização percutânea e cirúrgica, reestenose e eventos cardiovasculares maiores (ECVM), de acordo com a definição de cada estudo. Apesar de pequenas variações quanto à definição do ECVM, a maioria dos estudos definiu como desfecho combinado de mortalidade (IAM) e necessidade de qualquer outro procedimento de revascularização ao longo do seguimento. Sempre que possível, e reportados pelos estudos, os desfechos clínicos que compuseram o desfecho combinado foram avaliados de forma individual.
A recuperação dos artigos foi realizada de forma abrangente nas seguintes bases de dados eletrônicas: Medline / Pubmed, CENTRAL, Embase, Lilacs, Scopus e Web of Science. Não houve restrição de idioma e as bases foram pesquisadas desde a data de disponibilidade até novembro de 2010. Revisões prévias foram consultadas para identificação e adição de demais possíveis estudos relevantes.
As estratégias foram elaboradas, sempre que possível, utilizando o vocabulário controlado de descritores de assunto (Mesh/Medline, Emtree/Embase e DeCs/BVS). Além disso, utilizaram-se palavras de texto Word, sinônimos, sintaxes, combinadas com os operadores boleanos "OR" para adição e "AND" para relação dos termos. Os descritores de assunto do MESH/Medline foram sensibilizados pela estratégia da adição dos "entry terms".
Os principais termos para a busca foram: "Ultrasonography", "Ultrasonography, Interventional", "Coronary Artery Disease", "Angioplasty", "Coronary Angiography", "ultrassonografia", "ultrassom", "ultrassom de intervenção", "ultrassonografia de intervenção", "angiografia coronária", "doença cardíaca coronária", "angioplastia coronária, transluminal percutânea".
O filtro utilizado para recuperação apenas de ensaios clínicos randomizados foi o elaborado pela Cochrane, com alta sensibilidade.
A soma das bases de dados pesquisadas totalizou 2.689 artigos. Inicialmente, 518 referências foram excluídas por estarem em duplicata. Estas 2.171 referências remanescentes tiveram sua elegibilidade confirmada pela leitura de título e resumo (quando disponível).
Duplas de revisores independentes realizaram esta seleção. Artigos sugestivos de inclusão, ou que não possuíam resumo, mas títulos sugestivos, passavam então para a etapa seguinte de avaliação da elegibilidade por texto completo.
Nesta etapa, 57 artigos tiveram sua elegibilidade avaliada pela leitura do artigo em forma de texto completo e guiada por uma ficha clínica padronizada. Quando excluídos, as razões para exclusão ficaram registradas. Foram selecionados oito artigos para extração de dados (
A análise estatística foi realizada em duas etapas utilizando o módulo Metaview do programa de computador Review Manager (RevMan, 2000), produzido pela Colaboração Cochrane11. Na primeira etapa, procedeu-se a análise descritiva das características de base dos pacientes, definições de desfechos e intervenções utilizadas. Os desfechos binários foram apresentados considerando-se o número de eventos em cada grupo. Para os desfechos binários, as estimativas foram geradas por um modelo de efeitos aleatórios, para tanto, considerou-se a estatística de Mantel-Haenzel, como ponderador, e magnitude de efeito o risco relativo (RR) com seu respectivo intervalo de confiança de 95% (IC 95%). Para quantificação da consistência entre os resultados de cada estudo, utilizou-se o teste de inconsistência (I2) de Higgins.
A avaliação da qualidade do estudo envolveu uma adequada sequência de alocação aleatória, cegamento dos investigadores, cegamento dos participantes, cegamento dos desfechos, uso de análise com intenção de tratar.
Os resultados encontrados foram reportados como: "sim" "não", "não está claro" e "não reportado", sendo realizada uma avaliação qualitativa da tabela gerada por estas informações. A qualidade da evidência gerada pela metanálise para cada desfecho foi avaliada utilizando-se o programa GRADE profiler versão 3.2.
Para cada desfecho, a qualidade da evidência foi avaliada observando-se cinco aspectos: (1) limitação do desenho do estudo; (2) consistência dos resultados; (3) evidência direta; (4) precisão; (5) potencial de viés de publicação.
Os resultados estão expostos e comentados nas tabelas e nos gráficos de metanálises. As características dos estudos incluídos estão demonstradas na
O desfecho mortalidade foi avaliado em todos os estudos6,7,9,14-18. E detectou-se que as angioplastias guiadas pelo USIC estiveram associadas com um aumento não significante de 54% na mortalidade em razão de todas as causas: RR: 1,54; IC 95%: 0,85 - 2,78; I2 = 0% (
Sete artigos6,7,14-18 avaliaram o desfecho IAM. Como nem todos os artigos apresentaram de maneira precisa o tipo de IAM, optou-se, neste artigo, por descrever os resultados globais, incluindo aqueles infartos com e sem onda Q. A realização de angioplastias guiadas pelo USIC esteve associada com uma redução não significante de 27% de IAM (RR: 0,73; IC 95%: 0,43 - 1,16; I2 = 12%) (
A qualidade da evidência avaliada pelo Grade foi baixa em virtude das estimativas de efeito terem variado mais que 25% entre os estudos, e o estudo de maior peso na metanálise revelou tendência oposta de efeito em relação aos demais estudos incluídos, gerando, por conseguinte, inconsistência.
Não foi possível analisar os desfechos pela terminologia revascularização da lesão-alvo (RLA) e revascularização do vaso-alvo (RVA), pois as definições variaram entre os estudos. Além disso, alguns estudos indicaram resultados nos quais a diminuição do número de revascularizações foi altamente significante, contudo sem especificar se a revascularização foi percutânea ou cirúrgica e em que artéria foi realizada. Assim, optou-se por uma análise mais genérica, especificada por tipo de intervenção/procedimento. Considerou-se, como desfecho, procedimento de revascularização: cirúrgico, ou por angioplastia.
Houve redução estatisticamente significante de 27% no número de revascularizações, no grupo de angioplastias guiadas pelo USIC (RR: 0,73; IC 95%: 0,54 - 0,99; I2 = 55%). Observou-se ainda redução não significativa de revascularizações por angioplastias no grupo USIC (RR: 0,88; IC 95%: 0,51 - 1,53; I2 = 61% (
A qualidade da evidência avaliada pelo Grade foi moderada devido aos intervalos de confiança não se sobreporem totalmente entre os estudos.
Em sete estudos6,7,14-18 foram relatados ECVM, sendo que o estudo AVID incluiu ainda o desfecho clínico trombose de stent, que não foi incluído nos demais estudos.
Houve redução não significante do ECVM, no grupo com angioplastias guiadas pelo USIC, de 14% (RR: 0,86; IC 95%: 0,70 - 1,07; I2 = 55%) (
A qualidade da evidência avaliada pelo Grade foi moderada em razão dos intervalos de confiança não se sobreporem totalmente entre os estudos.
Em dois estudos15,16 foram relatados o desfecho trombose. A angioplastia guiada pelo USIC esteve associada a uma redução não significante de 10% dos casos de trombose (RR: 0,90; IC 95%: 0,37 - 2,22; I2 = 0%) (
A qualidade da evidência avaliada pelo Grade foi baixa porque os dois estudos que reportaram este desfecho apresentaram tendências opostas de medidas de efeitos, e apenas dois estudos reportaram dados para este desfecho.
Em seis estudos6,7,9,14,17,18 foram relatados o desfecho reestenose angiográfica. Detectou-se uma redução não significante de 27% de reestenose angiográfica no grupo com angioplastias guiadas pelo USIC (RR: 0,73; IC 95%: 0,54 - 0,97; I2 = 51%) (
A presente metanálise demonstrou que angioplastias com implante de stents guiadas pelo USIC, quando comparadas com aquelas sem o seu uso, estão associadas com uma redução significativa na necessidade de novas revascularizações e reestenose angiográfica, apresentando ainda uma redução não significante nos desfechos de MACE, infarto agudo do miocárdio e trombose de stent. No entanto, estiveram associadas com um aumento não significante na mortalidade por todas as causas.
A avaliação do desfecho reestenose foi realizada em seis estudos6,7,9,14,17,18. A ocorrência de reestenose angiográfica foi menor no grupo com angioplastia guiada pelo USIC, em cinco destes estudos. A redução da reestenose variou de 64%18 a 18%14.
A expansão subótima do stent resultou em redução da área transversal do stent, observada ao USIC, sendo um dos mais importantes preditores de reestenose após o implante de stents não farmacológicos19.
Devido a esses achados, vários estudos avaliaram se o uso rotineiro do USIC, durante a implantação de stents, traria benefício clínico, assim, levando à redução da taxa de reestenose intra-stent.
O primeiro destes estudos foi um estudo multicêntrico que comparou angioplastias guiadas por USIC ou por ANGIO. Foi observado benefício utilizando o USIC na fase precoce do estudo, quando o grupo que utilizou o USIC teve uma maior pós-dilatação com o uso de balões maiores (reestenose aos seis meses de 9,2%
Em seguida, vários pequenos estudos prospectivos assinalaram a superioridade de angioplastias guiadas pelo USIC sobre as angioplastias guiadas pela ANGIO, com redução da taxa de reestenose em seis meses de seguimento.
O RESIST (REStenosis after IVUS-guided Stenting study) foi o primeiro estudo randomizado a investigar o impacto do USIC na evolução de pacientes submetidos a ANGIO. Ainda que tenha analisado apenas 155 pacientes, o estudo referiu tendência a uma menor taxa de reestenose no seguimento de seis meses no grupo que realizou angioplastia guiada pelo USIC9.
Estes resultados também foram observados por Blasini e cols.4, que apontaram uma redução significativa na taxa de reestenose angiográfica no seguimento de seis meses com o uso do USIC (20,9%
O Estudo OPTICUS (The OPTimization with IVUS to reduce stent restenosis) foi o maior estudo randomizado para avaliar se a utilização do USIC reduziria a taxa de reestenose intra-stent. Os objetivos primários do estudo foram a taxa de reestenose intra-stent, o menor diâmetro luminal e a percentagem de estenose em seis meses de acompanhamento. O objetivo secundário foi a taxa de ECVM aos seis e doze meses de seguimento. Não foi observada diferença em nenhum dos objetivos entre os dois grupos, concluindo-se pela não superioridade do uso do USIC no implante do stent6.
O Estudo TULIP (The Thrombocyte activity evaluation and effects of Ultrasound guidance in Long Intracoronary stent Placement Study)7 comparou de maneira randomizada a implantação de stent guiada pelo USIC ou ANGIO, em lesões longas (> 20mm). Houve benefício no grupo guiado pelo USIC, considerado de alto risco para reestenose intra-stent.
De modo geral, esses estudos não relataram, de maneira inequívoca, se o uso rotineiro do USIC no implante de stent era capaz de reduzir as taxas de reestenose intra-stent.
Esses resultados estão provavelmente relacionados a fatores observados, nesses estudos, tais como o papel da insuflação com alta - pressão para prevenir uma expansão não adequada do stent (o que se relaciona com a reestenose), que foi progressivamente incorporado na prática clínica, reduzindo, assim, o potencial benefício do USIC.
Os stents farmacológicos são superiores àqueles não farmacológicos em relação às taxas de reestenose e subsequentes procedimentos de revascularização8,20.
Apesar dessas vantagens, a reestenose não foi abolida, e as taxas de RLA alcançam 10% em dois anos de evolução19. O aumento do uso dos stents farmacológicos em pacientes mais graves e com lesões complexas acarretou um significante aumento das taxas de reestenose, maior do que aquele observado nos estudos randomizados21.
Em virtude dos resultados encorajadores, observados com a realização de angioplastias guiadas pelo USIC com os stents não farmacológicos, estudos foram desenvolvidos para avaliarem o seu papel nas angioplastias, utilizando os stents farmacológicos.
A não expansão adequada do stent tem sido relatada como o mecanismo predominante na reestenose dos stents farmacológicos. Com a supressão da proliferação miointimal, alcançada com os stents farmacológicos, a não expansão adequada do stent passou a ser o principal mecanismo na ocorrência da reestenose22.
Em um estudo com 499 pacientes (543 lesões), acompanhados por seis meses, com controle angiográfico após o implante de stents farmacológicos, a área mínima do stent pós-procedimento e o comprimento do stent ao USIC foram os fatores preditores para reestenose dos stents farmacológicos23.
Os pontos de corte que determinaram reestenoses foram: uma área mínima do stent de 5,5mm e um comprimento de 40 mm. Resultado semelhante foi observado em estudo que utilizou o USIC no implante de stents farmacológicos e avaliou 33 lesões com 26 reestenoses intra-stents, encontrando uma área mínima do stent de 5,0mm em 67% dos casos de reestenose24.
Em outro estudo, utilizando o USIC para implante de stents farmacológicos, 82% dos casos de reestenoses apresentavam uma área mínima pós-procedimento menor que 5 mm, sendo também observadas áreas transversais menores que 3 e 4 mm25.
Estes estudos sugerem uma relação entre uma área mínima transversal do stent e a ocorrência de reestenose. Ademais, quanto maior a área mínima transversal pós-procedimento menor a sua ocorrência.
A não cobertura adequada da lesão pode também contribuir para a reestenose dos stents farmacológicos. Em um subestudo do SIRIUS, as bordas de 167 stents foram estudadas, sendo identificadas dezoito estenoses de bordas em um acompanhamento angiográfico de oito meses, sugerindo que uma inadequada cobertura da placa pode determinar estenose da borda do stent, que poderia ser evitada com o uso do USIC26.
O resultado desta metanálise é concordante com metanálise realizada por Casella e cols.27, que detectaram redução significante de 19% no desfecho reestenose angiográfica.
A avaliação do desfecho revascularização foi realizada em sete estudos6,7,14-18, sendo observada uma redução significativa de 27% na necessidade de revascularização no grupo USIC, quando analisadas conjuntamente revascularizações cirúrgicas ou por angioplastia.
A ocorrência de revascularização foi significantemente menor no grupo com angioplastia guiada pelo USIC, em cinco destes estudos. Esta redução variou de 60%7 a 32%16, e manteve-se quando focadas apenas revascularizações com angioplastias; já no grupo de revascularizações com cirurgias houve menor número de procedimentos no grupo USIC, porém sem significância estatística.
A avaliação do desfecho de nova revascularização, entre os vários estudos, apresenta algumas dificuldades:
1ª. Precisa ser expresso quanto ao vaso que foi revascularizado e não a outro vaso obstruído;
2ª. Distinguir revascularização percutânea da revascularização cirúrgica.
Isso acontece com a revascularização porque alguns estudos mostram resultados nos quais a diminuição do número de revascularizações é altamente significante sem especificar se percutânea ou cirúrgica e em que artéria foi realizada.
Considerou-se revascularização como requerimento clínico ou de procedimento de revascularização: quer cirúrgico, quer por angioplastia. Não foi possível analisar os desfechos pela terminologia RLA e RVA, pois as definições variaram entre os estudos. Assim, optou-se por uma análise mais genérica, especificada por tipo de intervenção/procedimento.
Os resultados deste estudo estão de acordo com aqueles encontrados em outra metanálise27, a qual assinalou redução significante pertinente à necessidade de revascularização no grupo com angioplastia guiada pelo USIC, principalmente redução de revascularizações por angioplastias.
Houve redução não significante dos desfechos: infarto agudo do miocárdio, ECVM e trombose de stent no grupo com angioplastias guiadas pelo USIC.
A definição de ECVM é variável de estudo a estudo, porém na maioria dos trabalhos é uma combinação de morte, infarto não fatal e RVA. Alguns estudos, todavia, incluem ainda: nova revascularização por angioplastia ou revascularização cirúrgica e trombose subaguda do stent.
Metanálise recente27 revelou redução significativa de ECVM (18,7%
Esses resultados estão de acordo com os encontrados no estudo em foco, no qual se detectou uma redução de 14% de ECVM no grupo USIC. Ainda que não se tenha determinado especificamente as taxas de RVA, a redução significativa de novas revascularizações, tanto por angioplastias quanto por revascularizações cirúrgicas, na ordem de 27%, no grupo USIC, contribuiu para esta redução do ECVM.
Dois estudos15,16 avaliaram o desfecho trombose do stent com redução não significante de 10% favorável ao grupo USIC. Esse resultado vai ao encontro daqueles de Casella e cols.27, que observou redução não significante de 12% de trombose subaguda no grupo USIC. A trombose subaguda do stent foi uma limitação inicial no implante de stents, com uma incidência de 10-15%28,29. A utilização de dupla antiagregação antiplaquetária e a liberação do stent com altas pressões reduziram a taxa de eventos trombóticos pós-angioplastia para níveis de 0,9%30.
O primeiro estudo utilizando USIC para avaliar trombose subaguda do stent observou que a menor dimensão do lúmen e a dissecção pós-procedimento foram preditores independentes para este desfecho, em análise uni e multivariada, respectivamente31.
Um registro multicêntrico foi realizado para avaliar o papel do USIC em predizer trombose do stent, quando comparado à angiografia. Este estudo incluiu pacientes que apresentaram trombose do stent após angioplastias guiadas pelo USIC.
Ao menos um achado anormal observado pelo USIC (mau posicionamento do stent, dissecção, trombo ou expansão não adequada) esteve presente em 94% dos 53 pacientes estudados. Alterações angiográficas estiveram presentes em apenas 32% dos pacientes. Esses achados sugeriram que o uso do USIC era superior à angiografia durante a angioplastia com implante de stents32. No entanto, não foi realizado nenhum estudo avaliando se o uso rotineiro do USIC diminuiria as taxas de trombose do stent.
Em recente registro, avaliando pacientes submetidos à angioplastia com implante de stents farmacológicos, foram comparados os pacientes que realizaram angioplastias guiadas pelo USIC com aqueles guiados pela ANGIO. Houve uma significativa redução na trombose subaguda (0,5%
Existem poucos estudos avaliando os achados do USIC em pacientes com trombose tardia do stent. Os mecanismos para trombose tardia dos stents são multifatoriais e os achados observados durante o procedimento não se correlacionam com os eventos tardios. Estudo caso-controle observou uma grande prevalência do mau posicionamento do stent em pacientes apresentando trombose tardia (>12 meses)33.
A incidência de aposição incompleta do stent foi de 77% na trombose tardia e de 12% no grupo-controle (p < 0,001). Ainda que a relação entre mau posicionamento do stent e trombose tardia permaneça controversa, o uso do USIC durante a angioplastia pode evitar o mau posicionamento do stent, o que reduziria a trombose tardia do stent.
Os nossos dados estão de acordo com duas metanálises recentes. Aquela realizada por Parise e cols.34, com resultados semelhantes, diferindo apenas no benefício observado no uso do USIC na redução dos casos de ECVM (OR 0,72, IC 95%: 0,52 - 0,99), que não foi apresentado na presente análise. Quanto à metanálise realizada por Sbruzzi e cols.35, os resultados deste estudo são semelhantes.
A utilização do USIC na realização de angioplastias, quando comparada com angioplastias guiadas por ANGIO quantitativa, reduz com significância estatística a necessidade de novas revascularizações e reestenose angiográfica.
A sua utilização não se associa à diferença estatisticamente significativa nos desfechos mortalidade, trombose, infarto do miocárdio e ECVM, quando comparado a angioplastias com implante de stents realizados sem a sua utilização.
Não se evidenciaram vantagens clínicas claras da utilização rotineira do USIC para guiar a realização de angioplastias com implante de stents.
Para a confirmação definitiva dos dados apresentados, torna-se necessária a realização de ensaios clínicos randomizados no novo cenário de stents farmacológicos e o uso de potentes estratégias de antiagregação plaquetária, após a implantação de stents.
Concepção e desenho da pesquisa: Figueiredo Neto JA, Nogueira IAL, Berwanger O; Obtenção de dados e Análise e interpretação dos dados: Figueiredo Neto JA, Nogueira IAL, Figueiro MF, Buehler AM; Análise estatística: Figueiro MF, Buehler AM, Berwanger O; Obtenção de financiamento: Figueiredo Neto JA, Nogueira IAL; Redação do manuscrito: Figueiredo Neto JÁ; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Figueiredo Neto JA, Figueiro MF, Buehler AM, Berwanger O.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi financiado por MCT, CNPq, CT-Saúde, SCT1E e DECIT.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
José Albuquerque de Figueiredo Neto Rua Rui Ribeiro Mesquita, Ed. Dom Gabriel, Apto 402, Calhau CEP 65075-260, São Luiz, MA - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 28/10/12; revisado em 24/11/12; aceito em 06/03/13.
BACKGROUND: The impact of intravascular ultrasound (IVUS) use on stenting has shown inconclusive results. OBJECTIVE: Systematic review and meta-analysis of the impact of IVUS on stenting regarding the clinical and angiographic evolution. METHODS: A search was performed in Medline/Pubmed, CENTRAL, Embase, Lilacs, Scopus and Web of Science databases. It included randomized clinical trials (RCTs) that evaluated the implantation of stents guided by IVUS, compared with those using angiography alone (ANGIO). The minimum follow-up duration was six months and the following outcomes were assessed: thrombosis, mortality, myocardial infarction, percutaneous and surgical revascularization, major adverse cardiovascular events (MACE) and restenosis. The binary outcomes were presented considering the number of events in each group; the estimates were generated by a random effects model, considering Mantel-Haenszel statistics as weighting agent and magnitude of effect for the relative risk (RR) with its respective 95% confidence interval (95%CI). Higgins I² test was used to quantify the consistency between the results of each study. RESULTS: A total of 2,689 articles were evaluated, including 8 RCTs. There was a 27% reduction in angiographic restenosis (RR: 0.73, 95% CI: 0.54-0.97, I² = 51%) and statistically significant reduction in the rates of percutaneous revascularization and overall (RR: 0.88; 95% CI: 0.51 to 1.53, I² = 61%, RR: 0.73, 95% CI: 0.54 to 0.99, I² = 55%), with no statistical difference in surgical revascularization (RR: 0.95, 95% CI: 0.52-1.74, I² = 0%) in favor of IVUS vs. ANGIO. There were no differences regarding the other outcomes in the comparison between the two strategies. CONCLUSION: Angioplasty with stenting guided by IVUS decreases the rates of restenosis and revascularization, with no impact on MACE, acute myocardial infarction, mortality or thrombosis outcomes.
IUniversidade Federal do Maranhão, São Luiz, MA
IIInstituto de Ensino e Pesquisa do Hospital do Coração, São Paulo, SP - Brazil
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The intravascular ultrasound (IVUS) is an invasive access technique that allows the dynamic acquisition of tomographic imaging,
In theory, the use of IVUS could improve the long-term results of angioplasty with stent implantation. These better results derive from at least three factors: the confirmation that there is no significant residual stenosis or that artery dissection did not occur; definite identification and removal of the calcified plaque that limits stent expansion; visualization of an optimal luminal gain.
Studies that evaluated the potential benefit of percutaneous procedures guided by IVUS, when compared with those that used only angiography (ANGIO) in reducing restenosis, were inconclusive in demonstrating greater efficacy3-9.
In addition, more recent data suggests that the use of IVUS can prevent thrombosis of drug-eluting stents10.
Performing percutaneous interventions for the implantation of drug-eluting stents guided by IVUS, which allow the identification and subsequent treatment of risk factors for in-stent restenosis, as well as for early thrombosis, remains a controversial issue when compared to the performance of percutaneous interventions guided by ANGIO.
In the last decade, several randomized studies investigated the routine use of IVUS in stent implantation; however, the results have been inconclusive3-9.
In this study, we evaluated the impact of the routine use of IVUS in stenting through a systematic review with meta-analysis, regarding the clinical and angiographic evolution.
This study followed the guidelines for performing systematic reviews proposed by the Cochrane Collaboration, as well as other recommendations for systematic reviews11-13.
We focused on randomized controlled trials (RCTs) that compared coronary angioplasties with stenting using IVUS, with angioplasties guided by angiography only (ANGIO), with a follow-up period of at least six months.
The following outcomes were assessed: thrombosis, mortality, acute myocardial infarction (AMI), percutaneous and surgical revascularization, restenosis and major adverse cardiovascular events (MACE), according to the definition of each study. Despite minor variations on the definition of MACE, most studies defined them as the combined endpoint of mortality (AMI) and the need for any other revascularization procedure during follow-up. Whenever possible, and when reported by the studies, clinical outcomes that comprised the combined endpoint were evaluated individually.
Article search was carried out comprehensively in the following electronic databases: Medline /Pubmed, CENTRAL, Embase, Lilacs, Scopus and Web of Science. There was no language restriction and the databases were searched from the date of availability up to November 2010. Previous reviews were consulted for identification and possible addition of other relevant studies.
The strategies were designed, whenever possible, using the controlled vocabulary of subject key words (Mesh /Medline, Emtree /Embase and DeCs /BVS). In addition, we used Word text words, synonyms and syntaxes combined with the Boolean operators "OR" for addition and "AND" for list of terms. The subject key words of the MESH /Medline strategy were sensitized by the addition of the "entry terms".
The main terms used in the search were: "Ultrasonography", "Ultrasonography, Interventional", "Coronary Artery Disease", "Angioplasty", "Coronary Angiography", "Coronary Angiography, transluminal percutaneous" and their equivalent in Portuguese language.
The filter used for the identification of randomized clinical trials only was prepared by Cochrane, with high sensitivity.
The sum of the database article search totaled 2,689 articles. Initially, 518 references were excluded, as they were in duplicate. The remaining 2,171 references had their eligibility confirmed by reading titles and abstracts (when available).
Two independent reviewers performed the selection. Articles suggestive of inclusion or that did not have an Abstract, but had suggestive titles, went to the next step of eligibility assessment through full-text reading.
At this phase, 57 articles had their eligibility assessed by reading the article in full-text form and guided by a standardized clinical record. When articles were excluded, the reasons for exclusion were recorded. Eight articles were selected for data extraction (
Statistical analysis was performed in two steps using the Metaview module of the Review Manager software program (RevMan 2000), created by Cochrane Collaboration11. At the first step, the descriptive analysis of baseline characteristics of patients was performed, as well as definitions of outcomes and interventions used. The binary outcomes were obtained considering the number of events in each group. For binary outcomes, the estimates were generated by a random effects model, considering Mantel-Haenszel statistics as weighting agent and the magnitude of effect for the relative risk (RR) with its respective 95% confidence interval (95%CI).
To quantify the consistency between the results of each study, we used the test of inconsistency (I2) of Higgins.
The evaluation of the study quality involved an adequate random allocation sequence, blinding of investigators, blinding of participants, blinding of outcomes and use of intention-to-treat analysis.
The results were reported as "yes" "no", "unclear" and "not reported" and a qualitative assessment of the table generated by this information was performed. The quality of evidence generated by the meta-analysis for each outcome was assessed using the program GRADE profiler release 3.2.
For each outcome, the quality of evidence was evaluated by observing five aspects: (1) limitation of the study design; (2) consistency of results; (3) direct evidence; (4) precision; (5) potential publication bias.
The results are shown and discussed in the tables and charts of meta-analyses. The characteristics of the included studies are shown in
The mortality outcome was assessed in all studies6,7,9,14-18. It was observed that IVUS-guided angioplasty were associated with a non-significant increase of 54% in mortality due to all causes: RR: 1.54, 95% CI: 0.85-2.78, I2 = 0 % (
Seven articles6,7,14-18 assessed the AMI outcome. As not all the articles precisely defined the type of AMI, we chose in this study to describe the overall results, including those AMI with and without Q-wave. The performance of IVUS-guided angioplasty was associated with a nonsignificant reduction of 27% in AMI (RR: 0.73; 95%CI: 0.43-1.16; I2=12%) (
The quality of evidence evaluated by Grade was low because the effect estimates varied more than 25% between studies and the study with the highest weight in the meta-analysis showed an opposite trend of effects, when compared to the other included studies, therefore generating inconsistency.
It was not possible to analyze the outcomes using target-lesion revascularization (TLR) and target-vessel revascularization (TVR) terminology, because definitions varied between studies. Furthermore, some studies indicated results in which the decrease in the number of revascularizations was highly significant, but without specifying whether the revascularization was surgical or percutaneous, as well as in which artery it was performed. Thus, we chose a more generic analysis, specified by type of intervention/procedure. Revascularization procedure was considered as the outcome, either surgical or by angioplasty.
There was a statistically significant reduction of 27% in the number of revascularizations in angioplasty guided by IVUS group (RR: 0.73, 95%CI: 0.54-0.99, I2 = 55%). There was also a non-significant reduction of revascularizations by angioplasty in the IVUS group (RR: 0.88, 95% CI: 0.51-1.53, I2 = 61% (
The quality of evidence evaluated by Grade was moderate because the confidence intervals did not completely overlap between studies.
MACE were reported in seven studies6,7,14-18, with the AVID study also including the clinical outcome of stent thrombosis, which was not included in the others.
There was a non-significant reduction in MACE of 14% in the group with IVUS-guided angioplasty (RR: 0.86, 95%CI: 0.70-1.07, I2 = 55%) (
The quality of evidence evaluated by Grade was moderate because the confidence intervals did not completely overlap between studies.
Two studies15,16 reported the thrombosis outcome. IVUS-guided angioplasty was associated with a nonsignificant reduction of 10% in cases of thrombosis (RR: 0.90, 95% CI: 0.37-2.22, I2 = 0%) (
The quality of evidence evaluated by Grade was low because the two studies that reported this outcome showed opposite trends of effect measurement and only two studies reported data for this outcome.
Six studies6,7,9,14,17,18 reported the angiographic restenosis outcome. We detected a nonsignificant reduction of 27% in angiographic restenosis in the group with IVUS-guided angioplasty (RR: 0.73, 95%CI: 0.54-0.97, I2 = 51%) (
This meta-analysis demonstrated that angioplasty with stenting guided by IVUS, when compared with those without IVUS, are associated with a significant reduction in the need for new revascularizations and occurrence of angiographic restenosis, also showing a nonsignificant reduction in MACE, myocardial infarction and stent thrombosis outcomes. However, they were associated with a non-significant increase in mortality from all causes.
The evaluation of the restenosis outcome was performed in six studies6,7,9,14,17,18. The occurrence of angiographic restenosis was lower in the group with IVUS-guided angioplasty in five of these studies. The reduction in restenosis ranged from 64%18 to 18%14.
Suboptimal stent expansion resulted in reduced cross-sectional stent area observed at IVUS, being one of the most important predictors of restenosis after bare-metal stent implantation19.
Considering these findings, several studies have assessed whether the routine use of IVUS during stent implantation would result in clinical benefit, thus leading to the reduction of in-stent restenosis rate.
The first of these studies was a multicenter study that compared angioplasty guided by IVUS or ANGIO. The benefit of using IVUS was observed in the early phase of the study, when the group that used IVUS had a higher post-dilatation when using larger balloons (restenosis at six months was 9.2% vs. 22%, p = 0.04). However, there was no difference in angiographic restenosis at six months, in the late phase of the study, when an approach with lower post-dilation was used due to the changes in the definition of optimal stent expansion (22% vs. 23.7%, p = 1.0). Despite being a non-randomized observational study, it demonstrated for the first time that stenting guided by IVUS could result in a strategy that would improve patient outcome3.
Then, several small prospective studies indicated the superiority of the IVUS-guided angioplasty over angioplasty guided by ANGIO, with a reduced restenosis rate at the six-month follow-up.
The RESIST (REStenosis after IVUS-guided Stenting) study was the first randomized study to investigate the impact of IVUS on the evolution of patients undergoing ANGIO. Although it analyzed only 155 patients, the study reported a tendency to a lower rate of restenosis at the six-month follow-up in the group that underwent angioplasty guided by IVUS9.
These results were also observed by Blasini et al4, who showed a significant reduction in the rate of restenosis at the six-month follow-up of patients that used IVUS (20.9% vs. 29.9%, p = 0.03), with the difference being particularly important in the group that met criteria for optimal stent release, when compared to those that did not meet these criteria (13.6% vs. 28.3%, p = 0.04)4.
The OPTICUS (OPTimization with IVUS to reduce stent restenosis) study was the largest randomized study to evaluate the use of IVUS to reduce the rate of in-stent restenosis. The primary study objective was the rate of in-stent restenosis, the lowest luminal diameter and percent of stenosis at the six-month follow-up. The secondary objective was the rate of MACE at six and twelve months of follow-up. No difference was observed in any of the objectives between the two groups, suggesting the non-superiority of IVUS use in stenting6.
The TULIP (The Thrombocyte activity evaluation and effects of Ultrasound guidance in Long Intracoronary stent Placement) study7 randomly compared stent implantation guided by IVUS or ANGIO in long lesions (> 20 mm). Benefits were observed in the IVUS-guided group, which was considered at high risk for in-stent restenosis. In general, these studies did not clearly report that the routine use of IVUS in stenting was able to reduce in-stent restenosis rates.
These results are probably related to certain factors observed in these studies, such as the role of high-pressure insufflation to prevent inadequate stent expansion (which is related to restenosis), which was gradually incorporated into clinical practice, thus reducing potential IVUS benefits.
Drug-eluting stents are superior to bare-metal ones regarding restenosis rates and subsequent revascularization procedures8,20.
Despite these advantages, restenosis has not been eliminated and TLR rates reach 10% within two years of evolution19. The increased use of drug-eluting stents in patients with more severe and complex lesions has resulted in a significant increase in restenosis rates, greater than that observed in randomized trials21.
Given the encouraging results observed with the performance of IVUS-guided angioplasty with bare-metal stents, studies were designed to evaluate its role in angioplasties using drug-eluting stents.
Inadequate stent expansion has been reported as the predominant mechanism of restenosis in drug-eluting stents. With the suppression of myointimal proliferation achieved with drug-eluting stents, inadequate stent expansion became the main mechanism in the occurrence of restenosis22.
In a study of 499 patients (543 lesions), followed by six months with angiographic control after drug-eluting stent implantation, the minimum stent area after the procedure and stent length at the IVUS were predictors for restenosis of DES23.
The cutoff points that determined restenosis were a minimum stent area of 5.5 mm and length of 40 mm.
Similar results were observed in a study that used IVUS for DES implantation and assessed 33 lesions with 26 intra-stent restenosis, showing a minimum stent area of 5.0 mm in 67% of restenosis cases24.
In another study that used IVUS for DES implantation, 82% of restenosis cases showed a minimum post-procedural area < 5 mm, also showing cross-sectional areas < 3 and 4 mm25.
These studies suggest an association between a minimum cross-sectional stent area and occurrence of restenosis. Moreover, the higher the minimum cross-sectional area after the procedure, the lower the occurrence of restenosis.
The lack of adequate lesion coverage may also contribute to restenosis of drug-eluting stents. In a substudy of the SIRIUS study, the edges of 167 stents were studied, and 18 edge stenoses were identified during an eight-month angiographic follow-up, suggesting that inadequate plaque coverage may determine stent edge stenosis, which could be prevented by using IVUS26.
The result of this meta-analysis is consistent with a meta-analysis performed by Casella et al27, who detected a significant reduction of 19% in the angiographic restenosis outcome.
The revascularization outcome evaluation was performed in seven studies6,7,14-18, and showed a significant reduction of 27% in the need for revascularization in the IVUS group, when analyzing together angioplasty or surgical revascularization.
The occurrence of revascularization was significantly lower in the group with IVUS-guided angioplasty in five of these studies. This reduction ranged from 60%7 to 32%16, and remained when considering only revascularizations with angioplasty, whereas in the surgical revascularization group there were fewer procedures in the IVUS group, but without statistical significance.
The evaluation of the new revascularization outcome among several studies shows some difficulties:
1st. It must to be expressed regarding the vessel that was revascularized and not another blocked vessel;
2nd. It is necessary to differentiate between percutaneous and surgical revascularization.
This occurs with revascularization because some studies show results in which the decrease in the number of revascularizations is highly significant, without specifying whether it is percutaneous or surgical and in which artery it was performed.
Revascularization was considered as clinical necessity or need for revascularization procedure, either surgical or by angioplasty. It was not possible to analyze outcomes using the TLR and TVR terminology, because definitions varied between studies. Thus, a more generic analysis was chose, specified by type of intervention /procedure.
The results of this study are consistent with those found in another meta-analysis27, which showed a significant reduction relevant to the need for revascularization in the group with IVUS-guided angioplasty, mainly the reduction of revascularizations by angioplasty.
There was a non-significant decrease of the outcomes: myocardial infarction, MACE and stent thrombosis in the group with IVUS-guided angioplasty.
The definition of MACE varies from study to study, but in most of them it is a combination of death, nonfatal AMI, and TVR. Some studies, however, include new revascularization by angioplasty or surgical revascularization and subacute stent thrombosis.
A recent meta-analysis27 showed a significant reduction in MACE (18.7% vs. 15%, p < 0.03) in favor of the group submitted to IVUS. This difference was primarily due to the reduction of in TVR observed in the IVUS group.
These results are consistent with those found in the present study, which detected a 14% MACE reduction in the IVUS group. Although TVR rates were not specifically determined, a significant decrease in new revascularizations, both by angioplasty and surgical revascularizations, of 27% in the IVUS group, contributed to this reduction in MACE.
Two studies15,16 evaluated the outcome of stent thrombosis with nonsignificant reduction of 10% in favor of the IVUS group. This result is consistent with those of Casella et al27, who observed nonsignificant reduction of 12% of subacute thrombosis in the IVUS group. The subacute stent thrombosis was an initial limitation to stent implantation, with an incidence of 10-15%28,29. The use of dual antiplatelet therapy and high-pressure stent implantation reduced the rate of thrombotic events after angioplasty to 0.9 %30.
The first study using IVUS to evaluate subacute stent thrombosis observed that a smaller lumen and post-procedure dissection were independent predictors for this outcome in univariate and multivariate analysis, respectively31.
A multicenter registry was performed to evaluate the role of IVUS in predicting stent thrombosis when compared to angiography. This study included patients who had stent thrombosis after angioplasty guided by IVUS.
At least one abnormal finding observed by IVUS (bad stent placement, dissection, thrombus or inadequate expansion) was present in 94% of 53 patients studied. Angiographic changes were present in only 32% of patients. These findings suggest that the use of IVUS was superior to angiography during angioplasty with implantation of stents32. However, there has been no study evaluating whether the routine use of IVUS decreases the rates of stent thrombosis.
In a recent registry, when evaluating patients undergoing angioplasty with implantation of drug-eluting stents, patients who underwent IVUS-guided angioplasty were compared with those guided by ANGIO. There was a significant reduction in sub-acute thrombosis (0.5% vs. 1.4%, p < 0.045), as well as at the end of the twelve-month follow-up (0.7% vs. 2%, p < 0.014) in the group that used IVUS10.
There have been few studies evaluating IVUS findings in patients with late stent thrombosis. The late stent thrombosis mechanisms are multifactorial and the findings observed during the procedure do not correlate with late events. A case-control study showed a high prevalence of bad stent placement in patients with late thrombosis (> 12 months)33.
The incidence of incomplete stent apposition was 77% in late thrombosis and 12% in the control group (p < 0.001). Although the association between bad stent placement and late thrombosis remains controversial, the use of IVUS during angioplasty may prevent bad stent placement, which would reduce late stent thrombosis.
Our data are consistent with two recent meta-analyses: the one performed by Parise et al34, with similar results, differing only regarding the benefit observed in the use of IVUS in reducing the incidence of MACE (OR 0.72, 95% CI: 0.52-0.99), which was not demonstrated in this analysis. As for the meta-analysis performed by Sbruzzi et al35, the results of this study are similar.
The use of IVUS when performing angioplasty compared with angioplasty guided by quantitative ANGIO, shows a statistically significant decrease in the need for new revascularization and angiographic restenosis.
Its use is not associated with a statistically significant difference in mortality, thrombosis, myocardial infarction and MACE outcomes when compared to angioplasty with stenting performed without IVUS.
There were no clear clinical benefits regarding the routine use of IVUS to guide the performance of angioplasties with stent implantation.
The definitive confirmation of the data presented here requires the performance of randomized clinical trials in a new scenario of drug-eluting stents and use of potent antiplatelet strategies after stenting.
Conception and design of the research: Figueiredo Neto JA, Nogueira IAL, Berwanger O; Acquisition of data and Analysis and interpretation of the data: Figueiredo Neto JA, Nogueira IAL, Figueiro MF, Buehler AM; Statistical analysis: Figueiro MF, Buehler AM, Berwanger O; Obtaining funding: Figueiredo Neto JA, Nogueira IAL; Writing of the manuscript: Figueiredo Neto JA; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Figueiredo Neto JA, Figueiro MF, Buehler AM, Berwanger O.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was funded by MCT, CNPq, CT-Saúde, SCT1E and DECIT.
This study is not associated with any post-graduation program.