Grupo de Estudos em Correlação Anatomoclínica (GECAC), Faculdade de Medicina da Pontifícia Universidade Católica de Campinas, Campinas, SP - Brasil
Homem de 71 anos, branco, residente em Campinas - SP, apresentava diagnóstico de esclerose sistêmica difusa, com quadro iniciado por enrijecimento cutâneo em membros inferiores há sete meses, com evolução há três meses para membros superiores (mãos e antebraços) e, há um mês, para tórax e abdome, além de exames laboratoriais confirmatórios, como pesquisa de FAN reagente em titulação de 1:640 com padrão pontilhado fino denso e de anticorpos antitopoisomerase I (Anti-Scl 70) também reagente, estava em acompanhamento ambulatorial pelo setor de reumatologia do serviço. O paciente não apresentava outras comorbidades ou antecedentes importantes.
Procurou atendimento médico, na ocasião, apresentando dispneia progressiva aos mínimos esforços, edema de membros inferiores e tosse seca. Este quadro teve início cinco meses antes.
Ao exame físico estava em bom estado geral, com frequência cardíaca de 92 bpm e pressão arterial de 80/60 mmHg, turgência jugular a 60º e perfusão periférica sem alterações.
No exame dos pulmões, o murmúrio vesicular era diminuído globalmente, com estertores em velcro em ambas as bases. Os exames do precórdio e abdome não apresentavam alterações.
Havia enrijecimento cutâneo grave em mãos e antebraços, com limitação dos movimentos, contratura em flexão e retrações tendíneas, conferindo o aspecto de "mãos em garra", e úlceras digitais.
Os membros inferiores apresentavam o mesmo grau de comprometimento cutâneo, também com limitação de movimentos e edema ++/+4 nos 2/3 distais. Na pele, notavam-se inúmeras lesões leucomelanodérmicas em mãos, antebraços, tórax e abdome. Porém, não foi realizada biópsia cutânea.
A tomografia computadorizada de tórax mostrava fibrose pulmonar intersticial difusa, característica de pneumonite intersticial usual, com acometimento subpleural e regiões com padrão de "vidro fosco", além de sinais de distorção do parênquima pulmonar, com reticulado e imagens sugestivas de bronquiectasias, especialmente em lobos inferiores (
Ao eletrocardiograma havia ritmo de fibrilação atrial, sem demais alterações. As medidas do ecocardiograma estão na
Após 40 dias de internação, apresentou piora do quadro clínico e comprometimento hemodinâmico importante, evoluindo para choque cardiogênico e óbito.
Tratava-se de um paciente hígido, sem comorbidades, que manifestou quadro de esclerose sistêmica difusa (ESD) aos 71 anos. Sabe-se que essa doença autoimune, quando se manifesta após a 6ª década de vida, tem evolução mais rápida e, portanto, pior prognóstico1-3. Com o quadro clínico relatado, fica difícil elaborar diagnósticos diferenciais, pois, além dos sintomas e sinais clínicos da pele e das articulações, as provas imunológicas eram reagentes e estão positivas em 90% dos casos de ESD, em especial os anticorpos anticentrômero, antitopoisomerase I e anti-RNA polimerase, que apresentam especificidade de 97 - 100%1,4-7.
A insuficiência cardíaca congestiva diastólica (ICCd), neste caso, pode ser decorrente do comprometimento cardíaco pela ESD, pois há indícios de pericardite constritiva, demonstrada tanto pelo espessamento do pericárdio visto na tomografia computadorizada de tórax, quanto pelo aumento do átrio esquerdo, visto no ecocardiograma. A ICCd também poderia ser consequência da hipertensão pulmonar decorrente tanto da pneumopatia descrita, como pela endoarterite pulmonar. A fibrilação atrial pode ser justificada pelo acometimento do miocárdio na ESD, assim como pela insuficiência tricúspide decorrente do comprometimento das câmaras direitas pela hipertensão pulmonar.
Neste caso, o padrão de acometimento pulmonar demonstrado pela tomografia computadorizada de tórax não é o mais comum na ESD. O mais frequente é a pneumonia intersticial não específica8-10. Porém, não se pode descartar que o acometimento pulmonar aqui identificado seja resultado das alterações inflamatórias crônicas do interstício pulmonar provocado pela doença, que ora estão mais em atividade (padrão em "vidro fosco") e ora já apresentam alterações mais antigas, como fibrose pulmonar que, por tração, levam a bronquiectasias e espessamentos subpleurais, classificando os achados tomográficos como exacerbação aguda da pneumonia intersticial de evolução crônica, comum nas colagenoses8,11.
O paciente apresentou quadro de choque cardiogênico por evolução natural da cardiopatia, por agravamento desta devido à hipóxia crônica decorrente da doença pulmonar ou por embolia ou trombose das artérias pulmonares.
Podem-se aventar, deste modo, os seguintes diagnósticos clínicos: esclerose sistêmica difusa, insuficiência cardíaca congestiva diastólica, fibrilação atrial crônica, pericardite constritiva secundária à ESD, fibrose pulmonar secundária à ESD, hipertensão arterial pulmonar associada à ESD, bronquiectasia e choque cardiogênico. Como hipóteses clínicas: esclerose sistêmica difusa, insuficiência cardíaca congestiva diastólica, pericardite constritiva secundária à ESD, hipertensão arterial pulmonar secundária à ESD, fibrose pulmonar secundária à ESD, fibrilação atrial crônica e choque cardiogênico.
Havia importante acometimento cutâneo descrito pelo exame físico, revelado histologicamente nos vários fragmentos examinados da pele, como notável aumento de colágeno compacto na derme, afilamento da epiderme, perda de cristas interpapilares, hiperpigmentação de melanócitos, atrofia anexial, espessamento hialino das paredes arteriolares dérmicas e processo inflamatório perivascular e perianexial.
Havia intenso espessamento do saco pericárdico com grande aderência entre pericárdio parietal e visceral, e apenas 17 mL de líquido pericárdico de aspecto sanguinolento (
Os pulmões tinham consistência aumentada, espessamento pleural moderado e coloração vinhosa, sugestiva de congestão venosa. Ao corte, havia intensa fibrose com espessamento dos septos intralobulares e aumento dos espaços aéreos, muitas vezes confluindo e formando estruturas císticas, levando ao faveolamento. Histologicamente, o parênquima pulmonar apresentava intenso espessamento de septos alveolares à custa de tecido conjuntivo, destruição de tabiques com aumento dos espaços aéreos, bronquiectasias e, predominantemente, bronquioloectasias, além de arterioloesclerose hiperplásica grave em todos os fragmentos, alterações características do acometimento pulmonar da doença.
Os demais órgãos não apresentaram alterações expressivas.
Diagnósticos anatomopatológicos: pericardite crônica fibrosante, fibrose miocárdica, arterioloesclerose miocárdica, congestão pulmonar passiva crônica, fibrose pulmonar intralobular, bronquiectasia e bronquiolectasia, e arterioloesclerose pulmonar.
Primeiramente descrita por Carlos Curzio (Nápoles, 1753), a Esclerodermia, atualmente denominada por Esclerose Sistêmica (ES), é uma doença inflamatória crônica idiopática, caracterizada principalmente por endarterite proliferativa e aumento do tecido conjuntivo na pele e órgãos internos, em especial pulmões, trato gastrintestinal, coração e rins. Apresenta prevalência que varia de 30 - 290 casos por milhão de habitantes, inicia-se geralmente entre a 3ª e 6ª década de vida, e predomina no sexo feminino em proporções que variam de 3 - 8 mulheres para cada homem2.
Pode manifestar-se na forma limitada, basicamente restrita à pele em regiões distais, ou na forma difusa, acometendo a pele não só distalmente, mas também em face, tronco e abdome, além de evolução rápida e comprometimento visceral grave.
Sua patogenia não é totalmente elucidada, porém acredita-se que haja interações entre fatores genéticos e alterações imunológicas envolvidas no desenvolvimento da doença. Em princípio, há um aumento da atividade de linfócitos T geneticamente pré-determinados, que através de fatores inflamatórios, como interleucinas 3 e 4, promovem a degranulação de mastócitos. Estes mastócitos, por sua vez, provocam o aumento na expressão de fatores de crescimento de fibroblastos e células endoteliais. Tem-se, assim, uma proliferação endotelial anômala, especialmente na microcirculação, alterações na vasorreatividade, nos processos de coagulação e modulação do crescimento de células vizinhas, tais como células musculares lisas e fibroblastos, além do grande aumento na secreção de colágeno dos tipos I, III e VI, principalmente por ação do Fator Transformador do Crescimento Beta (TGF-Beta), resultando em intenso processo de fibrose2.
Em relação ao coração, o comprometimento cardíaco na forma difusa da doença é encontrado em 32% dos pacientes3,12, podendo envolver o pericárdio, artérias coronárias, sistema de condução e o miocárdio, sendo esta a região mais acometida13. Baseado em critérios clínicos, a prevalência de miocardiopatia varia entre 20 - 25% dos pacientes com ESD13-15, número que chega até 70% dos casos em estudos com necrópsia16. Anatomicamente, os achados mais comuns são necrose celular em bandas e focos de fibrose miocárdica, distribuídos igualmente entre os ventrículos direito e esquerdo13,16-18 e envolvendo principalmente as regiões subendocárdicas. Em termos funcionais, a insuficiência sistólica do ventrículo esquerdo é na maioria das vezes subclínica, ocorrendo diminuição da fração de ejeção ao ecocardiograma em somente 11% dos pacientes13,19,20. A insuficiência cardíaca congestiva franca ocorre em casos de doença avançada, e a falência do ventrículo direito, na maioria das vezes, é resultado da hipertensão pulmonar, ambos apresentando-se como fatores de pior prognóstico.
As alterações pericárdicas são encontradas em 33 - 72% das necrópsias16,21 e consistem em fibrose pericárdica, pericardite fibrinosa, aderências pericárdicas e derrame. No entanto, as manifestações clínicas de doença do pericárdio ocorrem em somente 7 - 20% dos pacientes. Pequenas coleções de líquido pericárdico e derrames crônicos estão presentes em 35% dos casos pelo ecocardiograma16,22, são geralmente assintomáticos, estão relacionados à hipertensão pulmonar13,23,24 e, também, a um prognóstico ruim. Deve-se lembrar ainda do conceito de
Não são comuns alterações em artérias coronárias epicárdicas e a doença aterosclerótica coronariana não se relaciona com a ESD13-15. No entanto, 40 - 70% de pacientes assintomáticos apresentam anormalidades de perfusão ao repouso, identificadas por cintilografia com Tálio-201, e 38% têm alterações de fluxo induzidas por esforço15, 16. Estudos apontam que tais eventos são resultado da proliferação intimal, fibrose mural e proliferação endotelial de artérias intramurais e da microcirculação, caracterizando a arterioloesclerose hiperplásica, típica da ESD16. Ademais, evidências indicam anormalidades na vasorreatividade e constrições transitórias em artérias de pequeno calibre e arteríolas, contribuindo com os eventos isquêmicos do miocárdio.
Além dos anteriormente citados, também são fatores de pior prognóstico: a rápida progressão da esclerose cutânea, ligada ao envolvimento cardíaco precoce em 41% dos casos12, o envolvimento cardíaco no momento do diagnóstico, associado a uma sobrevida média de 32 meses16, e as manifestações clínicas decorrentes do comprometimento cardíaco, determinando uma taxa de óbito de até 70% em cinco anos13. O envolvimento pulmonar, seja ele hipertensão pulmonar ou doença pulmonar restritiva, define sobrevida média de 78 meses após o diagnóstico16.
Após o estudo necroscópico, pode-se confirmar o padrão de pneumonite intersticial usual demonstrado pela radiografia simples e TC de tórax, alteração pulmonar típica da ESD nas formas avançadas. Foram demonstradas também as alterações pericárdicas que levaram à pericardite constritiva, justificando parte do quadro de insuficiência cardíaca e confirmando os achados cardiológicos da TC, apesar de não terem sido identificadas pelo ecocardiograma, método este apresentado pela literatura como exame de escolha para a identificação de efusões pericárdicas, oferecendo alta sensibilidade e especificidade27.
A ICCd também teve como substrato anatômico a fibrose intersticial substituindo as fibras miocárdicas. No caso, esse aumento do colágeno intersticial pode ser atribuído tanto à arterioloesclerose hiperplásica intramiocárdica, levando a isquemia relativa da musculatura, como à própria patogênese da doença, que pode ter ativado fatores de crescimento dos fibroblastos do interstício cardíaco.
Por fim, a hipertensão pulmonar pode ser justificada, neste caso, pelo comprometimento cardíaco decorrente da ESD, mas também, e principalmente, pela grave arteriolopatia hiperplásica, atribuída à fibrose pulmonar intersticial difusa, justificando a dilatação de câmaras direitas, das artérias pulmonares e o refluxo tricúspide encontrados no ecocardiograma, e que também contribuíam para o quadro de insuficiência cardíaca apresentado pelo paciente.
Em nosso caso, ao contrário dos dados epidemiológicos, o paciente era do sexo masculino e apresentava idade avançada ao início da doença. Destaca-se também a rápida progressão entre os primeiros sinais da doença e o óbito, ocorrido após 8 - 9 meses. Tal fato pode ser explicado pela presença de inúmeros fatores de pior prognóstico descritos ao longo da história clínica: (1) a rápida progressão da doença cutânea, (2) o envolvimento cardíaco no momento do diagnóstico, (3) a presença de pericardite clinicamente evidente e efusão pericárdica e (4) o comprometimento pulmonar avançado. Os achados da necrópsia coincidem com as descrições anatomopatológicas da literatura, e classificam o paciente como portador de ESD rapidamente progressiva e em estado avançado.
Maria Aparecida Barone Teixeira Grupo de Estudos em Correlação Anátomo Clínica - GECAC, Faculdade de Medicina da PUC-Campinas Av. John Boyd Dunlop, s/n Campinas - SP. CEP: 13060-803 E-mail:
Grupo de Estudos em Correlação Anatomoclínica (GECAC), Faculdade de Medicina da Pontifícia Universidade Católica de Campinas, Campinas, SP - Brazil
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71 year-old Caucasian male, resident of Campinas - SP, diagnosed with diffuse systemic sclerosis, with clinical condition initiated by skin stiffening in lower limbs for seven months, which spread three months ago to the upper limbs (hands and forearms) and, one month ago, to chest and abdomen; in addition to confirmatory laboratory exams, such as the research of anti-nuclear factor reagent in 1:640 titration with dense fine speckled pattern and anti-topoisomerase antibodies I (Anti-Scl 70) also reagent, was under outpatient follow-up at the service rheumatology sector. The patient had no other comorbities or relevant medical history.
In the occasion, he sought medical care and had progressive dyspnea during minor efforts, edema on lower limbs and dry cough. This clinical condition began five months earlier.
Physical exam showed good general state, with 92bpm heart rate and 80/60mmHg blood pressure, 60º jugular turgidity and peripheral perfusion unchanged.
When examining the lungs, vesicular breath sounds was significantly reduced, with velcro-type rales in both bases. Precordium and abdomen exams showed no changes.
There was a severe skin tightening on hands and forearms, with limited movements, contracture flexion and tendon retraction, giving the appearance of "claw hands", and digital ulcers.
Lower limbs showed the same skin severity level, also with movements limitation and edema ++/+4 on the distal 2/3. On the skin we noticed several pigmentary changes on hands, forearms, chest and abdomen. However, skin biopsy was not performed.
Chest computed tomography showed diffuse interstitial pulmonary fibrosis, characteristic of usual interstitial pneumonia with subpleural involvement and regions with "ground glass" appearance, in addition to distortion signs of the pulmonary parenchyma, with reticulate and images that suggest bronchiectasis, specially in lower limbs (
In the electrocardiogram there was an atrial fibrillation rhythm, without further changes. Echocardiogram measures are described on
After 40 days of hospitalization, he showed a worsening clinical condition and a relevant hemodynamic impairment, which resulted in cardiogenic shock and death.
The patient was a healthy male, without comorbities, who showed a diffuse systemic sclerosis (DSS) condition at the age of 71. It is known that when this autoimmune disease is manifested after the patient is 60 years old, it evolves more rapidly and, therefore, has a worse prognostic1-3. With the reported clinical condition, it is hard to elaborate differential diagnosis, because in addition to symptoms and clinical signs on his skin and articulations, immunological evidence were reagent and are positive in 90% of DSS cases, specially anti-centromere antibodies, anti-topoisomerase I and anti-RNA polymerase, which show a specificity of 97-100%1,4-7.
Diastolic congestive heart failure (DCHF), in this case, can be a result of the heart impairment caused by DSS, for there are indications of constrictive pericarditis, demonstrated by the pericardial thickening seen in chest computed tomography and left atrium, seen on echocardiogram. DCHF could also be a consequence of the pulmonary hypertension resulting from either the pneumopathy described or pulmonary endarteritis. Atrial fibrillation can be justified by the myocardial impairment of DSS, as well as by the tricuspid insufficiency resulting from the right chambers impairment caused by the pulmonary hypertension.
In this case, the pulmonary impairment pattern demonstrated by the chest computed tomography is not the most common one in DSS. The most frequent is the non-specific interstitial pneumonia8-10. However, we cannot discard that the pulmonary impairment identified is a result of chronic inflammatory changes in pulmonary interstice caused by the disease, which are more active ("ground glass" pattern) and already show older changes, such as pulmonary fibrosis which, by traction, induce bronchiectasis and subpleural thickenings, classifying the tomographic findings as acute exacerbation of the chronic evolution interstitial pneumonia, common on collagenosis8,11.
The patient developed cardiogenic shock due to natural progression of heart disease, which worsened due to chronic hypoxia resulting from lung disease or embolism or thrombosis of pulmonary arteries.
Thus, it is possible to suggest the following clinical diagnoses: diffuse systemic sclerosis, diastolic congestive heart failure, chronic atrial fibrillation, constrictive pericarditis secondary to DSS, pulmonary fibrosis secondary to DSS, pulmonary arterial hypertension associated with DSS, bronchiectasis and cardiogenic shock. As clinical hypotheses: diffuse systemic sclerosis, diastolic congestive heart failure, constrictive pericarditis secondary to DSS, pulmonary arterial hypertension secondary to DSS, pulmonary fibrosis secondary to DSS, chronic atrial fibrillation and cardiogenic shock.
There was a relevant skin impairment described by the physical examination, histologically revealed in several skin fragments examined, such as a significant increase of compact collagen in dermis, thinning of epidermis, loss of interpapillary crystals, hyperpigmentation of melanocytes, adnexal atrophy, hyaline thickening of dermal arteriolar walls and perivascular and perianexial inflammatory process.
There was a thickening of pericardial sac with high adherence between the parietal and visceral pericardium, and only 17mL of bloody pericardial fluid. The microscopic study revealed a severe fibrinous chronic pericarditis (
Lungs had increased consistency, moderate pleural thickening and were wine-colored, which suggested venous congestion. When cutting, there was a severe fibrosis with thickening of intralobular septa and increased airways, often converging and forming cystic structures, leading to honeycombing. Histologically, pulmonary parenchyma showed high thickening of alveolar septa due to conjunctive tissue, destruction of walls due to increased airways, bronchiectasis and, predominantly, bronchioloectasia, in addition to severe hyperplastic arteriosclerosis in all fragments, changes that characterize the pulmonary involvement of the disease.
Other organs did not show significant changes.
Anatomopathological diagnosis: chronic fibrosing pericarditis, myocardial fibrosis, myocardial arteriosclerosis, chronic passive pulmonary congestion, intralobular pulmonary fibrosis, bronchiectasis and bronchioloectasia, and pulmonary arteriosclerosis.
Firstly described by Carlos Curzio (Naples, 1753), Scleroderma, currently known by Systemic Sclerosis (SS), is an chronic idiopathic inflammatory disease, characterized primarily by proliferative endarteritis, and increased conjunctive tissue on skin and internal organs, specially in lungs, gastrointestinal tract, heart, and kidneys. With prevalence that varies from 30 - 290 cases per million inhabitants, usually begins between the 3rd and 6th decade of life, and is more common in females with a proportion ranging from 3 - 8 women for each man2.
It can manifest itself in a limited way, basically restricted to skin in distal, or diffuse, portions, affecting the skin not only distally, but also the face, trunk, and abdomen, in addition to rapid progress and severe visceral impairment.
Its pathogen is not completely clear, however, it is believed that there are interactions between genetic factors and immunological changes involved in the development of the disease. In principle, there is an increased activity of genetically pre-determined T lymphocytes, which through inflammatory factors, such as interleukins 3 and 4, promote the mast cells degranulation. These mast cells cause the increased significance of the growth factors of fibroblasts and endothelial cells. Thus, it is an abnormal endothelial proliferation, specially in microcirculation, changes in vasoreactivity, coagulation processes, and modulation of the growth of neighboring cells, such as smooth muscle cells and fibroblasts, in addition to the large increase of secretion of collagen types I, III, and VI, primarily by the action of Transforming Growth Factor Beta (TGF-Beta), resulting in high process of fibrosis2.
As for the heart, the heart impairment in diffuse disease is found in 32% of patients3,12, and may involve the pericardium, coronary arteries, conduction system, and myocardium, which is the most affected region13. Based on clinical criteria, the prevalence of myocardiopathy varies between 20 - 25% of patients with DSS13-15, a number that can reach up to 70% of cases in necropsy studies16. Anatomically, the most common findings are band cell necrosis and foci of myocardial fibrosis, equally distributed between the right and left ventricles and mainly involving subendocardial regions. In functional terms, systolic left ventricle failure is most often subclinical, reducing the ejection fraction by echocardiogram in only 11% of patients13,19,20. Frank congestive heart failure occurs in cases of advanced diseased, and right ventricular failure is most often a result of pulmonary hypertension, both are factors of worse prognosis.
Pericardial changes are found in 33 - 72% of necropsies16,21 and consist of pericardial fibrosis, fibrinous pericarditis, pericardial adhesions and stroke. However, clinical manifestations of the pericardial disease occur in only 7 - 20% of patients. Small accumulation of pericardial fluid and chronic strokes are present in 35% of cases by echocardiogram16,22, generally asymptomatic, are related to pulmonary hypertension13,23,24 and, also, a poor prognosis. We must also remember the concept of
Changes in epicardial coronary arteries are not common and the coronary atherosclerosis is not related to DSS13-15. However, 40 - 70% of asymptomatic patients have perfusion abnormalities at rest, identified by scintigraphy with Thallium-201, and 38% have flow alterations induced by stress15, 16. Studies show that such events are due to intimal proliferation, mural fibrosis, and endothelial proliferation of intramural arteries and microcirculation, characterizing hyperplastic arteriolosclerosis, common in DSS16. Overall, evidence suggest abnormalities in vasoreactivity and transitory constrictions in small arteries and arterioles, contributing to ischemic events of the myocardium.
In addition to the aforementioned, are also factors of worse prognosis: rapid progression of skin sclerosis, linked to early cardiac involvement in 41% of cases12, cardiac involvement at diagnosis, associated with a mean survival of 32 months16, and clinical manifestations resulting from heart impairment, determining a death rate of up to 70% in five years13. Pulmonary involvement, wither pulmonary hypertension or restrictive pulmonary disease, defines a mean survival of 78 months after the diagnosis16.
After the necroscopic study, we can confirm the usual interstitial pneumonitis pattern, shown by simple radiography and chest CT, DSS typical pulmonary alteration in advanced stage. We also demonstrated the pericardial alterations that led to constrictive pericarditis, which justifies part of the heart failure condition and confirms the CT cardiac findings, despite of not having been identified by echocardiogram, a method introduced in the literature as the test selected to identify pericardial effusions, offering high sensitivity and specificity27.
DCHF also had the interstitial fibrosis as anatomic substrate replacing myocardial fibers. In this case, the increased interstitial collagen can be attributed to both intramyocardial hyperplastic arteriolosclerosis, leading to relative muscle ischemia, or the disease pathogenesis, which may have activated growth factors of fibroblasts of the cardiac interstitium.
Finally, pulmonary hypertension can be justified, in this case, by the heart impairment resulting from DSS, but also, and primarily, by the severe hyperplastic arteriolopathy, attributed to diffuse interstitial pulmonary fibrosis, justifying the dilation of right chambers and pulmonary arteries, and tricuspid reflux found on echocardiogram, and which also contributed to the patient's heart failure condition.
In our case, unlike the epidemiological data, the patient was male and had older age at the disease onset. It should also be noteworthy the rapid progression between the first signs of the disease and death, which occurred after 8 - 9 months. Such fact can be explained by the presence of several worse prognosis factors described throughout the medical history: (1) rapid progression of skin disease, (2) cardiac involvement at diagnosis, (3) presence of clinically evident pericarditis and pericardial effusion, and (4) advanced pulmonary impairment. The necropsy findings coincide with the anatomopathological descriptions in the literature, and classify the patient as having rapidly progressive DSS in advanced stage.