A anemia é uma comorbidade prevalente e marcadora de pior prognóstico em pacientes com insuficiência cardíaca (IC). Sua relevância clínica, bem como a fisiopatologia e abordagem terapêutica nesses pacientes são temas de destaque na literatura especializada. Nessa revisão são descritos os conceitos atuais sobre a fisiopatologia da anemia na IC, os critérios diagnósticos e as indicações da suplementação de ferro, ao mesmo tempo em que são analisados criticamente os principais estudos que ofereceram evidências sobre os benefícios dessa suplementação. São abordados os quatro componentes principais da anemia: doença crônica, dilucional, "renal" e disabsortiva. Nos pacientes com IC, os critérios para o diagnóstico são os mesmos utilizados na população geral: níveis de ferritina sérica inferiores a 30 mcg/L em pacientes não nefropatas e menores que 100 mcg/L ou ferritina sérica entre 100-299 mcg/L com saturação de transferrina menor que 20% em pacientes com doença renal crônica. Finalmente, são discutidas as possibilidades terapêuticas da anemia nessa população específica de pacientes.
Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP, São Paulo, SP - Brasil
A anemia é uma comorbidade prevalente e marcadora de pior prognóstico em pacientes com insuficiência cardíaca (IC). Sua relevância clínica, bem como a fisiopatologia e abordagem terapêutica nesses pacientes são temas de destaque na literatura especializada. Nessa revisão são descritos os conceitos atuais sobre a fisiopatologia da anemia na IC, os critérios diagnósticos e as indicações da suplementação de ferro, ao mesmo tempo em que são analisados criticamente os principais estudos que ofereceram evidências sobre os benefícios dessa suplementação. São abordados os quatro componentes principais da anemia: doença crônica, dilucional, "renal" e disabsortiva. Nos pacientes com IC, os critérios para o diagnóstico são os mesmos utilizados na população geral: níveis de ferritina sérica inferiores a 30 mcg/L em pacientes não nefropatas e menores que 100 mcg/L ou ferritina sérica entre 100-299 mcg/L com saturação de transferrina menor que 20% em pacientes com doença renal crônica. Finalmente, são discutidas as possibilidades terapêuticas da anemia nessa população específica de pacientes.
A insuficiência cardíaca (IC) representa a principal causa de internação hospitalar no Sistema Único de Saúde (SUS), a partir dos 65 anos, e sua prevalência tende a crescer devido ao aumento da expectativa de vida da população e à maior efetividade dos medicamentos que diminuem a morbimortalidade1. Apesar da melhora do tratamento farmacológico, o prognóstico ainda é ruim, com sobrevida em cinco anos menor que 50%2,3. De acordo com o Sistema de Cadastro e Permissão de Acesso desenvolvido pelo Ministério da Saúde no Departamento de Informática do SUS (DATASUS), em 2011, ocorreram 261.361 admissões por insuficiência cardíaca no Brasil, responsáveis por 22,6% das hospitalizações por doenças cardiovasculares4.
Vários estudos mostraram que a anemia é uma comorbidade prevalente nos pacientes com IC, sendo marcador de pior evolução, com aumento da massa do ventrículo esquerdo, reinternações hospitalares e aumento da mortalidade5-10. Dados sobre a prevalência da anemia na IC são variáveis em decorrência da utilização de diferentes definições de anemia11, porém estima-se que seja em torno de 35%11,12.
A anemia é mais prevalente quando coexistem IC e doença renal crônica (DRC)13 e o grau de anemia é diretamente proporcional ao grau da DRC. Essa associação é explicada pelo papel dos rins na fisiopatologia da anemia. No entanto, pacientes com IC e DRC desenvolvem maior grau de anemia do que com DRC isolada14.
O grau de anemia também é associado à severidade da IC, isto é, a piora da tolerância ao exercício com a perda da capacidade funcional pela NYHA (
Com base nessas evidências, a Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca Crônica, publicada em 2012, sugere a suplementação de ferro venoso em pacientes com deficiência de ferro para melhora sintomática, sendo a prescrição guiada pela ferritina e/ou saturação de transferrina (ferritina < 100 mcg/L ou ferritina 100-299 mcg/L com saturação de transferrina < 20%), com indicação IIA e nível de evidência B17. Na Diretriz, os autores citaram um estudo que mostrou o efeito benéfico da carboximaltose férrica18.
Diante da relevância do tema, os objetivos desta revisão são descrever resumidamente a fisiopatologia da anemia na IC e os critérios para o seu diagnóstico e analisar criticamente os principais estudos que fundamentam a indicação da suplementação de ferro nessa condição clínica.
A fisiopatologia da anemia na IC é multifatorial e, didaticamente, tem sido dividida em quatro mecanismos principais: anemia da doença crônica, anemia dilucional, anemia "renal" e anemia disabsortiva19. Esses mecanismos estão sucintamente ilustrados na
O elo comum entre esses mecanismos são os níveis elevados de citocinas, entre elas IL6 e TNF alfa, que se relacionam diretamente com grau da IC, agindo na disfunção endotelial, no estresse oxidativo, na indução de anemia, na apoptose dos miócitos e na perda gradativa de massa muscular esquelética e liberação do BNP decorrente do estresse miocárdico20. A progressão da disfunção cardíaca acarreta hipóxia tecidual, com ativação pró-inflamatória e liberação de óxido nítrico tecidual, que leva à vasodilatação periférica e diminuição da pressão arterial, provocando hiperativação simpática reacional com taquicardia, vasoconstrição renal, ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona15,21 e anemia dilucional. Essa ativação neuro-humoral decorrente da hipóxia ocasiona a progressão da disfunção cardíaca e também agrava a anemia decorrente da ação de citocinas inflamatórias (anemia da doença crônica), que levam à diminuição da produção renal e resistência à ação da eritropoetina na medula óssea22,23. A piora da função sistólica e/ou vasoconstrição renal também causam diminuição da produção de eritropoetina pelos rins, devido ao hipofluxo renal e à lesão hipóxica das células medulares renais produtoras de eritropoetina (anemia da doença renal)15. Dessa forma, fecha-se um círculo vicioso que tem sido denominado de síndrome da anemia cardiorrenal24,25.
Outro mecanismo de indução de anemia na IC é explicado pela ação das citocinas inflamatórias no fígado, que estimulam a produção hepática da hepcidina e reduzem tanto a absorção de ferro intestinal quanto a liberação das reservas de ferro dos macrófagos para a hematopoiese, levando à anemia ferropriva15. Assim, anemia ferropriva/deficiência de ferro nos pacientes com IC pode ser secundária à diminuição da absorção de ferro citocina-hepcidina mediada20-25, à diminuição da ingesta alimentar, visto que o estado pró-inflamatório leva a perda de apetite, má absorção secundária ao edema de alça intestinal ou perdas gastrointestinais em usuários de antiplaquetários e anticoagulantes15 ou ação medicamentosa . Por exemplo, os inibidores da secreção de prótons podem dificultar a absorção de ferro ao reduzir o ph ácido; os inibidores da ECA e os bloqueadores do receptor de angiotensina podem inibir a produção de eritropoetina ao bloquear a produção e ação da angiotensina (estimulador da eritropoiese). Além disso, no caso dos inibidores da ECA, pode ocorrer aumento dos níveis de agentes depressores da medula óssea, causando discreta queda na hemoglobina20,26,27.
Segundo a Organização Mundial da Saúde, a anemia é definida como a concentração de hemoglobina <13 g/dL em homens e <12 g/dL em mulheres27.
A deficiência de ferro na população geral é definida como ferritina sérica < 30 mcg/L. Nos pacientes com doença renal crônica é definida pela ferritina sérica < 100 mcg/L (ferrodeficiência absoluta) ou ferritina sérica entre 100-299 mcg/L com saturação de transferrina < 20% (ferrodeficiência funcional)19,28,29. Esses valores foram extrapolados para os pacientes com IC, nos estudos que avaliaram a anemia nesta condição clínica16,19,30.
A maioria dos estudos sobre suplementação de ferro foi conduzida na população de pacientes com DRC e geraram evidências de melhor resposta clínica com o ferro endovenoso quando comparado com a via oral. Foram descritos menos efeitos colaterais, melhor absorção e maior aderência ao tratamento, sem necessidade do uso de agentes estimuladores de eritropoiese para ser atingido o alvo de hemoglobina entre 11,5 e 12 g/dL31-33.
Alguns estudos relataram ausência de resposta de aumento da hemoglobina e/ou melhora de parâmetros cardíacos em um ano de tratamento34, enquanto outros estudos referiram resposta hematológica entre 3 a 6 meses19.
Há vários tipos de ferro parenteral: ferro dextran, ferro gluconato, ferro sacarato e a carboximaltose férrica35. Estes dois últimos compostos foram utilizados nos dois principais estudos sobre suplementação de ferro na IC.
O ferro dextran pode ser administrado por via endovenosa ou intramuscular. É uma molécula de elevada antigenicidade e necessita de teste pré-tratamento para avaliar o aparecimento de sintomas de reação alérgica ou anafilática, que ocorre em 0,5-1% dos casos. Podem ser observadas também reações de hipersensibilidade tardias, isto é, entre 24 a 48 horas até semanas após a aplicação, caracterizadas por febre, mal-estar, cefaleia, linfonodomegalia, artralgia e mialgia. Estas reações podem ocorrer em mais de 10% dos pacientes tratados36.
O ferro gluconato é um composto mais estável que o anterior e a sua prescrição está associada à ocorrência de reação anafilática grave e de reação tardia em 0,04% e 0,4% dos casos, respectivamente. Esta medicação foi validada para uso em pacientes hemodialíticos, no tratamento da anemia no paciente com câncer e em pacientes graves em centros de terapia intensiva. No entanto, não é comercializado no território brasileiro36.
O ferro sacarato é uma medicação com mínima imunogenicidade (ocorrência de reação alérgica < 1/100.000 infusões). No Brasil, o sacarato de hidróxido férrico é a única opção para tratamento com ferro por via parenteral. É comercializado em ampolas contendo 2 mL e 100 mg de ferro elementar para uso por via intramuscular e em ampolas contendo 5 mL e 100 mg de ferro elementar para uso por via endovenosa. Para cálculo da dose total necessária utiliza-se a fórmula de Ganzoni: [Hb (g/dL) desejada - Hb (g/dL) encontrada] x peso corporal (Kg) x 2,4 + 50036. Para administração endovenosa é preciso respeitar o limite da dose máxima por aplicação de 200 mg (duas ampolas) e da dose máxima semanal de 500 mg. Além disso, é preciso respeitar o intervalo mínimo de 24 horas entre as aplicações37.
A carboximaltose férrica apresenta a vantagem de possibilitar a administração de 1.000 mg de ferro em apenas 15 minutos, com mínimo risco de efeitos adversos. Essa posologia facilita o tratamento, evita perda de tempo e a necessidade de vários retornos durante a terapia38.
Os efeitos adversos mais frequentes destes compostos férricos são os distúrbios gastrointestinais, descritos como náusea, vômito, dor abdominal, diarreia ou constipação e gosto metálico. Estes efeitos colaterais são significativamente mais frequentes quando a reposição é via oral36,37.
Os dois principais estudos que fundamentam a reposição de ferro em pacientes com anemia ferropriva ou ferrodeficiência são o FERRIC-HF, publicado em 2008, e o FAIR-HF, publicado em 2009 e citado na atualização da Diretriz de Insuficiência Cardíaca Crônica da Sociedade Brasileira de Cardiologia, publicada em 201217.
O estudo FERRIC-HF "Effect of Intravenous Iron Sucrose on Exercise Tolerance in Anemic and Nonanemic Patients with Symptomatic Chronic Heart Failure and Iron Deficiency" incluiu 35 pacientes e com seguimento de apenas 18 semanas, o que limita a extrapolação dos dados para a prática clínica. No entanto, foi um estudo relevante devido à escassez de informações sobre o tema. Neste estudo, pacientes anêmicos (Hb < 12,5 g/dL) e não anêmicos (Hb entre 12,5 e 14,5 g/dL) e com ferritina < 100 ng/mL ou entre 100-300 ng/mL quando associado à saturação de transferrina < 20%, oriundos de dois centros europeus, foram randomizados para receber placebo ou sacarose de ferro por via endovenosa, na dose de 200 mg por semana até a correção da deficiência do ferro calculado. Os pacientes foram reavaliados clinicamente e laboratorialmente nas semanas 1, 4, 8, 12, 16 e 18. O tratamento era interrompido por 2 semanas se a ferritina sérica fosse > 500 ng/mL e/ou saturação de transferrina > 45% ou Hb > 16 g/dL. A terapia era reiniciada quando: ferritina < 500 ng/mL, saturação de transferrina < 45% e Hb < 16 g/dL. Entre todos os pacientes estudados, o escore de fadiga foi significativamente menor no grupo tratado em relação ao placebo. Este foi o resultado clínico mais significativo deste estudo. Também houve melhora estatisticamente significante do pico de consumo de oxigênio (VO2)/kg e da capacidade funcional, porém, de pequena relevância clínica37.
O estudo FAIR-HF (Ferric Carboxymaltose in Patients with Heart Failure and Iron Deficiency) foi um ensaio clínico randomizado, duplo cego, que incluiu 459 pacientes com IC classe funcional (NYHA) II-III, com fração de ejeção do ventrículo esquerdo
O desfecho primário foi composto por avaliação da qualidade de vida e capacidade funcional na semana 24 e o desfecho secundário nas semanas 4 e 12. Com relação ao desfecho primário, entre os pacientes que receberam o composto férrico, 50% referiram melhora na capacidade funcional, quando comparado com 28% dos que receberam salina (OR = 2,51; IC 95%: 1,75-3,6). Na semana 24, entre os pacientes do grupo carboximaltose férrica, 47% referiram CF I-II, quando comparado com 30% dos pacientes do grupo placebo (OR = 2,4; IC 95%: 1,55-3,71), sem diferença estatística entre os pacientes anêmicos e com deficiência de ferro. Com relação ao desfecho secundário, houve melhora significativa na qualidade de vida e na capacidade funcional nas semanas 4 e 12, com estabilização na distância percorrida no teste de caminhada de 6 min na semana 12. As taxas de óbitos e eventos adversos foram semelhantes entre os grupos. Neste estudo, chama a atenção o fato de a melhora da capacidade funcional ter se restringido ao subgrupo com doença isquêmica do coração. Talvez este dado seja devido ao número pequeno de pacientes não isquêmicos incluídos (20%), porém este é um ponto ainda a ser esclarecido na literatura.
Estudos recentes na doença renal crônica têm mostrado que estes agentes estão associados a aumento de eventos cardiovasculares, incluindo hipertensão, acidente vascular encefálico e doenças tromboembólicas38,39, bem como a piora do prognóstico em pacientes oncológicos com aumento importante de fenômenos tromboembólicos40,41.
Agentes estimuladores da eritropoiese podem também elevar a pressão arterial e causar injúria vascular por vários mecanismos, incluindo o aumento da concentração de cálcio citosólico, ativação do sistema renina-angiotensina, aumento na produção de endotelina, ativação do sistema de coagulação e menor produção de óxido nítrico42.
Uma das possíveis causas do aumento da mortalidade cardiovascular é a depleção de ferro secundária ao aumento da eritropoiese, que levaria à trombocitose reacional, culminando no desenvolvimento de eventos cardiovasculares e eventos embólicos43.
O maior estudo sobre o uso de darbopoetina em pacientes anêmicos com insuficiência cardíaca (
Ao serem administrados conjuntamente com ferro oral ou venoso, os agentes estimuladores da eritropoiese foram associados à melhora da gravidade da insuficiência cardíaca, caracterizada pela diminuição da hospitalização, melhora da classe funcional e teste caminhada de 6 minutos com diminuição do consumo de oxigênio durante o exercício, redução do nível BNP, aumento da fração de ejeção e melhora da qualidade de vida45,46. Houve evidência também de melhora da função renal, redução da dose de diurético, redução da frequência cardíaca, dos sinais de depressão, melhora da apneia do sono, redução do volume plasmático, melhora da função ventricular e do estresse oxidativo12,16,47-51.
Nas condições previstas, quando a reposição de ferro endovenoso pode melhorar a sintomatologia, a prescrição do medicamento é efetuada na dose de uma ampola de ferro por semana durante dez semanas, ou duas ampolas a cada duas semanas durante cinco semanas. Nesses pacientes, são efetuadas avaliações mensais dos índices de Hb/Ht e trimestrais da reserva de ferro. Barretto e cols. descreveram uma fórmula prática para calcular a dose total de ferro (em mL);
N(mL)= [(Peso em Kg x Dhb x 2,4) + 500 mg]/20, onde N = quantidade de ferro em mL a ser administrado endovenoso Dhb = diferença entre a hemoglobina desejada e a encontrada 500 mg = reserva necessária de ferro
A reposição de eritropoetina recombinante humana deve ser iniciada por via subcutânea 4.000U a 5.000U semanais (até 10.000U semanais) até que seja obtido o nível de hemoglobina superior a 12,5 g/dL. Nesses pacientes, deve ser realizada dosagem de hemoglobina mensalmente e reserva de ferro a cada três meses.
As evidências científicas justificam a reposição de ferro endovenoso em pacientes sintomáticos com IC devido à disfunção sistólica e anemia ou deficiência de ferro, na vigência de tratamento clínico otimizado. Porém, os efeitos da suplementação do ferro a longo prazo não foram estudados nesse grupo de pacientes. Sabe-se que o ferro é um pró-oxidante e pode inibir a sinalização do óxido nítrico e levar à injúria celular irreversível. A sobrecarga de ferro está associada a disfunção endotelial e risco aumentado de eventos coronarianos54. O tempo de seguimento destes pacientes nos estudos foi pequeno e a dose e a forma de manutenção da reposição de ferro foram variáveis. Não há definição clara na literatura de como proceder após a correção da anemia ou da deficiência de ferro. Assim, a indicação da suplementação de ferro deve ser individualizada e criteriosa. Parece razoável sugerir a individualização da abordagem terapêutica, com monitorização do perfil laboratorial em todos os casos, enquanto são adotadas as recomendações das Diretrizes Brasileiras de IC crônica17:
Ferro venoso em pacientes com deficiência de ferro (ferritina < 100 ou ferritina entre 100 e 299 com saturação de transferrina < 20%) para melhora de sintomas, como classe IIa de recomendação e nível de evidência B;
Transfusões de sangue em pacientes anêmicos (Hb < 7 g/dL) e cardiomiopatia dilatada de etiologia isquêmica ou não isquêmica, como classe IIa de recomendação e nível de evidência C;
Eritropoetina/ferro venoso para correção de anemia (Hb < 12 g/dL) em pacientes com insuficiência renal crônica dialítica e/ou pré-dialítica e IC, como classe IIb de recomendação e nível de evidência B.
Estudos multicêntricos randomizados e controlados precisam ser realizados para avaliar o impacto da suplementação do ferro associado aos agentes estimuladores de eritropoiese nos desfechos de morbimortalidade na IC. Além disso, é preciso esclarecer se existe diferença de resposta nos desfechos de pacientes com IC de etiologia isquêmica, quando comparados com os de etiologia não isquêmica. Finalmente, é necessário avaliar se o efeito da sacarose de ferro é comparável com o da carboximaltose de ferro.
Concepção e desenho da pesquisa: Pereira CA, Zanati SG; Obtenção de dados: Pereira CA; Análise e interpretação dos dados e Redação do manuscrito: Pereira CA, Roscani MG, Zanati SG, Matsubara BB.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Médica, Silméia Garcia Zanati Faculdade de Medicina de Botucatu - Unesp - Departamento de Clínica Distrito de Rubião Jr., s/n CEP 18618-970, Botucatu, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 02/08/12, revisado em 04/12/12, aceito em 05/12/12.
Anemia is a prevalent comorbidity and marker of a poorer prognosis in patients with heart failure (HF). Its clinical relevance, as well as its pathophysiology and the clinical management of these patients are important subjects in the specialized literature. In the present review, we describe the current concepts on the pathophysiology of anemia in HF, its diagnostic criteria, and the recommendations for iron supplementation. Also, we make a critical analysis of the major studies showing evidences on the benefits of this supplementation. The four main components of anemia are addressed: chronic disease, dilutional, "renal" and malabsorption. In patients with HF, the diagnostic criteria are the same as those used in the general population: serum ferritin levels lower than 30 mcg/L in patients without kidney diseases and lower than 100 mcg/L or serum ferritin levels between 100-299 mcg/L with transferring saturation lower than 20% in patients with chronic kidney diseases. Finally, the therapeutic possibilities for anemia in this specific patient population are discussed.
Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP, São Paulo, SP - Brazil
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Anemia is a prevalent comorbidity and marker of a poorer prognosis in patients with heart failure (HF). Its clinical relevance, as well as its pathophysiology and the clinical management of these patients are important subjects in the specialized literature. In the present review, we describe the current concepts on the pathophysiology of anemia in HF, its diagnostic criteria, and the recommendations for iron supplementation. Also, we make a critical analysis of the major studies showing evidences on the benefits of this supplementation. The four main components of anemia are addressed: chronic disease, dilutional, "renal" and malabsorption. In patients with HF, the diagnostic criteria are the same as those used in the general population: serum ferritin levels lower than 30 mcg/L in patients without kidney diseases and lower than 100 mcg/L or serum ferritin levels between 100-299 mcg/L with transferring saturation lower than 20% in patients with chronic kidney diseases. Finally, the therapeutic possibilities for anemia in this specific patient population are discussed.
Heart failure (HF) is the major cause of hospital admissions in the Unified Health System (
Several studies have demonstrated that anemia is a prevalent comorbidity in patients with HF, and a marker of a worse outcome, with increased left ventricular mass, rehospitalizations and increased mortality5-10. Data on the prevalence of anemia in HF vary because of the use of different definitions for anemia11; however, it is estimated at approximately 35%11,12.
Anemia is more prevalent when HF and chronic kidney disease (CKD) coexist13, and the degree of anemia is directly proportional to the degree of CKD. This association is explained by the role of the kidneys in the pathophysiology of anemia. However, patients with HF and CKD develop a higher degree of anemia than those with CKD alone14.
The degree of anemia is also associated with the severity of HF, i.e., with a worse exercise tolerance with loss of the NYHA (New York Heart Association) functional capacity; with the elevation of atrial natriuretic peptide (BNP); left ventricular dilatation and/or hypertrophy; systolic and/or diastolic dysfunction; increased pulmonary artery pressure; reduction in oxygen consumption during exercise or at rest; with the degree of fluid retention; and reduction of the quality of life15. Iron deficiency is an independent risk factor for mortality or need for cardiac transplantation in HF16.
Based on these evidences, the Brazilian Guideline for Chronic Heart Failure, published in 2012, suggests intravenous iron supplementation in patients with iron deficiency for improvement of symptoms. The dosage is guided by ferritin levels and/or transferin saturation (ferritin < 100 mcg/L or ferritin 100-299 mcg/L with transferrin saturation < 20%), with indication IIA and level of evidence B17. In this guideline, the authors mention a study which demonstrated the beneficial effect of ferric carboxymaltose18.
In view of the relevance of the topic, the objectives of this review are to make a summarized description of the pathophysiology of anemia in HF and the criteria for its diagnosis, and to critically analyze the major studies that support the recommendation of iron supplementation in this clinical situation.
The pathophysiology of anemia in HF is multifactorial and has been didactically divided into four main mechanisms: anemia of chronic disease, dilutional anemia, "renal" anemia, and malabsorption anemia19. These mechanisms are summarized in
The common link between these mechanisms are the increased levels of cytokines, such as IL6 and TNF-alpha, which are directly related to the degree of HF, acting in endothelial dysfunction, oxidative stress, induction of anemia, myocyte apoptosis, in the gradual loss of skeletal muscle mass, and BNP release in response to myocardial stress20. Progression of cardiac dysfunction causes tissue hypoxia, with proinflammatory activation and tissue nitric oxide release, which leads to peripheral vasodilatation and decreased blood pressure, and consequent reactive sympathetic overactivation with tachycardia, renal vasoconstriction, renin-angiotensin-aldosterone system activation15,21, and dilutional anemia. This neurohumoral activation deriving from hypoxia causes the progression of cardiac dysfunction and also worsens the anemia that results from the action of inflammatory cytokines (anemia of chronic disease), that lead to decreased renal production and resistance to the erythropoietin action in the bone marrow22,23. Worsening of the systolic function and/or renal vasoconstriction also cause a reduction in the renal erythropoietin production due to a decreased renal flow and hypoxic damage to erythropoietin-producing renal medullary cells (anemia of renal disease)15. Thus, a vicious cycle is closed that has been called cardio-renal anemia syndrome24,25.
Another mechanism of induction of anemia in HF is explained by the inflammatory cytokines action in the liver, stimulating the hepatic production of hepcidin and reducing both the intestinal iron absorption and the iron reserve release from the macrophages for hematopoiesis, leading to iron-deficiency anemia15. Thus, iron-deficiency/deprivation anemia in patients with HF may be secondary to a reduction in cytokine-hepcidin-mediated iron absorption20-25; to decreased food intake, since the proinflammatory state leads to loss of appetite; to malabsorption secondary to bowel edema or gastrointestinal losses in patients using antiplatelet and anticoagulant agents15; or to drug action. For instance, proton secretion inhibitors may impair iron absorption by reducing the acidic ph; ACE inhibitors and angiotensin-receptor blockers may inhibit erythropoietin production by blocking angiotensin production and action (erythropoiesis stimulator). Also, in the case of ACE inhibitors, levels of bone marrow depressors may increase, leading to a slight reduction in hemoglobin20,26,27.
According to the World Health Organization, anemia is defined as a hemoglobin concentration < 13 g/dL in men and < 12 g/dL in women27.
Iron deficiency in the general population is defined as serum ferritin levels < 30 mcg/L. In patients with chronic kidney disease, it is defined as serum ferritin < 100 mcg/L (absolute iron deficiency) or serum ferritin between 100-299 mcg/L, with a transferrin saturation < 20% (functional iron deficiency)19,28,29. These values were extrapolated for patients with HF in studies evaluating anemia in this clinical situation16,19,30.
Most of the studies on iron supplementation have been conducted in populations of patients with CKD, and have provided evidence of a better clinical response with intravenous iron in comparison to the oral route. Less side effects, better absorption, and better compliance to treatment have been described, without the need for the use of erythropoiesis stimulating agents for the hemoglobin target between 11.5 and 12 g/dL to be achieved31-33.
Some studies have reported an absence of response of increase in hemoglobin and/or improvement of cardiac parameters within one year of treatment34, whereas others have reported a hematological response between 3 and 6 months19.
There are several types of parenteral iron: iron dextran, iron gluconate, iron saccharate, and ferric carboxymaltose35. The latter two compounds were used in the two major studies on iron supplementation in HF.
Iron dextran may be administered intravenously or intramuscularly. It is a molecule with high antigenicity and requires a pre-treatment test to evaluate the development of symptoms of allergic or anaphylactic reaction, which occur in 0.5-1% of cases. Late hypersensitivity reactions, i.e., between 24 and 48 hours up to weeks after the administration, can also be observed; these reactions are characterized by fever, malaise, headache, lymphadenomegaly, arthralgia and myalgia, and may occur in more than 10% of the patients treated36.
Iron gluconate is a compound more stable than iron dextran, and its administration is associated with the occurrence of severe anaphylactic reaction and late reaction in 0.04% and 0.4% of cases, respectively. This medication has been validated for use in hemodialysis patients, in the treatment of anemia in patients with cancer, and in severely ill patients in intensive care units. However, it is not commercially available in Brazil36.
Iron saccharate is a medication with minimum immunogenicity (occurrence of allergic reaction < 1/100,000 infusions). In Brazil, ferric hydroxide saccharate is the only option for the treatment with parenteral iron. It is marketed in vials containing 2 mL and 100 mg of elemental iron for intramuscular use, and vials containing 5 mL and 100 mg of elemental iron for intravenous use. The Ganzoni formula is used for the calculation of the total dose required: [Hb (g/dL) desired - Hb (g/dL) found] x body weight (Kg) x 2.4 + 50036. For intravenous administration, it is necessary to observe the maximum dose limit of 200 mg per application (two vials) and the maximum weekly dose of 500 mg. Also, it is necessary to observe the minimum 24-hour interval between applications37.
Ferric carboxymaltose has the advantage of enabling the administration of 1,000 mg of iron in only 15 minutes, with a minimum risk of adverse effects. This dose facilitates treatment, and prevents waste of time and the need for several appointments during therapy38.
The most frequent adverse effects of these ferric compounds are gastrointestinal disturbances described as nausea, vomiting, abdominal pain, diarrhea or constipation and metallic taste. These side effects are significantly more frequent with oral replacement36,37.
The two major studies corroborating iron supplementation in patients with iron-deficiency anemia are FERRIC-HF, published in 2008, and FAIR-HF, published in 2009 and cited in the updating of the Guideline on Chronic Heart Failure of the Brazilian Society of Cardiology, published in 201217.
The FERRIC-HF study (Effect of Intravenous Iron Sucrose on Exercise Tolerance in Anemic and Nonanemic Patients with Symptomatic Chronic Heart Failure and Iron Deficiency) included 35 patients who were followed up for only 18 weeks, which limits data extrapolation for the clinical practice. However, it was a relevant study given the scarcity of information on this topic. In this study, anemic (Hb < 12.5 g/dL) and nonanemic patients (Hb between 12.5 and 14.5 g/dL) with ferritin < 100 ng/mL or between 100-300 ng/mL when associated with transferrin saturation < 20%, from two European centers, were randomized to receive placebo or intravenous iron sucrose at a 200 mg dose per week to achieve the correction of the calculated iron deficiency. Clinical and laboratorial reassessment of the patients was carried out at weeks 1, 4, 8, 12, 16, and 18. Treatment was discontinued for two weeks if serum ferritin was > 500 ng/mL and/or transferrin saturation > 45% or Hb > 16 g/dL. Treatment was resumed when: ferritin < 500 ng/mL, transferrin saturation < 45% and Hb < 16 g/dL. Among all patients studied, the fatigue score was significantly lower in the group treated in relation to the placebo group. This was the most important finding of that study. A statistically significant improvement in the peak oxygen consumption (VO2)/kg and functional capacity was also observed, however with little clinical relevance37.
The FAIR-HF study (Ferric Carboxymaltose in Patients with Heart Failure and Iron Deficiency) was a randomized double-blind clinical study which included 459 patients with NYHA functional class (FC) II-III patients with left ventricular ejection fraction
Assessment of the quality of life and functional capacity at week 24 comprised the primary endpoint and at weeks 4 and 12, the secondary endpoint. With respect to the primary endpoint, among patients who received the ferric compound, 50% reported improvement of their functional capacity in comparison to 28% of those receiving saline solution (OR = 2.51; 95% CI: 1.75-3.6). At week 24, among patients of the ferric carboxymaltose group, 47% reported FC I-II in comparison to 30% of patients of the placebo group (OR = 2.4; 95% CI: 1.55-3.71). In relation to the secondary endpoint, there was a significant improvement in the quality of life and functional capacity at weeks 4 and 12, with stabilization of the distance walked in the 6-minute walking test at week 12. Mortality and adverse events rates were similar between the groups. In this study, the fact that the improvement in the functional capacity was limited to the subgroup with ischemic heart disease is noteworthy. Maybe this finding results from the small number of nonischemic patients included (20%). However, this is a topic that remains to be elucidated in the literature.
Recent studies on chronic kidney disease have demonstrated that these agents are associated with an increased incidence of cardiovascular events including hypertension, stroke, and thromboembolic disorders38,39, as well as with a worse prognosis in oncologic patients, with a significant increase in the incidence of thromboembolic phenomena40,41.
Erythropoiesis-stimulating agents may also promote an increase in blood pressure and vascular injury by means of several mechanisms, including the increase in cytosolic calcium concentration, renin-angiotensin system activation, increased endothelin production, coagulation system activation, and lower nitric oxide production42.
One of the possible causes for the increased cardiovascular mortality is iron depletion secondary to increased erythropoiesis, which would lead to reactive thrombocytosis and eventually to the development of cardiovascular and embolic events43.
The major study on the use of darbepoetin in anemic patients with heart failure (STAMINA study - Study of Anemia in a Heart Failure Population) was a prospective, randomized, double-blind clinical study including 319 patients with hemoglobin < 12.5 g/dL and FC II-IV HF with ejection fraction < 40%. The individuals were randomized to receive placebo or darbepoetin alpha, with the objective of keeping hemoglobin at 14 g/dL. The results did not show improvement of the functional capacity among the groups44.
When administered in combination with oral or intravenous iron, the erythropoiesis-stimulating agents were associated with an improvement of the severity of heart failure, characterized by decreased hospitalization; improvement of the functional class; 6-minute walking test showing a decrease in oxygen consumption during the test; reduction in BNP levels; increase in ejection fraction; and improvement of the quality of life45,46. There were also evidences of improvement of the renal function; reduction of diuretic dose, heart rate, and depression signs; improvement of sleep apnea; reduction of plasma volume; and improvement of the ventricular function and oxidative stress12,16,47,51.
In determined conditions, when intravenous iron supplementation may improve symptoms, the medication is prescribed at a dose of one iron vial per week for ten weeks, or two vials every two weeks for five weeks. In these patients, Hb/Ht levels are monitored monthly and iron reserve, every three months. Barretto et al described a practical formula for the calculation of the total iron amount (in mL):
N(mL)= [(Weight in Kg x Dhb x 2.4) + 500 mg]/20, where
N = amount of iron, in mL, to be administered intravenously
Dhb = difference between hemoglobin desired and found
500 mg = iron reserve required
Human recombinant erythropoietin supplementation should be started using the subcutaneous route at a weekly dose of 4,000 U to 5,000 U (up to 10,000 U per week) until hemoglobin levels higher than 12.5 g/dL are achieved.
In these patients, hemoglobin levels should be determined monthly and iron reserve, every three months.
Scientific evidences corroborate intravenous iron supplementation in symptomatic patients with HF due to systolic dysfunction and anemia or iron deficiency in the presence of optimized clinical treatment. Nonetheless, the long-term effects of iron supplementation have not been studied in this group of patients. Iron is known to be pro-oxidant; it may inhibit the nitric oxide signaling and lead to irreversible cell injury. Iron overload is associated with endothelial dysfunction and increased risk of coronary events54. The duration of follow-up of these patients in the studies was short and the maintenance dose and administration of iron supplementation were variable. There is no clear definition in the literature of how to proceed after correction of anemia or iron deficiency. Thus, the indication of iron supplementation should be customized and judicious. It seems reasonable to suggest a customization of the therapeutic approach by monitoring the laboratory profile in every case, while following the recommendations of the Brazilian Guidelines on chronic HF17:
• Intravenous iron in patients with iron deficiency (ferritin < 100 or ferritin between 100 and 299 with transferrin saturation < 20%) for improvement of symptoms, as class IIa recommendation and level of evidence B;
• Blood transfusion in anemic patients (Hb < 7 g/dL) and dilated cardiomyopathy of ischemic and nonischemic etiology, as class IIa recommendation and level of evidence C;
• Intravenous erythropoietin/iron for the correction of anemia (Hb < 12 g/dL) in patients with dialytic or pre-dialytic chronic kidney failure and HF, as class IIb recommendation and level of evidence B.
Further multicenter randomized controlled studies should be carried out to evaluate the impact of iron supplementation combined with erythropoiesis-stimulating agents on endpoints of morbidity and mortality of HF. Also, it is necessary to elucidate whether there are different responses on endpoints of patients with ischemic HF in comparison to those with nonischemic HF. Finally, it is necessary to evaluate whether the effect of iron sucrose is comparable to that of iron carboxymaltose.
Conception and design of the research: Pereira CA, Zanati SG; Acquisition of data: Pereira CA; Analysis and interpretation of the data and Writing of the manuscript: Pereira CA, Roscani MG, Zanati SG, Matsubara BB.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.