FUNDAMENTO: A associação da ativação autonômica, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e classe funcional da insuficiência cardíaca é mal compreendida. Objetivo: Nosso objetivo foi correlacionar a gravidade dos sintomas com a atividade simpática cardíaca, através do uso de iodo-123-metaiodobenzilguanidina (123I-MIBG); e com FEVE em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) sistólica sem tratamento prévio com betabloqueador. MÉTODOS: Trinta e um pacientes com IC sistólica, classe I a IV da New York Heart Association (NYHA), sem tratamento prévio com betabloqueador, foram inscritos e submetidos à cintilografia com 123I-MIBG e ventriculografia radioisotópica para determinação da FEVE. A relação precoce e tardia coração/mediastino (H/M) e a taxa de washout (WO) foram medidas. RESULTADOS: De acordo com a gravidade dos sintomas, os pacientes foram divididos em grupo A, com 13 pacientes em classe funcional NYHA I/II, e grupo B, com 18 pacientes em classe funcional NYHA III/ IV. Em comparação com os pacientes do grupo B, o grupo A apresentou uma FEVE significativamente maior (25% ± 12% para o grupo B vs. 32% ± 7% no grupo A, p = 0,04). As relações precoces e tardias H/M do Grupo B foram menores do que as do grupo A (H/M precoce 1,49 ± 0,15 vs. 1,64 ± 0,14, p = 0,02; H/M tardia 1,39 ± 0,13 vs. 1,58 ± 0,16, p = 0,001, respectivamente). A taxa de WO foi significativamente maior no grupo B (36% ± 17% vs. 30% ± 12%, p = 0,04). A variável que mostrou a melhor correlação com a NYHA foi a relação H/M tardia (r = -0,585, p = 0,001), ajustada para idade e sexo. CONCLUSÃO: Esse estudo mostrou que o 123I-MIBG cardíaco se correlaciona melhor do que a fração de ejeção com a gravidade dos sintomas em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica sem tratamento prévio com beta-bloqueador.
IPrograma de Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares, Hospital Universitário Antonio Pedro, Universidade Federal Fluminense, Rio de Janeiro, RJ
IIDepartamento de Medicina Nuclear, Hospital Pró-Cardíaco, Rio de Janeiro, RJ - Brasil
A insuficiência cardíaca (IC) é um dos principais problemas nos sistemas de saúde público e privado. A doença coronária cardíaca é a primeira etiologia da IC, representando 34% dos casos, seguida pela etiologia idiopática (26%)1. Na IC, uma disfunção no ventrículo esquerdo desencadeia processos para restaurar o débito cardíaco. Essas respostas podem eventualmente tornar-se uma parte do processo da doença em si, piorando a função cardíaca. Entre esses mecanismos, a hiperativação do sistema nervoso simpático fornece suporte inotrópico para a insuficiência cardíaca e vasoconstrição periférica para manter a pressão arterial2-5. Esta exacerbação neuro-hormonal tem efeitos prejudiciais para as células do miocárdio e pode levar à apoptose celular, redução da densidade neuronal ou a ambas6,7. A hiperativação adrenérgica é um forte indicador de prognóstico adverso, independentemente da classe funcional8,9.
A imagem cardíaca com iodo-123-metaiodobenzilguanidina (123I-MIBG) pode avaliar a função do sistema nervoso simpático em pacientes com IC, fornecendo informações valiosas para o tratamento e prognóstico10-12. Recentemente, uma meta-análise mostrou que uma baixa relação 123I-MIBG coração/mediastino (H/M) tardia e taxa de washout (WO) aumentada estavam associadas com uma maior incidência de eventos adversos e de mortalidade, respectivamente13. O estudo ADMIRE-HF demonstrou que a imagem cardíaca com 123I-MIBG traz informações prognósticas independentes adicionais para estratificação de risco em pacientes com IC, acima dos marcadores comumente usados, como a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e o peptídeo natriurético tipo-B14, 15.
A intolerância ao exercício apresentada por pacientes com IC é outro marcador prognóstico16 importante e há uma estreita associação entre a captação de 123I-MIBG e as classes funcionais da
Nosso objetivo foi estabelecer a correlação da classe funcional NYHA com a captação miocárdica de 123I-MIBG, e com a FEVE em pacientes com IC sistólica sem tratamento prévio com betabloqueador.
Foram estudados 31 indivíduos consecutivos, com IC e classe funcional I-IV da
Os critérios de exclusão foram: doença valvular primária, diabetes mellitus (glicemia de jejum
Todos os pacientes foram submetidos à avaliação clínica, radiografia do tórax, avaliação e ecocardiograma. A cintilografia cardíaca com 123I-MIBG foi realizada após jejum noturno e ingestão oral prévia de uma solução de iodeto de potássio dois dias antes e depois do procedimento. 370 MBq de 123I-MIBG (IEN/CNEN) foi injetado por via intravenosa e imagens planares do tórax na projeção anterior foram obtidas em uma matriz de 256 x 256, 30 minutos (imagem inicial) e 4 horas depois (imagem tardia). A aquisição de imagem durou 10 minutos, utilizando uma gama-câmera de duas cabeças (e.cam Duet-Siemens), com colimadores de alta resolução e baixa energia em uma janela de 20% em torno de um pico fotográfico de 159-keV. A captação ventricular esquerda de 123I-MIBG foi quantificada por região de interesse (ROI), desenhada manualmente em torno da projeção cardíaca e relacionada com a captação de fundo quantificada pela ROI posicionada sobre a área do mediastino superior. A relação coração mediastino (H/M) foi então computada para quantificar a captação de 123I-MIBG cardíaco, tendo em conta o decaimento radioativo, tal como anteriormente descrito por Ogita e cols.18. Resultados normais foram definidos com base no estudo de Ogita, considerando o WO
Todos os resultados foram expressos como média e desvio padrão. Análises univariadas e regressão multivariada
A média de idade foi de 58 ± 12 anos nos 31 pacientes avaliados no estudo. O grupo A era constituído por 13 pacientes em Classe I/II da NYHA e o grupo B por 18 pacientes em Classe NYHA III / IV. A
A FEVE média global foi de 27 + 11%. Em comparação com os pacientes do grupo B, os pacientes do grupo A apresentaram uma FEVE significativamente maior (25% ± 12% para o grupo B vs. 32% ± 7% no grupo A, p = 0,04). No Grupo B a relação H/M precoce e tardia foi menor do que no grupo A (H/M inicial 1,49 ± 0,15 vs. 1,64 ± 0,14, p = 0,02; H/M tardia 1,39 ± 0,13 vs. 1,58 ± 0,16, p = 0,001, respectivamente) (
A variável que mostrou a melhor correlação com a classe funcional NYHA foi a relação H/M tardia (r = -0,585, p = 0,001), ajustada para a idade e sexo. Além disso, a H/M inicial (r = -0,399, p = 0,032) e a taxa de WO (r = 0,410, p = 0,027) mostraram uma correlação significativa com a classe NYHA, ajustadas para a idade e sexo. A correlação da classe NYHA com a FEVE (r = -0,323, p = 0,087) não atingiu significância estatística.
O principal achado do estudo foi que o 123I-MIBG se correlaciona melhor do que a FEVE com a gravidade dos sintomas em pacientes com IC sistólica sem tratamento prévio com betabloqueador. Mais especificamente, a razão H/M tardia foi independentemente correlacionada com a classe NYHA.
Katoh e cols.20 demonstraram que os pacientes com IC e FEVE preservada com classe funcional NYHA avançada tiveram uma relação 123I-MIBG H/M tardia significativamente menor e uma taxa de WO significativamente mais alta (classe funcional I-II vs. III: 1,90 ± 0,34 vs. 1,49 ± 0,32 , p <0,0001; 25,9 ± 13,4 vs 46,9 ± 16,3%, p <0,0001, respectivamente)20. Estes dados são semelhantes aos nossos resultados: o grupo da classe funcional III-IV mostrou uma significativa redução da relação H/M, 1,39 vs. 1,58 (p <0,001), e uma taxa de WO significativamente maior, 36 vs. 30 (p = 0,04). O estudo20 mencionado com pacientes com IC e FEVE preservada também revelou que a taxa de WO de 123I-MIBG não se correlacionou com a FEVE e mostrou uma fraca correlação com os níveis plasmáticos de BNP (r = 0,207, p = 0,0346) e, além disso, pacientes com alta taxa de WO apresentavam um desfecho clínico ruim (p = 0,0033).
Ekman e cols.16 relataram que uma diminuição na captação de MIBG está melhor relacionada com a sobrevivência do que a FEVE. O estudo ADMIRE-HF também demonstrou que a imagem nuclear simpática do coração poderia identificar quais pacientes eram mais propensos a um prognóstico pior15. Uma meta-análise de estudos japoneses com 123I-MIBG indica que tanto a diminuição cardíaca de 123I-MIBG H/M e um aumento da taxa de WO são indicativos de mau prognóstico em pacientes com IC crônica21. Uma H/M baixa indica um alto risco de morte cardíaca com
A imagem simpática cardíaca com 123I-MIBG é uma ferramenta não invasiva para estratificar o risco de pacientes com IC. Em pacientes com cardiomiopatia isquêmica e não-isquêmica, a atividade cardíaca do 123I-MIBG pode ser muito útil para prever sobrevida. A imagem simpática cardíaca pode melhorar a nossa visão de como a hiperatividade simpática exerce efeitos deletérios, e seu uso pode resultar em um melhor tratamento e resultado para o paciente com IC. A 123I-MIBG H/M tardia e a taxa de WO têm sido utilizadas para monitorar a resposta ao tratamento médico23. A imagem com o 123I-MIBG também está associada a um maior risco de arritmias ventriculares e morte24.
A síndrome da insuficiência cardíaca compreende um amplo espectro de aspectos clínicos e tem muitos mecanismos compensatórios sendo ativados a cada momento para manter a função ventricular e a homeostase do sistema. A função ventricular esquerda pode mostrar ampla variação dependendo das suas próprias necessidades fisiológicas, e alguns mecanismos compensatórios podem ser prejudiciais e não eficazes em longo prazo25. Assim, a FEVE não tem uma correlação direta e forte com a gravidade dos sintomas, como observado em pacientes assintomáticos com disfunção sistólica ventricular esquerda grave, enquanto alguns pacientes com graves limitações na qualidade de vida podem apresentar IC com fração de ejeção normal26. Dessa forma, o grau de comprometimento funcional, medido pela classificação funcional da NYHA, pode indicar um estado de ativação adrenérgica aumentada e, portanto, em conjunto com outros parâmetros, um pior prognóstico de longo prazo. Os estudos em pacientes com IC com fração de ejecção normal sugerem que esses pacientes têm mortalidade semelhante a pacientes com IC e fração de ejeção reduzida27,28. Coletivamente, estes dados sugerem que o mecanismo final comum que influencia o prognóstico de pacientes com IC é o grau de ativação adrenérgica, independentemente do modelo de IC. Entre as limitações do nosso estudo, devemos mencionar a amostra relativamente pequena. Outra limitação é a utilização de um parâmetro subjetivo para quantificar o comprometimento funcional de pacientes com IC ao invés da utilização de parâmetros objetivos. No entanto, a classe NYHA é amplamente utilizada na prática clínica e tem provado ser confiável e reprodutível, e ainda está sendo usada em estudos recentes29.
O 123I-MIBG cardíaco se correlaciona melhor do que a fração de ejeção com a gravidade dos sintomas em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica sem tratamento prévio com betabloqueador. Esses achados podem ter implicações importantes para uma melhor compreensão da síndrome de IC, para melhorar a precisão do diagnóstico e para desenvolver novas abordagens na estratificação de risco de pacientes com IC.
Este trabalho foi financiado através de uma bolsa da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ) e Instituto de Engenharia Nuclear / CNEN (IEN), Rio de Janeiro-Brasil.
Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados e Análise estatística: Miranda SM, Mesquita CT; Redação do manuscrito: Miranda SM, Moscavitch SD, Nóbrega ACL, Mesquita ET, Mesquita CT; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Miranda SM, Moscavitch SD, Carestiato LR, Felix RM, Rodrigues RC, Messias LR, Azevedo JC, Nóbrega ACL, Mesquita CT.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Sandra M. Miranda pela Universidade Federal Fluminense.
Claudio Tinoco Mesquita Av. Almte Ary Parreiras Almte 60, Apto. 801, Icaraí CEP 24230-322, Niterói, RJ - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 15/06/12; revisado em 02/10/12; aceito em 14/01/13.
BACKGROUND:The association of autonomic activation, left ventricular ejection fraction (LVEF) and heart failure functional class is poorly understood. OBJECTIVE: Our aim was to correlate symptom severity with cardiac sympathetic activity, through iodine-123-metaiodobenzylguanidine (123I-MIBG) scintigraphy and with LVEF in systolic heart failure (HF) patients without previous beta-blocker treatment. METHODS: Thirty-one patients with systolic HF, class I to IV of the New York Heart Association (NYHA), without previous beta-blocker treatment, were enrolled and submitted to 123I-MIBG scintigraphy and to radionuclide ventriculography for LVEF determination. The early and delayed heart/mediastinum (H/M) ratio and the washout rate (WR) were performed. RESULTS: According with symptom severity, patients were divided into group A, 13 patients in NYHA class I/II, and group B, 18 patients in NYHA class III/IV. Compared with group B patients, group A had a significantly higher LVEF (25% ± 12% in group B vs. 32% ± 7% in group A, p = 0.04). Group B early and delayed H/M ratios were lower than group A ratios (early H/M 1.49 ± 0.15 vs. 1.64 ± 0.14, p = 0.02; delayed H/M 1.39 ± 0.13 vs. 1.58 ± 0.16, p = 0.001, respectively). WR was significantly higher in group B (36% ± 17% vs. 30% ± 12%, p= 0.04). The variable that showed the best correlation with NYHA class was the delayed H/M ratio (r= -0.585; p=0.001), adjusted for age and sex. CONCLUSION: This study showed that cardiac 123I-MIBG correlates better than ejection fraction with symptom severity in systolic heart failure patients without previous beta-blocker treatment.
IPrograma de Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares, Hospital Universitário Antonio Pedro, Universidade Federal Fluminense, Rio de Janeiro, RJ
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Heart failure (HF) is one of the major problems in public and private health systems. Coronary heart disease is the first etiology of HF accounting for 34% of the cases, followed by idiopathic etiology (26%)1. In HF, a dysfunction on the left ventricle triggers processes to restore cardiac output. These responses can eventually become a part of the disease process itself, worsening the cardiac function. Among these mechanisms, the hyperactivation of the sympathetic nervous system provides inotropic support to the failing heart and peripheral vasoconstriction to maintain arterial pressure2-5. This neurohormonal exacerbation has deleterious effects for myocardial cells and can lead to cell apoptosis, decreased neuronal density or both6,7. The adrenergic hyperactivation is a strong indicator of adverse prognosis, regardless of functional class8,9.
Cardiac imaging with iodine-123-metaiodobenzylguanidine (123I-MIBG) can assess sympathetic system function in HF patients, providing valuable information for treatment and prognosis10-12. Recently, a meta-analysis showed that low delayed 123I-MIBG heart/mediastinum ratio (H/M) and increased washout rate (WR) were associated with a higher incidence of adverse events and mortality, respectively13. The ADMIRE-HF trial demonstrated that 123I-MIBG cardiac imaging carries additional independent prognostic information for risk-stratifying in HF patients, above the commonly used markers, such as left ventricular ejection fraction (LVEF) and B-type natriuretic peptide14,15.
The exercise intolerance presented by HF patients is another important prognostic marker16 and there is a close association between 123I-MIBG uptake and New York Heart Association (NYHA) functional class17, although no study has assessed whether symptom severity is more related to LEVF than cardiac sympathetic activity, by 123I-MIBG.
Our aim was to establish the correlation of NYHA functional class with myocardial uptake of 123I-MIBG, and with LVEF in systolic HF patients without previous beta-blocker treatment.
A total of 31 consecutive subjects with New York Heart Association (NYHA) functional class I-IV HF, without previous beta-blocker treatment and with left ventricular ejection fraction (LVEF) < 45% were studied. The LVEF was measured by gated equilibrium radionuclide ventriculography. Subjects underwent 123I-MIBG scintigraphy to evaluate the sympathetic neuronal integrity, quantified by the heart/mediastinum uptake ratio (H/M) on 30-minute and on 4-hour planar images. Sympathetic activation was estimated by the washout rate. Patients were divided into two groups according to NYHA: group A - patients in NYHA class I, II; and, group B - patients in NYHA class III, IV. Symptom severity was estimated by the NYHA classification.
Exclusion criteria were: primary valvular disease; diabetes mellitus (fasting glucose
All patients were submitted to clinical evaluation, chest radiography and echocardiogram. The cardiac 123I-MIBG scintigraphy was performed after an overnight fast and previous thyroid block with oral intake of iodine potassium solution, administered two days before and after the procedure. 370 MBq of 123I-MIBG (IEN/CNEN) was injected intravenously and anterior planar images of the chest, in a 256 x 256 matrix, were acquired 30 minutes after (early image) and 4 hours after (delayed image). Image acquisition lasted 10 minutes using a dual head gamma camera (E.CAM Duet-Siemens) with low energy high-resolution collimators in a 20% window around the 159-keV photopeak. Left ventricular 123I-MIBG uptake was quantified by region of interest (ROI) drawn manually around the cardiac projection and related to background uptake quantified by ROI placed over the upper mediastinum area. The heart-to-mediastinum (H/M) ratio was then computed to quantify cardiac 123I-MIBG uptake, taking radioactive decay into account, as previously described by Ogita et al18. Normal results were defined based on Ogita's study, considering the WR
All results were expressed as mean and standard deviation. Univariate analyses and multivariate stepwise regression were used to elucidate the associations between the variables and parameters of 123I-MIBG. All statistical analyses were performed in IBM SPSS Statistics software 17.0 for Windows. The parametric variables were analyzed by the T-Student test and the non-parametric variables were analyzed by Spearman's test correlation. The statistical significance was defined as p <0,05. The study protocol was approved by the Ethics Committee of our institution (UFF/Huap #2006/14) and all patients signed the written consent form.
Mean age was 58 ± 12 years in the 31 patients evaluated in the study. Group A consisted of 13 NYHA Class I/II patients and group B of 18 NYHA Class III/IV patients.
The overall mean LVEF was 27 ± 11%. Compared with group B patients, group A patients had a significantly higher LVEF (25% ± 12% in group B vs. 32% ± 7% in group A, p = 0.04). Group B early and delayed H/M ratios were lower than group A ratios (early H/M 1.49 ± 0.15 vs. 1.64 ± 0.14, p = 0.02; delayed H/M 1.39 ± 0.13 vs. 1.58 ± 0.16, p = 0.001, respectively) (
The variable that showed the best correlation with NYHA class was the delayed H/M ratio (r= -0.585; p=0.001), adjusted for age and sex. Additionally, early H/M (r = -0.399; p=0.032) and WR (r = 0.410; p = 0.027) showed a significant correlation with NYHA class, adjusted for age and sex. NYHA class correlationwith LVEF (r = -0.323; p=0.087) did not reach statistical significance.
The main finding of our study was that 123I-MIBG correlates better than LVEF with symptom severity in systolic HF patients without previous beta-blocker treatment. More specifically, the delayed H/M ratio was independently correlated with NYHA class.
Katoh et al20 demonstrated that preserved LVEF HF patients with advanced NYHA functional class had a significantly lower 123I-MIBG delayed H/M ratio and a significantly higher WR (NYHA functional class I-II vs. III: 1.90 ± 0.34 vs. 1.49 ± 0.32, p < 0.0001; 25.9 ± 13.4 vs. 46.9 ± 16.3%, p < 0.0001, respectively)20. These data are similar to our findings: the NYHA functional class III-IV group showed a significantly lower H/M ratio, 1.39 vs. 1.58 (p<0.001) and significantly higher WR, 36 vs. 30 (p=0.04). The aforementioned study20 with preserved LVEF HF patients also showed that 123I-MIBG WR was not correlated with LVEF and had a weak correlation with plasma BNP levels (r = 0.207, p = 0.0346); moreover, patients with high WR had a poor clinical outcome (p = 0.0033).
Ekman et al16 reported that a decreased MIBG uptake is better related to survival than LVEF. The ADMIRE-HF study also demonstrated that sympathetic nuclear imaging of the heart could identify which patients were more prone to worse prognosis15. A meta-analysis of Japanese ¹²³I-MIBG studies indicates that both a decreased cardiac 123I-MIBG H/M and an increased WR rate are indicative of poor prognosis in chronic HF patients21. A low H/M indicates a high risk of cardiac death with an odds ratio of 5.2:1; and, a high WR was also associated with lethal events, with an odds ratio of 2.8:1 21. In another recent study, a higher risk of cardiac death was confirmed in patients with an elevated WR, with a relative risk of 3.3 (p = 0.01)22. They also showed that the WR (p = 0.0002) was an independent predictor of cardiac death22.
Cardiac sympathetic imaging with 123I-MIBG is a noninvasive tool to stratify the risk of HF patients. In patients with ischemic and non-ischemic cardiomyopathy, cardiac 123I-MIBG activity can be very helpful to predict survival. Cardiac sympathetic imaging can improve our view on how sympathetic hyperactivity exerts deleterious effects, and its use may result in better therapy and outcome for the HF patient. The 123I-MIBG delayed H/M ratio and WR have been used to monitor response to medical treatment23. The 123I-MIBG imaging is also associated with increased risk of ventricular arrhythmias and death24.
Heart failure syndrome comprises a large spectrum of clinical aspects and has many compensatory mechanisms, being continuously activated to maintain ventricular function and system homeostasis. Left ventricular function can vary within a wide range depending on its own physiology requirements, and some compensatory mechanisms could be deleterious and not effective in long-term periods25. Thus, LVEF does not have a direct and strong correlation with symptom severity, as observed in asymptomatic patients with severe left ventricular systolic dysfunction, while some patients with severe quality of life limitations could have HF with normal ejection fraction26. Thus, the degree of functional impairment, measured by NYHA functional classification, can indicate increased adrenergic activation status and therefore, together with other parameters, a worse long-term prognosis. Studies with normal ejection fraction HF patients suggest that these patients have similar mortality to HF patients with reduced ejection fraction27,28. Collectively, these data suggest that the final common mechanism that influences HF patients' prognosis is the degree of adrenergic activation, regardless of the HF model. Among the limitations of our study, we should mention the relatively small sample size. Another limitation is the use of a subjective parameter to quantify the functional impairment of HF patients over the use of objective parameters. However, NYHA class is widely used in clinical practice and has been proved to be reliable and reproducible, and is still being used in recent studies29.
The cardiac 123I-MIBG correlates better than ejection fraction with symptom severity in systolic heart failure patients without previous beta-blocker treatment. These findings could have important implications for a better understanding of HF syndrome, to improve diagnostic accuracy and to develop new approaches on risk stratification of HF patients.
This research was supported by a grant from Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ) and Instituto de Engenharia Nuclear/CNEN (IEN), Rio de Janeiro-Brazil.
Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data and Statistical analysis: Miranda SM, Mesquita CT; Writing of the manuscript: Miranda SM, Moscavitch SD, Nóbrega ACL, Mesquita ET, Mesquita CT; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Miranda SM, Moscavitch SD, Carestiato LR, Felix RM, Rodrigues RC, Messias LR, Azevedo JC, Nóbrega ACL, Mesquita CT.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of doctoral submitted by Sandra M. Miranda, from Universidade Federal Fluminense.