Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP), São Paulo, SP - Brasil
Nas últimas décadas, o tratamento do câncer teve grande evolução nos campos da cirurgia, da radioterapia, e no surgimento de quimioterápicos citotóxicos, e terapias-alvo (incluindo anticorpos monoclonais, inibidores de tirosina quinase e inibidores da angiogênese). Com isso, houve aumento na sobrevida de pacientes com câncer fazendo que as complicações cardiovasculares relacionadas ao tratamento oncológico sejam mais valorizadas por cardiologistas e oncologistas.
A manifestação clínica mais frequente de cardiotoxicidade é a disfunção ventricular sintomática ou assintomática que pode progredir para insuficiência cardíaca1. A disfunção ventricular pode ocorrer não apenas após a quimioterapia convencional com antraciclinas, mas também com os novos agentes antitumorais como o trastuzumabe.
Diversos estudos têm mostrado que o rastreamento de cardiotoxicidade através do seguimento de fração de ejeção pode ser inadequado para detectar a forma subclínica da doença2. Sabe-se que o tempo de instituição de terapia cardiovascular é importante fator prognóstico de recuperação da função cardíaca e para evitar o desenvolvimento de insuficiência cardíaca3. Assim, vários biomarcadores têm sido estudados na tentativa de detecção precoce de cardiotoxicidade, sobretudo a troponina, o BNP e os microRNAs4,5. No entanto, ainda não estão estabelecidos o tempo ideal de coleta, nem a população ideal a ser submetida a esse rastreio. Além disso, métodos mais sensíveis de avaliação da estrutura e função cardíaca como a ressonância magnética e o ecocardiograma com
Algumas medicações comumente utilizadas no manejo da insuficiência cardíaca têm mostrado efeito benéfico sobre a cardiotoxicidade relacionada aos quimioterápicos. O uso de inibidores de enzima de conversão da angiotensina em pacientes com aumento de troponina durante o tratamento quimioterápico pode ser uma ferramenta efetiva na prevenção de disfunção ventricular esquerda e eventos cardiovasculares tardios6. Entretanto, não existem grandes estudos para avaliação do efeito dessas medicações sobre a eficácia terapêutica antineoplásica. No tratamento da cardiotoxicidade associada ao uso de agentes quimioterápicos, betabloqueadores e inibidores de enzima de conversão de angiotensina parecem ser efetivos. No entanto, o tratamento precoce da disfunção ventricular é fundamental, uma vez que existe correlação entre o tempo de início do tratamento da disfunção ventricular e recuperação da função cardíaca1.
A amplificação do gene HER2 e/ou hiperexpressão de sua proteína ocorre em aproximadamente 20% dos cânceres de mama e está associada a pior prognóstico7. Novos agentes quimioterápicos, com alvo no receptor HER2 e sua via de ação, revolucionaram o tratamento desse tipo de câncer8. O trastuzumabe, um anticorpo monoclonal humanizado, foi a primeira terapia-alvo contra a via HER2, e seu uso mudou a história natural do câncer de mama HER2+, resultando em melhora da sobrevida similar a cânceres de mama HER2-. Dessa forma, o trastuzumabe tornou-se ponto-chave no tratamento de câncer de mama HER2+. Entretanto, apesar dos benefícios proeminentes em sobrevida relacionado ao tratamento anti-HER2, foi notado um significante aumento na toxicidade cardíaca relacionado à medicação9, com vários eventos de disfunção cardíaca reportados em estudos clínicos com o uso de trastuzumabe. Embora a toxicidade cardíaca induzida pela terapia anti-HER2 não seja completamente conhecida, estudos pré-clínicos mostram importante papel das vias de sinalização de HER2 na fisiologia cardíaca, dado que ambos os receptores HER2 e seus ligantes são expressos nos cardiomiócitos. Apesar dos benefícios anticâncer oferecidos pela terapia anti-HER, existe justificada preocupação com o potencial de eventos cardíacos adversos e estudos são necessários para avaliar formas de detecção precoce dessa toxicidade, bem como a melhor forma de manejo, visto que as vias de toxicidade e terapêutica podem estar superpostas10.
Acredita-se que a disfunção diastólica possa preceder o aparecimento de disfunção sistólica de ventrículo esquerdo11. Nesta edição, Dores e cols.12 estudaram 51 mulheres com câncer de mama HER2+ por cinco meses para avaliar a ocorrência de cardiotoxicidade precoce. Apesar de não terem encontrado insuficiência cardíaca sintomática, os autores mostraram que ao terceiro mês já existiam diferenças nos parâmetros diastólicos após a utilização do trastuzumabe. Os autores encontraram diferença estatisticamente significante na relação E/e´do início ao terceiro mês de seguimento, relacionada a uma redução na velocidade é miocárdica, conforme avaliado por Doppler tecidual. Em mais da metade das pacientes (57,9%), foi encontrada queda de fração de ejeção, mas apenas em uma para valores abaixo de 55%.
Com o crescimento da cardio-oncologia e o surgimento constante de novos agentes quimioterápicos, estudos de vigilância e a busca de marcadores precoces de alterações cardíacas no paciente oncológico são de grande importância para o manejo adequado desses pacientes.
"Editorial sob responsabilidade do Cardiosource em Português.
Marília Harumi Higuchi dos Santos Rua Capote Valente 361 ap. 142. Jd America São Paulo - SP - Brasil - CEP 05409-001 E-mail:
Artigo recebido em 11/06/13; revisado em 11/06/13; aceito em 11/06/13.
Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP), São Paulo, SP - Brazil
Mailing Address
In recent decades, the treatment of cancer has shown great development in the fields of surgery, radiation therapy and the emergence of cytotoxic chemotherapy and targeted cancer therapies (including monoclonal antibodies, tyrosine-kinase inhibitors and angiogenesis inhibitors). Consequently, there has been an increase in survival of patients with cancer, making cardiovascular complications related to chemotherapy be more carefully taken into consideration by cardiologists and oncologists.
The most frequent clinical manifestation of cardiotoxicity is symptomatic or asymptomatic ventricular dysfunction that can progress to heart failure1. Ventricular dysfunction can occur not only after conventional chemotherapy with anthracyclines, but with the new antitumor agents, such as trastuzumab.
Several studies have shown that screening for cardiotoxicity by assessing the ejection fraction may be inadequate to detect subclinical disease2. It is known that the time of implementation of cardiovascular therapy is an important prognostic factor in heart function recovery and to prevent heart failure development3. Thus, several biomarkers have been studied in an attempt at early detection of cardiotoxicity, particularly troponin, BNP and microRNAs4,5. However, the optimal time of collection, or an ideal population to be submitted to this screening is yet to be determined. In addition, more sensitive methods for the assessment of cardiac structure and function, such as magnetic resonance imaging and strain echocardiography seem to detect the subclinical forms of the disease2.
Some medications commonly used in the management of heart failure have shown a beneficial effect on chemotherapy-related cardiotoxicity. The use of angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with troponin increase during chemotherapy can be an effective tool to prevent left ventricular dysfunction and late cardiovascular events6.
However, there are no large studies that evaluated the effect of these medications on anticancer therapy efficacy. In the treatment of cardiotoxicity associated with the use of chemotherapeutic agents, beta-blockers, enzyme inhibitors and angiotensin-converting enzyme inhibitors seem to be effective. However, early treatment of ventricular dysfunction is important, considering the correlation between the time of start of ventricular dysfunction treatment and cardiac function recovery1.
The HER2 gene amplification and/or overexpression of its protein occurs in approximately 20% of breast cancers and is associated with a worse prognosis7. New chemotherapeutic agents, targeted at the HER2 receptor and its action pathway, have revolutionized the treatment of this type of cancer8. Trastuzumab, a humanized monoclonal antibody, was the first targeted therapy against the HER2 pathway and its use has changed the natural history of HER2+ breast cancer, resulting in improved survival similar to HER2- breast cancers. Thus, trastuzumab has become the key point in the treatment of HER2 + breast cancer.
However, despite the outstanding benefits in survival related to anti-HER2 treatment, a significant increase in drug-related cardiac toxicity has been observed9, with several cardiac dysfunction events reported in clinical studies with the use of trastuzumab. Although cardiac toxicity induced by anti-HER2 therapy is not completely understood, preclinical studies have demonstrated an important role of HER2 signaling pathway in cardiac physiology, since both HER2 receptors and its ligands are expressed in cardiomyocytes. Despite the benefits offered by anti-HER therapy, there is justified concern about the potential adverse cardiac events and studies are needed to assess ways of early detection of this toxicity, as well as the best way of handling it, as the pathways of toxicity and therapeutics10 may be superimposed.
It is believed that diastolic dysfunction may precede the onset of left ventricular systolic dysfunction11. In this issue, Dores et al12 studied 51 women with HER2 + breast cancer for five months to assess the occurrence of early cardiotoxicity. Although they found no symptomatic heart failure, the authors showed that as early as the third month of treatment, there were differences in diastolic parameters after the use of trastuzumab. The authors found a statistically significant difference in the E/e' ratio from the beginning to the third month of follow-up related to a reduction in myocardial velocity, as assessed by tissue Doppler. More than half of patients (57.9%) showed a decrease in ejection fraction, but only one had a decrease below 55%.
With the development of cardio-oncology and the constant advent of new chemotherapeutic agents, surveillance studies and the search for early markers of cardiac abnormalities in cancer patients is of great importance for the adequate management of these patients.
"Editorial under the responsibility of Cardiosource in Portuguese.