FUNDAMENTO: Já foi demonstrado o uso do NT-proBNP pré-operatório para prever resultado cardíaco adverso, embora estudos recentes tenham sugerido que a determinação do NT-proBNP pós-operatório possa fornecer um valor adicional em pacientes submetidos à cirurgia não cardíaca. OBJETIVO: Avaliar o valor prognóstico perioperatório do NT-proBNP em pacientes de intermediário e alto risco cardiovascular submetidos à cirurgia não cardíaca. MÉTODOS: Este estudo incluiu prospectivamente 145 pacientes com idade > 45 anos, com pelo menos um fator de risco do Índice de Risco Cardíaco Revisado e submetidos à cirurgia de médio ou alto risco não-cardíaca. Os níveis de NTproBNP foram medidos no pré e pós-operatório. Preditores cardíacos de curto prazo foram avaliados por modelos de regressão logística. RESULTADOS: Durante uma mediana de acompanhamento de 29 dias, 17 pacientes (11,7%) apresentaram eventos cardíacos adversos importantes (MACE - 14 infartos do miocárdio não fatais, 2 paradas cardíacas não-fatais e 3 mortes cardíacas). Os níveis ótimos de limiar discriminatório para o NT-proBNP pré e pós-operatório foram 917 e 2962 pg/ mL, respectivamente. O NT-proBNP pré e pós-operatório (OR = 4,7, IC 95%: 1,62-13,73, p = 0,005 e OR 4,5, IC 95%: 1,53-13,16, p = 0,006) foram associados de forma significativa com MACE (eventos cardíacos adversos maiores). O NTproBNP pré-operatório foi significativa e independentemente associado com eventos cardíacos adversos em análise de regressão multivariada (OR ajustado 4,2, IC 95%: 1,38-12,62, p = 0,011). CONCLUSÃO: O NT-proBNP é um importante marcador de curto prazo de eventos cardiovasculares perioperatórios em pacientes de alto risco. Os níveis pós-operatórios foram menos informativos do que os níveis pré-operatórios. Uma única medição de NT-proBNP pré-operatório deve ser considerada na avaliação de risco pré-operatório.
IHospital de Clínicas de Porto Alegre
IIUniversidade Federal de Pelotas
IIIUniversidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brasil
A estratificação de risco clínico desempenha um papel importante na avaliação pré-operatória de pacientes em risco para eventos cardíacos1. No entanto, essa abordagem nem sempre é suficiente para predizer complicações cardíacas. O fragmento N-terminal do peptídeo natriurético tipo B (NT-proBNP) é um marcador de disfunção miocárdica (isquemia e extensão), e um importante preditor de eventos adversos cardiovasculares importantes (MACE) e morte em várias condições cardiológicas2-4.
A elevação do NT-proBNP no pré-operatório foi independentemente associada com efeitos adversos cardíacos após grandes cirurgias não cardíacas5-8, e não se sabe se os níveis de NT-proBNP pós-operatório indicam disfunção do miocárdio e se ele é um indicador confiável de estresse cardíaco e desfecho. Uma única mensuração de NT-proBNP pós-operatório poderia fornecer informação prognóstica adicional para grandes eventos cardíacos9. A mensuração de NT-proBNP ainda não foi incorporada ao controle de rotina de pacientes de risco cardiovascular intermediário e alto submetidos a cirurgias não cardíacas10; além disso, o valor do NT-proBNP pós-operatório como um marcador hospitalar e de curto prazo de eventos cardíacos ainda é desconhecido.
Assim, este estudo tem como objetivo avaliar o valor prognóstico adicional do NT-proBNP pós-operatório em pacientes de risco cardiovascular intermediário e alto submetidos à cirurgia não cardíaca após ajuste para fatores clínicos e os níveis pré-operatórios.
Após a aprovação do Conselho de Ética Institucional, todos os pacientes agendados para cirurgia não cardíaca eletiva entre junho de 2010 e fevereiro de 2011 foram avaliados para elegibilidade nesse estudo observacional prospectivo. Antes de participar, todos os pacientes forneceram consentimento informado escrito e o protocolo do estudo está em conformidade com as diretrizes éticas da Declaração de Helsinque de 1975. Foram considerados elegíveis para inclusão no estudo pacientes acima de 45 anos de idade, com um ou mais fatores de risco do Índice de Risco Cardíaco Revisado (histórico de doença cardíaca isquêmica, história de insuficiência cardíaca, diabetes insulinodependente, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório ou insuficiência renal [nível de creatinina sérica > 2 mg/dL, ou pacientes recebendo terapia de substituição renal]) e submetidos à cirurgia, definidos como de risco intermediário ou alto pelo
O tamanho da amostra estimado para o estudo de coorte foi baseado em uma taxa prevista de eventos vasculares adversos maiores combinados (morte vascular, infarto do miocárdio não-fatal, parada cardíaca não fatal), de 6% com base em estudos anteriores11,12. Esperava-se que aproximadamente 142 pacientes fossem incluídos, assumindo uma razão de risco de quatro para níveis altos de NT-proBNP, com um poder de 80% e um erro alfa de 5%7.
As amostras de sangue foram coletadas em tubos de soro e centrifugadas durante 10 minutos. Após a determinação da troponina I cardíaca (cTnI), o soro foi congelado e armazenado em alíquotas a -80ºC. O NT-proBNP foi medido e analisado após a inclusão de todos os pacientes no estudo. A troponina I foi determinada nos dias um e dois do pós-operatório. O ensaio Siemens cTnI Ultra foi realizado com a utilização do sistema de imunoensaio ADVIA Centaur (Siemens Healthcare Diagnostics, Deerfield, Illinois, Estados Unidos da América), com um limite de detecção de 0,006 mg / L, um ponto de corte de percentil 99 de 0,04 g / L e um coeficiente de variação < 10%, a um nível de 0,03 g / L, como especificado pelo fabricante.
Os níveis de NT-proBNP foram determinados utilizando o Roche Elecsys 2010 (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha). Determinações séricas (imunoensaio de eletroquimioluminescência do tipo sanduíche, Elecsys ProBNP; Roche Diagnostics), foram realizadas na véspera da cirurgia e no segundo dia de pós-operatório. O ensaio tinha uma sensibilidade analítica de 5 pg/mL, e coeficientes de variação de intra- e inter-ensaios < 3%.
Registros seriados de eletrocardiogramas de 12 derivações foram realizados no pós-operatório, quando os valores de cTnI eram maiores do que 0,04 ug/L ou sempre que clinicamente indicado. Ecocardiografia no padrão bidimensional, modo M e Doppler (Envisor C, iE33; Philips Medical Systems, Andover, Estados Unidos, Vivid 7 3 ou Vivid, GE Healthcare, Milwaukee, Estados Unidos) foi realizada por um cardiologista no pós-operatório, para os pacientes com valores de cTnI maiores que 0,04 g / L e um ECG não diagnóstico.
Os médicos assistentes estavam cientes dos dados ecocardiográficos perioperatórios e níveis de cTnI dos pacientes, mas não tinham conhecimento dos níveis de NT-proBNP.
Os pacientes foram monitorados durante a internação e em seguida por 30 dias para a ocorrência de eventos cardíacos de curto prazo. O desfecho primário do estudo foi definido como a combinação de morte vascular, infarto do miocárdio não fatal e parada cardíaca não fatal após a cirurgia inicial. Uma entrevista por telefone realizada por um investigador que desconhecia os níveis de NT-proBNP foi realizada com todos os pacientes 30 dias após a cirurgia inicial. No caso de readmissão hospitalar ou morte após a cirurgia inicial, os prontuários e atestados de óbito foram revisados. As complicações vasculares foram documentadas pelos médicos do estudo e validadas por dois investigadores independentes. Tanto os coletores de dados como os adjudicadores dos resultados foram cegados para os níveis de NT-proBNP medidos.
Morte vascular foi definida como morte por infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, arritmias, insuficiência cardíaca ou eventos vasculares de grandes vasos. Parada cardíaca não fatal foi definida como um evento cardiopulmonar que conduziu a reanimação cardiopulmonar bem sucedida. Infarto do miocárdio não-fatal foi diagnosticado por uma típica elevação e queda do cTnI maior que 0,04 mg/L, juntamente com sinais ou sintomas clínicos de isquemia ou achados eletrocardiográficos (novas ondas Q ou alterações da onda ST-T em pelo menos duas derivações adjacentes, ou novo bloqueio do ramo esquerdo) sugestivos de isquemia miocárdica aguda.
A variável, desfecho secundário, foi um
Os resultados são apresentados como média e desvio padrão (DP), medianas e intervalo interquartil [percentil 25-75], ou frequências absolutas e relativas, conforme apropriado. Os valores de NT-proBNP pré-operatórios e suas variações perioperatórias foram comparados através do teste U de Mann-Whitney. O coeficiente de correlação de Spearman foi usado para testar a força das associações entre NT-proBNP e outras variáveis contínuas. Curvas ROC (
Esse estudo recebeu financiamento do Fundo de Incentivo à Pesquisa (FIPE), da Fundação de Amparo à Pesquisa do Rio Grande do Sul (FAPERGS) e Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) - Porto Alegre, Brasil. Os ensaios de troponina I foram doados pela Siemens Healthcare Diagnostics -Deerfield, Illinois.
Entre junho de 2010 e fevereiro de 2011, todos os 155 pacientes consecutivos agendados para a realização de cirurgia não cardíaca de risco intermediário ou alto que cumpriram os critérios de inclusão foram inscritos no estudo. Dez pacientes (6,5%) tiveram suas cirurgias canceladas após a inscrição. Não houve diferença estatística significativa entre as características clínicas de pacientes que não foram submetidos à cirurgia, em comparação com os 145 pacientes incluídos no estudo. As características basais dos pacientes incluídos são apresentadas na
Durante uma mediana de acompanhamento de 29 (8,7) dias, 17 pacientes (11,7%) apresentaram eventos cardíacos adversos importantes, incluindo 14 infartos do miocárdio não fatais (9,7%), duas paradas cardíacas não fatais (1,4%) e três mortes por problemas cardíacos (2,1%). A mortalidade geral (cardíaca e não cardíaca) foi de 6,9%, incluindo quatro casos de sepse, três casos de choque hemorrágico e três casos de morte cardiovascular.
Quarenta e sete pacientes (32,4%) apresentaram elevação de cTnI (> 0,04 ug/L) em pelo menos uma das amostras de pós-operatório coletadas. Entre estes, 14 pacientes tiveram diagnóstico de infarto agudo do miocárdio. O ecocardiograma foi realizado no pós-operatório em todos os pacientes, com exceção de dois indivíduos com cTnI > 0,04 mg/L e um eletrocardiograma sem diagnóstico.
A mediana do NT-proBNP aumentou significativamente de 332 para 1175 pg/mL (intervalo interquartil, 115-1743 a 587-2987 pg/mL, p < 0,001), antes e após a cirurgia, respectivamente. No geral, 109 pacientes (78%) tiveram um aumento de NT-proBNP após a cirurgia. No pré-operatório, as medianas dos níveis de NT-proBNP foram maiores em pacientes que apresentaram eventos cardíacos adversos maiores no pós-operatório, em comparação com os pacientes livres de eventos (1730 vs. 288 pg / mL, p = 0,02). Além disso, a mediana de NT-proBNP no pós-operatório foi maior em pacientes com eventos cardíacos adversos quando comparados com pacientes sem eventos (3.699 vs. 1.092 pg / mL, p = 0,01,
A associação entre o NT-proBNP perioperatório e eventos cardíacos adversos maiores foi avaliada por meio de uma curva ROC (
A
Intervenção coronariana percutânea prévia, doença arterial periférica, classe da Escala de Atividade Específica, cirurgia vascular, cTnI pós-operatório, grande sangramento transoperatório, níveis de NT-proBNP pré e pós-operatório foram significativamente associados com eventos cardíacos adversos importantes na análise univariada (
Quando os pacientes foram estratificados pelo Índice de Risco Cardíaco Revisado e níveis de NT-proBNP pré e pós-operatório, o desfecho primário foi semelhante entre pacientes nas classes II e III. Pacientes da classe IV e níveis de NT-proBNP pré ou pós-operatório abaixo dos níveis ótimos de limiar discriminatório, apresentaram menores taxas de eventos do que aqueles de classe IV e NT-proBNP pré ou pós-operatório acima dos níveis de limiar durante o período de 30 dias de acompanhamento pós-operatório (p = 0,004 e p = 0,002, respectivamente).
Esse estudo demonstra que a medida de NT-proBNP perioperatório fornece informações valiosas para estratificação de risco de pacientes de risco intermediário e alto submetidos à cirurgia não cardíaca. O nível de NT-proBNP pré-operatório > 917 pg/mL conferiu uma chance quatro vezes maior de eventos cardíacos adversos maiores em curto prazo. Pacientes com níveis de NT-proBNP pré e pós-operatório abaixo do limiar discriminatório óptimo apresentaram maiores taxas de sobrevida livre de eventos quando comparados com aqueles com ambos os resultados positivos durante os 30 dias de acompanhamento no período pós-operatório. No entanto, após o ajuste para as variáveis clínicas pré-operatórias, o preditor mais independente dos eventos cardíacos primários foi o nível de NT-proBNP pré-operatório.
Esse estudo confirma e amplia os resultados anteriores do NT-proBNP pré-operatório como um marcador independente associado com eventos cardiovasculares maiores9,13-18. Em contraste, o valor da determinação do NT-proBNP pós-operatório nesse cenário clínico ainda está indefinido. Como observado nesse estudo, os níveis de NT-proBNP variam substancialmente durante o período pós-operatório7,9,18-22. Os níveis de peptídeo no pós-operatório podem refletir as consequências das variáveis dinâmicas da anestesia exercida pela liberação de catecolaminas no intra-operatório e pós-operatório e hipercoagulabilidade induzida, o que poderia precipitar isquemia pós-operatória, infarto do miocárdio e disfunção cardíaca após cirurgias de grande porte.
Poucos estudos foram elaborados para avaliar valores diagnósticos e prognósticos de NT-proBNP pós-operatório em relação a desfechos cardíacos adversos. Estudos anteriores limitados a pacientes vasculares encontraram resultados discordantes9,23,24. Mahla e cols.9 examinaram 218 pacientes submetidos a grandes cirurgias vasculares eletivas e identificaram um maior aumento do NT-proBNP pós-operatório em pacientes que sofreram eventos cardiovasculares, em comparação com aqueles que não tinham apresentado (609 vs. 183 pg/mL). Os autores concluíram que um único NT-proBNP pós-operatório > 860 pg/mL poderia fornecer informação prognóstica adicional em comparação aos níveis pré-operatórios (taxa de risco hospitalar ajustada de 19,8; IC 95%: 3,4-115)9. Em um estudo de coorte com 144 pacientes vasculares, Goei et al. demonstraram que a diferença dos níveis de NT-proBNP entre as medições pré e pós-operatória foi o mais forte preditor independente de resultado cardíaco em longo prazo (razão de risco ajustada 3,06, IC 95% :1,36-6,91)23. Semelhante ao encontrado por Rajagopalan e cols.24, o NT-proBNP pós-operatório foi um preditor independente de mortalidade entre os pacientes vasculares, mas não para eventos cardíacos adversos maiores.
Os resultados de nossa coorte demonstram que, apesar da elevação substancial de NT-proBNP pós-operatório, apenas medições pré-operatórias permaneceram estatisticamente significativas na análise multivariada. Algumas razões devem ser consideradas para esses resultados diferentes. Em primeiro lugar, os estudos anteriores avaliaram a população com maior risco e incluíram pacientes mais velhos submetidos apenas à cirurgia vascular. Em segundo lugar, o NT-proBNP foi medido mais tarde, no período pós-operatório, o que poderia eliminar possíveis confundidores, já que os pacientes geralmente haviam deixado de receber terapias de infusão. Em terceiro lugar, e talvez mais importante, os estudos geralmente falhavam no ajuste para o nível de NT-proBNP pré-operatório, que é o confundidor mais evidente do nível de NT-proBNP pós-operatório7.
Os dados desse estudo demonstraram que as medições de NT-proBNP pré-operatórias têm uma função útil, independentemente da predição do Índice de Risco Cardíaco Revisado nesse cenário. Esse achado sugere que altos níveis basais de NT-proBNP resultantes da ativação do sistema neuro-hormonal cardíaco podem ser uma característica unificadora em pacientes com alto risco de mortalidade cardiovascular ou eventos cardíacos adversos maiores. Um nível de pós-operatório reflete as consequências dinâmicas da cirurgia e da anestesia, mas o fator mais importante no pós-operatório para prever resultados cardiovasculares parece ser a condição basal dos pacientes.
Em acordo com nossos resultados, evidências sugerem fortemente que há uma associação independente entre níveis elevados de NT-proBNP pré-operatórios e maiores riscos de desfechos cardiovasculares perioperatórios adversos7,9,13-18,25-30, embora os riscos variem amplamente entre os estudos e haja incerteza quanto à força da associação. Uma revisão e uma meta-análise sistemática publicada recentemente tentou determinar se o peptídeo natriurético tipo B (BNP) ou NT-proBNP pré-operatórios eram preditores independentes de resultados cardiovasculares adversos 30 dias após a cirurgia não cardíaca, incluindo nove estudos e um total de 3.281 pacientes. Todos os estudos incluídos mostraram uma associação estatisticamente significativa entre elevados níveis de BNP ou NT-proBNP pré-operatórios e vários desfechos cardiovasculares. Dados agrupados de sete estudos demonstraram um
Além disso, não há um ponto de corte estabelecido para a definição de riscos. Estudos anteriores utilizaram diferentes limiares, de 201 a 1619 pg/mL9,15-18,21, para ensaios de NT-proBNP pré-operatórios, e 625-860 pg/mL9,24, para os ensaios de NT-proBNP pós-operatório, para representar valores anormais. O ponto de corte com base no valor mais próximo do melhor ponto de especificidade e sensibilidade da curva ROC, em relação ao desfecho primário, foi de 917 pg/mL para o NT-proBNP pré-operatório, e 2962 pg/mL, para os níveis pós-operatórios. Em contraste com outras coortes9,24, 25% dos pacientes com insuficiência renal foram incluídos nesse estudo. Os níveis de NT-proBNP e sua capacidade de prognóstico podem ser afetados pela falência renal31, embora seja importante salientar que os doentes com insuficiência renal progressiva teriam disfunções cardiovasculares relacionadas ao seu grau de função renal, o que, por sua vez, poderia resultar em maiores níveis de NT-proBNP32. Além disso, o tempo para medição do NT-proBNP pré e pós-operatório varia entre os estudos. É pouco provável que haja um limiar dicotômico que defina um valor normal ou anormal de NT-proBNP. É mais provável que os riscos cardiovasculares perioperatórios aumentem à medida que os níveis de NT-proBNP aumentam.
O uso de testes bioquímicos para estratificação de risco tem várias vantagens. Eles só exigem um exame de sangue simples, que está amplamente disponível nos atuais analisadores clínicos bioquímicos e é realizado rotineiramente em muitos hospitais. Além disso, esse exame pode evitar as dificuldades de uso de um complexo sistema de pontuação para pacientes individuais, e também fornece uma medida objetiva, sem o risco de uma potencial interpretação subjetiva de parâmetros clínicos. Um ponto de corte bem definido, tal como o 917 pg/mL obtido a partir da análise da curva ROC utilizada nesse estudo, seria fácil de utilizar em um ambiente clínico. É um método aparentemente rápido e de baixo custo para melhorar a avaliação de risco cardiovascular pré-operatório e facilitar intervenções específicas, que podem reduzir a morbidade e mortalidade.
Este estudo tem algumas ressalvas. O pequeno número de alguns eventos pode ter resultado em associações não-confiáveis. No entanto, um desfecho consistente foi avaliado e as probabilidades ajustadas foram estatisticamente significativas. Modelos multivariados não foram ajustados para a classe funcional, uma vez que não foi possível avaliar a capacidade funcional da maioria dos pacientes limitados por doença arterial periférica. A maioria dos eventos ocorreu nos primeiros dias após a cirurgia, e é possível que elevados níveis de NT-proBNP pós-operatório sejam uma conseqüência, em vez de preditores desses eventos. Além disso, os resultados podem não ser aplicáveis a pacientes de baixo risco e para cirurgias de emergência.
A determinação do NT-proBNP pós-operatório tem uma associação significativa com eventos cardíacos adversos maiores perioperatórios, mas o seu valor adicional para os níveis pré-operatórios na estratificação de risco de pacientes submetidos à cirurgia não cardíaca não foi confirmada. Uma medição única de NT-proBNP pré-operatório apresenta uma associação independente com eventos cardiovasculares consistentes de curto prazo, e pode fornecer informação prognóstica adicional para as estratégias atuais utilizadas nas estimativas das previsões de risco perioperatório.
Agradecemos à Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) - Porto Alegre, Brasil e a Siemens Healthcare Diagnostics-Deerfield, Illinois, pela assistência financeira.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi financiado pelo FIPE, FAPERGS e UFRGS.
O presente estudo foi parcialmente financiado pela Siemens Health Care Diagnostics.
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Flávia Kessler Borges pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
Flávia Kessler Borges Av. Cristóvão Colombo, 4105/1204 A, Higienópolis CEP 90560-005, Porto Alegre, RS - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 26/09/12, revisado em 28/12/12, aceito em 07/01/13.
BACKGROUND: Preoperative NT-proBNP has been shown to predict adverse cardiac outcomes, although recent studies suggested that postoperative NT-proBNP determination could provide additional information in patients submitted to noncardiac surgery. OBJECTIVE: To evaluate the prognostic value of perioperative NT-proBNP in intermediate and high risk cardiovascular patients undergoing noncardiac surgery. METHODS: This study prospectively enrolled 145 patients aged >45 years, with at least one Revised Cardiac Risk Index risk factor and submitted to intermediate or high risk noncardiac surgery. NT-proBNP levels were measured pre- and postoperatively. Short-term cardiac outcome predictors were evaluated by logistic regression models. RESULTS: During a median follow-up of 29 days, 17 patients (11.7%) experienced major adverse cardiac events (MACE- 14 nonfatal myocardial infarctions, 2 nonfatal cardiac arrests and 3 cardiac deaths). The optimum discriminatory threshold levels for pre- and postoperative NT-proBNP were 917 and 2962 pg/mL, respectively. Pre- and postoperative NT-proBNP (OR 4.7; 95% CI 1.62-13.73; p=0.005 and OR 4.5; 95% CI 1.53-13.16; p=0.006) were significantly associated with MACE. Preoperative NT-proBNP was significantly and independently associated with adverse cardiac events in multivariate regression analysis (adjusted OR 4.2; 95% CI 1.38-12.62; p=0.011). CONCLUSION: NT-proBNP is a powerful short-term marker of perioperative cardiovascular events in high risk patients. Postoperative levels were less informative than preoperative levels. A single preoperative NT-proBNP measurement should be considered in the preoperative risk assessment.
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Clinical risk stratification plays an important role in preoperative evaluation of patients at risk for cardiac events 1. Nonetheless, this approach is not always sufficient to predict postoperative cardiac complications. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) is a marker of myocardial dysfunction (ischemic and stretch), and a powerful predictor of major adverse cardiovascular events and death in multiple cardiologic settings 2-4.
Preoperative NT-proBNP elevation has been independently associated with adverse cardiac outcomes after major noncardiac surgeries 5-8, and it is unknown whether postoperative NT-proBNP levels indicate myocardial dysfunction and whether it is a reliable indicator of cardiac stress and outcome. A single postoperative NT-proBNP level could provide additional prognostic information for major cardiac events 9. NT-proBNP measurement has not yet been incorporated into the routine monitoring of intermediate and high-risk cardiovascular patients undergoing noncardiac surgery 10; moreover, the value of postoperative NT-proBNP as a marker of in-hospital and short-term cardiac events is still unknown.
Thus, this study aims to evaluate the additional prognostic value of postoperative NT-proBNP in intermediate and high-risk cardiovascular patients undergoing noncardiac surgery after adjusting for clinical factors and preoperative levels.
After Institutional Ethics Review Board approval, all patients scheduled to undergo elective noncardiac surgery between June 2010 and February 2011 were screened for eligibility for this prospective observational study. Before participating, all patients provided written informed consent and the study protocol conforms to the ethical guidelines of the 1975 Declaration of Helsinki. Patients older than 45 years of age, with one or more Revised Cardiac Risk Index risk factor (history of ischemic heart disease, history of heart failure, insulin-dependent diabetes mellitus, stroke or transient ischemic attack, or renal failure [serum creatinine level > 2 mg/dl, or patients on renal replacement therapy]) and undergoing surgery defined as intermediate or high-risk by the American College of Cardiology/American Heart Association 1 and who had been hospitalized at least one day before surgery were eligible for study inclusion.
The sample size estimated for the cohort study was based on an anticipated rate of combined major adverse vascular events (vascular death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal cardiac arrest) of 6% based on previous studies 11,12. It was expected that approximately 142 patients were to be included, assuming a hazard ratio of four for high NT-proBNP levels, with an 80% power and an alpha error of 5%7.
Blood samples were collected in serum tubes and centrifuged within 10 minutes. After determination of cardiac troponin I (cTnI), serum was frozen and stored in aliquots at -80ºC. NT-proBNP was measured and analyzed after including all patients in the study. Troponin I was determined on postoperative days one and two. The Siemens cTnI Ultra assay was performed with the use of the ADVIA Centaur immunoassay system (Siemens Healthcare Diagnostics- Deerfield, Illinois, United States), with a limit of detection of 0.006 µg/L, a 99th percentile cutoff point of 0.04 µg/L and a coefficient of variation below 10%, at a level of 0.03 µg/L, as specified by the manufacturer.
NT-proBNP levels were determined using the Roche Elecsys 2010 (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany). Serum determinations (electrochemiluminescence sandwich immunoassay, Elecsys ProBNP; Roche Diagnostics) were performed the day before surgery and on postoperative day two. The assay had an analytical sensitivity of 5 pg/ml, and intraassay and interassay coefficients of variance below 3%.
Serial 12-lead electrocardiogram recordings were performed postoperatively when cTnI values were greater than 0.04 µg/L or whenever clinically indicated. Standard two-dimensional, M-mode and Doppler echocardiography (Envisor C, iE33; Philips Medical Systems, Andover, United States, Vivid 3 or Vivid 7; GE Healthcare, Milwaukee, United States) was performed by a cardiologist postoperatively, for those patients whose cTnI values were greater than 0.04 µg/L and a nondiagnostic electrocardiogram.
The attending physicians were aware of perioperative echocardiographic data and cTnI levels of patients, but were unaware of the NT-proBNP levels.
Patients were monitored in-hospital and after 30 days for the occurrence of short-term cardiac events. The study primary outcome was defined as combination of vascular death, nonfatal myocardial infarction and nonfatal cardiac arrest after index surgery. A telephone interview conducted by an investigator unaware of NT-proBNP levels was performed in all patients 30 days after index surgery. In case of hospital readmission or death since index surgery, hospital charts and death certificates were reviewed. Vascular complications were documented by the study physicians and validated by two independent investigators. Both data collectors and outcome adjudicators were blinded to measured NT-proBNP levels.
Vascular death was defined as death due to myocardial infarction, stroke, arrhythmia, heart failure or vascular events of great vessels. Nonfatal cardiac arrest was defined as a cardiopulmonary event that led to the initiation of successful cardiopulmonary resuscitation. Nonfatal myocardial infarction was diagnosed by a typical rise and fall of cTnI to greater than 0.04 µg/L, along with clinical signs or symptoms of ischemia or electrocardiographic findings (new Q waves or ST-T wave changes in at least two adjacent leads, or new left bundle branch block) suggestive of acute myocardial ischemia.
Secondary outcome variable was a combined endpoint of death, nonfatal stroke, congestive heart failure, atrial fibrillation and acute coronary revascularization procedures. Stroke was considered as a new focal neurological deficit of vascular origin, with symptoms lasting for more than 24 hours. Diagnosis of congestive heart failure required one or more of the following conditions: development of symptoms or signs of pulmonary edema, evidence of left ventricular failure or some abnormal finding on chest radiography. Atrial fibrillation with hemodynamic compromise was considered significant. Acute coronary revascularization included percutaneous coronary intervention or coronary artery bypass grafting related to persistent myocardial ischemia and hemodynamic compromise refractory to medical therapy.
Results are shown as mean and standard deviation (SD), medians and interquartile range [25th-75th percentiles], or absolute and relative frequencies as appropriate. Preoperative NT-proBNP values and their perioperative changes were compared using Mann-Whitney U test. In order to test the strength of the associations between NT-proBNP levels and other continuous variables, Spearman's rank correlation was used. Receiver operating characteristic curves were constructed to assess the diagnostic accuracy of the NT-proBNP levels for the primary outcome. To determine optimal values of specificity and sensitivity, the closest value to the best specificity and sensitivity point on the receiver operating characteristic curve was identified. Sensitivity, specificity, and positive and negative predictive values were calculated. For the purpose of assessing event-free survival, a Kaplan-Meier analysis was performed. The event-time curve was separated according to the discriminatory pre- and postoperative NT-proBNP levels and these curves were compared by log-rank test. Patients with and without events were compared by univariate analyses using Student's
This study received research grants from Funding of Incentive Research (FIPE), Rio Grande do Sul Research Foundation (FAPERGS) and
Between June 2010 and February 2011, all 155 consecutive patients scheduled to undergo intermediate or high-risk noncardiac surgery that met the inclusion criteria were enrolled. Ten patients (6.5%) had their surgeries canceled after enrollment. There was no statistically significant difference between the clinical characteristics of patients who did not undergo surgery, in comparison with those 145 patients included in the study. Baseline characteristics of included patients are shown in
During a median follow-up of 29 (8.7) days, 17 patients (11.7%) experienced major adverse cardiac events, including 14 nonfatal myocardial infarctions (9.7%), two nonfatal cardiac arrests (1.4%) and three cardiac deaths (2.1%). Overall mortality (cardiac and noncardiac) was 6.9%, including four cases of sepsis, three cases of hemorrhagic shock and three cases of cardiovascular deaths.
Forty-seven patients (32.4%) had cTnI elevation (>0.04 µg/L) in at least one of the postoperative samples collected. Among these, 14 patients had a diagnosis of acute myocardial infarction. Echocardiography was performed postoperatively in all but two patients with cTnI >0.04 µg/L and a nondiagnostic electrocardiogram.
Median NT-proBNP has significantly increased from 332 to 1175 pg/mL (interquartile range, 115-1743 to 587-2987 pg/mL; p<0.001), before and after surgery, respectively. Overall, 109 patients (78%) had an increase in NT-proBNP after surgery. Preoperatively, median NT-proBNP levels were higher in patients who experienced postoperative major adverse cardiac events as compared with event-free patients (1730 vs. 288 pg/mL; p=0.02). In addition, the median postoperative NT-proBNP was greater in patients experiencing major adverse cardiac events when compared with event-free patients (3699 vs. 1092 pg/mL; p=0.01;
The association between perioperative NT-proBNP and major adverse cardiac events was assessed by means of a receiver operating characteristic curve (
Previous percutaneous coronary intervention, peripheral artery disease, Specific Activity Scale class, vascular surgery, postoperative cTnI, major transoperative bleeding, pre- and postoperative NT-proBNP were significantly associated with major adverse cardiac events in univariate analysis (
When stratifying patients by Revised Cardiac Risk Index and pre- and postoperative NT-proBNP levels, the primary outcome was similar among patients in class II and III. Class IV patients and pre- or postoperative NT-proBNP levels below the optimum discriminatory threshold levels showed lower event rates than those with class IV and pre- or postoperative NT-proBNP above the threshold levels during the 30-day postoperative follow-up period (p=0.004 and p=0.002, respectively).
This study demonstrates that perioperative NT-proBNP measurement provides valuable information for risk stratification of intermediate and high-risk patients undergoing noncardiac surgery. Preoperative NT-proBNP level higher than 917 pg/mL resulted in a four-fold increase in the odds for major adverse cardiac events in a short-term period. Patients with both pre- and postoperative NT-proBNP levels under the optimum discriminatory threshold had higher event-free survival rates when compared with those with both positive results during the 30-day postoperative follow-up period. Yet, after adjustment for preoperative clinical variables, the most independent predictor of primary cardiac events was preoperative NT-proBNP level.
This study confirms and extends previous findings on preoperative NT-proBNP as an independent marker associated with major cardiovascular events 9,13-18. In contrast, the value of postoperative NT-proBNP determination in this clinical setting remains undefined. As observed in this study, NT-proBNP levels vary substantially during the postoperative period7,9,18-22. Postoperative peptide levels may reflect the variable dynamic consequences of anesthesia exerted by intraoperative and postoperative catecholamine release and induced hypercoagulability, which could precipitate postoperative ischemia, myocardial infarction and cardiac dysfunction after major surgeries.
Few studies were designed to address diagnostic and prognostic values of postoperative NT-proBNP for adverse cardiac outcomes. Prior studies limited to vascular patients have found discordant results 9,23,24. Mahla et al9 have assessed 218 patients undergoing elective major vascular surgery and identified a greater rise in postoperative NT-proBNP in those patients who sustained cardiovascular events, in comparison with those who did not (609 vs. 183 pg/mL). The authors concluded that a single postoperative NT-proBNP > 860 pg/mL could provide incremental prognostic information compared to preoperative levels (in-hospital adjusted hazard ratio 19.8; 95% CI: 3.4-115)9. In a cohort study involving 144 vascular patients, Goei et al. have demonstrated that the difference in NT-proBNP levels between pre- and postoperative measurements was the strongest independent predictor of long-term cardiac outcome (adjusted hazard ratio of 3.06; 95% CI: 1.36-6.91)23. Similar to findings by Rajagopalan et al., postoperative NT-proBNP was an independent predictor of mortality among vascular patients, but not of major adverse cardiac events 24.
Results from our cohort demonstrate that, in spite of the substantial postoperative NT-proBNP increase, only preoperative measurements remained statistically significant in multivariate analysis. One might consider reasons for these different findings. Firstly, former studies have evaluated populations at higher risk and included older patients submitted to vascular surgery only. Secondly, NT-proBNP was measured latter in the postoperative period, which could eliminate possible confounders, as patients were usually no longer receiving infusion therapies. Thirdly, and probably more relevant, studies usually failed to adjust for preoperative NT-proBNP level, which is the most evident confounder of increased postoperative NT-proBNP level 7.
Data from this study have demonstrated that preoperative NT-proBNP measurements have a useful role, regardless of the Revised Cardiac Risk Index prediction in this setting. This finding suggests that high baseline NT-proBNP levels resulting from the activation of the cardiac neurohormonal system may be a unifying feature in patients at high risk for cardiovascular mortality or major adverse cardiac events. A postoperative level reflects the dynamic consequences of surgery and anesthesia, but the most important factor predicting postoperative cardiovascular outcomes seems to be patients' baseline condition.
In agreement with our results, evidence strongly suggests that there is an independent association between elevated preoperative NT-proBNP levels and increased risks of adverse perioperative cardiovascular outcomes 7,9,13-18,25-30, although risks vary widely among studies and there is uncertainty regarding the strength of the association. A recently published systematic review and meta-analysis intended to determine whether preoperative B-type natriuretic peptide (BNP) or NT-proBNP were independent predictors of 30-day adverse cardiovascular outcomes after noncardiac surgery has included nine studies and a total of 3,281 patients. All studies included showed a statistically significant association between elevated preoperative BNP or NT-proBNP levels and several cardiovascular outcomes. Data pooled from seven studies have demonstrated an odds ratio of 19.3 (95% CI 8.5-43.7; I2 = 58%)6. Yet, there has been a marked heterogeneity across study results.
In addition, no cutoff has been established for risk definition. Previous studies have used different thresholds, from 201 to 1619 pg/mL 9,15-18,21, for preoperative NT-proBNP assays, and from 625 to 860 pg/mL 9,24, for postoperative NT-proBNP assays to represent abnormal values. The cutoff point based on the closest value to the best specificity and sensitivity point on the receiver operating characteristic curve in relation to the primary outcome was 917 pg/mL for preoperative NT-proBNP, and 2962 pg/mL, for postoperative levels. In contrast to other cohorts9,24, 25% of patients with renal failure were included in this study. NT-proBNP levels and its prognostic ability could be affected by renal failure 31, although it is important to point out that patients with progressive renal failure would have cardiovascular dysfunction coupled to their degree of renal function, which in turn could result in higher NT-proBNP levels 32. Moreover, the timing used for measurement of pre- and postoperative NT-proBNP levels varies between studies. It is unlikely that there is a dichotomous threshold that defines a normal or abnormal NT-proBNP value. It is more presumable that perioperative cardiovascular risks increase as NT-proBNP concentrations increase.
The use of biochemical tests for risk stratification has several advantages. It only requires a single blood test; which is widely available on existing clinical biochemistry analyzers and is routinely performed in many hospitals. In addition, it could avoid the difficulties of using complex scoring systems in individual patients and also provides an objective measurement, without the risk of potential subjective interpretation of clinical parameters. A clearly defined cutoff point, such as the 917 pg/mL derived from the receiver operating characteristic curve analysis used in this study would be simple to use in a clinical setting. It is a seemingly fast and cost-effective method to enhance preoperative cardiovascular risk assessment and facilitate targeted interventions that may reduce morbidity and mortality.
This study has some caveats. The small number of some events may have resulted in unreliable associations. Nevertheless, a consistent outcome has been evaluated and the adjusted odds were statistically significant. Multivariate models were not adjusted for functional class, given that it was not possible to evaluate functional capacity of most patients limited by peripheral artery disease. Most events occurred in the first days after surgery, and it is possible that elevated postoperative NT-proBNP levels are a consequence instead of predictors of these events. Furthermore, the findings may not be applicable to low-risk patients and to the emergency surgery setting.
Postoperative NT-proBNP determination has a significant association with perioperative major adverse cardiac events, but its additional value to preoperative levels in risk stratification of patients undergoing noncardiac surgery was not confirmed. A single preoperative measurement of NT-proBNP has an independent association with consistent short-term cardiovascular events and could provide further prognostic information to the current strategies used to estimate perioperative risk predictions.
We are thankful to Federal
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was funded by FIPE, FAPERGS and UFRGS.
This study was partially funded by Siemens Health Care Diagnostics.
This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Flávia Kessler Borges, from Universidade Federal do Rio Grande do Sul.