FUNDAMENTO: A doença renal crônica representa hoje um grande desafio para a saúde pública no sentido de se obterem conhecimentos para subsidiar intervenções que possam alterar a velocidade de perda da função renal. OBJETIVO: Avaliar a magnitude do déficit da função renal em hipertensos adultos e sua relação com marcadores inflamatórios: proteína C reativa ultrassensível, velocidade de hemossedimentação e relação neutrófilos/linfócitos. MÉTODOS: Estudo transversal envolvendo 1.273 adultos hipertensos, de ambos os sexos, sendo 1.052 com déficit da função renal e 221 sem déficit, diagnosticados pela equação Modification of Diet in the Renal Disease. A razão de chances (OR) e a razão de prevalência (RP) foram utilizadas para determinar a probabilidade de ocorrência de atividade inflamatória na doença renal. RESULTADOS: O déficit de função renal foi diagnosticado em 82,6% dos avaliados, sendo que a maioria da amostra (70,8%) estava inserida no estágio 2 da doença renal crônica. No modelo de regressão permaneceram independentemente associadas ao déficit da função renal a síndrome metabólica (RPajustada = 1,09 [IC95%: 1,04-1,14]), a proteína C reativa ultrassensível (RPajustada = 1,54 [IC95%: 1,40-1,69]) e a velocidade de hemossedimentação (RPajustada = 1,20 [IC95%: 1,12-1,28]). No entanto, considerando os indivíduos classificados no estágio 2 do déficit da função renal, a chance de alteração dos marcadores inflamatórios foram de OR = 10,25 (IC95%: 7,00-15,05) para a proteína C reativa ultrassensível, OR = 8,50 (IC95%: 5.70-12.71) para a relação neutrófilos/linfócitos e OR = 7,18 (IC95%: 4,87-10,61) para a velocidade de hemossedimentação. CONCLUSÃO: Os resultados mostram associação da atividade inflamatória e da síndrome metabólica com o déficit da função renal.
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As alterações no perfil de morbimortalidade da população mundial evidenciaram aumento da doença renal crônica (DRC), considerada um dos maiores desafios da saúde pública deste século, com todas as suas implicações econômicas e sociais1. Segundo os critérios da National Kidney Foundation/Kidney Disease Outcomes Quality Iniciative2, a DRC é definida como lesão do parênquima renal e/ou diminuição da taxa de filtração glomerular (TFG) por período igual ou superior a três meses, evidenciada por marcadores de lesão renal, incluindo alterações sanguíneas/urinárias, exames de imagem ou histopatológicos2. Nos Estados Unidos, Europa e Ásia estima-se que 11-33% da população geral sejam portadores de DRC, a maioria nos estágios iniciais da doença3.
De acordo com a literatura, hipertensão arterial sistêmica (HAS) associada a DRC eleva o risco cardiovascular e, à medida que a disfunção renal evolui, aumenta a prevalência de HAS, atingindo cerca de 90% dos nefropatas. Portanto, a detecção, o tratamento e o controle da HAS são fundamentais para a redução de eventos renais e cardiovasculares2,4,5.
A hipertensão reflete um estado de inflamação endotelial, assim como a DRC5. De acordo com as recomendações europeias e japonesas, a utilização de marcadores de inflamação, como a proteína C reativa ultrassensível (PCRus), a velocidade de hemossedimentação (VHS) e a relação neutrófilos/linfócitos (R N/L) em pacientes com DRC melhora o diagnóstico e a terapêutica, reduzindo dessa forma a mortalidade cardiovascular6,7.
No Brasil, há escassez de estudos sobre a relação entre a DRC e os marcadores inflamatórios PCRus, R N/L e VHS. De acordo com vários autores, tanto a PCRus quanto a VHS podem ser usadas na identificação da DRC, aumentando a sensibilidade e a especificidade desse diagnóstico7-9. Kocyigit e cols.10 referiram que R N/L < 1 pode ser indicativa de estado inflamatório subjacente e predizer a taxa de progressão da DRC estágio 4, indicando a necessidade de procedimento dialítico.
Desse modo, o objetivo deste estudo foi avaliar a magnitude da disfunção renal e sua relação com três potenciais marcadores inflamatórios (PCRus, R N/L e VHS), utilizados na prática clínica, em pacientes hipertensos.
Estudo transversal de cunho analítico, constituído por 2.122 indivíduos hipertensos de ambos os sexos, com quatro anos de atendimento na Clínica de Hipertensão do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco. Foram excluídos os portadores de hipertensão secundária (n = 5), arritmias cardíacas (n = 26), insuficiência cardíaca (n = 7), infarto do miocárdio prévio (n = 9), dislipidemias com uso de medicação hipolipemiante (n = 46), diabetes melito (n = 203) e aqueles com dados incompletos no prontuário (n = 553). O tamanho amostral final foi de 1.273 indivíduos. Todos os pacientes tinham esquema de fármacos anti-hipertensivos entre 1-4 drogas (betabloqueador, hidroclorotiazida, inibidor da enzima de conversão da angiotensina, betabloqueador do canal de cálcio, hidralazina, metildopa).
A taxa de filtração glomerular (TFG) foi estimada segundo os critérios da National Kidney Foundation/Kidney Disease Outcomes Quality Initiative2, a partir da equação proposta por Levey e cols.11. O déficit da função renal (DFR) foi definido como TFG
As variáveis consideradas foram as sociodemográficas (idade, sexo e escolaridade), laboratoriais (PCR
Todos os participantes foram esclarecidos sobre os objetivos do estudo e, após a assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarcido, responderam a um questionário com informações socioeconômicas, demográficas e clínicas. Além disso, foram aferidas as medidas antropométricas e coletada amostra de sangue para análise laboratorial.
A escolaridade foi avaliada em termos de anos de estudo, estratificando-se a amostra em < 4 anos e
As medidas de peso e altura foram tomadas segundo as técnicas preconizadas12. O peso foi aferido em uma balança da marca Filizola®, com capacidade de 150 kg, e a altura medida em antropômetro acoplado à balança com capacidade para 1,90 m. O diagnóstico do excesso de peso foi realizado pelo IMC, classificado de acordo com os pontos de corte da Organização Mundial de Saúde (OMS), considerando-se excesso de peso o IMC
Na aferição da pressão arterial (PA) foi utilizado o método auscultatório, com esfigmomanômetro de coluna de mercúrio, marca Takaoka, modelo 203, devidamente calibrado, e estetoscópio marca Littmann, obedecendo à técnica preconizada. Foram consideradas as medidas da PA aferidas na primeira consulta e na ausência de tomada de medicação anti-hipertensiva. A classificação da hipertensão seguiu as recomendações da VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão4.
A SM foi identificada segundo os critérios da International Diabetes Federation (IDF)15, sendo baseada na presença das seguintes características: obesidade abdominal (circunferência da cintura
A construção do banco de dados e a análise estatística foram realizadas nos programas Epi-info versão 6.04 e SPSS versão 13.0. Os dados foram digitados com dupla entrada e verificados com o Validate, para checar a consistência e a validação dos mesmos. Os dados foram descritos como medianas + intervalos interquartílicos para variáveis contínuas. As proporções foram usadas para expressar variáveis dicotômicas. O melhor ajuste para distribuição normal foi avaliado utilizando o teste de Kolmogorov-Smirnov.
Investigou-se a influência dos fatores de risco estudados sobre a função renal utilizando o modelo de regressão de Poisson e, na composição do modelo consideraram-se as variáveis que obtiveram significância
Para verificar a existência de associação entre a disfunção renal e os marcadores selecionados, foram utilizados os testes de qui-quadrado com correção de Yates ou teste exato de Fisher quando os critérios para aplicação do primeiro não foram atingidos, de Mann-Whitney U, e a força da associação foi avaliada pela razão de prevalência (RP) e pela razão de chances (
O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Envolvendo Seres Humanos do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco (CEP/CCS/UFPE), registro CEP/CCS/UFPE n.343/09 e no SISNEP FR - 300564, de acordo com a Resolução n.196/96 do Conselho Nacional de Saúde.
Dos 1.273 pacientes hipertensos incluídos no estudo, a maioria (73,1%, IC95%: 0,95-1,07) era do sexo feminino. A mediana da pressão arterial foi de 138 mmHg pressão arterial sistólica (PAS) e 86 mmHg pressão arterial diastólica (PAD), e a mediana de idade foi de 59 (intervalo interquartílico [IQ]: 52-67), com idade mínima de 41 e máxima de 92 anos. Cerca de 60% dos pacientes faziam uso de medicação combinada de duas drogas, enquanto 12% faziam uso de 3-4 medicações. O DFR foi diagnosticado em 82,6% dos avaliados, sendo que a maioria da amostra (70,8%) estava inserida no estágio 2 da DRC. O déficit moderado (estágio 3) ocorreu em 28,2% dos avaliados, enquanto a lesão renal acentuada (estágio 4) associada a sinais e sintomas da uremia foi observada em cerca de 1% dos pacientes; não houve registro de casos no estágio 5.
O DFR foi mais elevado com o aumento da idade (p < 0,05), com risco de 1,22 nos idosos, quando comparados aos adultos; no sexo feminino, com risco 1,07 vez maior do que no sexo masculino. Pacientes com menor escolaridade apresentaram maior risco para redução da TFG (RP = 1,10, IC95%: 1,04-1,17). Em relação à HA, indivíduos com hipertensão sistólica isolada apresentaram chance 15% maior de apresentar DFR, quando comparados aos do estágio 2. Os marcadores inflamatórios se mostraram associados ao DFR, com maior ênfase para os indivíduos com elevação da PCRus. No que se refere à SM e às variáveis antropométricas, não foram encontradas associações estatisticamente significantes com o DFR (
Na
Todos os marcadores inflamatórios isolados ou agregados apresentaram associação estatisticamente significante com o DFR, embora indivíduos com DFR apresentassem marcadores inflamatórios dentro da faixa de normalidade (
Em relação aos marcadores inflamatórios, a PCRus foi mais prevalente na fase inicial da doença (estágio 2), com chance 10,25 (IC95%: 7,00-15,05) maior de se apresentar alterada na comparação entre os estágios 2 e 1 da DFR (
As comparações dos estágios de DFR com os marcadores inflamatórios estão expressas na
No Brasil, ainda são escassos os trabalhos sobre a prevalência de alterações dos marcadores inflamatórios nas nefropatias crônicas. É importante ressaltar que, apesar de se tratar de uma população atendida em ambulatório de hipertensão, com pacientes classificados em diferentes estágios de HAS e principalmente com hipertensão sistólica isolada, a ausência de pacientes com DFR no estágio final de doença renal (estágio 5) e o número reduzido de pacientes (10 indivíduos) no estágio 4 poderiam ser atribuídos ao fato de que o processo hipertensivo estaria controlado provavelmente devido à abordagem multidisciplinar realizada na clínica16,17.
O fato de cerca de 70% dos pacientes apresentarem pressão arterial controlada com o uso de 2-3 classes distintas de anti-hipertensivos não é um achado surpreendente. Possível explicação para esse resultado seria o reduzido percentual de adesão às modificações do estilo de vida observado em qualquer programa de hipertensão, mesmo naqueles que atuam de forma disciplinar. É verdade que o uso cada vez mais crescente de combinações de fármacos anti-hipertensivos e a adesão efetiva a essas medicações de forma regular e ininterrupta tendem a propiciar maior controle da hipertensão. É importante ressaltar que, no presente estudo, cerca de 48% da população em questão foi classificada no estágio 3 da HAS e 46,9% tinham 60 anos ou mais, duas condições favoráveis às doenças cardiovasculares, o que o percentual de 70% utilizando 2-3 drogas, neste caso, reflete um grande e importante controle da pressão naquele grupo submetido a atendimento multiprofissional.
A elevada prevalência de DFR encontrada neste estudo é um fato preocupante, principalmente por sua ocorrência estar associada a alteração dos biomarcadores inflamatórios. Sabe-se que o processo inflamatório é altamente prevalente em pacientes com DRC, e está associado com morbidade e mortalidade cardiovascular, e que taxas de eventos clínicos (obesidade e dislipidemias) ocorridos neste estudo poderiam explicar o declínio da função renal e a ativação da resposta inflamatória de fase aguda ou crônica. Nossos achados estão em concordância com Shankar e cols.18, em estudo com 4.926 pacientes que investigou a relação entre vários biomarcadores inflamatórios, incluindo a PCRus e o risco de desenvolver DRC, encontrando associação positiva e independente, predizendo assim o risco de desenvolvimento dessa patologia.
A associação encontrada entre a baixa escolaridade e o DFR é concordante com a literatura. Os achados observados no estudo podem refletir a dificuldade de compreensão, contribuindo para a não adesão ao tratamento da doença. A maior prevalência do sexo feminino confirma a maior longevidade das mulheres, aspecto também observado em outros estudos19-21,22.
Um dado que chama a atenção é a elevada ocorrência de alteração da PCRus entre os marcadores estudados. Sabe-se que as proteínas inflamatórias de fase aguda são assim chamadas por apresentarem níveis mais elevados nessa fase inflamatória, mas que continuam sendo produzidas, ainda que em menores níveis, nas inflamações persistentes crônicas. Em trabalhos muito recentes, a inflamação crônica tem sido apontada como fator de risco e alvo de terapia para DRC, e, dentre vários biomarcadores inflamatórios, a PCRus tem demonstrado prever a mortalidade, de forma independente, em portadores de DRC23-25. As causas do estado altamente prevalente de inflamação em DRC são múltiplas, mas ainda não plenamente esclarecidas, e parecem incluir, entre outros fatores, sobrecarga de volume, comorbidades, intercorrências clínicas, fatores metabólicos e genéticos, bem como a doença renal
Os níveis plasmáticos de fibrinogênio que, quando aumentados, desencadeiam aumento da VHS, também têm sido sugeridos como marcadores de doenças cardiovasculares27. Na prática clínica, a taxa de VHS, por ser um teste simples e de baixo custo, é utilizada frequentemente como marcador inespecífico de doenças e condições patológicas. Collares e Vidigal28 referem que condições fisiológicas como o sexo e a idade, e patológicas, como processos inflamatórios crônicos, insuficiência renal crônica, diabetes melito, obesidade, infecções, anemia, neoplasias, lesões teciduais (infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral) e doenças do tecido conjuntivo, aumentam os valores da VHS28.
A elevada prevalência da SM e a sua permanência no modelo após o ajuste pela regressão de Poisson demonstram a forte associação independente com o DFR em conjunto com a PCRus e a VHS. Uma possível explicação seria o fato de que, na amostra estudada, todos os indivíduos eram hipertensos, associando-se a isso a elevada prevalência de alteração da CC, dois componentes da SM. Os achados deste estudo são concordantes com a literatura29.
A SM tem emergido como importante preditor de complicações metabólicas, tendo como consequência efeitos adversos à saúde, e está relacionada não só com o aumento do risco cardiovascular e metabólico em idosos como também se apresenta bem estabelecida como fator predisponente para patologias vasculares, especialmente aterosclerose e HAS23. Estudos prospectivos demonstraram que a SM e a inflamação possuem efeitos sinergéticos e aditivos em processos ateroscleróticos30,31. Inversamente, a inflamação tem sido envolvida na patogênese da SM, especialmente como mecanismo de resistência à insulina31. Ridker e cols.30 encontraram associação significativa entre níveis elevados da PCRus e predição de SM, além de aumento do risco para doenças cardiovasculares (DCV). A SM também tem sido apontada em estudos epidemiológicos como fator de risco para o desenvolvimento da DRC29,32,33. Lee e cols.29, investigando a relação entre PCRus, SM e DRC em 9.586 indivíduos sem diabetes melito ou HAS, verificaram associação entre SM e altos níveis de PCRus com o aumento da prevalência de DRC29.
A prevalência elevada dos marcadores inflamatórios isolados ou agregados na amostra estudada é um achado já bem estabelecido na literatura, demonstrando que os elementos de uma inflamação crônica parecem permear a doença renal hipertensiva, contribuindo de forma mais objetiva para o processo degenerativo arteriolar renal34.
A elevada ocorrência observada de pacientes com lesão renal e leve queda da função renal não evoluindo para a gravidade da doença poderia ser em decorrência do acompanhamento sistemático da equipe multidisciplinar a que todos são submetidos, mantendo assim, em sua maioria, níveis pressóricos dentro dos limites adequados, de forma a evitar ou reduzir lesões em órgãos-alvo, comuns em indivíduos hipertensos. Esses dados permitem sugerir que é possível relacionar pacientes hipertensos com insuficiência renal crônica, portanto acometidos de alterações arteriolares, com a presença de um fator etiológico comum, possivelmente a inflamação persistente e crônica, expressa pelos exames PCRus, R N/L e VHS, sinalizadores de processos inflamatórios agudos ou crônicos.
Alguns pontos poderiam ser considerados como limitações no presente estudo. O primeiro seria o desenho utilizado, considerando que o período de observação (quatro anos) possibilitaria a inclusão na população estudada de pessoas com história de hipertensão diferenciada (início, mediano e avançado), o que poderia influenciar nos marcadores inflamatórios. O segundo foi a não utilização de um grupo controle (pacientes não hipertensos), pareados por sexo e idade, para verificação da associação entre as variáveis dependentes/independentes. No entanto, mesmo com todo o rigor metodológico na coleta dos dados, por questões operacionais não foi possível constituir o referido grupo.
Embora o aumento da mortalidade cardiovascular só possa ser demonstrado em estudos longitudinais, os dados aqui trabalhados em estudo transversal sugerem, em hipertensos, a inclusão como rotina do processo de triagem de pacientes atendidos no serviço público, a determinação tanto da PCRus (já reconhecida como importante marcador de risco cardiovascular) como da VHS, ao lado da microalbuminúria, na detecção da nefropatia incipiente que, associados à avaliação dos componentes da SM na prática clínica poderão detectar precocemente os riscos aumentados de DCV nessa população, com menor custo operacional e visão multidisciplinar dos profissionais envolvidos.
Os resultados mostram associação da atividade inflamatória e da síndrome metabólica com o déficit da função renal.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Fátima Lúcia Machado Bragapela Universidade Federal de Pernambuco.
Ilma Kruze Grande de Arruda Rua Manoel de Almeida Belo, 523, Bairro Novo CEP 53030-030, Olinda, PE - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 06/08/12; revisado em 06/09/12; aceito em 13/02/13.
BACKGROUND: Today, chronic kidney diseases represent a great challenge to public health as regards the acquisition of knowledge to support interventions that can slow the progression of renal function loss. OBJECTIVE: To analyze the magnitude of the renal function deficit in hypertensive adult patients and its relationship with the following inflammatory markers: high-sensitivity C reactive protein, erythrocyte sedimentation rate, and neutrophil/lymphocyte ratio. METHODS: Cross-sectional study including 1,273 adult hypertensive patients of both genders, of whom 1,052 had renal function deficit, and 221 had no deficit, as diagnosed by the Modification of Diet in Renal Disease equation. The odds ratio (OR) and the prevalence ratio (PR) were used to determine the probability of the occurrence of inflammatory activity in renal disease. RESULTS: Renal function deficit was diagnosed in 82.6% of the patients assessed, and most of the sample (70.8%) was classified as in stage 2 of chronic kidney disease. In the regression model, metabolic syndrome (PRadjusted = 1.09 [95%CI: 1.04-1.14]), high-sensitivity C reactive protein (PRadjusted = 1.54 [95%CI: 1.40-1.69]) and erythrocyte sedimentation rate (PRadjusted = 1.20 [95%CI: 1.12-1.28]) remained independently associated with the renal function deficit. However, considering the individuals classified as in stage 2 of renal function deficit, the chance of abnormalities in inflammatory markers were OR = 10.25 (95%CI: 7.00-15.05) for high-sensitivity C reactive protein, OR = 8.50 (95%CI: 5.70-12.71) for neutrophil/lymphocyte ratio, and OR = 7.18 (95%CI: 4.87-10.61) for erythrocyte sedimentation rate. CONCLUSION: The results show an association of inflammatory activity and metabolic syndrome with renal function deficit.
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Changes in the profile of mortality and morbidity in the world population have shown an increase in the incidence of chronic kidney disease (CKD), which is considered one of the major challenges to public health in this century, with all its economic and social implications1. According to criteria of the National Kidney Foundation/Kidney Disease Outcomes Quality Initiative2, CKD is defined as a damage in the renal parenchyma and/or decreased glomerular filtration rate (GFR) for a period equal to or longer than three months, as manifested by markers of kidney damage, including abnormalities in blood/urine, imaging tests or pathological studies2. In the United States of America, Europe and Asia, 11% to 33% of the general population are estimated to have CKD, most of them in the initial stages of the disease3.
According to the literature, systemic hypertension (SH) associated with CKD increases the cardiovascular risk and, as the renal dysfunction progresses, the prevalence of SH also increases, affecting approximately 90% of patients with kidney diseases. Therefore, the detection, treatment and control of SH are key measures to reduce the incidence of renal and cardiovascular events2,4,5.
Like CKD, hypertension also reflects a state of endothelial inflammation5. According to the European and Japanese recommendations, the use of inflammation markers such as high-sensitivity C reactive protein (hs-CRP), erythrocyte sedimentation rate (ESR) and the neutrophil/lymphocyte ratio (N/L R) in patients with CKD improves the diagnosis and treatment, thus reducing the cardiovascular mortality6,7.
In Brazil, there are few studies on the relationship between CKD and the inflammatory markers hs-CRP, N/L R, and ESR. According to several authors, both hs-CRP and ESR can be used in the identification of CKD, increasing the sensitivity and specificity of this diagnosis7-9. Kocyigit et al10 reported that a N/L R < 1 may be indicative of an underlying inflammatory state and predict the progression rate of stage-4 CKD, thus indicating the need for a dialysis procedure.
Thus, the objective of this study was to analyze the magnitude of renal dysfunction and its relationship with three potential inflammatory markers (hs-CRP, N/L R, and ESR) used in the clinical practice, in hypertensive patients.
Cross-sectional analytical study including 2,122 hypertensive patients of both genders followed up for four years in the Hypertension Clinic of the Clinics Hospital of the Federal University of Pernambuco. Patients with secondary hypertension (n = 5), cardiac arrhythmias (n = 26), heart failure (n = 7), previous myocardial infarction (n = 9), dyslipidemias in use of lipid-lowering medication (n = 46), diabetes mellitus (n = 203), and those with incomplete information in their medical records (n = 553) were excluded from the study. The final sample size was of 1,273 patients. The antihypertensive treatment regimen of all patients included 1-4 drugs (betablocker, hydrochlorothiazide, angiotensin-converting-enzyme inhibitor, calcium-channel blocker, hydralazine, methyldopa).
The glomerular filtration rate (GFR) was estimated according to criteria of the National Kidney Foundation/Kidney Disease Outcomes Quality Initiative2, using the equation proposed by Levey et al11. The renal function deficit (RFD) was defined as a GFR
The variables considered were: sociodemographic variables (age, gender and level of education), laboratory variables (hs-CRP, ESD, and N/L R), anthropometric variables (body mass index - BMI, and waist circumference - WC), and clinical variables (metabolic syndrome - MS, and systemic hypertension - SH).
All participants received information on the objectives of the study and, after giving written informed consent, they replied to a questionnaire with socioeconomic, demographic and clinical information. Also, anthropometric measurements were taken and a blood sample was collected for laboratory evaluation.
The level of education was assessed in terms of years of schooling, and the sample was stratified in < 4 years and
Weight and height were measured according to the techniques recommended12. Weight was measured using a Filizola® model scale, with 150-kg capacity, and height was measured using an 1.90m-capacity anthropometer connected to the scale. The diagnosis of excess weight was based on the BMI, as classified according to the cut-off points of the World Health Organization (WHO), considering excess weight as BMI
Blood pressure (BP) was measured using the auscultatory method, with a Takaoka model 203 mercury-column sphygmomanometer duly calibrated and a Littmann stethoscope, according to the technique recommended. The BP measurements considered were those taken in the first visit and with the patients not taking any antihypertensive medication. The classification of hypertension followed the recommendations of the VI Brazilian Guidelines of Hypertension4.
MS was identified according to criteria of the International Diabetes Federation (IDF)15, and was based on the presence of abdominal obesity (waist circumference
The construction of the data bank and statistical analysis were carried out using the Epi-info version 6.04 and SPSS version 13.0 software programs. Data were double-entered and verified with Validate, in order to check their consistency and validation. Data were described as medians + interquartile intervals for continuous variables. Proportions were used to express dichotomous variables. The best adjustment for normal distribution was assessed using the Kolmogorov-Smirnov test.
The influence of the risk factors studied on renal function was analyzed using the Poisson regression model. Variables with significance
In order to verify the existence of an association between renal dysfunction and the markers selected, the chi-square test with Yates correction or Fisher's exact test were used; when criteria for the application of these tests were not met, the Mann-Whitney U test was used. The strength of association was assessed by the prevalence ratio (PR) and odds ratio (OR), considering a 95% confidence interval.
The project was approved by the Research Ethics Committee involving Humans, of the Health Sciences Center of the Federal University of Pernambuco (CEP/CCS/UFPE), record CEP/CCS/UFPE no.343/09 and SISNEP FR - 300564, according to Resolution no.196/96 of the National Heath Council.
Most of the 1273 hypertensive patients included in the study were females (73.1%, 95%CI: 0.95-1.07). The median systolic blood pressure (SBP) was 138 mmHg; the median diastolic blood pressure (DBP) was 86 mmHg; and the median age was 59 [interquartile interval (IQ): 52-67], with minimum age of 41 and maximum of 92 years. Approximately 60% of patients were on a combination of two drugs, whereas 12% were on 3-4 medications. RFD was diagnosed in 82.6% of the patients assessed, and most of the sample (70.8%) was on stage-2 CKD. Moderate deficit (stage 3) was observed in 28.2% of patients, whereas significant renal damage (stage 4) associated with signs and symptoms of uremia was observed in approximately 1% of patients; no stage 5 cases were observed.
RFD was more frequent as age increased (p < 0.05), with a 1.22 risk in the elderly in comparison to adults; in females, the risk was 1.07 higher than in males. Patients with a lower level of education showed a higher risk for reduced GFR (PR = 1.10, 95%CI: 1.04-1.17). In relation to SH, individuals with systolic hypertension alone showed a 15% higher chance of having RFD when compared to stage-2 patients. Inflammatory markers were associated with RFD, especially in individuals with high hs-CRP. As regards MS and anthropometric variables, no statistically significant associations with RFD were found (
Table 2 shows that, after adjustment for potential risk factors for RFD, only three variables remained in the model, demonstrating an independent association with RFD; increased hs-CRP was the factor more strongly associated with the occurrence of RFD (adjusted PR = 1.54, 95%CI: 1.40-1.69).
All inflammatory markers, alone or combined, showed a statistically significant association with RFD, although the levels of inflammatory markers in individuals with RFD were within the limits of normal (
In relation to the inflammatory markers, hs-CRP was more prevalent in the initial phase of the disease (stage 2), with a 10.25 (95%CI: 7.00-15.05) higher chance of being abnormal in the comparison between stages 2 and 1 of RFD (
Comparisons of levels of inflammatory markers in the different RFD stages are shown in
In Brazil, studies on the prevalence of abnormalities of inflammatory markers in chronic kidney diseases are still scarce. It is important to point out that, although our study population comprised patients seen in a hypertension outpatient clinic, with individuals classified in different SH stages and showing mainly systolic hypertension alone, the absence of patients with RFD in the end-stage kidney disease (stage 5) and the small number of patients (10 individuals) in stage 4 may be attributed to the fact that the hypertensive process was controlled, probably because of the multidisciplinary approach provided by the clinic16,17.
The fact that approximately 70% of patients had their blood pressure controlled using 2-3 different classes of antihypertensive drugs is not surprising. A possible explanation for this finding could be the small percentage of compliance to lifestyle changes observed in all hypertension programs, even those with a disciplinary character. It is true that the growing frequency of use of antihypertensive drug combinations and effective compliance to these medications on a regular and continuous basis tend to provide a better control of hypertension. It is important to point out that, in the present study, approximately 48% of the study population was classified as having stage-3 SH, and 46.9% were 60 years old or older, two conditions which are favorable to cardiovascular diseases; the percentage of 70% of patients using 2-3 drugs, in this case, reflects the great and significant blood pressure control in that group undergoing multidisciplinary care.
The high prevalence of RFD found in this study is a matter of concern, especially because its occurrence is associated with changes in inflammatory biomarkers. The inflammatory process is known to be highly prevalent in patients with CKD; also, it is associated with cardiovascular morbidity and mortality, and the rates of clinical events (obesity and dyslipidemias) found in the present study could explain the decline in renal function and activation of the acute- or chronic-phase inflammatory response. Our findings corroborate those of Shankar et al18, who studied 4926 patients to investigate the relationship between several inflammatory biomarkers, including hs-CRP, and the risk of developing CKD; the authors found a positive and independent association, thus predicting the risk of developing this condition.
The association found between a low level of education and RFD is in accordance with the literature. The findings of this study may reflect a difficulty to understand which would contribute to the non-compliance to treatment of the disease. The higher prevalence of the female gender confirms the greater longevity of women, an aspect that was also observed in other studies19-21,22.
One fact that stands out is the high frequency of abnormal hs-CRP among the markers studied. The acute phase inflammatory proteins are so called because their levels are higher in this inflammation phase; however, they continue to be produced, albeit at lower levels, in chronic persistent inflammations. In very recent studies, chronic inflammation has been pointed as a risk factor and treatment target for CKD, and, among several inflammatory biomarkers, hs-CRP has been shown to independently predict mortality in patients with CKD23-25. There are multiple causes for the highly prevalent state of inflammation in CKD. These causes are not yet fully understood, and seem to include, among other factors, volume overload, comorbidities, clinical events, metabolic and genetic factors, as well as the renal disease per se with its different etiopathogenic inter-relations26.
Plasma levels of fibrinogen which, when elevated, are able to trigger an increase in ESR, have also been suggested as cardiovascular disease markers27. In the clinical practice, because ESR determination is a simple and low-cost test, it is commonly used as an unspecific marker of pathological conditions. Collares and Vidigal28 reported that physiological conditions such as gender and age, and pathological conditions such as chronic inflammatory processes, chronic renal failure, diabetes mellitus, obesity, infections, anemia, neoplasms, tissue damage (acute myocardial infarction, stroke) and connective tissue diseases increase ESR values28.
The high prevalence of MS and the fact that it remained in the model after adjustment by Poisson regression show a strong independent association with RFD along with hs-CRP and ESR. A possible explanation would be the fact that, in our study sample, all individuals were hypertensive, with an associated high prevalence of abnormal WC, which are two components of MS. Our findings corroborate those of the literature29.
MS has emerged as an important predictor of metabolic complications, with resulting adverse health effects, and is not only related to an increased cardiovascular and metabolic risk in elderly individuals but also presents as a well established predisposing factor for vascular diseases, especially atherosclerosis and SH23. Prospective studies have demonstrated that MS and inflammation have synergistic and additive effects in atherosclerotic processes30,31. Conversely, inflammation has been involved in the pathogenesis of MS, especially as a mechanism of insulin resistance31. Ridker et al30 found a significant association between high hs-CRP levels and prediction of MS, as well as an increased risk for cardiovascular diseases (CVD). In epidemiological studies, MS has also been pointed as a risk factor for the development of CKD29,32,33. Lee et al29 investigated the relationship between hs-CRP, MS, and CKD in 9586 individuals without diabetes mellitus or SH and found an association of MS and high hs-CRP levels with an increased prevalence of CKD29.
The high prevalence of inflammatory markers, alone or in combination, in our study sample is a well established finding in the literature, showing that the elements of a chronic inflammation seem to permeate the hypertensive renal disease, thus more objectively contributing to the renal arteriolar degenerative process34.
The finding of a high frequency of patients with renal damage and mild decrease in the renal function not progressing to more severe stages of the disease could be explained by the systematic follow-up of these patients by a multidisciplinary team. This would help keep the blood pressure levels of most of these patients within adequate limits, thus preventing or reducing target-organ damage, which is common in hypertensive individuals. Based on these data, we can suggest that it is possible to correlate hypertensive patients with chronic renal failure, therefore affected by arteriolar abnormalities, with the presence of a common etiologic factor, possibly the persistent and chronic inflammation, as expressed by hs-CRP, N/L R and ESR, which are markers of acute or chronic inflammatory processes.
Some aspects could be considered as study limitations. The first is the study design used, considering that the follow-up period (four years) would facilitate the inclusion, in the study population, of individuals with history of hypertension in different phases (initial, intermediary, and advanced), which could influence the levels of inflammatory markers. The second is that we did not use a control group (non-hypertensive patients), paired by gender and age, to verify the association between dependent / independent variables. However, for operational reasons, even with the strict methodology used in data collection a control group could not be included.
Although an increase in cardiovascular mortality can only be demonstrated in longitudinal studies, the parameters analyzed here in a cross-sectional study suggest that the determination of hs-CRP levels (already known as an important cardiovascular risk marker), ESR, and microalbuminura be included as a routine in the screening process of hypertensive patients seen in public health services to detect early kidney disease. In the clinical practice, these tests, in association with the assessment of the components of MS, could provide an early detection of increased CVD risk in this population, at a lower operational cost and with a multidisciplinary approach by the professionals involved.
The results show an association of inflammatory activity and metabolic syndrome with renal function deficit.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of doctoral submitted by Fátima Lúcia Machado Braga, from Universidade Federal de Pernambuco.