Departamento de Hipertensão Arterial da Sociedade Brasileira de Cardiologia pelos autores
Define-se Hipertensão Arterial (HA) quando os valores da Pressão Arterial (PA) sistólica são iguais ou maiores que 140mmHg e/ou 90mmHg para PA diastólica, em pelo menos duas ocasiões distintas, em presença ou não de Diabetes Mellitus (DM)1.
O diagnóstico de DM é confirmado através do achado de glicemia plasmática em jejum
HA e DM representam importantes problemas de saúde pública e frequentemente coexistem na prática clínica. Na atualidade, observa-se uma tendência ao aumento das prevalências de HA e DM, possivelmente relacionado ao crescimento da população de idosos e das taxas de sobrepeso e obesidade3.
Segundo a International Diabetes Federation, existiam 285 milhões de diabéticos no mundo em 2010 e a projeção é de que, em 2030, sejam 438 milhões, sendo 90% dos casos de DM tipo 2. O impacto dessa situação em países em desenvolvimento é imenso4.
A associação entre HA e DM foi inicialmente descrita na década de 1970, observada em ambos os sexos e em qualquer faixa etária. A prevalência de HA é duas a três vezes maior em diabéticos que na população geral5, e cerca de 70% dos diabéticos são hipertensos3,6. Uma meta-análise envolvendo 102 estudos prospectivos e 698.782 indivíduos mostrou que a presença de DM aumenta em duas vezes o risco de Doença Arterial Coronariana (DAC), Acidente Vascular Encefálico (AVE) e morte CV (Cardiovascular). Segundo essa meta-análise, 10% das mortes CV em países desenvolvidos podem ser atribuídas à presença de DM7.
A coexistência das duas condições aumenta substancialmente o risco de Infarto Agudo do Miocárdio(IAM), AVE e mortalidade por todas as causas, bem como o risco de Insuficiência Cardíaca (IC), Doença Renal (DR) e complicações microvasculares8.
A hiperglicemia crônica e, consequentemente, a resistência a insulina associada podem levar a HA por vários mecanismos fisiopatológicos não totalmente conhecidos. Observações
O fator atual e mais relevante descrito como causador da HA em diabéticos tem sido o estresse oxidativo, decorrente da hiperatividade de metaloproteinases em pacientes com síndrome metabólica e DM. Isso leva a uma redução de produção e de atividade de substâncias vasodilatadoras protetoras, como o óxido nítrico. Peróxidos de hidrogênio que são substratos e cofatores do metabolismo dessas metaloproteínas criam no microambiente subendotelial a ativação de vasoconstrictores potentes pela ativação local do Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA) e, finalmente, aumento da concentração local de angiotensina II11.
Todos esses mecanismos de forma integrada, em um ambiente hostil de maior risco,são adjuvantes não somente para gênese da hipertensão arterial, mas também para o desenvolvimento de doenças CV, em razão do processo de disfunção endotelial inicial até a gênese de placas de ateromas.
Desde 1980, as evidências mostram que a presença de DM confere risco aumentado de morte CV morte cardiovascular tanto em homens quanto em mulheres10. Esses estudos mostraram que de modo isolado ou associado a outras doenças CV, como HA e dislipidemia, a DM está intimamente relacionada ao aumento da incidência da doença aterosclerótica11.
Estudos de desfechos realizados na última década também encontraram na associação entre HA e DM um aumento significativo da incidência de eventos CV fatais e não fatais, o que determinou a adoção de condutas específicas ao longo do tempo para minimizar o risco nesse grupo de pacientes12.
Nesse contexto, em indivíduos diabéticos, mesmo com PA considerada normal, há um aumento moderado do risco CV, e na vigência de HA estabelecida o risco será alto ou muito alto (
A avaliação clínica e laboratorial segue o mesmo conjunto de investigações realizadas no hipertenso sem a presença de DM, acrescido de alguns pontos adicionais1.
A história clínica é importante para a verificação do tempo de evolução das doenças, a busca de outros fatores de risco CV associados, a investigação de drogas que possam elevar adicionalmente a pressão, a presença de hábitos de vida que possam agravar o quadro clínico, a detecção de lesões de órgãos alvo e a eventual presença de doença CV estabelecida. Da mesma forma, o exame físico deve ser completo e cuidadoso, também em busca de indícios de hipertensão secundária, lesões de órgãos alvo e eventuais sinais de doença cardiovascular13.
A PA deve ser sistematicamente medida nas posições supina e ortostática pela possibilidade de maior ocorrência de hipotensão postural. A medida da Circunferência da Cintura (CC) para a avaliação da obesidade visceral adiciona valor à investigação inicial (valores normais
A avaliação laboratorial preconizada inicialmente para todos os hipertensos deve ser mantida, com a realização de: análise de urina; dosagem de potássio plasmático; creatinina plasmática; glicemia de jejum; perfil lipídico; ácido úrico e eletrocardiograma.
Além desses exames, está indicada a realização de: a) ecocardiograma para melhor avaliação da massa e função ventricular; b) teste ergométrico para avaliação de capacidade funcional e presença de eventual alteração isquêmica subclínica; c) pesquisa de microalbuminúria que pode ser feita inicialmente por meio da medição em duplicata da razão albumina/creatinina em amostra de urina isolada. Se disponível, deve ser realizado o ultrassom de carótidas que poderá indicar alteração vascular incipiente pela presença de espessamento médio-intimal de carótida (>0,9mm) ou até a presença de placa ateromatosa15,16.
Exames adicionais dirigidos a cada órgão ou aparelho poderão ser indicados na dependência do encontro de alterações específicas.
Os exames para seguimento do diabetes devem obviamente ser realizados rotineiramente. Estão indicados com essa finalidade, além da glicemia de jejum, a avaliação da glicemia pós-prandial e a dosagem da hemoglobina glicada (HbA1C)17.
HA e o DM somam mais de 50% das causas de Doença Renal Crônica (DRC). O rim atuaria como vítima dos processos específicos sistêmicos acarretados por DM e HA. Aproximadamente 5% a 20% dos pacientes com DM podem apresentar albuminúria no momento do diagnóstico.
Em fases iniciais as lesões vasculares geralmente são discretas; porém, com a evolução, as lesões se tornam mais severas. Cerca de um terço a metade dos pacientes com DM apresenta um paralelismo entre manifestação clínica e alterações patológicas renais18.
Entre os mecanismos envolvidos, a hiperfiltração glomerular pode causar acúmulo de matriz extracelular, por vias que aumentam a expressão de TGF-β. A hiperfiltração glomerular é capaz de estimular os SRAA, proteinoquinase C, além do TGF-β. Esses fatos explicam porque medicamentos que bloqueiam o SRAA apresentam efeitos benéficos adicionais além do efeito anti-hipertensivo19.
Antecedendo a era dos anti-hipertensivos efetivos, a proteinúria ocorria em 40% dos pacientes e mais de 18% evoluíam para DRC terminal. Albuminúria estava presente em 15% a 30% dos casos, poucos pacientes evoluíam com proteinúria ao redor de 500mg/dia e alguns,com níveis nefróticos.Elevação dos níveis séricos de creatinina ocorre em 10% a 20% dos pacientes e o risco é maior em afro-americanos e idosos, portadores de HA predominante sistólica (> 160 mmHg). Em 2% a 5% a progressão para falência renal ocorria nos 10 a 15 anos subsequentes20.
A doença cerebral é a principal causa de morbidade no paciente diabético, e o Acidente Vascular Encefálico (AVE) é o responsável por 20% das mortes entre os diabéticos21. Existe uma associação direta entre PA e mortalidade por AVE entre diabéticos e não diabéticos. Essa associação aumenta com o avanço da idade22. Um grande estudo observacional demonstrou uma chance duas vezes maior de AVE ao longo de 19 anos de seguimento naqueles com a associação de DM e HA, quando comparados a indivíduos apenas hipertensos23.
Os diabéticos têm um maior risco de demência, incluindo a doença de Alzheimer. Mesmo os diabéticos sem demência apresentam pior desempenho em testes cognitivos comparados com indivíduos sem DM24. Por sua vez, diabéticos hipertensos contam com maior probabilidade de apresentar déficits cognitivos do que diabéticos normotensos25. A identificação e o tratamento precoce desses indivíduos podem ter impacto não só na qualidade de vida, mas também na melhor adesão aos tratamentos prescritos.
A Doença Arterial Periférica (DAP) pode acometer diferentes territórios vasculares. No DM a DAP é mais frequentemente distal, femoropoplítea e tibial, ao passo que em HA, tabagismo e hipercolesterolemia, há acometimento preferencialmente proximal, aortoilíaco e femoral26. Cerca de 65% dos portadores de alguma forma de disglicemia apresentam DAP27. No Brasil, 12% a 20% dos portadores de DAP de Membros Inferiores (MMII) são portadores de DM e o risco de homens diabéticos desenvolverem DAP é 6,6 vezes maior que nos não diabéticos28. As principais causas de DAP identificadas no registro norte-americano REACH (
A propedêutica para DAP de MMI engloba: (a) Índice Tornozelo Braquial (ITB - importante em diabéticos na fase assintomática da DAP, para identificar indivíduos com alto risco de amputação);(b) teste ergométrico de esteira (especialmente útil em diabéticos com sintomas atípicos de MMII ou ITB normal no claudicante); (c)
Os pacientes hipertensos têm um risco maior de desenvolver alterações cardíacas; entretanto, na associação com o DM, essas alterações são mais intensas e precoces34.
Estudos mostraram que alterações nas células miocárdicas, nos capilares, e no interstício, que levam a disfunção sistólica e/ou diastólica, são muito mais pronunciadas em diabéticos com história de hipertensão35. Tanto o diabetes quanto a resistência a insulina levam a alterações nos mecanismos biomoleculares e estruturais. A incapacidade do miocárdio em metabolizar os piruvatos resulta em acumulação lipídica no músculo cardíaco e diminuição na captação da glicose pelos miócitos36. A hiperinsulinemia também está associada com o aumento dos níveis de ácidos graxos livres, aumento da atividade simpática, que são fatores que levam a hipertrofia cardíaca e a acúmulo de triglicérides intracelulares37. Porém, essas cadeias fisiopatológicas são acentuadamente exacerbadas quando os níveis pressóricos estão elevados, desencadeando outros mecanismos paralelos indutores de hipertrofia, fibrose e apoptose. Participa acentuadamente o estresse oxidativo, que promove expressão anormal dos genes e alterações na transdução do sinal, levando a morte de miócitos38. Outros distúrbios participam na agressão ao miocárdio, e entre eles a neuropatia autonômica e a disfunção mitocondrial comum ao diabetes são fatores adjuvantes na redução da formação de energia para um desempenho adequado do coração39. Esses aspectos de lesão cardíaca são os caminhos iniciais para o pleno desenvolvimento de miocardiopatia, com todos os atributos da insuficiência cardíaca40.
As metas pressóricas recomendadas pela VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão1 são de 130/80 mmHg, independentemente da presença de complicações micro ou macrovasculares. Reduções mais rigorosas não demonstraram benefícios nessa população e não são recomendadas41.
As metas glicêmicas recomendadas pelas diferentes sociedades científicas3,6 incluem o controle da glicemia de jejum, glicemia pós-prandial e da HbA1C2,42. Diferentes sociedades científicas divergem em relação a esses valores e sugere-se uma individualização conforme idade, presença de comorbidades, expectativa de vida e variabilidade da glicemia2,42. As Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes6 recomendam os seguintes valores:
Metas mais rígidas de HbA1C (6% a 6,5%) podem ser preconizadas em grupos especiais: curta duração da doença, longa expectativa de vida e na ausência de doença CV, desde que seguro ao paciente, e que não haja risco de hipoglicemia, pois recentemente tem sido reconhecida a importância da memória metabólica e da variabilidade glicêmica nas complicações da doença. Por outro lado, metas menos rígidas de HbA1C (7,5% a 8%) são toleradas em idosos, pacientes com hipoglicemias frequentes, curta expectativa de vida, complicações cardiovasculares significativas e em pacientes com metas difíceis de serem atingidas mesmo após a utilização efetiva de múltiplos agentes, incluindo a insulina12,42.
As metas lipídicas na população diabética também diferem conforme recomendação de diferentes sociedades científicas (
Já nos hipertensos, deve-se avaliar o risco CV individual e a orientação deve ser semelhante à população geral com relação à meta lipídica. Entretanto, a Diretriz Europeia43 considera que fatores de risco clássicos de grande expressão, entre os quais se insere a hipertensão grave, constitui condição de alto ou muito alto risco para morte CV, merecendo apropriada meta de LDL-c (< 100 mg/dL), mesmo em prevenção primária da doença CV e sem DM.
O tratamento não medicamentoso da HA no diabético constitui-se basicamente em: redução do peso corporal, dieta hipossódica, exercícios físicos regulares, dieta rica em frutas e vegetais (dieta DASH), abandono do fumo e do consumo de álcool e tratamento da apneia obstrutiva do sono. A redução do peso é recomendada para todas as faixas etárias46. A diminuição da circunferência abdominal com a redução de peso se relaciona com o melhor controle da pressão arterial e de alguns parâmetros metabólicos como os lípides e a glicemia47. Alguns inibidores do apetite podem induzir aumento na pressão arterial, podendo, portanto, ser utilizados com cautela. Em pacientes com obesidade grave, a cirurgia bariátrica reduz a mortalidade e diminui a pressão arterial, bem como está associada a melhor controle do diabetes48.
A eficácia da redução do conteúdo de sal na dieta em população específica de diabéticos não é conhecida, sendo as indicações nessa população baseadas nos estudos que incluíram hipertensos diabéticos e não diabéticos.
Uma dieta com baixo teor de sódio promove rápida e importante redução de PA em hipertensos resistentes49. Apesar das diferenças individuais de sensibilidade, mesmo modestas reduções na quantidade de sal são, em geral, eficazes em reduzir a PA. A necessidade diária de sódio para os seres humanos é a contida em 5 g de cloreto de sódio ou sal de cozinha. O consumo médio do brasileiro corresponde ao dobro do recomendado49.
Naqueles pacientes que consomem álcool regularmente em alta dose é recomendável o aconselhamento para retirada total do consumo de álcool, visto que há interferência não somente no controle da pressão arterial, mas, especialmente, na glicemia.
Os exercícios aeróbios (isotônicos) complementados com exercícios resistidos diminuem a pressão arterial, sendo indicados não somente para o tratamento, como também para a prevenção da hipertensão arterial50. A quantidade de exercícios recomendada é de pelo menos cinco vezes por semana, 30 minutos de atividade física moderada de forma contínua ou acumulada.
O uso de pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) é o tratamento de escolha para os pacientes com apneia/hipopneia obstrutiva do sono (SAHOS) grave. Esse procedimento melhora os episódios de apneia/hipopneia e auxilia na correção dos distúrbios metabólicos (glicemia). Há indícios de que o uso desse dispositivo possa contribuir para o controle da pressão arterial, para o descenso da pressão durante o sono, para melhora da qualidade de vida e na redução dos desfechos cardiovasculares clinicamente relevantes51. A ingestão de álcool piora os episódios de apneia/hipopneia.
Nos diabéticos, as dislipidemias habitualmente encontradas são hipertrigliceridemia, redução do HDL-C e aumento de partículas de LDL pequenas e densas. Os níveis absolutos de LDL-C, no entanto, são similares nos diabéticos e na população em geral45 .No paciente hipertenso, não há particularidade no tipo de dislipidemia. Embora, com certa frequência não se encontrem níveis elevados de LDL-C, o tratamento está indicado para se atingir metas relacionadas ao risco elevado de eventos CV para os hipertensos com DM.
A estatina deve ser o medicamento de escolha para tratamento da hipercolesterolemia, enquanto os fibratos devem ser os fármacos preferíveis em situações de hipertrigliceridemia grave. Outras medicações disponíveis seriam niacina e ácidos graxos ômega-3 para tratamento adjuvante da hipertrigliceridemia e sequestradores de ácidos biliares e ezetimiba para tratamento da hipercolesterolemia.
Meta-análise de estudos com estatinas mostrou que para cada redução de 39 mg/dL de LDL-C observa-se redução de 12% na mortalidade total e de 19% na mortalidade CV52. O risco de eventos coronarianos também se reduz em 23% e o risco de AVE, em 17%2. Maior redução de LDL-C reduz os principais desfechos cardiovasculares em até 50%53. Meta-análise avaliando o tratamento da dislipidemia com estatinas em pacientes diabéticos mostrou redução de mortalidade global e cardiovascular e também de desfechos cardiovasculares, de maneira semelhante à população não diabética54.
Assim, as estatinas se mostram fármacos efetivos para tratamento da dislipidemia em pacientes hipertensos ou diabéticos, apesar de recente alerta do FDA55 à sua prescrição, por causa do aumento de risco de diabetes. A pequena incidência de diabetes foi praticamente restrita a pacientes com disglicemia prévia, como os pré-diabéticos e as modificações glicêmicas foram discretas, mesmo entre os diabéticos.Com relação aos fibratos, meta-análise publicada no ano de 201056 mostrou redução de risco de evento cardiovascular global de 10% e de evento coronariano de 13%, mas não existem dados específicos de meta-análise do uso de fibratos em população exclusiva diabética ou hipertensa. O estudo ACCORD Lipid41 envolveu diabéticos que receberam tratamento com sinvastatina associado com placebo ou fenofibrato. Nesse estudo, não houve redução de desfechos cardiovasculares com a associação de fenofibrato à sinvastatina. Mas, análise de subgrupos desse estudo evidenciou que indivíduos com níveis de triglicérides acima de 204 mg/dL concomitante a níveis de HDL-C abaixo de 34 mg/dL tiveram benefício como uso de fenofibrato. Outro grande estudo que envolveu diabéticos foi o estudo FIELD57, que demonstrou redução de 24% de infarto não fatal, 21% de revascularização coronariana e 11% de eventos cardiovasculares globais. Nenhum desses estudos, no entanto, comprovou redução de mortalidade. Não existem, até o momento, estudos que avaliaram fibratos em população exclusivamente hipertensa, mas são considerados fármacos seguros, quando indicados, para o tratamento das dislipidemias58.
As metas terapêuticas, conforme recomendação nas diretrizes42,59, são diferentes para indivíduos diabéticos. A
O algoritmo para o tratamento do DM é atualizado anualmente pela American Diabetes Association (ADA)59 e, de acordo com o último posicionamento, recomenda-se metformina como fármaco de escolha desde que bem tolerado e na ausência de contraindicações60. Caso em três meses não se tenha obtido controle glicêmico efetivo, a associação de outros medicamentos faz-se necessária. A escolha do segundo fármaco deverá levar em consideração idade do paciente, expectativa de vida, complicações do DM, comorbidades significativas, tempo de doença, necessidade de controle de peso, risco de hipoglicemia e recursos disponíveis, sendo o custo um verdadeiro limitante. Associação de fármacos pode ser prescrita já ao diagnóstico, quando níveis glicêmicos mais elevados estiverem presentes61. Como terapia de segunda escolha, temos as tiazolidinedionas, representadas pela pioglitazona, os inibidores da DPP-4(inibidores da dipeptidyl peptidase-4), os agonistas do GLP-1(glucagon-like peptide-1), as sulfonilureias, além da insulina62. As glinidas e os inibidores da alfa glicosidase, representados pela acarbose, também representam opções menos validadas para tratamento do DM. Caso em três meses não ocorra bom controle glicêmico, devem-se associar fármacos e/ou insulina basal para se permitir melhor e rápido controle glicêmico e, caso isso não aconteça em três meses, a opção por terapia insulínica de múltiplas doses pode se fazer necessária. Conforme o posicionamento de 2012 da ADA/EASD, a escolha da terapêutica deve ser individualizada63.
A modificação do estilo de vida é capaz de promover redução de HbA1C semelhante ao uso de metformina ou sulfonilureia, da ordem de 1% a 2%. A monoterapia nem sempre é suficiente para o controle da hiperglicemia, assim como na HA a associação de diferentes fármacos é necessária para atingir um controle adequado da glicemia e da hemoglobina glicada (
Em pacientes com DM e HA, o principal determinante dos benefícios cardiovasculares das medicações anti-hipertensivas é o nível de pressão atingido com o tratamento64. Embora o papel do controle da pressão arterial seja inquestionável, um número crescente de estudos sugere que algumas combinações medicamentosas têm vantagens na proteção de rins, vasos e coração, além do controle da pressão per se64.
Em pacientes diabéticos com PA entre 130-139 mmHg e 80-89 mmHg a ADA recomenda modificações do estilo de vida por um tempo máximo de três meses. São peças-chave tanto para redução da glicemia quanto para um controle adequado da pressão, sobretudo a perda ponderal em obesos, e devem ser recomendadas para todos os diabéticos hipertensos. Se nesse período não houver redução adequada da pressão, o tratamento medicamentoso deve ser iniciado2.
Se os níveis de pressão arterial estiverem
Vários estudos têm demonstrado os benefícios dos Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina (IECA) e dos Bloqueadores do Receptor da Angiotensina (BRA) em hipertensos diabéticos portadores de microalbuminúria (30-300mg/24h)65. Essas classes são as de primeira escolha para o início do tratamento dos hipertensos diabéticos com alterações renais.
Em diabéticos sem nefropatia instalada, estudos como o ALLHAT66 indicaram que outras classes de anti-hipertensivos além dos IECA, como diuréticos e Antagonistas dos Canais de Cálcio (ACC), têm efeito protetor similar em pacientes hipertensos e diabéticos, e podem ser usadas como primeira escolha para o tratamento nesse grupo de pacientes. Os BRA podem ser usados em pacientes que não toleram os IECA1.
A VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão1 recomenda que em pacientes diabéticos sem nefropatia, todos os agentes anti-hipertensivos podem ser utilizados; no entanto, a associação de bloqueadores do sistema renina-angiotensina com ACC pode ser vantajosa64.
Na
Recentemente destacou-se que algumas associações apresentam melhor perfil farmacológico que outras em DM, como a combinação de diuréticos com IECA, BRA ou ACC, a combinação de ACC e IECA ou BRA, e a combinação de ACC e betabloqueador72.
Na
A segurança cardiovascular das Tiazolidinedionas (TZD) tem sido questionada73 e a rosiglitazona, isoladamente ou combinada, exibiu associação com infarto do miocárdio sem significância estatística quando comparada com a metformina74. O perfil de risco da pioglitazona parece mais favorável, possivelmente pela diminuição da inflamação na placa aterosclerótica, aumento do HDL-c e diminuição da proteína C-reativa de alta sensibilidade75. O documento da ADA/EASD aponta a metformina como droga útil na vigência de DAC, e a pioglitazona como modesta redutora de eventos cardiovasculares maiores e alertando para o aumento do risco de insuficiência cardíaca induzida por TZD em idosos com mais de 80 anos76. Na
Existem algumas peculiaridades nos pacientes com HA e DM, especialmente se os níveis pressóricos estiverem elevados no momento da intervenção acarretando aumento de complicações vasculares e não vasculares.
Em diabéticos, a doença arterial coronariana se manifesta de forma mais grave, com maior frequência de lesões multiarteriais, obstruções mais graves e difusas, menor calibre das artérias, maior prevalência de oclusões totais e de lesões de tronco, além de maior potencial trombogênico. Por esses motivos, embora a indicação de tratamento clínico, revascularização percutânea ou cirúrgica não seja substancialmente diferente entre diabéticos e não diabéticos, os resultados da revascularização percutânea são piores nos diabéticos, especialmente nos insulinodependentes e/ou com mau controle metabólico.
Enquanto o tratamento percutâneo de pacientes uniarteriais ou de baixa complexidade anatômica está claramente estabelecido na prática e substanciado por estudos que evidenciaram similaridade de resultados em comparação com o resultado cirúrgico, pacientes multiarteriais com anatomia complexa e risco clínico básico ainda têm a revascularização cirúrgica como recomendação primária de acordo com os estudos Syntax77 e ARTS II78.
A taxa de sucesso angiográfico dos procedimentos percutâneos eletivos é semelhante entre diabéticos e não diabéticos. No entanto, os pacientes diabéticos têm maior risco de eventos que os não diabéticos, incluindo maior risco de morte, característica também observada nos procedimentos cirúrgicos.
A hiperglicemia é situação que acentua a proliferação de células musculares lisas e fibroblastos que são marcadores histológicos do processo de reestenose. Influencia também negativamente na reatividade vascular, induzindo disfunção endotelial e plaquetária. Portanto, o controle metabólico rigoroso deve ser a norma.
A utilização de
Merecem atenção especial os pacientes diabéticos com disfunção renal. Em casos eletivos, adequada hidratação antes do procedimento, utilização do menor volume de contraste possível, além de contrastes com baixa osmolaridade ou isosmolares devem ser a regra com o objetivo de prevenir o desenvolvimento de nefrotoxicidade induzida por contraste. A administração de metformina deve ser suspensa 48horas antes do procedimento em razão do risco de desenvolvimento de acidose lática80.
Weimar Kunz Sebba Barroso de Souza Rua 70, n. 250, Apto. 1801, Ed. Lyon, Jardim Goiás CEP 74810-350, Goiânia, GO - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 16/04/13; revisado em 16/04/13; aceito em 07/05/13.
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Arterial hypertension (AH) is defined when blood pressure (BP) levels are
The diagnosis of DM is confirmed by the finding of fasting plasma glucose
AH and DM represent major public health problems and often coexist in clinical practice. At present, there is a trend to increase in the prevalence of AH and DM, possibly related to the growth of the elderly population, as well as overweight and obesity rates3.
According to the International Diabetes Federation, there were 285 million diabetic individuals in 2010 worldwide and it is estimated that there will be 438 million in 2030, with 90% of cases of type 2 DM. The impact of this situation in developing countries is immense4.
The association between AH and DM was first described in the 70s, observed in both sexes and at any age range. The prevalence of hypertension is two to three-fold higher in diabetics than in the general population5, and about 70% of diabetics are hypertensive3,6. A meta-analysis of 102 prospective studies and 698,782 individuals showed that the presence of DM increases by two-fold the risk of coronary artery disease (CAD), cerebrovascular accident (CVA) and CV death. According to this meta-analysis, 10% of CV deaths in developed countries can be attributed to the presence of DM7.
The coexistence of the two conditions substantially increases the risk of acute myocardial infarction (AMI), CVA and mortality from all causes, as well as the risk of heart failure (HF), kidney disease (KD) and microvascular complications8.
Chronic hyperglycemia and hence, the associated insulin resistance can lead to AH through several physiopathological mechanisms that are not fully understood.
The current and most relevant factor described as a cause of AH in diabetics has been oxidative stress, resulting from hyperactivity of metalloproteinases in patients with metabolic syndrome and DM. This leads to a reduction in the production and activity of protective vasodilator substances such as nitric oxide. Hydrogen peroxides, which are substrates and cofactors of the metabolism of these metalloproteins create, in the subendothelial microenvironment, the activation of potent vasoconstrictors through the local activation of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), and finally, increase in local concentration of angiotensin II11.
All these mechanisms acting in an integrated manner, in a hostile environment of higher risk, are adjuvants not only for the genesis of hypertension, but also for the development of CVD, due to the process of initial endothelial dysfunction to the genesis of atheromatous plaques.
Since 1980, evidence has shown that the presence of DM confers increased risk of CV death, both in men and women10. These studies have shown that either isolated or associated with other CV diseases such as hypertension and dyslipidemia, DM is closely related to the increased incidence of atherosclerosis11.
Outcome studies carried out in the last decade also found in the association between AH and DM, a significantly increased incidence of fatal and nonfatal CV events, which led to the implementation of specific conducts over time to minimize the risk in this group of patients12.
In this context, in diabetic subjects, even with BP considered normal, there is a moderate increase in CV risk, and in the presence of established AH, the risk will be high or very high (
The clinical and laboratory assessment follows the same set of investigations performed in hypertensive patients without DM, plus some additional points1.
The clinical history is important to verify the time of disease evolution, the search for other associated CV risk factors, the investigation of drugs that can further raise BP, presence of lifestyle habits that can aggravate the clinical presentation, detection of target-organ lesions and the possible presence of established CV disease. Similarly, the physical examination must be thorough and careful, also in search of evidence of secondary hypertension, target-organ lesions and possible signs of cardiovascular disease13.
BP must be systematically measured in the supine and standing positions due to the possibility of higher incidence of postural hypotension. The measurement of waist circumference (WC) for the evaluation of visceral obesity adds further information to the initial investigation (normal values
Laboratory evaluation initially recommended for all hypertensive individuals should be maintained, including: urinalysis; measurement of serum potassium, serum creatinine, fasting glucose, lipid profile, uric acid and electrocardiogram.
In addition to these tests, it is important to perform: a) echocardiography for better assessment of ventricular function and mass b) exercise test to evaluate functional capacity and possible presence of subclinical ischemic alterations c) microalbuminuria may be initially performed by measuring in duplicate the albumin/creatinine ratio in an isolated urine sample. If available, carotid ultrasound should be performed, which may indicate the presence of incipient intima-media thickening of the carotid artery (> 0.9 mm) or presence of atheromatous plaque15,16.
Additional tests aimed to every organ or system may be indicated depending on the finding of specific alterations.
Diabetes monitoring tests should obviously be routinely performed. In addition to fasting glucose, assessment of postprandial glucose and measurement of glycated hemoglobin (HbA1C) are indicated for this purpose17.
AH and DM account for more than 50% of the causes of Chronic Kidney Disease (CKD). The kidneys are the target organ that undergoes specific systemic processes entailed in DM and AH. Approximately 5% to 20% of the patients with DM may have albuminuria at the time of diagnosis.
In the early stages, the vascular lesions are usually discrete, but with disease evolution, the lesions become more severe. Approximately 30% to 50% of patients with DM have a parallelism between clinical manifestation and pathological kidney alterations18.
Among the mechanisms involved is glomerular hyperfiltration, which can cause extracellular matrix accumulation through pathways that increase TGF-β expression. Glomerular hyperfiltration is capable of stimulating the RAAS, protein kinase C, in addition of TGF-β. These facts explain why drugs that block the RAAS have additional beneficial effects in addition to the antihypertensive one19.
Before the age of effective anti-hypertensive drugs, proteinuria occurred in 40% of patients and more than 18% progressed to end-stage CKD. Albuminuria was present in 15% to 30% of cases, few patients developed proteinuria of around 500 mg / day and some developed nephrotic levels. Serum creatinine elevation occurs in 10% to 20% of patients and the risk is higher in African-Americans, the elderly and patients with predominant systolic hypertension (> 160 mmHg). In 2% to 5% of patients, progression to renal failure occurred in the following 10 to 15 years20.
Brain disease is the leading cause of morbidity in diabetic patients, and cerebrovascular accident (CVA) is responsible for 20% of deaths in diabetics21. There is a direct association between BP and mortality from CVA in diabetics and non-diabetics. This association increases with advancing age22. A large observational study showed a two-fold higher chance of CVA during 19 years of follow-up in those with the combination of diabetes and hypertension compared to hypertensive individuals only23.
Diabetics have an increased risk of dementia, including Alzheimer's disease. Even diabetics without dementia have worse performance in cognitive tests, when compared with individuals without DM24. In turn, hypertensive diabetics have an increased likelihood of cognitive deficits than normotensive ones25. The early identification and treatment of these individuals may have an impact on quality of life, but also on better adherence to prescribed treatments.
Peripheral Arterial Disease (PAD) can affect different vascular territories. In DM, PAD is more often distal, femoropopliteal and tibial, whereas in AH, smoking, and hypercholesterolemia, vascular involvement is mainly proximal, aortoiliac and femoral26. Approximately 65% of patients with some form of dysglycemia have PAD27. In Brazil, 12% to 20% of patients with lower-limb (LL) PAD have DM and the risk of diabetic men developing PAD is 6.6 times higher than non-diabetic ones28.
The main causes of PAD identified in the U.S. registry REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health) were DM and AH in Hispanics and African-Americans, while hypercholesterolemia was the main cause in Caucasians. The BARI 2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes) study showed that the duration of DM and the presence of micro/macroalbuminuria are important predictors of PAD severity and left ventricular failure in patients with coronary artery disease (CAD)29. The PAMISCA study found 42.6% of PAD in hypertensive patients with acute coronary syndrome. The mortality among those with PAD was higher (2.3% versus 0.2%, p < 0.01)30. Left ventricular hypertrophy affects up to 50% of patients with PAD, giving them a worse prognosis31.
Lower-limb PAD assessment includes: (a) Ankle Brachial Index (ABI - important in diabetic patients in the asymptomatic phase of PAD, to identify individuals at high risk of amputation), (b) treadmill exercise test (especially useful in diabetics with atypical LL symptoms or normal ABI and claudication symptoms), (c) lower-limb arterial duplex scan (locates and quantifies arterial lesions, in addition to analyzing the patency of grafts or stents), (d) magnetic resonance angiography (e) CT angiography, (f) coronary angiography (evaluation for revascularization)32,33.
Hypertensive patients have a higher risk of developing cardiac abnormalities; however, in association with DM, these alterations are more intense and have an early onset34.
Studies have shown that alterations in myocardial cells, capillaries and interstitium, which lead to systolic and/or diastolic dysfunction, are much more pronounced in diabetic patients with a history of hypertension35 and both diabetes and insulin resistance lead to alterations in the structural and molecular mechanisms. The incapacity of the myocardium to metabolize pyruvate results in lipid accumulation in the heart muscle and decrease in glucose uptake by myocytes36.
Hyperinsulinemia is also associated with increased levels of free fatty acids and increased sympathetic activity, which are factors that lead to cardiac hypertrophy and the accumulation of intracellular triglycerides37. However, these physiopathological chains are markedly exacerbated when BP levels are high, triggering other parallel mechanisms that induce hypertrophy, fibrosis and apoptosis. Oxidative stress has a strong participation, promoting the abnormal gene expression and signal transduction alterations, leading to myocyte death38.
Other disorders also participate in myocardial injury; among them, autonomic neuropathy and mitochondrial dysfunction, common in DM, are adjuvant factors in reducing energy formation for adequate heart performance39. These aspects of cardiac injury are the initial pathways for the full development of cardiomyopathy, with all the characteristics of heart failure40.
Blood pressure goals recommended by the VI Brazilian Guidelines on Hypertension1 is 130/80 mmHg, regardless of the presence of micro- or macrovascular complications. More stringent BP reductions have shown no benefit in this population and are not recommended41.
Glycemic goals recommended by several scientific societies3,6 include control of fasting blood glucose, postprandial blood glucose and HbA1C2,42. Different societies differ in relation to these values and suggest an individualized goal according to age, comorbidities, life expectancy and glycemia variability2,42. The Guidelines of the Brazilian Diabetes Society6 recommend the following:
More stringent HbA1c goals (6% to 6.5%) may be recommended in special groups: short disease duration, long life expectancy and in the absence of CV disease, as long as it is safe for the patient and there is no risk of hypoglycemia, as the importance of metabolic memory and glycemic variability in disease complications has been recently recognized. On the other hand, less stringent HbA1c goals (7.5% to 8%) are tolerated in elderly patients with frequent hypoglycemic episodes, short life expectancy, and significant cardiovascular complications and in patients with difficulty to achieve the goal even after effective use of multiple agents, including insulin12,42.
The lipid levels goals in the diabetic population also differ according to the recommendations by different scientific societies (
Individual CV risk must be assessed in hypertensive patients and the recommendations should be similar to those given to the general population regarding lipid goals. However, the European Guidelines43 consider that the most significant classic risk factors, among which is severe hypertension, constitute a high or very high risk for CV death, deserving an appropriate LDL-C goal (<100 mg/dL), even in primary prevention of CVD and without DM.
The non-drug treatment of AH in diabetics basically consists of decrease in body weight, low-sodium diet, regular exercise, a diet rich in fruits and vegetables (DASH diet), smoking and alcohol consumption cessation and treatment of obstructive sleep apnea. Weight reduction is recommended for all age groups46. The reduction of abdominal circumference with weight reduction is associated with improved BP control and some metabolic parameters, such as lipids and glycemia47. Some appetite suppressants may induce blood pressure increase, and can therefore be used with caution. In patients with severe obesity, bariatric surgery reduces mortality and decreases blood pressure and is associated with better control of diabetes48.
The effectiveness of decreasing salt intake in the specific diabetic population is not known, and the indications in this population are based on studies including hypertensive diabetics and non-diabetics.
A diet low in sodium promotes rapid and significant decrease in BP in patients with resistant hypertension49. In spite of individual differences in sensitivity, even modest reductions in the amount of salt are generally effective in reducing BP. The daily requirement for sodium in humans is contained in 5 g of sodium chloride or table salt. The average intake of Brazilians corresponds to twice the recommended amount49.
Patients who regularly consume high doses of alcohol should be encouraged to attain total withdrawal from alcohol consumption, as it interferes not only with BP control, but especially with glucose level control.
Aerobic exercises (isotonic) together with resistance exercises lower blood pressure and are indicated not only for the treatment, but also for prevention of hypertension50. The recommended amount of exercise is at least five times a week, 30 minutes of moderate continuous or accumulated physical activity.
The use of continuous positive airway pressure (CPAP) is the treatment of choice for patients with severe apnea/obstructive sleep apnea hypopnea syndrome (OSAHS). This procedure improves the episodes of apnea / hypopnea and helps in the correction of metabolic disorders (glucose). There is evidence that the use of this device can help to control blood pressure, in blood pressure drop during sleep, to improve quality of life and to reduce clinically relevant cardiovascular outcomes51. Alcohol intake worsens apnea/hypopnea episodes.
In diabetics, the most commonly found dyslipidemias are hypertriglyceridemia, low HDL-C and increased small, dense LDL particles. The absolute levels of LDL-C, however, are similar in diabetic patients and the general population45. There are no peculiarities regarding the type of dyslipidemia found in hypertensive patients. Although frequently there are no elevated levels of LDL-C, the treatment is indicated to achieve goals related to high risk of CV events for hypertensive patients with DM.
Statins should be the drug of choice for treatment of hypercholesterolemia, while fibrates must be chosen in cases of severe hypertriglyceridemia. Other drugs available are niacin and omega-3 fatty acids for the adjuvant treatment of hypertriglyceridemia and bile acid sequestrants and ezetimibe for the treatment of hypercholesterolemia.
Meta-analysis of statin studies showed that for every reduction of 39 mg/dL of LDL-C observed, there was a 12% reduction in total mortality and 19% in CV mortality52. The risk of coronary events was also reduced by 23% and the risk of CVA by 17%2. A higher reduction of LDL-C reduces major cardiovascular events by 50%53. A meta-analysis evaluating the treatment of dyslipidemia with statins in diabetic patients showed a reduction of cardiovascular mortality as well as cardiovascular outcomes, similarly to the non-diabetic population54.
Thus, statins have been shown to be effective drugs for the treatment of hypertension or dyslipidemia in diabetic patients, despite recent warning from the FDA55 regarding its prescription, due to the increased risk of diabetes. The low incidence of diabetes was largely confined to patients with previous dysglycemia, as pre-diabetics and glycemic changes were mild, even among diabetic patients. Regarding fibrates, a meta-analysis published in 201056 showed reduced risk of overall cardiovascular events by 10% and coronary events by 13%, but there are no specific meta-analysis data on the use of fibrates in an exclusively diabetic or hypertensive population.
The ACCORD Lipid study41involved diabetics who received treatment with placebo or simvastatin associated with fenofibrate. In this study, there was no reduction in cardiovascular outcomes with the combination of fenofibrate and simvastatin. However, subgroup analysis of this study showed that individuals with triglyceride levels > 204 mg/dL concomitant with HDL-C levels < 34 mg / dL had benefited from using fenofibrate. Another large study involving diabetics was the FIELD study57, which showed a 24% reduction in nonfatal AMI, 21% in coronary revascularization and 11% in overall cardiovascular events. None of these studies, however, demonstrated a reduction in mortality. There have been, to date, no studies that evaluated fibrates in an exclusively hypertensive population, but they are considered safe drugs when indicated for the treatment of dyslipidemia58.
The therapeutic goals, as recommended in the guidelines42,59, are different for diabetics.
The algorithm for the treatment of diabetes is updated annually by the American Diabetes Association (ADA)59 and, according to the final positioning, metformin is recommended as the drug of choice as long as it is well tolerated and in the absence of contraindications60. If an effective glycemic control has not achieved within three months, the combination of other drugs is necessary. The choice of the second drug should take into account the patient's age, life expectancy, complications of DM, significant comorbidities, time of disease, need for weight control, risk of hypoglycemia and available resources, with cost being a true limiting factor.
A combination of drugs can be prescribed as early as at the diagnosis when higher blood glucose levels are present61. As second choice therapy, there are drugs such as thiazolidinedione, represented by pioglitazone, DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) inhibitors, GLP-1 (glucagon-like peptide-1) agonists, sulfonylureas, as well as insulin62. Glinides and alpha glucosidase inhibitors, represented by Acarbose, also represent less validated options for treatment of DM. If good glycemic control is not achieved within three months, other drugs and/or basal insulin should be associated to allow better and faster glycemic control and if this does not occur in three months, the option for multiple-dose insulin therapy may be necessary. According the 2012 position statement of the ADA/EASD, the choice of therapy should be individualized63.
The change in lifestyle is capable of decreasing HbA1c levels similar to the use of metformin and sulfonylurea, of 1% to 2%. Monotherapy is not always sufficient to control the hyperglycemia, and as in the treatment of AH, the association of different drugs is required to achieve adequate control of blood glucose and glycated hemoglobin (
In patients with diabetes and hypertension, the main determinant of cardiovascular benefits of antihypertensive medications is achieving the BP goal with treatment64. Although the role of blood pressure control is unquestionable, a growing number of studies suggest that some drug combinations have advantages in protecting the kidneys, blood vessels and heart, as well as the BP control itself64.
In diabetic patients with BP between 130-139 mmHg and 80-89 mmHg, the ADA recommends changes in lifestyle for a maximum of three months. These are key elements in reducing blood glucose and for proper control of pressure, especially after weight loss in obese patients, and they should be recommended for all diabetic hypertensive patients. If during this period there is no adequate pressure reduction, drug treatment should be started2.
If the BP levels are
Several studies have demonstrated the benefits of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors (ACEI) and Angiotensin Receptor Blockers (ARB) in hypertensive diabetic patients with microalbuminuria (30-300 mg/24 h)65. These classes are the first choice for the initial treatment of hypertensive diabetic patients with renal disorders.
In diabetic patients with no established nephropathy, studies as the ALLHAT66 indicated that other classes of antihypertensive drugs in addition to ACE inhibitors, such as diuretics and calcium channel antagonists (CCA) have similar protective effect in patients with hypertension and diabetes and can be used as first choice for treating this group of patients. ARBs may be used in patients who cannot tolerate ACE inhibitors1.
The VI Brazilian Guidelines on Hypertension1 recommend that in diabetic patients without nephropathy, all antihypertensive agents can be used; however, the combination of renin-angiotensin system blockers with CCA may be beneficial64.
The cardiovascular safety of thiazolidinedione (TZD) has been questioned73 and rosiglitazone, alone or combined, showed an association with myocardial infarction without statistical significance when compared with metformin74. The risk profile of pioglitazone seems more favorable, possibly by decreasing the atherosclerotic plaque inflammation, increasing HDL-c and decreasing high-sensitivity C-reactive protein75. The ADA/EASD document76 states that metformin is a useful drug in the presence of CAD, and pioglitazone use results in a modest reduction of major cardiovascular events and alerts for the increased risk of heart failure induced by TZD in the elderly older than 80 years 80.
There are certain peculiarities in patients with AH and DM, especially if the BP levels are elevated at the time of the intervention leading to increased vascular and non-vascular complications.
In diabetics, coronary artery disease manifests as the most severe form, with higher frequency of multivessel disease, more severe and diffuse obstructions, smaller caliber arteries, higher prevalence of total occlusions and trunk lesions and greater thrombogenic potential. For these reasons, although the indication for clinical treatment, surgical or percutaneous revascularization is not substantially different between diabetics and non-diabetics, the results are worse for percutaneous revascularization in diabetic patients, especially in insulin-dependent and / or those with poor metabolic control.
While the percutaneous treatment of patients with single-vessel or low anatomical complexity disease is clearly established in practice and substantiated by studies that showed similarity of results in comparison with the surgical outcome, patients with multivessel disease, complex anatomy and basic clinical risk still have CABG as the primary recommendation according to the Syntax77and ARTS II78 studies.
The angiographic success rate of elective percutaneous procedures is similar between diabetic and nondiabetic patients. However, diabetic patients are at increased risk of events than non-diabetic ones, including increased risk of death, a characteristic also observed in surgical procedures.
Hyperglycemia is a condition that enhances the proliferation of smooth muscle cells and fibroblasts, which are histological markers of the restenosis process. It also negatively influences vascular reactivity, inducing endothelial and platelet dysfunction. Therefore, strict metabolic control should be the norm.
The use of drug-eluting stents in diabetic patients significantly reduces the frequency of restenosis, although it did not reduce the frequency of death or myocardial infarction in the general population in large clinical trials. Some registries and sub-studies have shown a reduction of these events in diabetic individuals79.
Diabetic patients with renal dysfunction deserve special attention. In elective cases, adequate hydration before the procedure, use of the smallest possible volume of contrast, in addition to contrasts with low osmolarity or isosmolar ones should be the norm in order to prevent the development of contrast-induced nephrotoxicity. Metformin should be discontinued 48 hours before the procedure due to the risk of developing lactic acidosis80.
Alexandre Alessi, Alexandre Vidal Bonfim, Andrea A Brandão, Audes Feitosa, Celso Amodeo, Claudia Rodrigues Alves, David P. Brasil, Dilma do SM Souza, Eduardo Barbosa, Fernanda Marciano Consolim-Colombo, Flávio Borelli, Francisco Helfenstein Fonseca, Heno F. Lopes, Hilton Chaves, Luis Aparecido Bortolotto, Luis C. Martin, Luiz Cesar Nazário Scala, Marco Antonio Mota-Gomes, Marcus Vinícius Bolívar Malachias, Maria Cristina Izar, Marília Izar Helfenstein Fonseca, Mário Fritsch Toros Neves, Nelson Siqueira Morais, Oswaldo Passarelli Jr, Paulo Cesar Veiga Jardim, Paulo Roberto Toscano, Roberto Dischinger Miranda, Roberto Franco, Roberto Tadeu Barcellos Betti, Rodrigo Pinto Pedrosa, Rui Povoa, Sérgio Baiocchi Carneiro, Thiago Jardim, Weimar Kunz Sebba Barroso.