Instituto do Coração - InCor, São Paulo, SP - Brasil
A pesquisa de novos fármacos atuantes via oral sobre a cascata da coagulação (RE-LY, 20091; ROCKET, 20112; ARISTOTLE, 20113) reproduz nos serviços que lidam com cardiopatia valvar esperanças e receios já vivenciados com a indicação da varfarina e o lidar com adversidades ao uso ao longo da segunda metade do século XX. Mente aberta fechada com a ética!
A anticoagulação oral tornou-se um dos mais complexos métodos terapêutico-preventivos receitados ao portador de valvopatia no ambulatório4. A não identificação de sinais de embolia ou de hemorragia durante o uso do anticoagulante oral está longe de constituir uma certeza de continuidade do
Os caminhos clínicos pioneiros da anticoagulação oral não foram exatamente os atuais idealizados para inovações desde a bancada para a beira do leito. No início, o conhecimento foi de natureza veterinária, com o isolamento da dicumarina do trevo doce, componente da ração causador de hemorragia digestiva no gado, passou pelo desenvolvimento da mais potente varfarina para uso como raticida e culminou com a observação em pronto-socorro que a ingestão do mesmo com o intuito de suicídio podia ter a hemorragia controlada com transfusão de sangue e administração de vitamina K, e a morte evitada. É essencial o destaque: o anticoagulante oral mostrou inicialmente a sua face hemorrágica, indicativa do nome. Mais um dos encontros do acaso da natureza com a mente voltada para a ciência!
O evento tromboembólico associado à doença reumática, partícipe tardio da cadeia de perturbações cardiocirculatórias da homeostase consequente à reação imunopatológica ao
Passaram-se alguns anos e Szekely7 deu ênfase ao primeiro ano pós-fibrilação atrial como o período mais vulnerável de risco para a embolização sistêmica em cardiopatia valvar reumática, criando o conceito do benefício preventivo primário da anticoagulação oral em presença da "arritmia perpétua".
A ênfase do acréscimo de conhecimento estava nos dados clínicos e havia carência sobre fundamentos bioquímicos da anticoagulação oral. O que se sabia, ao final da década de 1950, era que elevar o tempo de protrombina acima dos 20s, pelo uso do dicumarol, reduzia drasticamente a recorrência de manifestação tromboembólica em portadores de cardiopatia valvar reumática8 e que excessos podiam ser revertidos pela administração de vitamina K.
Na década de 1950, a varfarina ganhou destaque como anticoagulante mais prático, visto que a heparina era cara e necessitava de várias doses diárias, o início da ação do dicumarol era muito tardio e outros anticoagulantes não eram recomendados pelas adversidades. Faz-se surpreendente para a rotina atual que a varfarina fosse prescrita na dose inicial de 1 mg/kg de peso até 75 mg, via parenteral (venosa ou intramuscular, ampola com 75 mg de varfarina a ser diluída em 3 ml de água destilada) ou via oral, ao mesmo tempo em que se firmava o conceito que o grau de hipoprotrombinemia era dependente da dose de manutenção9.
Os relatos das primeiras observações clínicas objetivaram não a verificação do benefício antitrombótico, mas a frequência de evento hemorrágico e, tão somente, no decorrer do período inicial do uso da varfarina. Nesse destaque da segurança do uso, Pollock10 acompanhou 100 pacientes com indicações diversificadas pelo período médio de 15,8 dias que receberam indução de 75 mg de varfarina endovenosa ou via oral e manutenção entre 4 mg e 19 mg de acordo com análise diária do tempo de protrombina, com alvo aquém de 30% do normal; houve oito manifestações hemorrágicas, cinco foram atribuídas à varfarina com base no valor do tempo de protrombina e nenhum dentre quatro óbitos foi relacionado ao uso da droga.
É interessante observar, que, anos após, no início da década de 1980 de tantos progressos da Medicina, a constatação clínica que a anticoagulação reduzia drasticamente o evento tromboembólico associado à fibrilação atrial não provocava unanimidade de opinião. A ausência de estudos controlados e o receio da hemorragia determinavam relutância à prevenção farmacológica. Milliken11 deu o tom ainda cauteloso da recomendação: muito embora pendente de pesquisas controladas, a suposta relação risco-benefício em cada paciente com fibrilação atrial crônica deve ser considerada a fim de evitar mortes e sequelas do tromboembolismo; assim a anticoagulação não deveria ser aplicada apenas para pacientes que sofreram manifestação embólica. Na mesma década houve a introdução da Razão Normalizada Internacional (INR) pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e, ao final da mesma, a varfarina tinha o seguinte conceito: há muitas armadilhas que podem ser evitadas pela avaliação laboratorial e recomendações ao paciente; a varfarina persiste droga de valor que precisa ser usada com muito respeito12.
O acervo científico acumulado desde então reforçou que a Medicina passou a dispor de dados e fatos do cotidiano e de estudos como AFASAK, 198913; BAATAF, 199014; SPAF, 199015; e SPINAF, 199216, que permitiram construir evidências para a recomendação ética de desequilibrar o pro/anti da coagulação natural no portador de valvopatia com o uso da varfarina, sem contar com uma revelação evolutiva clínica do efeito.
O ponto de referência da relação benefício que "estaria acontecendo", presumido pela ação farmacológica, versus segurança que "estaria em nível adequado", pela inexistência de sinais de alerta sobre hemorragia, ao transcender a clínica, centra-se no teste evolutivo do INR com periodicidade em
Eventos trombóticos ou hemorrágicos durante o uso da varfarina costumam estar associados a números de INR em faixas inadequadas e decorrentes de inobservância da tríade fundamental do uso (dose-controle-interação com droga, alimento, procedimento). Todavia, não é rara a participação de uma lesão oculta (genital feminina, urinária e digestiva) facilitadora do sangramento, que se manifesta, inclusive, com valores de INR dentro da faixa-alvo. Nesse aspecto, Lavitola e cols.17 identificaram essa correspondência em todos os episódios hemorrágicos associados a INR < 3,5. Por outro lado, é digno de nota que há uma expressão heterogênea de hemorragia perante níveis altos de INR, realçando a individualidade.
Nesta segunda década do século XXI, a varfarina guarda o destaque da anticoagulação oral, sendo a droga recomendada por diretriz brasileira e estrangeira e "certificada" por valor de INR preventivo/seguro. Como expressão da realidade brasileira, cabe divulgar que cerca de 1.500 receitas emitidas no Ambulatório de Valvopatias do InCor, mensalmente, incluem a varfarina, o que significa que um em cada dois pacientes (em fibrilação atrial crônica e/ou com história de evento tromboembólico e/ou portador de prótese metálica), mantém-se em permanente iatrogenia - em seu conceito de quebra de segurança, independentemente de consequência. Ademais, não há perspectivas de mudanças no universo da indicação de anticoagulação oral no campo da valvopatia nas próximas décadas e, portanto, as incertezas sobre o equilíbrio entre dois estados sanguíneos opostos continuam a desafiar a assistência, estimular a pesquisa e subsidiar o ensino.
Considerando a perspectiva que eventual inovação farmacológica poderá vir a ser tanto uma alternativa quanto uma substituição à varfarina, sugerimos ao cardiologista que lida com o subgrupo de pacientes com valvopatia que tem necessidade de anticoagulação de longo prazo, fazer reflexões sobre o conjunto de questões abaixo, emanadas da experiência de fato vivenciada com o uso da varfarina e temperada pelo histórico comentado. Afinal, por mais que as pesquisas possam vir a sustentar previsibilidades de utilidade e de segurança da inovação farmacológica a portadores de cardiopatia valvar, o mais de meio século da experiência universal com o uso da varfarina é um forte aviso sobre a relevância da atenção às imprevisibilidades próprias da fase 4 de mercado.
1. Qual a importância do histórico individual do paciente? Muitos anos de ausência de eventos trombo-hemorrágicos desaconselhariam eventual substituição?
2. A maior destinação de recursos para a disponibilidade da nova droga poderia ser compensada por reduções no custo do controle laboratorial e de internações por intercorrências?
3. A desimportância da periodicidade de um teste laboratorial reduzia a ligação do paciente com o médico e, indiretamente, a adesão ao seguimento da valvopatia?
4. A baixa da ênfase no teste laboratorial, ao contrário, eliminaria um fator de não adesão?
5. A menor perspectiva de ajustes periódicos da dose seria fator positivo para o cumprimento da anticoagulação oral pelo paciente?
6. Uma dose fixa de anticoagulante oral seria um alívio ou uma preocupação no seu entendimento de responsabilidade construído há anos pelos vaivéns da varfarina?
7. Episódios hemorrágicos com nova droga poderiam ser controlados com a mesma presteza?
8. A imperiosidade da suspensão da nova droga em virtude de um procedimento a ser efetuado em caráter de urgência estaria bem amparada, teórica e praticamente, por medidas pró-retorno rápido à coagulação normal?
9. O potencial de uma lesão oculta facilitadora de sangramento traria algum impacto?
10. Haveria menos apreensão quanto ao uso da anticoagulação oral em idoso?
11. Haveria vantagem em relação ao uso de mulheres em idade fértil acerca do potencial de embriopatia?
12. Associações com outras drogas influentes na coagulação ficariam mais seguras?
Concepção e desenho da pesquisa, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Grinberg M.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Max Grinberg Rua Manoel Antonio Pinto, 04 ap. 21A, Paraisópolis CEP 05663-020, São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 02/08/12, revisado em 16/11/12, aceito em 27/11/12.
Instituto do Coração - InCor, São Paulo, SP - Brazil
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The research on new oral drugs that act on the coagulation cascade (RE-LY, 20091; ROCKET, 20112; ARISTOTLE, 20113) reproduces, at the services that manage heart valve diseases, the hopes and fears already experienced with the indication of warfarin and the management of its adverse effects over the second half of the 20th century. Open mind aligned with ethics.
Oral anticoagulation has become one of the most complex therapeutic-preventive measures prescribed to patients with heart valve diseases in outpatient clinics4. The identification of signs of neither embolism nor hemorrhage during the use of the oral anticoagulant is far from being a certainty of the continuity of the clinical status, because conformity with the state of the art of warfarin application can suffer, at any time, multifactorial impacts dependent on patients' individuality. Methods belong to medicine, expertise to doctors, and results to patients.
The pioneer clinical paths of oral anticoagulation were not those idealized for innovations from the bench to the bedside. At the beginning, knowledge on warfarin belonged to the veterinary field, with the isolation of dicoumarol from sweet clover, a component of cow food preparation that caused digestive hemorrhage in the cattle. On a second phase, a most potent warfarin was developed to be used as rodent poison, culminating with the observation at an emergency room that the hemorrhage resulting from its ingestion for suicidal purposes could be controlled with blood transfusion and vitamin K administration, avoiding death. It is worth emphasizing that the oral anticoagulant showed from the beginning its hemorrhagic face, indicative of its name. One of the haphazard encounters of nature with a science-oriented mind.
The thromboembolic event associated with rheumatic disease, a late participant of the chain of cardiocirculatory abnormalities of homeostasis consequent to the immunopathological reaction to
Some years have passed and Szekely7 has emphasized the first year after atrial fibrillation as the most vulnerable period to systemic embolization in rheumatic heart disease, creating the concept of primary preventive benefit of oral anticoagulation in the presence of "perpetual arrhythmia".
Emphasis was then given to additional knowledge on clinical data, while biochemical fundaments on oral anticoagulation still lacked. By the end of the 1950s, a prothrombin time over 20s, due to the use of dicoumarol, was known to drastically reduce the recurrence of thromboembolic manifestations in patients with rheumatic heart disease8, and excesses could be reverted with the administration of vitamin K.
In the 1950s, warfarin was considered the most practical anticoagulant drug, because of the following: heparin was expensive and required several daily doses; dicoumarol took a while to begin acting; and other anticoagulants were not recommended due to their adverse effects. Given the current standards, it is surprising that warfarin would be prescribed at the initial dose of 1 mg/kg of weight up to 75 mg, via parenteral route (venous or intramuscular, ampoule with 75 mg of warfarin to be diluted into 3 mL of distilled water) or oral route; at the same time, the concept that the degree of hypoprothrombinemia depended on the maintenance dose gained momentum9.
Reports on the first clinical observations were aimed not at assessing the antithrombotic benefit, but at assessing the frequency of the hemorrhagic event and only during the initial period of warfarin use. Regarding the safety of its use, Pollock10 has followed up 100 patients with different indications for the mean period of 15.8 days. The patients received induction with 75 mg of intravenous or oral warfarin and maintenance doses between 4 mg and 19 mg, according to the daily analysis of the prothrombin time, targeted at 30% beyond the normal. There were eight hemorrhagic manifestations, five of which attributed to warfarin based on the prothrombin time value, and none of the four deaths was related to that drug use.
It is worth noting that, at the beginning of the 1980s, a decade marked by numerous advances in Medicine, the clinical observation that anticoagulation drastically reduced the thromboembolic event associated with atrial fibrillation was not unanimous. The lack of controlled studies and the fear of hemorrhage determined reluctance to pharmacological prevention. Milliken11 was cautious on his recommendation: pending controlled trials, the alleged risk-benefit ratio in each patient with chronic atrial fibrillation should be considered to prevent deaths and sequelae from thromboembolism; thus, anticoagulation should not be reserved solely for patients with embolic manifestations. On the same decade, the World Health Organization (WHO) introduced the International Normalized Ratio (INR), and, by its end, warfarin had acquired the following concept: "There are many pitfalls in warfarin therapy, but most can be avoided by close monitoring with a reliable prothrombin time assay and intensive patient counseling; warfarin remains a valuable drug but should be treated with respect"12.
The scientific production accumulated since then has provided Medicine with daily data and facts and studies, such as the AFASAK (1989)13, BAATAF (1990)14, SPAF (1990)15 and SPINAF (1992)16, supporting the ethical recommendation on unbalancing the pro/anti natural coagulation in patients with heart valve disease by using warfarin, without counting on a clinical revelation of effect.
The reference point of the relationship between benefit that "would be happening", presumed based on the pharmacological action, and safety that "would be at a proper level", based on the lack of alert signs of hemorrhage, is centered on periodically assessing the INR according to individual results. Thus, the laboratory platform constituted by INR bands provides relative safety to the following objectives of the oral anticoagulation context: a) to lead a new application to stability; b) to preserve the stability achieved; c) to totally eliminate the effect of oral anticoagulation in face of the need for an invasive intervention; and d) to allow assessment of hemorrhage during its use.
Thrombotic or hemorrhagic events during the use of warfarin are usually associated with inadequate INR values, resulting from non-compliance with the fundamental triad of its use (dose-control-interaction with drug, food and procedure). However, the participation of a hidden lesion (female genital, urinary and digestive) is not rare, facilitating bleeding, which manifests at INR values within the target range. Lavitola et al17 have identified that correspondence in all hemorrhagic episodes associated with INR < 3.5. On the other hand, it is worth noting the existence of a heterogeneous hemorrhagic expression at high INR values, emphasizing the role of individuality.
In this second decade of the 21st century, warfarin occupies the central position in oral anticoagulation, being recommended by national and international guidelines and "certified" according to preventive/safe INR values. As an expression of the Brazilian reality, it is worth noting that the 1,500 prescriptions issued per month at the Valvulopathy Outpatient Clinic of the InCor include warfarin, meaning that one in every two patients (with chronic atrial fibrillation and/or a history of thromboembolic event and/or metallic valve prosthesis) is kept in permanent iatrogenesis - considering its concept of security breach, regardless of consequence. In addition, there is no perspective of change in the universe of oral anticoagulation for heart valve diseases in coming decades. Thus, the uncertainties about the balance between two opposed blood states continue to challenge health care, to stimulate research and to promote knowledge.
Considering the perspective that an occasional pharmacological innovation might become both an alternative to and a substitute for warfarin, we suggest that cardiologists managing the subgroup of patients with heart valve diseases, who require long-term anticoagulation, consider the questions below derived from the experience with the use of warfarin. Even though studies might predict the usefulness and safety of pharmacological innovations to patients with heart valve diseases, the universal experience over more than half a century with the use of warfarin is a strong indication that attention should be given to the unpredictability of phase 4 clinical trials.
1. What is the importance of the patient's individual history? Would several years of lack of thrombohemorrhagic events advise against an eventual substitution?
2. Could the destination of resources to the availability of a new drug be compensated by cost reductions in laboratory control and in hospitalizations due to intercurrences?
3. Did the decrease in the importance of performing the laboratory test periodically reduce the bond between the patient and the physician, and, indirectly, the adhesion to heart valve disease follow-up?
4. Conversely, would reducing the emphasis on the laboratory test eliminate a factor of non-adhesion?
5. Would the perspective of fewer periodic dose adjustments be a positive factor for patient's compliance with oral anticoagulation?
6. Would a fixed dose of oral anticoagulation be a relief or a concern according to your understanding built over the years observing warfarin?
7. Could hemorrhagic episodes with a new drug be controlled promptly?
8. Would the urgency of suspending a new drug due to an emergency procedure be supported, from the theoretical and practical viewpoints, by measures favoring a rapid return to normal coagulation?
9. Could a hidden lesion that facilitates bleeding have any impact?
10. Would the use of oral anticoagulation in the elderly generate less apprehension?
11. Considering the potential for embryopathy, would there be any advantage regarding the use of the drug by women of childbearing age?
12. Would the association with other drugs influencing coagulation become safer?
Conception and design of the research, Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Grinberg M.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.