Pacientes com insuficiência cardíaca frequentemente desenvolvem estado de caquexia, que constitui fator independente de redução da sobrevida. Caquexia pode ser diagnosticada quando ocorre perda de peso corporal maior que 6% do peso habitual, na ausência de outras doenças. Embora sua fisiopatologia não esteja completamente esclarecida, vários fatores parecem estar envolvidos, como diminuição da ingestão alimentar, anormalidades do trato gastrointestinal, ativação imunológica e neuro-hormonal e alteração da relação entre processos anabólicos e catabólicos. Como não há terapia específica para a caquexia associada à insuficiência cardíaca, o tratamento baseia-se no suporte nutricional, bloqueio neuro-hormonal, controle do edema e anemia e exercícios físicos. Fármacos com propriedades imunomodulatórias e anabólicas encontram-se em investigação clínica e experimental.
Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Botucatu - Unesp, Botucatu, SP - Brasil
Pacientes com insuficiência cardíaca frequentemente desenvolvem estado de caquexia, que constitui fator independente de redução da sobrevida. Caquexia pode ser diagnosticada quando ocorre perda de peso corporal maior que 6% do peso habitual, na ausência de outras doenças. Embora sua fisiopatologia não esteja completamente esclarecida, vários fatores parecem estar envolvidos, como diminuição da ingestão alimentar, anormalidades do trato gastrointestinal, ativação imunológica e neuro-hormonal e alteração da relação entre processos anabólicos e catabólicos. Como não há terapia específica para a caquexia associada à insuficiência cardíaca, o tratamento baseia-se no suporte nutricional, bloqueio neuro-hormonal, controle do edema e anemia e exercícios físicos. Fármacos com propriedades imunomodulatórias e anabólicas encontram-se em investigação clínica e experimental.
A insuficiência cardíaca é causada por anormalidades cardíacas estruturais e/ou funcionais, adquiridas ou hereditárias, que levam à piora da capacidade de enchimento e ejeção ventricular. Nas últimas décadas, com o melhor entendimento sobre sua fisiopatogenia, tornou-se claro que as alterações patológicas envolvem não somente o sistema cardiovascular, mas também os sistemas renal, neuroendocrinológico, imunológico, musculoesquelético, hematológico e gastrointestinal, assim como o estado nutricional. Atualmente, desenvolvem-se estudos para elucidar a fisiopatologia de complicações sistêmicas decorrentes da insuficiência cardíaca e propor tratamento que promova melhora da qualidade de vida e aumento da sobrevida. Entre estes, destacam-se as pesquisas sobre a caquexia associada à insuficiência cardíaca. Nesta revisão, apresentaremos definição, prevalência, fatores causais, repercussões clínicas e possibilidades terapêuticas para a caquexia associada à insuficiência cardíaca.
A caquexia constitui importante fator preditivo de redução da sobrevida na insuficiência cardíaca, independentemente de variáveis importantes como idade, classe funcional, fração de ejeção e capacidade para realizar exercícios físicos1-3. A importância do desenvolvimento da caquexia no prognóstico da insuficiência cardíaca ficou mais evidente com a descrição da epidemiologia reversa da obesidade nessa doença. Em indivíduos normais, o aumento do índice de massa do corpo (IMC) está associado a aumento no risco para desenvolver doenças cardiovasculares. Entretanto, em pacientes com insuficiência cardíaca, o IMC correlaciona-se positivamente com a sobrevida4,5. O fator protetor do aumento do IMC nesses pacientes foi bem documentado em análise
O termo caquexia tem origem grega e é formado pela junção de kakós, que significa má, e hexis, que significa condição. Alguns pacientes têm emagrecimento tão acentuado, que esse diagnóstico se torna evidente. Porém, muitas vezes pode ser difícil diagnosticar a caquexia em portadores de insuficiência cardíaca, uma vez que o edema prejudica a avaliação do peso corporal e de outras medidas antropométricas. Além disso, há dificuldades na interpretação de métodos laboratoriais para avaliação do estado nutricional como, por exemplo, a dosagem de marcadores nutricionais ou a determinação da composição do corpo por meio de impedância bioelétrica, que pode superestimar a massa sem gordura por efeitos do excesso de fluido extracelular6.
Para facilitar o diagnóstico da caquexia, Anker e cols.7 propuseram, em 1997, uma definição de simples aplicabilidade na avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca. Segundo os autores, caquexia deveria ser diagnosticada quando houvesse perda de peso corporal acima de 7,5% do peso habitual, não intencional e não edematosa, na ausência de sinais de outras doenças que possam causar desnutrição, como, por exemplo, neoplasias, infecção ou hipertireoidismo. A perda de peso deve ter ocorrido em período maior que seis meses. Perdas acentuadas em menores períodos de tempo também podem ser decorrentes da própria insuficiência cardíaca, mas outras doenças graves devem ser investigadas. O peso considerado deve ser aquele que prevalecia antes do desenvolvimento da doença cardíaca. Posteriormente, os mesmos autores mostraram que redução de apenas 6% do peso corporal já está associada à piora do prognóstico8. Portanto, caquexia cardíaca passou a ser definida como a perda de 6% do peso do corpo.
Deve-se ressaltar, entretanto, que essa definição não é universalmente utilizada em estudos gerais sobre caquexia. Em 2006, na Conferência para Consenso em Caquexia9,10, a condição foi definida como a presença de doença crônica e perda de peso
Usando a definição de caquexia como estado de perda de peso equivalente a 6% do peso corporal, Anker e cols.8 observaram que 34% dos pacientes em tratamento ambulatorial da insuficiência cardíaca apresentaram caquexia durante período de acompanhamento de 48 meses. Outros estudos mostraram incidência de caquexia de aproximadamente 10% ao ano em pacientes em classes funcionais III e IV da New York Heart Association, e prevalência entre 12 a 15 % em classes funcionais II a IV11,12.
Os mecanismos fisiopatológicos envolvidos na caquexia associada à insuficiência cardíaca ainda não estão completamente esclarecidos. A seguir, apresentaremos os diversos fatores que têm sido responsabilizados pelo seu desenvolvimento.
A redução da ingestão alimentar pode ser secundária à anorexia, e seus mecanismos responsáveis não estão ainda completamente esclarecidos. Vários fatores podem estar envolvidos, como dietas pouco saborosas, principalmente por causa do baixo conteúdo de sódio, estado de depressão grave e congestão passiva visceral. Drogas frequentemente prescritas para o tratamento da doença podem, inadvertidamente, contribuir para a redução da ingestão alimentar. A intoxicação digitálica pode provocar anorexia, náuseas e vômitos. Alguns inibidores da enzima conversora de angiotensina, particularmente o captopril, podem alterar o paladar e exacerbar a anorexia13. O uso crônico e vigoroso de diuréticos pode acarretar depleção dos estoques corporais de zinco, levando a alteração do paladar, e de potássio, promovendo hipomotilidade intestinal. As citocinas inflamatórias, como veremos posteriormente, e concentrações inadequadas de leptina também levam à anorexia14,15.
Além desses fatores, parece haver distúrbio intrínseco na regulação do apetite. O hipotálamo é o principal sítio regulador do apetite. Duas áreas foram identificadas no hipotálamo: uma área lateral, que quando estimulada induz o apetite, e uma área medial, que leva à saciedade. Vários neuropeptídeos estão envolvidos no controle da ingestão alimentar. Acredita-se que, na insuficiência cardíaca, ocorra desequilíbrio entre a ação dos neuropeptídeos, com predomínio dos anorexígenos, que atuam no centro de saciedade sobre os orexígenos16.
Além da anorexia, outros fatores podem levar à redução da ingestão alimentar como plenitude precoce por hepatomegalia importante e diminuição da ingestão energética por baixa ingestão de lipídeos. A redução desse nutriente, com alta densidade energética, pode não ser compensada com aumento proporcional da ingestão de carboidratos. Finalmente, é importante ressaltar que, nos pacientes com insuficiência cardíaca em classe funcional IV, a presença de dispneia em repouso também passa a ser fator limitante para a ingestão alimentar.
O papel do trato gastrointestinal na gênese da caquexia tem sido detalhadamente estudado nos últimos anos14,17-19. Diversas alterações estruturais foram detectadas no trato gastrointestinal de pacientes com insuficiência cardíaca, como espessamento da parede intestinal, sugerindo edema de mucosa, e aumento do conteúdo de colágeno da parede intestinal e da distância entre a parede do capilar e a do enterócito20-22. Atualmente, acredita-se que essas alterações levem à piora da nutrição do enterócito e facilitem o desenvolvimento de má-absorção intestinal. Alterações funcionais também foram descritas como diminuição da absorção de proteínas e gorduras e aumento da permeabilidade paracelular20,21,23. Adicionalmente, observou-se aumento da concentração de bactérias no biofilme mucoso e da extensão de sua aderência à parede intestinal20. O aumento da permeabilidade intestinal paracelular e da colonização bacteriana intestinal são os responsáveis pela absorção inadequada de constituintes bacterianos como, por exemplo, as endotoxinas bacterianas. O processo é conhecido como translocação bacteriana. As endotoxinas bacterianas, também conhecidas como lipopolissacárides, são consideradas um dos mais potentes indutores do fator de necrose tumoral-α, o TNF-α, e de outras substâncias pró-inflamatórias24,25. Esses dados fortemente sugerem que, na insuficiência cardíaca, anormalidades do trato gastrointestinal estão envolvidas não somente no desenvolvimento de caquexia, mas também na ativação inflamatória sistêmica.
Alterações imunológicas e neuroendocrinológicas têm importante papel no desenvolvimento da caquexia. O estudo das alterações imunológicas na insuficiência cardíaca teve seu marco no estudo de Levine e cols.26, em 1990. Os autores observaram que os pacientes apresentavam elevadas concentrações séricas de TNF-α, que era particularmente evidente nos doentes com caquexia. Esses achados foram marcantes no entendimento da fisiopatologia da insuficiência cardíaca e suas complicações sistêmicas. Logo se tornou claro, em grandes ensaios clínicos, como SOLVD27 e VEST28, que o TNF-α é bom marcador prognóstico, correlacionando-se com a classe funcional, a performance cardíaca e a sobrevida. Em estudos experimentais, o aumento de TNF-α leva ao fenótipo da insuficiência cardíaca, com caquexia e alterações da musculatura esquelética29,30. Posteriormente, foi verificado que outras citocinas também estão alteradas na insuficiência cardíaca. Entre as citocinas pró-inflamatórias, destacam-se a interleucina (IL)-6 e a família das IL-1. Entre aquelas com atividade anti-inflamatória, destacam-se a família das IL-10 e o fator transformador do crescimento-β31.
No organismo, há diversas fontes produtoras de citocinas31. O próprio miocárdio, estruturalmente lesado, pode expressar e produzir níveis aumentados de mediadores inflamatórios. Leucócitos circulantes, plaquetas, células endoteliais e células do pulmão e do fígado também parecem estar envolvidos na produção de citocinas. Entre os estímulos para a produção de citocinas, destacam-se: sobrecarga hemodinâmica, ativação neuro-hormonal, presença de hipoxemia e hipoperfusão tecidual, oxidação de lipoproteínas de baixa densidade, presença de autoanticorpos e estimulação imunológica causada, principalmente, pela absorção de endotoxinas intestinais, como já referido31.
Além das alterações cardíacas, amplamente conhecidas, as citocinas induzem ainda à caquexia, disfunção endotelial, inibição da eritropoese, alteração da permeabilidade intestinal, redução da atividade de enzimas removedoras de radicais livres, diminuição do fluxo sanguíneo para musculatura esquelética, alteração funcional de proteínas musculares contráteis, apoptose de células musculares esqueléticas, e proteólise e atrofia muscular25. Os efeitos relacionados às alterações da musculatura esquelética têm importante consequência no desenvolvimento da caquexia, uma vez que resultam em proteólise e perda da massa muscular.
Em relação à ativação neuro-hormonal, suas repercussões relacionam-se, principalmente, a aumento do gasto energético basal e ativação adicional de mediadores inflamatórios. Pacientes com insuficiência cardíaca e caquexia apresentam aumento da concentração plasmática de noradrenalina, adrenalina, cortisol e aldosterona, quando comparados com doentes com insuficiência cardíaca sem caquexia ou voluntários saudáveis, o que sugere que a ativação neuro-hormonal sistêmica participe na gênese da caquexia1,2. De fato, ensaios clínicos mostram que o uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina8 ou betabloqueadores32 pode reduzir a chance de perder peso. Em estudos
Alteração no equilíbrio entre processos anabólicos e catabólicos tem importância na gênese da caquexia, particularmente em relação à proteólise da musculatura esquelética37,38. O fator de transcrição nuclear-kappaB (NF-κB) participa de uma das principais vias indutoras de catabolismo e proteólise muscular. Na insuficiência cardíaca, a ativação imunológica e neuro-hormonal, bem como o aumento das espécies reativas de oxigênio, estimulam o NF-κB muscular, que ativa a via da ubiquitina-proteassoma, levando à proteólise muscular. O sistema das ubiquitinas pode ser ativado pela miostatina e inibido por antagonistas da miostatina, como a folistatina, e pela insulina ou IGF-116. Em ratos com insuficiência cardíaca, observamos que atrofia muscular foi acompanhada por alterações na expressão de proteínas da via miostatina/folistatina39,40.
As manifestações clínicas da caquexia são decorrentes tanto da perda de peso como do processo inflamatório sistêmico. Reduções acentuadas do peso corporal, mesmo na ausência de inflamação sistêmica, acarretam efeitos deletérios em praticamente todos os órgãos e sistemas. Entre as repercussões da caquexia, destacam-se alterações cardíacas, anormalidades da função respiratória, diminuição da massa muscular e óssea, redução da capacidade de concentração e acidificação urinária, diminuição da cicatrização, predisposição a úlceras de pressão em pacientes acamados, alterações do trato gastrointestinal, anemia, e redução da imunidade com aumento no risco de infecções.
Em relação ao comprometimento cardíaco, há dificuldades no estudo dos efeitos da caquexia sobre o próprio coração, uma vez que já ocorrem alterações estruturais e funcionais pela cardiopatia de base. Estudos experimentais avaliam os efeitos cardíacos da caquexia de origem não cardíaca causada por neoplasias. Nesses trabalhos, foram observadas alterações moleculares características do processo de remodelação cardíaca e piora da função ventricular41. Em nosso laboratório, avaliamos o comprometimento cardíaco em situações de restrição importante da ingestão alimentar, tanto em ratos normais como hipertensos. Verificamos que a redução do peso do corpo foi acompanhada por diminuição da massa muscular cardíaca. Nos animais normotensos, observamos anormalidades miocárdicas morfológicas e ultraestruturais e alterações funcionais discretas42-44. Entretanto, no coração hipertrofiado de ratos hipertensos, as alterações ultraestruturais foram mais evidentes e intensamente distribuídas pelo miocárdio, caracterizando-se por desorganização e perda de miofilamentos e miofibrilas, degeneração de mitocôndrias e presença de numerosas invaginações da membrana plasmática45. Provavelmente em decorrência de alterações ultraestruturais mais intensas, observamos evidente disfunção sistólica ventricular e miocárdica45-48. À estimulação inotrópica do miocárdio, Sugizaki e cols.49 e Gut e cols.50,51 observaram que as alterações funcionais são compatíveis com anormalidades em proteínas envolvidas no trânsito intracelular de cálcio. Portanto, a restrição alimentar acarreta alterações morfológicas e funcionais em corações normais, que são agravadas em condições de sobrecarga mecânica do coração.
Como já referido, a insuficiência cardíaca induz alterações no trato gastrointestinal. A perda de peso corporal leva a efeitos deletérios adicionais promovendo atrofia de enterócitos, diminuição das vilosidades e aumento no risco de translocação bacteriana17.
Outro sistema frequentemente acometido na insuficiência cardíaca e exacerbado com a caquexia é o muscular esquelético. Diminuição da massa muscular é frequentemente mencionada, sendo mais evidente nos doentes com caquexia52,53. A redução da massa muscular pode ser decorrente de atrofia, apoptose ou necrose39,40,54,55. Outras alterações musculares incluem diminuição da densidade capilar e do número de mitocôndrias, modificação na composição das miofibrilas e metaloproteases, aumento do estresse oxidativo, e anormalidades do metabolismo e do trânsito intracelular de cálcio56-59. Há fortes evidências que as anormalidades metabólicas sejam intrínsecas e não dependentes de má perfusão tecidual, como se imaginava previamente60,61. Como consequência das anormalidades, observa-se redução da capacidade para desenvolver força muscular, mesmo quando a força é corrigida pela massa muscular62.
Finalmente, a anemia, complicação frequente da insuficiência cardíaca, pode ser exacerbada pela caquexia63. Embora sua etiologia seja multifatorial, fatores relacionados à caquexia - como diminuição da ingestão alimentar e da absorção intestinal, e estado de inflamação crônica - têm papel importante em sua gênese64. Apesar de não ter sido sistematicamente avaliada em grandes estudos, deficiência de ferro tem sido relatada em frequência variável entre 1 e 44 % dos casos, dependendo da gravidade da insuficiência cardíaca e da amostra estudada65,66. Essa deficiência, além de alterar a eritropoese, pode também prejudicar a função cardíaca, induzindo ativação do sistema nervoso simpático, dilatação ventricular, alterações ultraestruturais e mitocondriais cardíacas e trombocitose67.
Como não há tratamento específico, diversas possibilidades têm sido aventadas para a prevenção e tratamento da caquexia: terapia nutricional, bloqueio neuro-hormonal, redução do edema, diminuição da translocação intestinal, estimulantes do apetite, imunomodulação, correção da anemia, esteroides anabolizantes e exercícios físicos.
Atualmente, a terapia nutricional constitui um dos pilares para a prevenção e tratamento da caquexia11,16,68. Com a terapia, procura-se obter e manter, sem edema, o peso corporal dentro da faixa de peso ideal ou, de acordo com alguns autores, pouco abaixo do peso ideal. Nesse objetivo, estão incluídas a recuperação das reservas de energia, como o tecido gorduroso e, o que é mais difícil de ser obtido, a recuperação da massa magra e da massa óssea. Não existem recomendações específicas para a oferta calórica e proteica na caquexia associada à insuficiência cardíaca. Segundo Heymsfield e Casper69, a administração de 35 kcal/kg/dia, via enteral, é segura e efetiva em aumentar a massa magra. Entretanto, recomenda-se que a oferta calórica não ultrapasse 28 kcal/kg/dia70. O suporte deve ser iniciado em pequena quantidade, seguido, se possível, de aumento gradual para a obtenção e manutenção do peso desejado. Deve-se evitar excesso de energia, que está associado a aumento do estresse fisiológico com elevação das concentrações plasmáticas de catecolaminas e insulina e disfunção hepática. O aumento dos níveis circulantes de insulina pode causar maior reabsorção renal de sódio e água, piorando a insuficiência cardíaca. As proteínas devem ser prescritas de acordo com as recomendações para adultos normais, que variam entre 1,0 e 1,2 g/kg/dia. A necessidade de proteínas pode ser maior se existirem perdas por nefropatia ou má absorção intestinal.
Alguns eletrólitos devem receber especial atenção. A quantidade de sódio que pode ser consumida depende da classe funcional da insuficiência cardíaca. Em casos moderados, recomenda-se entre 3 a 4 gramas ao dia. Nos casos graves, deve variar entre 0,5 a 2 gramas ao dia; nesta situação, é importante orientar os pacientes sobre o conteúdo de sódio nos alimentos. Em virtude do uso crônico e, frequentemente, em doses elevadas de diuréticos, pode ocorrer depleção de potássio e magnésio com sintomas associados. Com o aumento da oferta de carboidratos e aminoácidos, e a elevação da concentração sérica de insulina, ocorre a passagem de potássio, fósforo e magnésio do espaço extracelular para o intracelular, podendo acarretar manifestações clínicas graves, como arritmias e morte súbita. Restrição hídrica nem sempre é necessária, dependendo da gravidade da doença. Se os pacientes ingerem menos sódio, têm menos sede, não sendo, portanto, necessário restringir a ingestão de líquidos. Em casos mais avançados, com intensa ativação neuro-hormonal, que estimula o centro da sede e a retenção renal de sódio e água, a restrição hídrica pode ser necessária. Se houver hiponatremia, a restrição hídrica passa a ser mandatória. É importante salientar que, com o aumento da ingestão de sódio e carboidratos, pode ocorrer maior retenção renal de água e sódio com piora da insuficiência cardíaca. Portanto, é importante obter o peso corporal diário para ajuste individualizado da terapia diurética.
Como as necessidades de micronutrientes na insuficiência cardíaca não estão estabelecidas, deve-se seguir as recomendações habituais. Pode haver déficit de vitaminas hidrossolúveis por causa da redução de sua ingesta e do uso crônico de diuréticos. Atenção particular deve ser dada à tiamina, cuja deficiência pode agravar o quadro basal da doença cardíaca. Em casos de alteração da absorção intestinal, pode haver necessidade de reposição das vitaminas lipossolúveis A, D, E e K.
Para a administração do suporte nutricional, muitas vezes a via oral é eficaz, e a ingestão voluntária de alimentos pode reverter o balanço negativo energético e proteico. Entretanto, nem sempre é possível fornecer a quantidade desejada de alimentos apenas por via oral, sendo necessário iniciar suporte dietético por sonda nasoenteral que, em geral, é bem aceita pelos pacientes. As refeições, sejam por via oral ou enteral, devem ser frequentes e em pequena quantidade. Fatores como congestão hepática, distensão gástrica e ascite causam intolerância à ingestão de grande quantidade de alimentos. Quando não é possível utilizar o trato gastrointestinal, ou em condições perioperatórias, a via intravenosa pode ser usada para nutrição parenteral total ou complementar à dieta administrada pelo trato gastrointestinal. Como os pacientes com insuficiência cardíaca têm pouca tolerância à administração de grandes quantidades de volume, a nutrição parenteral por acesso venoso central é mais utilizada que por acesso periférico, pois permite infusão de soluções concentradas, hiperosmolares, em menor volume.
É importante salientar que, apesar da importância do suporte nutricional na insuficiência cardíaca, ainda há dúvidas se a caquexia pode ser revertida com a implementação adequada dessa medida.
Outro pilar importante no tratamento da caquexia associada é o bloqueio neuro-hormonal, que deve ser feito de acordo com as diretrizes atuais. Devido à importância da ativação neuro-hormonal em estados caquéticos, o bloqueio do sistema renina angiotensina está sendo investigado em estudo multicêntrico, que avalia os efeitos do imidapril sobre a caquexia de origem não cardiogênica, em pacientes com câncer gastrointestinal16.
Como congestão venosa sistêmica está associada a alterações do trato gastrointestinal, deve-se manter os pacientes com o menor grau de edema possível. Apesar de estudos experimentais terem mostrado redução de translocação intestinal com antibioticoterapia19,36, ainda não está definido se modulação da microflora intestinal pode ser útil no controle do processo inflamatório sistêmico. Portanto, descontaminação intestinal seletiva não está indicada na insuficiência cardíaca.
Estimulantes do apetite, como megestrol ou medroxiprogesterona, têm sido utilizados na caquexia associada a outras doenças. Em virtude de resultados controversos, nenhum deles está aprovado para uso na insuficiência cardíaca16.
Na última década, diversos estudos avaliaram efeitos cardíacos e sistêmicos de agentes imunomoduladores71. Considerando os efeitos maléficos do TNF-α, foi natural o desenvolvimento de fármacos que pudessem antagonizá-los. Dois grandes estudos, o Renaissance e o Recover, avaliaram os efeitos do etanercept, receptor solúvel do TNF-α, na insuficiência cardíaca72. Como não houve benefícios clínicos, os estudos foram interrompidos precocemente. Já o infliximab, anticorpo monoclonal anti-TNF-α, foi associado a aumento da mortalidade e hospitalizações por insuficiência cardíaca71,72. Esses resultados foram desanimadores para os entusiastas da hipótese de que seria possível melhorar a sobrevida na insuficiência cardíaca por meio de modulação da atividade inflamatória. Outro medicamento avaliado foi a pentoxifilina, que pode inibir a síntese de citocinas, particularmente do TNF-α. O fármaco foi testado apenas em estudos pequenos, que tiveram resultados favoráveis ou nulos73. Também a talidomida, potencialmente imunomodulatória, apresentou resultados favoráveis ou nulos71. Entre as perspectivas para o futuro, há diversos agentes imunomodulatórios em investigação experimental como inibidores da ativação de células T, antagonistas de quimiocinas, IL-10, antagonistas de receptores da IL-1, imunoglobulinas, estatinas, metotrexate e n-acetilcisteína16,31,74.
Visando, principalmente, preservar a massa muscular, diversos fármacos têm sido investigados como o esteroide anabolizante testosterona, hormônio do crescimento, inibidores e antagonistas da miostatina, inibidores da via ubiquitina-proteassoma (bortezomide), inibidores da bioatividade dos lipopolissacárides e bloqueadores de melanocortina. A testosterona foi recentemente avaliada em estudo randomizado, duplo cego, que incluiu homens idosos com insuficiência cardíaca. Sua administração resultou em efeitos benéficos na capacidade funcional, força muscular e metabolismo da glicose, permitindo levantar a hipótese de que possa ser útil na insuficiência cardíaca75. Como a anemia está associada a menor disponibilidade de oxigênio para os tecidos, acredita-se que sua correção melhore a tolerância aos esforços físicos e ajude a preservar a massa muscular. Embora controverso, o tratamento específico da anemia envolve a correção de deficiências nutricionais e o uso de agentes estimuladores da eritropoese64.
Finalmente, os exercícios físicos são importantes para a manutenção e recuperação das condições físicas e dos músculos esqueléticos58,76. A realização esporádica de exercícios pode levar à hipoxemia periférica com ativação de citocinas inflamatórias77,78. Por outro lado, a prática regular de exercícios não induz ativação de citocinas pró-inflamatórias ou de marcadores de dano endotelial, podendo ainda reduzir as concentrações séricas de TNF-α e de IL-676,79,80. Portanto, os pacientes devem ser estimulados a realizarem exercícios físicos sob orientação especializada.
As metas para o futuro, em termos de caquexia associada à insuficiência cardíaca, envolvem o desenvolvimento de tratamento efetivo e a capacidade para prever o processo e detê-lo antes que ocorra significante redução do peso corporal.
Os autores agradecem à Fapesp, CNPq e Fundunesp pelo apoio financeiro.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi parcialmente financiado pela FAPESP, CNPq e Fundunesp.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Marina Politi Okoshi Departamento de Clínica Médica Rubião Júnior, S/N, Rubião Junior CEP 18618-000, Botucatu, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 2/8/12; revisado em 20/8/12, aceito em 24/10/12.
Heart failure patients often develop cachexia, which is an independent factor for survival reduction. Cachexia can be diagnosed when there is loss of more than 6% of the body weight, in the absence of other diseases. Even though its pathophysiology has not yet been completely clarified, various factors seem to be involved, such as reduction in food consumption, gastrointestinal tract abnormalities, immunologic and neuro-hormonal activarion and changes in the relationship between anabolic and catabolic processes. Since there is not specific therapy for heart failure-induced cachexia, management is based on nutritional support, neuro-hormonal blockade, control of edema and anemia and exercise. Drugs with anabolic and immunomodulating properties are being evaluated and clinical and non-clinical trials.
Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Botucatu - Unesp, Botucatu, SP - Brazil
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Heart failure patients often develop cachexia, which is an independent factor for survival reduction. Cachexia can be diagnosed when there is loss of more than 6% of the body weight, in the absence of other diseases. Even though its pathophysiology has not yet been completely clarified, various factors seem to be involved, such as reduction in food consumption, gastrointestinal tract abnormalities, immunologic and neuro-hormonal activarion and changes in the relationship between anabolic and catabolic processes. Since there is not specific therapy for heart failure-induced cachexia, management is based on nutritional support, neuro-hormonal blockade, control of edema and anemia and exercise. Drugs with anabolic and immunomodulating properties are being evaluated and clinical and non-clinical trials.
Heart failure is caused by functional and/or structural heart abnormalities, which can be acquired or hereditary and lead to worsening of ventricular ejection and filling capacity. In the last decades, with better understanding of its pathophysiology, it has become clear that pathological changes involve not only the cardiovascular system, but also the renal, neuroendocrinological, immunological, musculoskeletal, hematologic and gastrointestinal systems, as well as nutritional status. Currently, studies are being carried out in order to clarify the pathophysiology of the systemic complications related to heart failure and to propose treatments that improve quality of life and increase survival. Among them, we highlight the research on heart failure-induced cachexia. In this review article, we will discuss the definition, prevalence, causes, clinical impact and therapeutic alternatives to heart failure-induced cachexia.
Cachexia is an important predictive factor in the reduction of survival in heart failure, independent from important variables such as age, functional status, ejection fraction and capacity to perform physical activity1-3. The importance of cachexia development to the prognosis of heart failure became more evident with the description of the reverse epidemiology of obesity in this condition. In normal subjects, the increase in the body-mass index (BMI) is associated to an increased risk of developing cardiovascular disease. However, in heart failure patients, there is a positive correlation between BMI and survival4,5. The protection factor of BMI increase in these patients has been well documented in a post hoc analysis of the multicentric trial DIG (Digitalis Investigation Group), which showed increased mortality in patients with the smallest BMI values, and decreased mortality in patients with the largest BMI values4.
The noun cachexia is of Greek origin and is formed by the junction of kakós, which means bad, and hexis, meaning condition. Some patients lose so much weight that this diagnosis becomes evident. However, it is often difficult to diagnose cachexia in heart failure patients, since edema impairs body weight evaluation and other anthropometric measures. Besides, the interpretation of laboratorial methods for nutritional status evaluation, such as nutritional markers levels or body composition determination by bioelectric impedance, is difficult. Bioelectric impedance can overestimate mass without fat because of excessive extracellular fluid effect6.
In order to facilitate the diagnosis of cachexia, Anker et al7 proposed in 1997 an easily applicable definition for the evaluation of heart failure patients. According to the authors, cachexia should be diagnosed when there is body weight reduction superior to 7.5% of the usual weight, non intentional and not attributable to edema, in the absence of other diseases that may cause undernourishment such as, for example, neoplasias, infection or hypothyroidism. The weight loss must have occurred over six months. Steep losses in shorter time periods can also be derived from heart failure itself, but other severe diseases must be investigated. The weight before development of the heart condition must be considered. Later, the same authors demonstrated that losing as much as 6% of the body weight is associated to a worse prognosis8. Thus, heart failure-induced cachexia is now defined as loss of 6% of the body weight.
It must be emphasized, however, that this definition is not universally used in general studies on cachexia. In 2006, in the Cachexia Consensus Conference9,10, the condition was defined as weight loss
Defining cachexia as a weight loss status equivalent to 6% of the body weight, Anker et al8 noted that 34% of the heart failure patients treated in outpatient clinics presented cachexia during the 48-month follow-up period. Other studies showed that an annual incidence of cachexia of approximately 10% in patients class III or IV of the New York Heart Association, and a prevalence between 12 and 15% in classes II to IV11,12.
The pathophysiological mechanisms involved in heart failure-induced cachexia have not yet been completely unveiled. We will present next the various factors considered at the root of its development.
Reduced food consumption can be secondary to anorexia, and its mechanisms have not yet been discovered. Various factors may be involved, such as tasteless diets, particularly due to the low sodium content, severe depression and passive visceral congestion. Drugs frequently prescribed for treating the disease can inadvertently contribute to reduced food ingestion. Digitalis intoxication can lead to anorexia, nausea and vomiting. Some angiotensin converting enzyme inhibitors, particularly captopril, can affect taste and exacerbate anorexia13. The chronic and vigorous use of diuretics can lead to depletion of the body's storage of zinc, causing taste alterations, and of potassium, promoting intestinal hypomotility. Inflammatory cytokines, as we will see later, and inadequate concentrations of leptin also lead to anorexia14,15.
Besides all these factors, there seems to be also an intrinsic disorder of appetite regulation. The main appetite regulation site is the hypothalamus. Two areas were identified in the hypothalamus: a lateral area, which induces appetite when stimulated, and a medial area, which leads to satiety. Various neuropeptides are involved in the control of food ingestion. It is thought that in heart failure, there is a imbalance between the action of neuropeptides, with anorexic agents, that act on the satiety center, prevailing over orexigenics16.
Besides anorexia, other factors may lead to the reduction of food ingestion, such as early fullness due to significant hepatomegaly and reduced energy ingestion due to low lipid ingestion. The reduction of fat ingestion, with its high energy density, may not be compensated with a proportional increase in carbohydrate ingestion. Finally, it is important to highlight that, in class IV heart failure patients, dyspnea at rest can also limit food ingestion.
The role of the gastrointestinal tract in the genesis of cachexia has been studied in detail recently14,17-19. A number of structural changes have been detected in the gastrointestinal tract of heart failure patients, such as thickened intestinal wall, suggesting mucous edema, increased collagen content in the intestinal wall and increased distance between capillary wall and enterocytes20-22. It is now believed that these changes lead to worsened enterocyte nutrition and to the development of intestinal malabsorption. Functional changes were also described, such as decreased absorption of protein and fat and increased paracellular permeability20,21,23. Additionally, an increase in bacteria concentration in the mucous biofilm and in its adherence to the intestinal wall was observed20. The increased paracellular intestinal permeability and increased intestinal bacterial colonization are to be held responsible by the inadequate absorption of bacterial constituents such as endotoxins, a process known as bacterial translocation. Bacterial endotoxins, also known as lipopolysaccharides, are considered one of the most powerful inducers of tumor necrosis factor-α (TNFα) and other pro-inflammatory substances24,25. These data strongly suggest that, in heart failure, gastrointestinal tract abnormalities are involved not only in cachexia development but also in systemic inflammatory activation.
Immunologic and neuroendocrinologic changes have important roles in the development of cachexia. The article published by Levine et al26 in 1990 was a landmark in the study of immunologic changes in heart failure. The authors observed that patients, particularly those with cachexia, presented high serum TNFα concentrations. These findings were remarkable for the understanding of the pathophysiology of heart failure and its systemic complications. It soon became clear, in large clinical studies, such as SOLVD27 e VEST28, that TNF-α is a good prognostic marker that correlates to functional class, cardiac performance and survival. In experimental studies, the increase in TNF-α leads to a heart failure phenotype, with cachexia and skeletal muscle changes29,30. It was verified later that other cytokines are implicated in heart failure. Among pro-inflammatory cytokines, we highlight interleukin (IL)-6 and the IL-1 family. Among anti-inflammatory cytokines, the IL-10 family and transforming growth factorβ31 play a crucial role.
There are various sources of cytokines in the body31. Structurally damaged myocardium itself can express and produce increased levels of inflammatory mediators. Circulating leukocytes, platelets, endothelial cells and liver and lung cells also seem to be involved in the production of cytokines. Among the stimulus to cytokine production, we emphasize: hemodynamic overload, neurohormonal activation, hypoxemia and tissue hypoperfusion, low density lipoprotein oxidation, autoantibodies and immunological stimulation caused mainly by the absorption of intestinal endotoxin, as mentioned before31.
Besides largely known cardiac alterations, cytokines also induce cachexia, endothelial dysfunction, erythropoiesis inhibition, intestinal permeability changes, free radical scavenger enzymes activity reduction, blood flow reduction to skeletal muscle, contractile muscle protein functional changes, skeletal muscle cell apoptosis and muscle atrophy and proteolysis25. Since they result in proteolysis and loss of muscle mass, skeletal muscle alterations have a main role in cachexia development.
Regarding neurohormonal activation, its reflections are mainly related to the increase in basal energy expenditures and the additional activation of inflammatory mediators. Heart failure patients with cachexia have increased plasma concentration of norepinephrine, epinephrine, cortisol and aldosterone, compared to heart failure patients without cachexia, suggesting the systemic neurohormonal activation is implicated in the genesis of cachexia1,2. Indeed, clinical trials show that using angiotensin converting enzyme inhibitors8 or beta-blockers32 may decrease the odds of losing weight. In vitro studies have demonstrated that angiotensin II, aldosterone and catecholamines can induce inflammatory cell activation and cytokine production increase33-35. Additionally, adrenergic stimulation promotes vasoconstriction leading to worsened intestinal perfusion36, which may enhance bacterial endotoxin translocation.
The imbalance between anabolic and catabolic processes is important in the genesis of cachexia, particularly regarding skeletal muscle proteolysis37,38. Nuclear factor-kappaB (NF-κB) participates in one of the main induction routes for catabolism and muscle proteolysis. The immunological and neurohormonal activation in heart failure, as well as the increased reactive oxygen species, stimulate NF-κB in muscle, activating ubiquitin-proteasome route and leading to muscle proteolysis. The ubiquitin system can be activated my myostatin and inhibited by myostatin antagonists, such as follistatin, insulin and IGF-116. In rats with heart failure, muscle atrophy is associated to changes in the expression of proteins of the myostatin/follistatin route39,40.
Clinical manifestations of cachexia derive both from weight loss and the systemic inflammatory process. Steep drops in body weight, even with absent systemic inflammation, cause deleterious effects in virtually all organs and systems. Among cachexia consequences, we emphasize cardiac alterations, respiratory function abnormalities, reduced muscle and bone mass, reduced urinary concentration and acidification, impaired skin healing, predisposition to pressure ulcers in bedridden patients, gastrointestinal tract changes, anemia, and immunity reduction leading to increased infection risk.
The cardiac impairment makes it difficult to study cachexia effects on the heart itself, due to the underlying heart disease structural and functional changes. Experimental studies evaluate the cardiac effects of cancer cachexia unrelated to cardiac disease. These studies demonstrated molecular changes that are characteristic of the heart remodeling process and worsened ventricular function41. In our lab, we evaluated cardiac impairment in normal and hypertensive rats subject to major feeding reduction. We verified that body weight reduction was associated to cardiac muscle mass decrease. In normotensive animals, we found morphologic and ultrastructural myocardial abnormalities and mild functional changes42-44. However, in hypertensive rats' hypertrophied hearts, ultrastructural changes characterized by disorganization and loss of myofilaments and myofibrils, mitochondrial degeneration and numerous plasma membrane invaginations45 were more evident and widely spread in the myocardium. We observed evident myocardial and ventricular systolic dysfunction, probably caused to more intense ultrastructural changes45-48. Sugizaki et al49 and Gut et al50,51 observed that the functional changes after inotropic myocardial stimulation are compatible with abnormalities in proteins involved in calcium intracellular transport. Thus, feeding restriction leads to morphological and functional changes in normal hearts, which are aggravated by mechanical overload.
As above mentioned, heart failure induces gastrointestinal tract changes. Body weight loss causes additional deleterious effects, promoting enterocyte atrophy, loss of villous structure and increased bacterial translocation risk17.
Impairment of skeletal muscle system is common in heart failure and worsened by cachexia. Muscle mass reduction consequently to atrophy, apoptosis or necrosis,39,40,54,55 more frequent in cachectic patients52,53, is frequently cited. Other muscular changes include reduced capillary density, reduced mitochondrial number, metalloprotease and myofibril composition modification, increased oxidative stress and calcium intracellular transport and metabolism abnormalities56-59. There are strong evidences that metabolic abnormalities are intrinsic and independent from tissue hypoperfusion, as previously thought60,61. Consequently, there is a reduction in muscle strength capacity, even after adjusting for muscle mass62.
Finally, anemia, a frequent complication of heart failure, can be exacerbated by cachexia63. Despite its multifactorial etiology, factors related to cachexia, such as reduced food ingestion, reduced intestinal absorption and the chronic inflammation status, have an important role in its genesis64. Despite not having been systematically evaluated in large studies, iron deficiency has been described in rates ranging from 1 to 44% of the cases, depending on the studied sample and heart failure severity65,66. This deficiency, besides impairing erythropoiesis, can also compromise cardiac function, inducing sympathetic nervous system activation, ventricular dilation, mitochondrial and ultrastructural heart changes and thrombocytosis67.
Since there is no specific treatment, various options have been proposed for prevention and treatment of cachexia: nutritional therapy, neurohormonal blockade, edema reduction, intestinal translocation reduction, appetite stimulants, immunomodulation, anemia correction, anabolic steroids and physical activity.
Nutritional therapy is now one of the mainstays for prevention and treatment of cachexia11,16,68. The aims of nutritional therapy are to achieve and maintain, without edema, body weight within the ideal range, or, according to some authors, a little below ideal weight. The aims include the recovery of energy reserves, such as fat tissue and, more difficult to achieve, recovery of lean mass and bone mass. There are no specific recommendations for protein and calorie supply in heart failure-induced cachexia. According to Heymsfield and Casper69, the administration of 35 kcal / kg/day, by enteral route, is a safe and effective manner to increase lean mass. However, it is recommended that caloric supply does not exceed 28 kcal/kg/day70. Nutritional support must must be started in smaller amounts and gradually increased, if possible, to achieve and maintain the desired weight. Energy excess must be avoided, since it is associated to increased physiological stress with increased insulin and catecholamine concentrations in plasma and hepatic dysfunction. The increased circulating insulin levels may lead to greater sodium and water resorption by the kidneys and worsening heart failure. Protein must be prescribed according to normal adult recommendation (1.0 to 1.2 g/kg/day). Protein need can be larger if there are losses due to renal disease or intestinal malabsorption.
Some electrolytes must receive special attention. The sodium intake depends on heart failure's functional classification. Three to 4 grams are recommended in moderate cases. Sodium consumption must be in the 0.5 to 2.0 grams/day range in severe cases; in these settings, it is important to educate the patients about sodium content in food. Due to chronic and often high diuretic doses, patients can present potassium and magnesium depletion with their corresponding associated symptoms. With increased supply of carbohydrates and amino acids and increased serum insulin levels, potassium, phosphorus and magnesium migrate from extracellular from intracellular space, with severe potential clinical manifestations, such as arrhythmias and sudden death. Water restriction is not always needed, depending on the severity of the disease. If the patients' sodium intake is smaller, they are less thirsty; thus, it is not necessary to restrict fluid intake. In more advanced cases with intense neurohormonal activation leading to thirst center stimulation and sodium and water retention by the kidneys, water restriction can be necessary. Water restriction is mandatory if hyponatremia is present. It is important to emphasize that the increase in sodium and carbohydrate intake can be associated to greater sodium and water retention by the kidneys and worsening heart failure. Thus, it is important to weight the patient daily in order to individually adjust diuretic therapy.
Since micronutrient requirement in heart failure have not been established, the usual recommendations must be followed. Reduced intake and chronic diuretic use can lead to water-soluble vitamin deficiency. Particular attention must be given to thiamine, whose deficiency can increase severity of underlying heart disease. In cases of poor intestinal absorption, supplementation of fat soluble vitamins (A, D, E and K) may be required.
For nutritional support administration, the oral route is often effective, and voluntary food intake can revert negative energy and protein imbalance. However, it is not always possible to provide the desired food amount using only the oral route and it is necessary to initiate dietary support by nasoenteral route, usually well accepted by patients. Meals (provided by oral or enteral route) must be frequent and in small amounts. Factors such as hepatic congestion, gastric distention and ascites cause intolerance to the intake of large amounts of food. When the gastrointestinal tract cannot be used, or in perioperatory settings, the intravenous route can be used for parenteral nutrition (total or supplementary to diet provided by gastrointestinal route). Since heart failure patients are intolerant to large fluid administrations, parenteral nutrition is more frequently provided via central central lines, allowing the infusion of smaller volumes of hyperosmolar concentrated solutions.
It is important to point out that doubt still exist whether cachexia can be reversed with adequate implementation of nutritional support, in spite of its recognized importance in heart failure.
Another mainstay in heart failure-induced cachexia is neurohormonal blockade, which must be done according to current guidelines. Due to its importance in neurohormonal activation in cachectic states, the blockade of the renin system is being investigated in a multicentric study evaluating the effects of imidapril on gastrointestinal cancer patients with non-cardiogenic cachexia16.
Since systemic venous congestion is associated to gastrointestinal tract changes, patients must present as little edema as possible. Although experimental studies have demonstrated reduction of intestinal translocation with antibiotic therapy19,36, it is not yet known if intestinal microflora modulation can be useful for systemic inflammatory process control. Thus, selective intestinal decontamination is not indicated in heart failure.
Appetite stimulants, such as megestrol or medroxyprogesterone, have been used in cachexia associated to other diseases. Due to controversial results, they have not been approved for use in heart failure16.
In the last decade, various studies evaluated systemic and cardiac effects of immunomodulatory agents71. Taking into account the hazardous effects of TNF-α, drug development was naturally directed to TNF antagonism. Two large studies (Renaissance and Recover) have assessed the effects of etanercept, a TNF-α soluble receptor, in heart failure72. Both studies were prematurely interrupted due to lack of clinical benefits. Infliximab, an anti-TNF-α monoclonal antibody, was associated with increased mortality and increased admissions due to heart failure71,72. These results were disappointing for supporters of the hypothesis that it would be possible to improve heart failure survival by modulating inflammatory activity. Pentoxyphylline, a drug that can inhibit cytokine synthesis (particularly TNF-α, was also evaluated. The drug was tested only in small studies, with favorable or nil results73. Thalidomide, a drug with potentially immunomodulatory action, presented favorable or nil results71. Future perspectives include statins, methotrexate, N-acetylcysteine, immunoglobulin and various immunomodulatory agents (T-cell activation inhibitors, chemokine antagonists, IL-10, IL-1 receptor antagonists) that are currently being investigated experimentally16,31,74.
Various drugs, such as the anabolic steroid testosterone, growth hormone, myostatin inhibitors and antagonists, bortezomide (a ubiquitin-proteasome route inhibitor), lipopolysaccharide bioactivity inhibitors and melanocortin blockers, are being investigated with the objective of preserving muscle mass. Testosterone was recently evaluated in a randomized double-blind study including elderly men with heart failure. The administration to testosterone had benefic effects in functional capacity, muscle strength and glucose metabolism, leading to the hypothesis that it can be useful in heart failure75. Since anemia is associated to decreased tissue oxygen availability, it is thought that its correction can improve tolerance to physical activity and help preserve muscle mass. Though controversial, specific treatment for anemia involve the correction of nutritional deficiencies and the utilization of eryhtropoiesis-stimulating agents64.
Finally, physical activity is important for maintaining and recovering skeletal muscle and physical conditions58,76. If physical activity is performed only sporadically, it can lead to peripheral hypoxemia and inflammatory cytokine activation77,78. On the other hand, regular physical activity does not induce pro-inflammatory cytokine activation or endothelial damage markers and may yet decrease serum TNF-α and IL-676,79,80 levels. Thus, patients must be stimulated to performing physical activity under specialized guidance.
Future developments in heart-failure induced cachexia involve effective treatment development and the capacity of predicting and stopping the process before there is significant body weight reduction.
The authors thank Fapesp, CNq and Fundunesp for financial support.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was partially funded by FAPESP, CNPq and Fundunesp.
This study is not associated with any post-graduation program.