FUNDAMENTO: A incompetência cronotrópica (IC), definida como a incapacidade de atingir no esforço 80% da frequência de reserva esperada para a idade, é um fator preditor de mortalidade e eventos cardiovasculares e pode conferir pior prognóstico a grupos em expansão devido ao acelerado processo de envelhecimento populacional, como em idosos diabéticos. OBJETIVO: Avaliar o valor prognóstico da IC em idosos diabéticos considerando desfechos com infarto agudo do miocárdio (IAM), doença cerebrovascular (DCV) e óbito geral, e comparar características clínicas e ecocardiográficas entre os que têm IC e os que não têm. MÉTODO: Foram estudados 298 pacientes idosos e diabéticos submetidos a ecocardiografia de estresse sob esforço físico (EF), de janeiro de 2001 a dezembro de 2010. Destes, 109 eram incompetentes cronotrópicos, grupo G1, e foram comparados aos competentes, grupo G2, quanto à ocorrência de eventos cardiovasculares, características clínicas e ecocardiográficas. RESULTADOS: O grupo G1, em relação ao grupo controle, apresentou maior frequência de DCV (9,2% × 3,2; p = 0,027) e maior frequência de óbito para aqueles que sofreram DCV ou IAM. Angina típica e dispneia prévias à realização da EF e sexo masculino foram mais frequentes no G1. A análise das variáveis ecocardiográficas demonstrou que o índice do escore de motilidade do ventrículo esquerdo (IEMVE) de repouso e de esforço, o índice de massa do VE (ventrículo esquerdo) e o diâmetro do AE (átrio esquerdo) foram maiores entre os incompetentes cronotrópicos. CONCLUSÃO: A IC foi associada, de forma independente, à ocorrência de DCV em idosos diabéticos
IUniversidade Federal de Sergipe
IIHospital e Clínica São Lucas, Aracaju, SE - Brasil
O envelhecimento populacional acelerado que ocorre, principalmente, em países em desenvolvimento como o Brasil relaciona-se com o aumento de prevalência de doenças crônicas, como diabetes melito (DM) e doenças cardiovasculares1. As principais causas de morte, tanto em idosos como em diabéticos, são a doença arterial coronariana (DAC) e a doença cerebrovascular (DCV)2.
A incompetência cronotrópica (IC) é caracterizada como a incapacidade de atingir no esforço 80% da frequência cardíaca de reserva esperada para a idade e é um fator preditor de mortalidade e eventos cardíacos adversos, mesmo em populações saudáveis3-8. Apesar disso, a IC ainda não é utilizada na prática clínica e suas implicações prognósticas são subestimadas9. Embora seu mecanismo subjacente não seja bem definido, algumas hipóteses vêm sendo propostas, dentre elas a disfunção autonômica10.
Para se obter o diagnóstico e a estratificação de risco de doenças cardiovasculares é necessário o emprego racional de exames complementares de imagem com acurácia comprovada, destacando-se dentre eles a ecocardiografia sob estresse pelo esforço físico (EF)11. A EF, metodologia diagnóstica introduzida em 1979, vem evoluindo progressiva e significativamente nas últimas décadas, e tem importância central no diagnóstico não invasivo da isquemia e viabilidade miocárdicas, estratificação de risco e prognóstico de pacientes com DAC estabelecida12,13. O estresse por esforço físico é indicado como primeira escolha nos pacientes com capacidade física preservada12,14,15.
Vários autores demonstraram que a EF apresenta sensibilidade semelhante à da cintilografia de perfusão miocárdica, mas com maior especificidade, possuindo também maior sensibilidade e especificidade que o teste ergométrico convencional9.
O presente trabalho tem o intuito de observar os idosos diabéticos submetidos à EF com IC e compará-los com os competentes cronotrópicos, com o objetivo de avaliar o valor prognóstico da IC nessa população, considerando como desfecho: infarto agudo do miocárdio, doença cerebrovascular, óbito geral e óbito cardiovascular.
Trata-se de um estudo de coorte retrospectiva de 298 pacientes idosos e diabéticos submetidos à EF, no período entre janeiro de 2001 e dezembro de 2010, no laboratório de ecocardiografia do Hospital São Lucas (Ecolab). O seguimento foi realizado através de contato telefônico a cada dois anos a partir de 2005. Nos casos em que o paciente ou familiar tenha afirmado na ligação telefônica a ocorrência do desfecho, a informação foi ratificada através de resultados de exames e respectivas condutas ou de revisão de prontuário; o óbito foi ratificado no sistema de informação da secretaria estadual de saúde. Foram excluídos os pacientes que apresentavam imagem de má qualidade, doença cardíaca valvar significativa, fibrilação atrial ou impossibilidade de contato telefônico. O banco de dados foi preenchido com informações colhidas de um questionário estruturado contendo dados clínicos, parâmetros ecocardiográficos (resultados da EF) e informações sobre os eventos. O estudo foi realizado por dois observadores do mesmo serviço com larga experiência em EF, seguindo o mesmo protocolo. Para a análise, os 298 pacientes foram divididos em dois grupos: grupo G1, com 109 pacientes que foram incapazes de atingir 80% da FC de reserva estimada para a idade durante a EF e, portanto, preenchiam critério para IC; grupo G2, com 189 pacientes que atingiram 80% da FC de reserva estimada para a idade e, portanto, considerados pacientes do grupo controle. Os grupos foram comparados quanto às características clínicas, ecocardiográficas e ocorrência de eventos cardiovasculares.
Os princípios éticos que regem a experimentação humana foram cuidadosamente seguidos e, previamente à realização da EF, todos os pacientes assinaram termo de consentimento informado, autorizando o uso dos dados contidos no questionário para realização de pesquisas e divulgação posterior dos dados. O trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa da Universidade Federal de Sergipe.
Os dados clínicos foram colhidos e registrados através de entrevistas realizadas antes do procedimento. Foi utilizado um questionário estruturado que investigava peso, altura, sintomas, medicações, fatores de risco para DAC, histórico de cardiopatia. Definiu-se obesidade como índice de massa corpórea maior que 27 kg/m2. Ademais, os resultados de exames laboratoriais prévios foram registrados.
Definiu-se hipercolesterolemia como nível sérico de colesterol total superior a 200 mg/dL (após jejum de 12 h) e hipertrigliceridemia como nível sérico de triglicérides superior a 150 mg/dL (após jejum de 12 h) ou uso de agente antilipidêmico (estatinas e/ou fibratos). Considerou-se hipertensão arterial sistêmica quando os pacientes informavam ter esse diagnóstico (níveis pressóricos aferidos no membro superior, em repouso, maiores ou iguais a 140 × 90 medidos pelo médico assistente) ou quando faziam uso de medicação anti-hipertensiva.
Diabetes melito foi definido pela presença de glicemia em jejum acima de 126 mg/d ou pelo uso de insulina ou agentes hipoglicemiantes orais.
Definiu-se IAM como aumento e diminuição característicos de marcadores específicos para detecção de lesão miocárdica associado a pelo menos uma das condições seguintes: a) sintomas isquêmicos indicativos de isquemia (elevação ou depressão dos seguimento ST); b) desenvolvimento de ondas Q patológicas no eletrocardiograma; c) outras alterações eletrocardiográficas sugestivas. Identificou-se infarto do miocárdio por meio de história clínica, exames complementares prévios (eletrocardiograma, ecocardiograma e/ou cineangiocoronariografia) ou respectivas condutas médicas. Considerou-se infarto antigo se o evento ocorreu previamente à realização da EF, e evento novo o de ocorrência posterior ao exame.
Segundo critérios da Organização Mundial de Saúde, a DCV é uma síndrome clínica que consiste em déficit neurológico de origem vascular de desenvolvimento rápido que persiste por 24 h ou leva à morte, na ausência de outras doenças que poderiam explicar os sintomas. O evento foi confirmado através de revisão de prontuário ou exame complementar de imagem do encéfalo.
Para registro ecocardiográfico, os pacientes eram acomodados em decúbito lateral esquerdo, para realização da leitura ecocardiográfica em janelas acústicas paraesternais e apicais. As imagens ecocardiográficas foram obtidas através do equipamento Hewlett Packard/Phillips SONOS 5500 com transdutor de 2,5 mHz e gravadas em videocassete ou DVD (
A motilidade regional da parede do ventrículo esquerdo foi acessada semiquantitativamente por ecocardiografista experiente, com nível III de treinamento, conforme preconizado pela Sociedade Americana de Ecocardiografia. A motilidade no repouso e em exercício foi graduada de 1 a 5 (1 = normal), de acordo com o modelo de 16 segmentos. O índice de escore da motilidade do ventrículo esquerdo (IEMVE) foi determinado em repouso e imediatamente após o exercício, e expresso como a soma do escore dos segmentos dividida pelo número de segmentos visualizados.
A função sistólica ventricular esquerda foi estudada com base na fração de ejeção (pelos métodos de Teicholz e Simpsom), assim como pelo IEMVE em que os pacientes eram classificados como normais (igual a 1), com disfunção ventricular leve (entre 1,01-1,60), com disfunção ventricular moderada (entre 1,6-2,0) e com disfunção ventricular grave (maior que 2,0). O desenvolvimento de alterações de motilidade segmentar induzidas pelo esforço foi considerado indicador de isquemia miocárdica16.
Para evitar vieses de idade e FC de repouso de cada indivíduo, a incompetência cronotrópica foi definida como a incapacidade de atingir 80% da frequência cardíaca de reserva esperada pela idade, calculada pela seguinte equação:
[(FC estágio - FC repouso)/(220 - idade - FC repouso)] × 100
As informações coletadas foram armazenadas no banco de dados construído no
As variáveis quantitativas foram caracterizadas como média e desvio-padrão, enquanto as variáveis categóricas foram descritas por número de frequência simples e percentual. Na comparação entre os grupos foram utilizados os testes
Foram avaliados 298 idosos diabéticos com idade entre 60-91 anos, média de 67,4 anos. Destes, 36,6% (109) foram alocados no grupo G1. A média de seguimento foi de 53,7 ± 32,5 meses.
Na amostra selecionada, os grupos em análise (G1 e G2) eram semelhantes em relação aos fatores de risco cardiovascular (HAS, sedentarismo, etilismo, tabagismo, IMC, história familiar e idade); no entanto, angina típica e dispneia prévias à realização da EF e sexo masculino foram mais frequentes entre os incompetentes cronotrópicos (
Em relação às variáveis ecocardiográficas, o grupo G1 apresentou maior frequência de dispneia durante a EF, menores frequências cardíacas de repouso, de pico e final, menor pressão arterial sistólica de pico, maior pressão arterial sistólica inicial, maior diâmetro do átrio esquerdo e maior índice de massa do VE. A presença de isquemia miocárdica, traduzida quantitativamente pelo IEMVE, demonstrou que os incompetentes mesmo em repouso são mais isquêmicos do que o grupo controle (
A observação da ocorrência dos desfechos analisados evidenciou maior frequência de DCV entre os incompetentes cronotrópicos. Não houve diferença entre os pacientes com e sem IC para os desfechos IAM e óbito geral (
A análise univariada dos fatores em possível associação com a DCV encontrou associação apenas com a variável IC (p = 0,02) (
Após análise multivariada através da regressão de Poisson para avaliar a associação entre a variável independente DCV e as variáveis dependentes IC, IEMVE de esforço e fração de ejeção (FE), foi observada forte associação da IC com o DCV (p = 0,04) (
Na comparação entre os pacientes que evoluíram com DCV com os que não evoluíram, verificou-se maior mortalidade no grupo G1 em relação ao G2 (p = 0,004) (
O grupo G2 apresentou maior sobrevida livre do desfecho DCV (
Na amostra selecionada, os grupos em análise (G1 e G2) eram semelhantes em relação aos fatores de risco cardiovasculares (HAS, sedentarismo, etilismo, tabagismo, IMC, história familiar e idade); no entanto, angina típica e dispneia prévias à realização da EF e sexo masculino foram mais frequentes entre os incompetentes cronotrópicos. A análise das variáveis ecocardiográficas demonstrou que o IEMVE de repouso e de esforço, o índice de massa do VE e o diâmetro do AE foram maiores no grupo G1. A observação da ocorrência dos desfechos analisados evidenciou maior frequência de DCV entre os incompetentes cronotrópicos. Este trabalho não encontrou diferença entre os que têm e os que não têm IC para os desfechos IAM e óbito geral. Entretanto, é notório salientar que, observando-se os pacientes que sofreram DCV ou IAM, foram mais frequentes os óbitos entre os que eram portadores de IC.
Observou-se que os grupos em análise eram semelhantes em relação aos fatores de risco cardiovasculares, o que fortalece o papel da IC por diminuir a influência das outras variáveis e o viés de confusão, na ocorrência dos desfechos cardíacos estudados. A maior presença de angina típica e dispneia prévias à realização da EF e sexo masculino no grupo G1 relaciona a IC a maior prevalência de DAC, semelhante ao encontrado por Travassos e cols.15 segundo os quais os indivíduos que não aumentavam a FC proporcionalmente ao exercício físico eram mais sintomáticos.
Em relação aos parâmetros ecocardiográficos, observou-se que o IEMVE de repouso e de esforço foi maior no grupo dos que apresentavam IC, corroborando achados do trabalho realizado por esse mesmo grupo de estudo, publicado em 20079, em que se avaliou o valor aditivo da IC durante a EF no diagnóstico de DAC, mostrando a associação da IC com doença isquêmica do coração. Semelhantemente, o índice de massa do VE e o diâmetro do AE (átrio esquerdo) foram maiores no grupo dos incompetentes cronotrópicos, sugerindo associação da IC com alterações estruturais cardíacas, o que corrobora estudo recente realizado por Secundo e cols.17, realizado com 1.798 pacientes não idosos, no qual se observou associação da IC com índice de massa do VE, mostrando a importância da atenuação da FC ao exercício físico com anormalidades estruturais do coração, mesmo em pacientes não idosos.
Os resultados relevantes deste estudo consistem na verificação de que os idosos diabéticos com IC apresentaram maior frequência de DCV e maior mortalidade cardiovascular. Especulando-se o porquê de tais achados, o distúrbio autonômico pode ser a resposta. O envolvimento sistêmico do DM, como a neuropatia autonômica cardiovascular, pode desempenhar papel importante no desenvolvimento de complicações cerebrovasculares. A autorregulação cerebral em seres humanos normais acordados é profundamente dependente do tônus vascular e constitui um mecanismo que garante fluxo constante de sangue cerebral (FSC) e, assim, uma fonte de oxigênio suficiente, apesar das variações da pressão arterial. Esse mecanismo é decorrente do funcionamento normal do barorreflexo18,19. Pacientes com diabetes são mais propensos a não manter o fluxo sanguíneo cerebral estável ao longo do dia. Razões para essa associação poderiam ser as perturbações no fluxo sanguíneo cerebral decorrentes da redução da sensibilidade dos barorreceptores por disfunção autonômica19. Hipotetiza-se que a suscetibilidade do cérebro para hipoperfusão e infarto seja uma das explicações para a associação entre neuropatia autonômica e aumento do risco de DCV em pacientes com DM19.
Apesar de não estar bem esclarecida a etiologia da IC, estudos sugerem que esteja relacionada a um distúrbio autonômico6. Pensa-se, pois, que tanto a IC como a ocorrência aumentada de DCV nos idosos diabéticos podem estar relacionadas a uma mesma fisiopatogenia: disfunção autonômica. Precisa-se, no entanto, da realização de estudos metodologicamente bem desenhados para testar essa hipótese.
Diferentemente de outros estudos, não houve diferença entre os que têm e os que não têm IC para o desfecho IAM; possivelmente com uma amostragem população maior essa associação tivesse significância estatística. Anjos-Andrade e cols.8, entre 2000 e 2008, estudando 610 pacientes com isquemia à EF, verificaram que a IC é um marcador de isquemia e DAC grave. Esse achado foi semelhante a um dado prévio de Oliveira e cols.9, mesmo grupo do presente estudo, em que 4.042 pacientes foram seguidos entre 2000 e 2006, e se observou que a IC está associada com maior frequência de isquemia miocárdica durante a EF, reforçando o conceito de que ela é um marcador da gravidade da isquemia miocárdica. Em outro estudo desse mesmo grupo (Oliveira e cols.14, realizado no período de dezembro de 2000 a julho de 2003, com 285 idosos submetidos à EF, demonstrou-se que a IC estava associada a cardiopatia isquêmica e por isso a IC não deve ser subestimada ou considerada fisiológica em idosos.
Diferentemente da maioria das pesquisas, não foi encontrada diferença entre os grupos para o desfecho de óbito geral. Entretanto, é notório salientar que, observando os pacientes que sofreram DCV ou IAM, foram mais frequentes os óbitos entre os que eram portadores de IC, ou seja, houve maior mortalidade cardiovascular nesse grupo. O estudo realizado por Kiviniemi e cols.7 mostrou que a IC é um poderoso preditor de mortalidade cardíaca e fornece informação importante, além da fração de ejeção, em pacientes que sofrem IAM. Sugere, pois, que os pacientes infartados devam ser avaliados durante o seguimento para o comportamento da frequência cardíaca, considerando, portanto, que a IC é importante para estratificação de risco após IAM. Semelhante a uma investigação publicada por Melzer e Dreger em 201020, conclui-se que há associação entre inabilidade de aumentar FC proporcionalmente ao exercício e aumento da mortalidade em pacientes com DAC.
Maior mortalidade cardiovascular e maior frequência de DCV entre os incompetentes cronotrópicos apontam para a necessidade de mais estudos investigando essa associação, bem como para testar hipóteses para possíveis mecanismos relacionados.
Percebe-se que, apesar de a IC já apresentar suas implicações clínicas bem estabelecidas, muitas possibilidades ainda precisam ser investigadas. Este trabalho mostra dados interessantes, abrindo espaço para novos estudos em busca de mais conhecimentos sobre as implicações prognósticas da IC e possível utilização desse fator preditor nos protocolos da prática médica. Apresentou a limitação de ter um número pequeno de desfechos cardiovasculares na população estudada.
A incompetência cronotrópica foi associada de forma independente à ocorrência de doença cerebrovascular em idosos diabéticos e a maior mortalidade cardiovascular nesses pacientes.
Agradeço aos pacientes e familiares pela concessão de seus dados clínicos e resultados de exames complementares, fundamentais para a realização desta pesquisa.
Concepção e desenho da pesquisa e Análise e interpretação dos dados: Santana JS, Franco Filho JCS, Sá Neto AA, Santana NO, Oliveira JLM; Obtenção de dados: Barreto ATF, Melo LD, Oliveira JLM; Análise estatística: Melo EV; Redação do manuscrito: Santana JS, Franco Filho JCS, Sá Neto AA, Santana NO, Barreto ATF, Melo LD; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Santana JS, Barreto Filho JA, Sousa ACS, Oliveira JLM.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Juliana Silva Santana pela Universidade Federal de Sergipe.
1. Coeli CM, Ferreira LG, Drbal Mde M, Veras RP, Camargo KR Jr, Cascão AM. Mortalidade em idosos por diabetes mellitus como causa básica e associada. Rev. Saúde Pública. 2002;36(2):135-40.
2. Galon MZ, Meireles GC, Kreimer S, Marchiori GG, Favarato D, Almeida JA, et al. Perfil clínico-angiográfico na doença arterial coronariana: desfecho hospitalar com ênfase nos muito idosos. Arq Bras Cardiol. 2010;95(4):442-9.
3. Vittorio TJ, Lanier G, Zolty R, Sarswat N, Tseng CH, Colombo PC, et al. Association between endothelial function and chronotropic incompetence in subjects with chronic heart failure receiving optimal medical therapy. Echocardiography. 2010;27(3):294-9.
4. Akcakoyun M, Emiroglu Y, Pala S, Kargin R, Guler GB, Esen O, et al. Heart rate recovery and chronotropic incompetence in patients with subclinical hypothyroidism. Pacing Clin Electrophysiol. 2010;33(1):2-5.
5. Magrì D, Palermo P, Cauti FM, Contini M, Farina S, Cattadori G, et al. Chronotropic incompentence and functional capacity in chronic heart failure: no role of β -blockers and β -blocker dose. Cardiovasc Ther. 2010;30(2):100-8.
6. Savonen KP, Lakka TA, Laukkanen JA, Rauramaa TH, Salonen JT, Rauramaa R. Usefulness of chronotropic incompetence in response to exercise as a predictor of myocardial infarction in middle-aged men without cardiovascular disease. Am J Cardiol. 2008;101(7):992-8.
7. Kiviniemi AM, Tulppo MP, Hautala AJ, Mäkikallio TH, Perkiömäki JS, Seppänen T, et al. Long-term outcome of patients with chronotropic incompetence after an acute myocardial infarction. Ann Med. 2010;43(1):33-9.
8. Anjos-Andrade FD, Sousa AC, Barreto-Filho JA, Alves EO, Nascimento-Júnior AC, de Santana NO, et al. Chronotropic incompetence and coronary artery disease. Acta Cardiol. 2010;65(6):631-8.
9. Oliveira JL, Góes TJ, Santana TA, Travassos TF, Teles LD, Anjos-Andrade FD, et al. Chronotropic incompetence and a higher frequency of myocardial ischemia in exercise echocardiography. Cardiovasc Ultrasound. 2007;5:38.
10. Kawasaki T, Kaimoto S, Sakatani T, Miki S, Kamitani T, Kuribayashi T, et al. Chronotropic incompetence and autonomic dysfunction in patients without structural heart disease. Europace. 2010;12(4):561-6.
11. Armstrong WF, Pellikka PA, Ryan T, Crouse L, Zoghbi WA. Stress echocardiography: recommendations for performance and interpretation of stress echocardiography. Stress Echocardiography Task Force of the Nomenclature and Standards Committee of the American Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 1998;11(1):97-104.
12. Oliveira JL, Góes TJ, Santana TA, Silva IS, Travassos TF, Teles LD, et al. Exercise stress echocardiography in the identification of coronary artery disease in the elderly with chronotropic incompetence. Arq Bras Cardiol. 2007;89(2):100-6,111-8.
13. Campos-Filho O, Zielinsky P, Ortiz J, Maciel BC, Andrade JL, Mathias W Jr, et al. Diretriz para indicações e utilização da ecocardiografia na prática clínica. Arq Bras Cardiol. 2004;82 Suppl 2:11-34.
14. Oliveira JL, Barreto Fº JA, Oliveira GP, Sousa AC. Ecocardiografia sob estresse físico: experiência clínica e ecocardiográfica de uma década. Rev Bras Ecocardiogr Imagem Cardiovasc. 2011;24(1):51-63.
15. Travassos TF, Sousa AC, Barreto Filho JA, Teles DL, Andrade FD, Junior AC, et al. Isquemia miocárdio investigada com ecocardiografia sob estresse físico em pacientes com incompetência cronotrópica em uso de betabloqueador. Rev Bras Ecocardiogr Imagem Cardiovasc. 2010;23(2):22-30.
16. Gardin JM, Adams DB, Douglas PS, Feigenbaum H, Forst DH, Fraser AG, et al. Recommendations for a standardized report for adult transthoracic echocardiography: a report from the American Society of Echocardiography's Nomenclature and Standards Committee and Task Force for a Standardized Echocardiography Report. J Am Soc Echocardiogr. 2002;15(3):275-90.
17. Secundo PF, Santos BF, Secundo Junior JA, da Silva JB, de Souza AR, Faro GB, et al. Parâmetros clínicos e ecocardiográficos associados a baixo índice cronotrópicos em pacientes não idosos. Arq Bras Cardiol. 2012;98(5):413-20.
18. Bentsen N, Larsen B, Lassin NA. Chronically impaired autoregulation of cerebral blood flow in long-term diabetics. Stroke. 1975;6(5):497-502.
19. Mankovsky BN, Piolot R, Mankovsky OL, Ziegler D. Impairment of cerebral autoregulation in diabetic patients with cardiovascular autonomic neuropathy and orthostatic hypotension. Diabet Med. 2003;20(2):119-26.
20. Melzer C, Dreger H. Chronotropic incompetence: a never-ending story. Europace. 2010;12(4):464-5.
Juliana Silva Santana Av. Jorge Amado, 1500, Edifício Tivoli Residence, apto. 701, Jardins CEP 49025-330, Aracaju, SE - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 6/6/12; revisado em 6/6/12; aceito em 14/2/13.
BACKGROUND: Chronotropic incompetence (CI), defined as failure to achieve less than 80% of age-expected heart rate, is a predictor of mortality and adverse cardiovascular events and may confer a worse prognosis in elderly diabetic individuals. OBJECTIVE: To evaluate the prognostic value of chronotropic incompetence (CI) in elderly diabetic patients considering endpoints with acute myocardial infarction (AMI), cerebrovascular disease (CVD) and overall mortality and compare clinical and echocardiographic characteristics between patients with and without CI. METHOD: A total of 298 elderly diabetic patients undergoing exercise echocardiography (EE) were studied from January 2001 to December 2010. Of these, 109 were chronotropic incompetent (group 1) and were compared with the chronotropic competent ones (group 2) regarding the occurrence of cardiovascular events, clinical and echocardiographic characteristics. RESULTS: Chronotropic incompetents patients showed a higher frequency of cerebrovascular disease (9.2% vs. 3.2, p = 0.027) and higher mortality was observed in those who had cerebrovascular disease or acute myocardial infarction. The presence of typical angina and dyspnea prior to the performance of EE and male gender were more frequent in group 1. Rest and exercise left ventricular wall motion score index, rate of left ventricle mass and left atrium diameter were higher in chronotropic incompetent individuals. CONCLUSION: Chronotropic incompetence was independently associated with the occurrence of cerebrovascular disease in elderly diabetic individuals.
IUniversidade Federal de Sergipe;
IIHospital e Clínica São Lucas, Aracaju, SE - Brazil
The rapid population aging that occurs mainly in developing countries such as Brazil is associated to the increased prevalence of chronic diseases, such as diabetes mellitus (DM) and cardiovascular diseases1. The main causes of death in both elderly and in diabetic individuals are coronary artery disease (CAD) and cerebrovascular disease (CVD)2.
Chronotropic incompetence (CI) is characterized as the incapacity to achieve, on exertion, 80% of heart rate reserve for age and is a predictor of mortality and adverse cardiac events, even in healthy populations3-8. Nevertheless, the CI is yet to be used in clinical practice and its prognostic implications are underestimated9. Although its underlying mechanism is not well defined, some hypotheses have been proposed, among them the autonomic dysfunction10.
To obtain the diagnosis and risk stratification of cardiovascular diseases, the rational use of imaging exams with proven accuracy is necessary, especially exercise echocardiography (EE)11. EE, a diagnostic methodology introduced in 1979, has progressively and significantly evolved in recent decades and has fundamental importance in the noninvasive diagnosis of ischemia and myocardial viability, risk stratification and prognosis of patients with established CAD12,13. The exercise stress test is indicated as first choice for patients with preserved physical capacity12,14,15.
Several authors have demonstrated that EE has a similar sensitivity to that of myocardial perfusion scintigraphy, but with greater specificity, as it also has greater sensitivity and specificity than the conventional exercise testing9.
This study aims to assess elderly diabetics undergoing EE with CI and compare them with chronotropic competent ones, with the objective of evaluating the prognostic value of CI in this population, considering as outcome: acute myocardial infarction, cerebrovascular disease, overall death and cardiovascular death.
This is a retrospective cohort study of 298 elderly and diabetic patients undergoing EE, between January 2001 and December 2010, at the Echocardiography Laboratory of Hospital São Lucas (Ecolab). Follow-up was carried out by telephone every two years from 2005. In cases where the patient or family had reported the occurrence of the outcome over the phone, the information was confirmed through test results and respective conducts or chart review; death was ratified at the information system of the State Health Secretariat. We excluded patients with poor imaging quality, significant valvular heart disease, atrial fibrillation, or incapable to be reached by telephone.
The database was filled out with information obtained from a structured questionnaire containing clinical, echocardiographic parameters (EE results) and information about events. The study was carried out by two observers from the same service with extensive experience in EE, following the same protocol. For the analysis, the 298 patients were divided into two groups: group G1, with 109 patients who were unable to reach 80% of HR reserve for estimated age during the EE and therefore met the criteria for CI; G2, with 189 patients who achieved 80% of HR reserve for estimated age and were, therefore, considered the control group patients. The groups were compared regarding clinical features, echocardiographic and cardiovascular events.
The ethical principles required for human experimentation were thoroughly followed and, prior to completion of EE, all patients signed an informed consent form authorizing the use of data contained in the questionnaire for performing the research and subsequent data publication. The study was approved by the Research Ethics Committee of the Universidade Federal de Sergipe.
Clinical data were collected and recorded through interviews before the procedure. A structured questionnaire assessing height, weight, symptoms, medications, risk factors for CAD and history of heart disease was used. Obesity was defined as body mass index > 27 kg/ m2. Additionally, the results of previous laboratory tests were recorded.
Hypercholesterolemia was defined as the serum level of total cholesterol > 200 mg/dL (after 12-h fasting) and hypertriglyceridemia as triglyceride levels > 150 mg/dL (after 12-h fasting) or the use of antilipemic agent (statin and/ or fibrate). Systemic arterial hypertension was considered when patients reported having received this diagnosis (blood pressure measured in the arm at rest, > 140 × 90 measured by the attending physician) or when they were taking antihypertensive medication.
Diabetes mellitus was defined by fasting glucose > 126 mg/dL or use of insulin or oral hypoglycemic agents.
AMI was defined as the increase and decrease characteristic of specific markers for detection of myocardial injury associated with at least one of the following: a) ischemic symptoms indicative of ischemia (elevation or depression of the ST segment), b) development of pathologic Q waves in electrocardiogram; c) other suggestive ECG alterations.
Myocardial infarction was identified by clinical history, previous complementary examinations (electrocardiography, echocardiography and/or angiography) or respective medical conducts. Old infarction was considered if the event occurred prior to the performance of EE and new events, those occurring subsequent to the examination.
According to the criteria of the World Health Organization, CVD is a clinical syndrome consisting of neurological deficit of vascular origin and rapid development that persists for 24 hours or leads to death, in the absence of other diseases that could explain the symptoms. The event was confirmed by medical chart review or complementary examination of brain imaging.
For the echocardiography recording, patients were placed in the left lateral position for echocardiographic reading using parasternal and apical acoustic windows. Echocardiographic images were obtained using Hewlett Packard / Phillips SONOS 5500 equipment with a 2.5 MHz transducer and recorded on videocassette or DVD (Digital Video Display). The classic techniques described by Schiller et al. were used. All patients were submitted to the standard Bruce protocol during the exercise test; HR was continuously monitored and patients were encouraged to reach their peak physical effort. The occurrence of horizontal or downward ST segment depression > 1 mm for men and > 1.5 mm for women at 0.08 s from the J point was called ischemic electrocardiographic alteration at exertion.
The regional left ventricular motion was accessed semi-quantitatively by an experienced echocardiographist, with level III training, as recommended by the American Society of Echocardiography. Motility at rest and at exertion was graded 1 to 5 (1 = normal), according to the 16-segment model. The left ventricular wall motion index (LVWMI) was determined at rest and immediately after exercise, and obtained by adding the scores given to each of the 16 segments divided by the number of studied segments.
Left ventricular systolic function was studied based on ejection fraction (using the Teicholz and Simpson methods), as well as by LVWMI, according to which patients were classified as normal (= 1), with mild ventricular dysfunction (1.01 - 1.60), moderate ventricular dysfunction (1.6 to 2.0) and severe ventricular dysfunction (> 2.0). The development of wall motion abnormalities induced by stress was considered an indicator of myocardial ischemia16.
To avoid age and resting HR biases of each individual, chronotropic incompetence was defined as the incapacity to achieve 80% of heart rate reserve predicted by age, calculated by the following equation:
[(HR stage - HR rest)/(220 - age - HR rest)] × 100
The collected information was stored in the database created using SPSS for Windows software. Statistical analyses were processed using the SPSS release 17.0 and STATA release 10.0 (trial versions).
Quantitative variables were characterized as mean and standard deviation, while categorical variables were described by simple frequency number and percentage. The groups were compared using Student's
A total of 298 elderly diabetics, aged 60-91 years (mean of 67.4 years) were evaluated. Of these, 36.6% (109) were allocated to group G1. Mean follow-up was 53.7 ± 32.5 months.
In the selected sample, the analysis groups (G1 and G2) were similar regarding cardiovascular risk factors (hypertension, physical inactivity, alcohol consumption, smoking, BMI, family history and age); however, typical angina and dyspnea prior to EE performance and male gender were more frequent among chronotropic incompetent patients (
Regarding the echocardiographic variables, G1 showed higher frequency of dyspnea during EE, lower resting, peak and final heart rate, lower peak systolic blood pressure, higher initial systolic blood pressure, greater left atrial diameter and higher LV mass index. The presence of myocardial ischemia, quantitatively represented by the LVWMI, demonstrated that the CI patients, even at rest, are more ischemic than the control group patients (
The observation of outcome occurrence showed higher frequency of CVD among chronotropic incompetent patients. There was no difference between patients with and without CI for the outcomes acute myocardial infarction and all-cause death (
The univariate analysis of the factors possibly associated with CVD found an association only with the variable CI (p = 0.02) (
The multivariate analysis by Poisson regression to evaluate the association between the independent variable CVD and the dependent variables CI, stress LVWMI and ejection fraction (EF), showed a strong association between CI and CVD (p = 0.04) (
When comparing patients who developed CVD and those who did not, there was a higher mortality rate in G1 compared to G2 (p = 0.004) (
In the selected sample, the study groups (G1 and G2) were similar in relation to cardiovascular risk factors (hypertension, physical inactivity, alcohol consumption, smoking, BMI, family history and age); however, typical angina and dyspnea prior to the performance of EE and male gender were more frequent among chronotropic incompetent ones. The analysis of echocardiographic variables showed that LVWMI at rest and after exercise, the LV mass index and LA diameter were higher in G1. The occurrence of the outcomes analyzed showed higher frequency of CVD among chronotropic incompetent patients. This study found no difference between patients with and without CI for AMI and overall death outcomes. However, it is noteworthy that among patients who had myocardial infarction or CVD, death was more common among those who were CI.
It was observed that the analyzed groups were similar regarding cardiovascular risk factors, which supports the role of the CI by reducing the influence of other variables and the confounding bias, in the occurrence of cardiac outcomes studied. The higher presence of typical angina and dyspnea prior to the performance of EE and male gender in G1 associates CI with a higher prevalence of CAD, similar to that found by Travassos et al15, who showed that individuals who did not increase HR proportionally to physical exercise were more symptomatic.
Regarding echocardiographic parameters, it was observed that the LVWMI at rest and after exercise was higher in the CI group, corroborating the findings by this same study group, published in 20079, in which we evaluated the additive value of CI during EE in CAD diagnosis, demonstrating the association of CI with ischemic heart disease. Similarly, LV mass index and LA diameter (left atrium) were higher in the group of chronotropic incompetent patients, suggesting an association between CI and structural cardiac alterations; this corroborates a recent study by Secundo et al17, carried out with 1,798 nonelderly patients, which showed an association between CI and LV mass index, demonstrating the importance of HR attenuation at physical exercise with structural heart abnormalities, even in nonelderly patients.
The relevant results of this study consist in corroborating that older diabetics with CI have a higher frequency of CVD and increased cardiovascular mortality. When hypothesizing the reason for these findings, autonomic disorders may be the answer. Systemic involvement of DM, such as cardiovascular autonomic neuropathy, can play an important role in the development of cerebrovascular complications. Cerebral autoregulation in normal humans in the awakening state is greatly dependent on vascular tone and constitutes a mechanism that ensures constant cerebral blood flow (CBF) and thus, a sufficient oxygen source, despite variations in blood pressure. This mechanism is due to normal baroreflex function18,19.
Patients with diabetes are more likely to not being able to maintain stable cerebral blood flow throughout the day. Reasons for this association could be disturbances in cerebral blood flow caused by decreased baroreceptor sensitivity due to autonomic dysfunction19. It is hypothesized that the brain susceptibility to hypoperfusion and infarction is one of the explanations for the association between autonomic neuropathy and increased risk of CVD in patients with DM19.
Although the etiology of CI is yet to be fully understood, studies have suggested that it may be related to autonomic disorders6. It is thought, therefore, that both CI and the increased occurrence of CVD in elderly diabetic individuals may be related to the same physiopathogeny: autonomic dysfunction. Nevertheless, methodologically well-designed studies must be carried out to test this hypothesis.
Unlike other studies, there was no difference between those with and without CI for the outcome AMI; perhaps, with a larger sample size, this association would show statistical significance. Anjos-Andrade et al8, between 2000 and 2008, while studying 610 patients with ischemia on EE, found that CI is a marker of severe CAD and ischemia. This finding was similar to that from a prior study by Oliveira et al9, from the same group that performed the first study, in which 4042 patients were followed between 2000 and 2006, and observed that CI is associated with increased frequency of myocardial ischemia during EE, supporting the concept that it is a marker of myocardial ischemia severity. In another study by the same group (Oliveira et al14, carried out from December 2000 to July 2003, with 285 elderly individuals submitted to EE, it was demonstrated that CI was associated with ischemic heart disease and thus, it should not be underestimated or considered physiological in the elderly.
Unlike most studies, no difference was found between the groups regarding the all-cause death outcome. However, it is noteworthy to point out that among the patients who had myocardial infarction or CVD, the death outcome was more frequent among patients with CI, that is, there was a higher cardiovascular mortality in this group.
The study by Kiviniemi et al7 showed that the CI is a powerful predictor of cardiac mortality and provides important information, in addition to ejection fraction, in patients with AMI. Therefore, it suggests that AMI patients should be assessed during the follow-up regarding heart rate behavior and, therefore, considers that the CI is important for risk stratification after myocardial infarction. Similar to a study published by Melzer Dreger in 201020, we concluded that there is an association between the incapacity to increase HR proportionally to exercise and increased mortality in patients with CAD.
Increased cardiovascular mortality and higher incidence of CVD among chronotropic incompetent patients indicate the need for further studies investigating this association, as well as to test hypotheses for possible related mechanisms.
It can be observed that, although CI has well-established clinical implications, many possibilities remain to be investigated. This study shows interesting data, making room for new studies in search of more knowledge about the prognostic implications of CI and the possible use of this predictor in medical practice protocols. One of its limitations was the small number of cardiovascular outcomes in this population.
Chronotropic incompetence was independently associated with the occurrence of cerebrovascular disease in elderly diabetic patients and increased cardiovascular mortality in these patients.
We would like to thank the patients and families for providing clinical data and results of tests and examinations critical to this research.
Conception and design of the research and Analysis and interpretation of the data: Santana JS, Franco Filho JCS, Sá Neto AA, Santana NO, Oliveira JLM; Acquisition of data: Barreto ATF, Melo LD, Oliveira JLM; Statistical analysis: Melo EV; Writing of the manuscript: Santana JS, Franco Filho JCS, Sá Neto AA, Santana NO, Barreto ATF, Melo LD; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Santana JS, Barreto Filho JA, Sousa ACS, Oliveira JLM.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of master submitted by Juliana Silva Santana, from Universidade Federal de Sergipe.
1. Coeli CM, Ferreira LG, Drbal Mde M, Veras RP, Camargo KR Jr, Cascão AM. Mortalidade em idosos por diabetes mellitus como causa básica e associada. Rev. Saúde Pública. 2002;36(2):135-40.
2. Galon MZ, Meireles GC, Kreimer S, Marchiori GG, Favarato D, Almeida JA, et al. Perfil clínico-angiográfico na doença arterial coronariana: desfecho hospitalar com ênfase nos muito idosos. Arq Bras Cardiol. 2010;95(4):442-9.
3. Vittorio TJ, Lanier G, Zolty R, Sarswat N, Tseng CH, Colombo PC, et al. Association between endothelial function and chronotropic incompetence in subjects with chronic heart failure receiving optimal medical therapy. Echocardiography. 2010;27(3):294-9.
4. Akcakoyun M, Emiroglu Y, Pala S, Kargin R, Guler GB, Esen O, et al. Heart rate recovery and chronotropic incompetence in patients with subclinical hypothyroidism. Pacing Clin Electrophysiol. 2010;33(1):2-5.
5. Magrì D, Palermo P, Cauti FM, Contini M, Farina S, Cattadori G, et al. Chronotropic incompentence and functional capacity in chronic heart failure: no role of β -blockers and β -blocker dose. Cardiovasc Ther. 2010;30(2):100-8.
6. Savonen KP, Lakka TA, Laukkanen JA, Rauramaa TH, Salonen JT, Rauramaa R. Usefulness of chronotropic incompetence in response to exercise as a predictor of myocardial infarction in middle-aged men without cardiovascular disease. Am J Cardiol. 2008;101(7):992-8.
7. Kiviniemi AM, Tulppo MP, Hautala AJ, Mäkikallio TH, Perkiömäki JS, Seppänen T, et al. Long-term outcome of patients with chronotropic incompetence after an acute myocardial infarction. Ann Med. 2010;43(1):33-9.
8. Anjos-Andrade FD, Sousa AC, Barreto-Filho JA, Alves EO, Nascimento-Júnior AC, de Santana NO, et al. Chronotropic incompetence and coronary artery disease. Acta Cardiol. 2010;65(6):631-8.
9. Oliveira JL, Góes TJ, Santana TA, Travassos TF, Teles LD, Anjos-Andrade FD, et al. Chronotropic incompetence and a higher frequency of myocardial ischemia in exercise echocardiography. Cardiovasc Ultrasound. 2007;5:38.
10. Kawasaki T, Kaimoto S, Sakatani T, Miki S, Kamitani T, Kuribayashi T, et al. Chronotropic incompetence and autonomic dysfunction in patients without structural heart disease. Europace. 2010;12(4):561-6.
11. Armstrong WF, Pellikka PA, Ryan T, Crouse L, Zoghbi WA. Stress echocardiography: recommendations for performance and interpretation of stress echocardiography. Stress Echocardiography Task Force of the Nomenclature and Standards Committee of the American Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 1998;11(1):97-104.
12. Oliveira JL, Góes TJ, Santana TA, Silva IS, Travassos TF, Teles LD, et al. Exercise stress echocardiography in the identification of coronary artery disease in the elderly with chronotropic incompetence. Arq Bras Cardiol. 2007;89(2):100-6,111-8.
13. Campos-Filho O, Zielinsky P, Ortiz J, Maciel BC, Andrade JL, Mathias W Jr, et al. Diretriz para indicações e utilização da ecocardiografia na prática clínica. Arq Bras Cardiol. 2004;82 Suppl 2:11-34.
14. Oliveira JL, Barreto Fº JA, Oliveira GP, Sousa AC. Ecocardiografia sob estresse físico: experiência clínica e ecocardiográfica de uma década. Rev Bras Ecocardiogr Imagem Cardiovasc. 2011;24(1):51-63.
15. Travassos TF, Sousa AC, Barreto Filho JA, Teles DL, Andrade FD, Junior AC, et al. Isquemia miocárdio investigada com ecocardiografia sob estresse físico em pacientes com incompetência cronotrópica em uso de betabloqueador. Rev Bras Ecocardiogr Imagem Cardiovasc. 2010;23(2):22-30.
16. Gardin JM, Adams DB, Douglas PS, Feigenbaum H, Forst DH, Fraser AG, et al. Recommendations for a standardized report for adult transthoracic echocardiography: a report from the American Society of Echocardiography's Nomenclature and Standards Committee and Task Force for a Standardized Echocardiography Report. J Am Soc Echocardiogr. 2002;15(3):275-90.
17. Secundo PF, Santos BF, Secundo Junior JA, da Silva JB, de Souza AR, Faro GB, et al. Parâmetros clínicos e ecocardiográficos associados a baixo índice cronotrópicos em pacientes não idosos. Arq Bras Cardiol. 2012;98(5):413-20.
18. Bentsen N, Larsen B, Lassin NA. Chronically impaired autoregulation of cerebral blood flow in long-term diabetics. Stroke. 1975;6(5):497-502.
19. Mankovsky BN, Piolot R, Mankovsky OL, Ziegler D. Impairment of cerebral autoregulation in diabetic patients with cardiovascular autonomic neuropathy and orthostatic hypotension. Diabet Med. 2003;20(2):119-26.
20. Melzer C, Dreger H. Chronotropic incompetence: a never-ending story. Europace. 2010;12(4):464-5.
Juliana Silva Santana Av. Jorge Amado, 1500, Edifício Tivoli Residence, apto. 701, Jardins Postal Code 49025-330, Aracaju, SE - Brazil E-mail:
Manuscript received June 06, 2012; revised manuscript June 06, 2012; accepted February 14, 2013.