FUNDAMENTO: Em pacientes com Síndromes Coronarianas Agudas (SCA) sem Supradesnivelamento do Segmento ST (SST), sugere-se que uma série de marcadores (células inflamatórias, hiperglicemia e função renal) é capaz de identificar indivíduos com maior risco para eventos cardiovasculares. OBJETIVO: Avaliar o impacto desses parâmetros laboratoriais em desfechos intra-hospitalares de pacientes com SCA sem SST. MÉTODOS: Foram avaliados prospectivamente 195 pacientes admitidos consecutivamente com SCA sem SST. Foram registrados dados clínicos, demográficos e laboratoriais ao longo do período de internação no hospital, em relação à ocorrência ou não de eventos combinados. RESULTADOS: A idade média foi de 67 ± 12 anos, e 52% eram homens. Na análise da área sob a curva ROC, somente a razão neutrófilo/linfócito (AUC: 70%, IC95%: 56%-82%, p = 0,006) e a creatinina (AUC: 62%, IC95%: 50%-80%, p = 0,03) discriminaram aqueles pacientes com SCA sem SST que apresentaram algum desfecho. Os pacientes que sofreram algum evento adverso durante a internação apresentaram menores contagens de linfócitos (1502 ± 731 / mm³ vs. 2020 ± 862 / mm³; p = 0,002), menores taxas de filtração glomerular (51 ± 27 mL/min vs. 77±34 mL/min; p < 0,001) e maiores níveis séricos de creatinina (2,1 ± 2,7 mg/dL vs. 1,1 ± 1,3 mg/dL; p = 0,047) do que aqueles que tiveram uma hospitalização sem intercorrências. A análise de regressão logística demonstrou que as variáveis que permaneceram como preditores independentes e significativos foram: taxa de filtração glomerular (OR: 1,03; IC95%: 1,00-1,13; p = 0,002), e contagem de linfócitos (OR: 1,02; IC95%: 1,01-1,04; p = 0,03). CONCLUSÃO: A avaliação da função renal e a contagem de linfócitos fornecem uma informação potencialmente útil para a estratificação prognóstica em doentes com SCA sem SST.
IHospital Português
IIEscola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA - Brasil
A SCA sem Supradesnivelamento do Segmento ST (SST) é uma condição de incidência elevada1, e o estabelecimento do risco de futuros eventos é fundamental na avaliação e manejo desses pacientes. Com esse objetivo, diversos marcadores prognósticos foram investigados. Células inflamatórias, hiperglicemia e disfunção renal foram considerados promissores, e são facilmente acessíveis já que fazem parte da avaliação laboratorial inicial.
A presença de leucocitose foi associada com alta mortalidade em pacientes com SCA sem SST2-4. Entretanto, recentemente, aumento na contagem de subpopulações de células brancas foi considerado melhor preditor de eventos adversos que a leucocitose. A presença de neutrofilia está associada com um risco cerca de seis vezes maior de morte5, e com a ocorrência de reinfarto e re-hospitalização por angina6. Uma baixa contagem de linfócitos esteve independentemente associada com mortalidade e Infarto do Miocárdio (IM)7. Um novo marcador, a Razão Neutrófilo/Linfócito (RNL), poderia integrar o risco preditivo desses dois tipos de células brancas em um só fator prognóstico, e ele foi considerado superior à contagem de leucócitos e seus subtipos8,9.
Outra variável potencialmente útil nesse cenário é a determinação da glicemia. Pacientes com SCA, que apresentam hiperglicemia na admissão ao hospital, representam uma população de alto risco10, apresentando maiores taxas de reinfarto, angina recorrente, insuficiência cardíaca e acidente vascular encefálico11, independentemente do diagnóstico de diabete melito12,13.
A disfunção renal também tem sido associada com a ocorrência de eventos adversos em pacientes com SCA em diversos estudos da literatura14-16. Disfunção renal severa esteve associada com um risco quatro vezes maior de óbito intra-hospitalar nesses pacientes14.
Células inflamatórias, níveis glicêmicos e disfunção renal são, desse modo, variáveis que têm merecido destaque na literatura; contudo, poucas dessas pesquisas foram realizadas em nosso meio. O objetivo deste estudo é avaliar a importância dos parâmetros laboratoriais citados previamente na avaliação do prognóstico de pacientes com SCA sem SST em um hospital de referência em cardiologia em Salvador/BA. Um objetivo secundário é determinar se a revascularização invasiva reduz o impacto das variáveis preditoras, quando comparada com a terapia medicamentosa.
Pacientes consecutivos admitidos na Unidade de Emergência e depois internados na Unidade Coronariana do Hospital Português (Salvador/BA) com o diagnóstico de Angina Instável (AI) ou Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) sem SST no período de janeiro a dezembro de 2010 participaram do estudo. Foram incluídos todos aqueles com: dor torácica ou equivalente isquêmico dentro de 48h da admissão, e pelo menos uma das três seguintes características: 1) alterações isquêmicas eletrocardiográficas (inversão de ondas T ou infradesnivelamento do segmento ST); 2) marcadores séricos de necrose miocárdica acima do limite superior de normalidade; ou 3) documentação prévia de doença arterial coronariana. Foram excluídos pacientes com: supradesnivelamento do segmento ST
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa da Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública.
Amostras de sangue para determinação dos níveis glicêmicos, contagem de células inflamatórias e creatinina sérica foram obtidas na apresentação inicial ao pronto-socorro. Os seguintes dados foram avaliados: contagem total de células brancas, neutrófilos, linfócitos e RNL, Glicemia Admissional (GA), creatinina e Taxa de Filtração Glomerular (TFG). Além dessas variáveis, foram também analisados dados demográficos, IM prévio, comorbidades, tabagismo, índice de massa corpórea, a apresentação clínica (AI ou IAM sem SST), a função sistólica do Ventrículo Esquerdo (VE), os níveis de Troponina I (TnI) e CK-MB na admissão ao pronto-socorro, os achados na coronariografia e dados da estratégia de revascularização.
O analisador hematológico CellDyn 3700 foi utilizado para determinação da contagem de leucócitos e seus subtipos. Leucocitose foi definida como uma contagem de leucócitos > 10.000 cel/mL, neutrofilia como uma contagem absoluta de neutrófilos > 7.000 cel/mL, e linfocitopenia como uma contagem absoluta de linfócitos < 1.500 cel / mL. Os pacientes foram divididos em dois grupos de acordo com o valor do RNL: aqueles com RNL > 4,7; e os com RNL
A creatinina foi medida pelo método colorimétrico de Jaffé (Dade-Behring, Newark, Delaware, EUA)17. O
A glicose plasmática foi determinada enzimaticamente pelo método da glicose oxidase (Vitros 250 OrthosClinicalDiagnostics, Rochester, NY)20. Hiperglicemia na admissão foi definida como GA > 200 mg/dL.
O paciente foi considerado diabético, hipertenso ou dislipidêmico se ele confirmou ter sido informado desse diagnóstico previamente, ou se estava em uso de medicação para controle da doença.
A função sistólica do VE foi classificada de acordo com sua fração de ejeção, seguindo as definições preconizadas pela American Society of Echocardiography/European Association of Echocardiography21.
Foi considerada doença coronariana obstrutiva qualquer obstrução
Os desfechos intra-hospitalares estudados foram: IM não fatal, AI recorrente, Fibrilação Atrial (FA) aguda, choque cardiogênico e morte. IM não fatal foi definido como o surgimento de uma onda Q ou elevação da TnI durante hospitalização, apesar de valores normais durante as primeiras 24h. Para pacientes que apresentaram infarto na admissão, um novo pico de CK-MB (maior em 50% do valor anterior e acima do valor normal) foi necessário para o diagnóstico de reinfarto. Um episódio de angina ao repouso foi definido como AI recorrente se um dos seguintes critérios esteve presente: decisão do médico de administrar nitrato sublingual ou iniciar nitrato intravenoso, ou necessidade de angiografia coronariana urgente. Para o diagnóstico de FA aguda durante a internação foi necessário evidência eletrocardiográfica de um ritmo irregular mantido com ausência de ativação atrial, sem histórico médico de fibrilação atrial crônica. Choque cardiogênico foi definido como pressão arterial sistólica (PAS) < 90 mmHg, por no mínimo 30 minutos, ou a necessidade de suporte vasoativo para manter a PAS > 90 mmHg, durante a hospitalização.
A análise estatística foi realizada com pacote SPSS, versão 14,0. Variáveis contínuas são descritas como médias ± desvio padrão, e as variáveis dicotômicas são apresentadas como proporções. Foram utilizados o teste
A associação entre fator prognóstico e desfecho foi determinada utilizando-se análise de regressão logística. As variáveis que apresentaram p < 0,10 foram consideradas em modelo de regressão logística múltipla com eliminação manual. Permaneceram no modelo as variáveis que atingiram significância (p < 0,05).
A capacidade das variáveis em discriminar os indivíduos com maior risco de eventos adversos foi também analisada através da área sob a curva ROC.
Cento e noventa e cinco pacientes foram estudados ao todo. A idade média foi de 67 ± 12 anos, e 52% (n = 102) eram do sexo masculino. Sessenta e nove por cento dos pacientes (n = 134) foram diagnosticados com AI e 31% (n = 61), com IAM sem SST. As características demográficas, clínicas e laboratoriais dos pacientes são mostradas na
Os eventos combinados ocorreram em 16,4% (n = 32) dos indivíduos (
O
De acordo com a análise da curva ROC, tanto a RNL (área sob a curva [AUC]: 70%, IC95%: 56%-82%, p = 0,006) como a creatinina (AUC: 62%, IC95%: 50%-80%, p = 0,03) discriminaram aqueles pacientes com SCA sem SST que apresentaram algum desfecho. A curva da variável glicemia apresentou AUC de 63% (IC95%: 51%-75%), contudo ela foi marginalmente significativa (p = 0,062).
Os valores das AUC das três variáveis são mostrados na
As variáveis contagem de leucócitos, neutrófilos e linfócitos, e TFG também foram analisadas pela curva ROC. Elas, entretanto, não foram capazes de discriminar aqueles indivíduos com maior risco.
Ocorrência dos desfechos em relação às variáveis clínicas e laboratoriais
As características gerais da amostra de acordo com a ocorrência de eventos combinados são mostradas na
A presença de linfocitopenia (OR: 3,1; IC95%: 1,4-6,7; p = 0,006) e RNL > 4,7 (OR: 3,3; IC95%: 1,4-7,6; p = 0,006) foram mais frequentes naqueles pacientes que sofreram algum desfecho. Em contrapartida, a presença de leucocitose, neutrofilia e hiperglicemia não apresentou significância estatística. A ocorrência de eventos adversos hospitalares foi mais frequente nos pacientes com idade maior que 65 anos, 75 vs. 54,6% (OR: 2,49; IC95%: 1,06-5,88; p = 0,049), em comparação com aqueles sem intercorrências.
Não houve diferenças significativas entre os dois grupos de pacientes, com relação a: frequência de fatores de risco para doença arterial coronariana e comorbidades, da função sistólica de VE, e nas médias das dosagens de CK-MB e TnI.
Dessa forma, as variáveis consideradas preditoras na análise univariada foram: contagem de linfócitos, como variável contínua e categórica, RNL > 4,7, níveis séricos de creatinina, TFG, e idade superior a 65 anos.
A
Entraram no modelo de regressão logística aquelas variáveis que apresentavam p < 0,10, ou relevância clínica já bem documentada. Foram então selecionadas a partir da análise univariada as seguintes variáveis: idade maior que 65 anos, contagem de linfócitos e RNL como variáveis contínuas, e TFG.
A análise de regressão logística demonstrou que as variáveis que permaneceram como preditores independentes e significativos de aumento de mortalidade e dos outros eventos clínicos foram: TFG (OR: 1,03; IC95%: 1,00-1,13; p = 0,002), e contagem de linfócitos (OR: 1,02; IC95%: 1,01-1,04; p = 0,03).
A análise secundaria do estudo foi avaliar se a revascularização invasiva reduz o impacto das variáveis preditoras nos desfechos intra-hospitalares de pacientes com SCA sem SST.
Os doentes que foram submetidos a revascularização invasiva e tinham TFG < 60 mL/min tiveram taxa de eventos adversos semelhantes aos pacientes com disfunção renal conduzidos com terapia medicamentosa (44% vs. 56%; p = 0,37; respectivamente). De modo similar, a revascularização invasiva não esteve associada com menor risco de desfechos, quando comparada com o tratamento clínico, em pacientes com linfopenia (41% vs. 59%; p = 0,56; respectivamente).
Neste estudo, TFG foi considerada determinante independente de eventos adversos intra-hospitalares em pacientes com SCA sem SST. Recentemente, vários estudos prospectivos demonstraram que reduções na TFG estão associadas com pior prognóstico em várias situações clínicas. Em pacientes com AI e IAM sem SST, a disfunção renal foi preditor de mortalidade hospitalar14, em 30 dias16, e em 7 meses15. No registro GRACE, reduções moderadas e severas da TFG representaram um risco duas e quatro vezes maior de óbito, respectivamente22.
O mecanismo pelo qual diminuições na TFG estão associadas com maior risco cardiovascular provavelmente está relacionado às alterações hemodinâmicas e metabólicas, como anemia, alterações na coagulação, proteinúria e homocisteinemia, observadas nessa condição23. Além disso, na maioria dos estudos, reduções na TFG estão relacionadas com maior frequência de fatores de risco para DCV14,15,24, que individualmente poderiam conferir maior risco de eventos adversos em pacientes com SCA.
Elevações nos níveis séricos de creatinina estiveram relacionados com maior risco de eventos adversos nesse estudo (
Dessa forma, a avaliação da função renal, tanto pela creatinina sérica como pela TFG, parece fornecer uma informação valiosa para a estratificação do risco intra-hospitalar em doentes com SCA sem SST.
A contagem de linfócitos também esteve, no modelo multivariado, associada a um risco aumentado de desfechos. Já foi bem documentado que a inflamação tem um papel crucial na aterotrombose. Para fins prognósticos, as pesquisas clínicas concentram-se sobre a contagem de leucócitos como um todo, neutrófilos, e proteína C-reativa. Entretanto, pouco se sabe sobre o papel dos linfócitos, os quais desempenham função importante no controle do sistema inflamatório e na fisiopatologia da DAC. Núñez e cols.7 constataram que em pacientes com AI, somente linfócitos, dentre os subtipos de células brancas, estiveram associados com morte e IM durante um
Ainda não foi elucidado se essa associação é causal ou representa apenas um marcador de lesão miocárdica e microvascular. A explicação mais aceita é que a linfocitopenia é reflexo de um estresse agudo, secundária à liberação de cortisol7. Em um modelo alternativo, na SCA, o sistema imune seria agudamente desregulado, provocando perda de células T regulatórias, e um consequente estado pró-inflamatório, com liberação de citocinas e deslocamento de monócitos e neutrófilos para o local em isquemia27.
Neste trabalho, constatamos que a contagem total de células brancas e a contagem de neutrófilos não foram capazes de discriminar aqueles pacientes com maior risco de eventos adversos. Leucocitose e neutrofilia foram associadas com maior risco de morte em SCA2-5. Em contrapartida, no estudo de Cannon e cols.28, essa relação só foi verdadeira em pacientes infartados; naqueles com AI, essa relação não atingiu significância estatística. Lloyd-Jones e cols.29 relataram que em pacientes com AI, leucocitose não esteve associada com desfechos intra-hospitalares, incluindo angina recorrente, IM e revascularização. Em uma população de 71 pacientes com AI, uma baixa contagem de linfócitos esteve relacionada com um risco alto de futuros eventos cardíacos30. Não houve associação entre a contagem de células brancas ou de neutrófilos com os eventos. De forma similar, Núñez e cols.7 demonstraram que em pacientes com dor torácica aguda, ECG não diagnóstico e sem elevação de troponinas, além de linfócitos, nenhuma outra subpopulação de leucócitos foi associada com IM ou morte. De acordo com esses dados, a contagem de células brancas e de neutrófilos parece não ser um bom marcador de prognóstico em pacientes com AI. Nessa população, a contagem de linfócitos provavelmente identifica melhor aqueles com maior risco.
No presente estudo, 69% dos pacientes (mais de dois terços da amostra) foram diagnosticados com AI, o que pode justificar os resultados encontrados. Além disso, devido ao tamanho relativamente modesto da amostra, talvez o estudo apresente um poder limitado para detectar uma associação entre leucocitose e neutrofilia e os desfechos.
Neste estudo, observamos que os enfermos que apresentaram elevação da RNL tiveram maior proporção de complicações, com p tendendo a significância (p = 0,07). Os doentes com RNL > 4,7 apresentaram risco cerca de duas vezes maior de sofrer os desfechos combinados (p = 0,006 na análise univariada). Concordando com esses resultados, na análise da curva ROC, a RNL também foi um preditor dos eventos intra-hospitalares. Já foi demonstrado previamente que essa variável está independentemente relacionada com pior prognóstico em curto e longo prazos em todas as manifestações da SCA8,9. No nosso estudo, entretanto, a associação entre RNL e desfechos perdeu significância quando foi adicionada na análise multivariada.
Com relação à GA, os pacientes que sofreram alguma complicação tiveram uma glicemia média mais elevada que aqueles que tiveram uma hospitalização sem intercorrências; contudo, essa relação não foi significativa. Na curva ROC, a GA também não foi capaz de discriminar os pacientes de maior risco. Os resultados deste estudo são divergentes com a literatura, que demonstrou consistentemente que hiperglicemia aguda é um importante marcador no contexto da SCA10,12,13. Pacientes com GA elevada apresentam um risco de óbito maior em 22% que pacientes normoglicêmicos31. Ishihara e cols.11 demonstraram que para mortalidade hospitalar, a hiperglicemia na admissão é um marcador de risco mais forte que história prévia de DM. Müdespacher e cols.10 constataram que a cada acréscimo de 1 mmol/L na GA foi acompanhada de um aumento de 8% no risco de óbito intra-hospitalar. A diferença entre os nossos resultados e a dos estudos citados antes se deve provavelmente ao pequeno tamanho da população; contudo, não podemos excluir que as diferenças entre essas populações possam também interferir nos resultados.
As diretrizes recentes apoiam a estratégia intervencionista (realização de coronariografia e intervenção tão logo quanto possível, idealmente dentro de 24 horas da admissão) para reduzir a isquemia recorrente em pacientes de risco intermediário ou alto com SCA sem SST32. Entretanto, em alguns subgrupos de alto risco, como os pacientes muito idosos, com disfunção renal ou com insuficiência cardíaca, ainda é controverso o benefício da revascularização invasiva precoce. Diversas variáveis foram associadas com pior prognóstico nesse contexto, mas poucas têm também implicações terapêuticas.
Pacientes com função renal deteriorada são menos propensos a receber terapias reconhecidas em melhorar a evolução durante hospitalização por SCA22. Além disso, esses enfermos são frequentemente excluídos de estudos clínicos controlados randomizados33, ou representam uma pequena porcentagem de pacientes em estudos observacionais34. Dessa forma, permanece incerto se esses pacientes têm beneficio prognóstico maior quando manejados com a revascularização invasiva em adição a terapia medicamentosa. Naqueles com disfunção renal grave ou diálise, a estratégia intervencionista parece ser prejudicial35.
Até o momento, apenas um estudo avaliou as implicações terapêuticas da linfopenia em doentes com SCA sem SST. Núñez e cols.36 demonstraram que uma baixa contagem de linfócitos é um marcador de pacientes com SCA sem SST de alto risco, e a estratégia intervencionista nesse contexto reduz o risco de IM não fatal em longo prazo (três anos). Os autores sugerem que a disponibilidade e o baixo custo desse biomarcador o tornam uma ferramenta promissora na estratificação de risco e escolha da estratégia de revascularização desses pacientes.
No presente estudo, a revascularização invasiva não reduziu o risco conferido pela disfunção renal ou linfopenia, quando comparada com a terapia medicamentosa.
Este trabalho apresenta algumas limitações. Além do tamanho da amostra, este foi um estudo unicêntrico; assim, seus resultados podem não ser completamente estendidos para outras populações. Além disso, este é um estudo observacional, e as estratégias terapêuticas não foram randomizadas, o que poderia levar a um viés de seleção.
Em conclusão, o principal achado deste estudo é que a estimativa da função renal e a contagem de linfócitos são preditores independentes de eventos adversos intra-hospitalares na nossa população de pacientes com SCA sem SST.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi financiado pelo Programa PIBIC/Bahiana.
Este artigo é parte do trabalho de conclusão de curso de Jessica Carolina Matos D´Almeida Santos pela Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública.
Jessica DAlmeida Santos Cond Jardim Piatã, Q2 L2 CEP 41650-200, Salvador, BA - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 13/06/12, revisado em 12/12/12, aceito em 17/12/12.
BACKGROUND: In patients with acute coronary syndromes (ACS) without ST segment elevation (SSE), it is suggested that a series of markers (inflammatory cells, hyperglycemia and renal function) can identify individuals with increased risk for cardiovascular events. OBJECTIVE: To evaluate the impact of these laboratory parameters on intra-hospital outcomes of patients with ACS with no SSE. METHODS: We prospectively evaluated 195 patients consecutively admitted with ACS with no SSE. Demographic and clinical laboratory data were recorded during the course of the hospitalization period in relation to the occurrence of combined events. RESULTS: Mean age was 67 ± 12 years, and 52% were men. In analyzing the area under the ROC curve, only neutrophil/lymphocyte ratios (AUC: 70%, CI 95% 56%-82%, p = 0.006) and creatinine (AUC: 62%, CI 95% 50%-80%, p = 0.03) discriminated those patients with ACS with no SSE who presented an adverse outcome. The patients who suffered an adverse event during hospitalization had lower lymphocyte counts (1502 ± 731/mm ³ vs. 2020 ± 862/mm³; p = 0.002), lower glomerular filtration rates (51 ± 27 mL / min vs. 77 ± 34 mL/min; p < 0,001) and higher serum creatinine levels (2.1 ± 2.7 mg/dL vs. 1.1 ± 1.3 mg/dL; p = 0.047) than those who progressed through hospitalization without incident. The logistic regression analysis showed that variables remaining as independent and significant predictors were: glomerular filtration rate (OR: 1.03; CI 95%: 1.00 - 1.13, p = 0.002), and lymphocyte count (OR: 1.02; CI95%: 1.01 to 1.04, p = 0.03). CONCLUSION: Assessment of renal function and lymphocyte count provide potentially useful information for the prognostic stratification in patients with ACS with no SSE (Arq Bras Cardiol. 2013; [online].ahead print, PP.0-0).
IHospital Português
IIEscola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA - Brasil
Mailing Address
Acute coronary syndromes (ACS) without ST segment elevation (SSE) is a condition of high incidence1, and the establishment of the risk of future events is critical in the evaluation and management of these patients. With this objective in mind, several prognostic markers were investigated. Inflammatory cells, hyperglycemia and renal insufficiency were considered promising and are easily accessible, since they are already part of the initial laboratory evaluation.
The presence of leukocytosis was associated with high mortality in patients with ACS without SSE2-4. Recently, however, an increase in the count of subpopulations of white cells was considered a better predictor of adverse events than leukocytosis. The presence of elevated neutrophils is associated with a risk of death about six times higher 5, and with the occurrence of reinfarction and rehospitalization for angina6. A low lymphocyte count was independently associated with mortality and myocardial infarction (MI)7. A new marker, the neutrophil/lymphocyte ratio (NRL), could integrate the predictive risk of these two types of white cells into a single prognostic factor, and it was considered superior to leukocyte count and its subtypes8,9.
Another potentially useful variable in this scenario is the determination of glucose. Patients with ACS who have hyperglycemia on admission to hospital represent a high-risk population10, experiencing higher rates of reinfarction, recurrent angina, heart failure and cerebral vascular accident (stroke)11, regardless of diagnosis of diabetes mellitus12, 13.
Renal insufficiency has also been associated with the occurrence of adverse events in patients with SCA in several studies14-16. Severe renal insufficiency was associated with a four-fold higher intra-hospital risk of death in these patients14.
Therefore, inflammatory cells, glucose levels and renal insufficiency are variables that have been highlighted in the literature; however, few of these studies have been carried out in our area. The objective of this study is to evaluate the importance of the previously mentioned laboratory parameters in assessing the prognosis of patients with ACS without SSE in a referral hospital for cardiology in Salvador, Bahia, Brazil. A secondary objective is to determine if invasive revascularization reduces the impact of predicting variables, compared with drug therapy.
Consecutive patients admitted to the Emergency Ward and thereafter admitted to the Coronary Care Unit of the Hospital Português (Salvador, Bahia, Brazil) with a diagnosis of unstable angina (UA) or acute myocardial infarction (AMI) without SSE, from January to December 2010, participated in the study. We included those patients with chest pain or equivalent ischemic condition within 48 hours of admission and at least one of the three following characteristics: 1) ischemic electrocardiographic changes (T-wave inversion or ST segment depression), 2) serum markers of myocardial necrosis above the upper limit of normal, and/or 3) documentation of prior coronary artery disease. We excluded patients with: ST-segment elevation
This study was approved by the Ethics and Research Committee of Bahia School of Medicine and Public Health (
Blood samples for determination of blood glucose levels, inflammatory cell counts and serum creatinine were obtained at initial presentation to the emergency ward. The following data were evaluated: total white blood cell count, neutrophils, lymphocytes and NRL, blood glucose on hospital admission (GA), creatinine and glomerular filtration rate (GFR). Besides these variables, demographic data were also analyzed, as well as information regarding previous MI, comorbidities, smoking, body mass index (BMI), clinical presentation (UA or AMI without SSE), systolic function of the left ventricle (LV), levels of Troponin I (Tnl) and CK-MB upon admission to the emergency ward, findings from coronarography and data from the revascularization strategy utilized.
The CellDyn 3700 hematology analyzer was used to determine the leukocyte count and its subtypes. Leukocytosis was defined as a leukocyte count > 10,000 cells/mL, neutrophilia as an absolute neutrophil count > 7000 cells/mL, and lymphocytopenia as an absolute lymphocyte count <1500 cells / mL. The patients were divided into two groups according to the value of the NRL: those with NRL > 4.7, and those with NRL
Creatinine was measured by the Jaffé colorimetric method (Dade-Behring, Newark, Delaware, USA)17. Creatinine clearance was calculated through Cockcroft-Gault's formula, defined as [(140- age) x weight kg x (0.85 if female)/ (72 x serum creatinine mg/dL)]18. Renal function was classified according to the definitions of the Kidney Disease Outcome Quality Initiative19.
Plasma glucose was determined enzymatically by the glucose oxidase method (Vitros 250 OrthosClinicalDiagnostics, Rochester, NY)20. Hyperglycemia upon admission was defined as GA > 200 mg/dL.
The patient was considered diabetic, hypertensive or dyslipidemic if he confirmed having been informed of this diagnosis beforehand, or was using medication to control the disease.
The left ventricular systolic function was classified according to its ejection fraction, following the definitions recommended by the American Society of Echocardiography/European Association of Echocardiography21.
Obstructive coronary disease was considered any obstruction
The intra-hospital outcomes studied were: non-fatal MI, recurrent UA, acute atrial fibrillation (AF), cardiogenic shock and death. Non-fatal MI was defined as the appearance of a Q wave or elevation of TnI during hospitalization, despite normal values during the first 24 hours. For patients who presented infarction at admission, a new peak CK-MB (greater than 50% than the previous value and above the normal value) was required for the diagnosis of reinfarction. An episode of angina at rest was defined as recurrent UA if one of the following criteria was present: physician's decision to administer sublingual nitrate or start intravenous nitrate, or need for urgent coronary angiography. For the diagnosis of acute AF during hospitalization, electrocardiographic evidence of an irregular rhythm maintained without atrial activation with no medical history of chronic atrial fibrillation was necessary. Cardiogenic shock was defined as systolic blood pressure (SBP) < 90 mmHg for at least 30 minutes, or the need for vasoactive support to maintain SBP > 90 mmHg during hospitalization.
Statistical analysis was performed with the SPSS program, version 14.0. Continuous variables are described as averages ± standard deviation, and the dichotomous variables are presented as proportions. We used the Student
The association between prognostic factor and outcome was determined using logistic regression analysis. The variables that presented p < 0.10 were considered in the multiple logistic regression model with manual deletion. Variables that remained in the model achieved significance (p < 0.05).
The ability of the variables to discriminate individuals at higher risk of adverse events was also assessed through the area under the ROC curve.
One hundred and ninety-five patients were studied in all. Mean age was 67 ± 12 years, and 52% (n = 102) were male. Sixty-nine percent of patients (n = 134) were diagnosed with UA and 31% (n = 61) with AMI without SSE. The demographic, clinical and laboratory characteristics of the patients are shown in
The combined events occurred in 16.4% (n = 32) of the individuals (
According to ROC curve analysis, both NRL (area under the curve [AUC]: 70%, CI 95% 56%-82%, p = 0.006) and creatinine (AUC: 62%, CI 95% 50%-80%, p = 0.03) discriminated those patients with ACS with no SSE who presented an outcome. The curve of the glucose variable showed an AUC of 63% (95% CI: 51%-75%); however, it was only marginally significant (p = 0.062).
The AUC values of the three variables are shown in
The variables of leukocytes, neutrophil and lymphocyte count, and GFR were also analyzed by the ROC curve. However, they were not found to be capable of discriminating those individuals at greatest risk.
The general characteristics in accordance with the occurrence of combined events are shown in
Lymphocytopenia (OR: 3.1; CI95%: 1.4-6.7; p = 0.006) and NRL > 4.7 (OR: 3.3; CI 95%: 1.4 to 7.6, p = 0.006) were more frequent in patients who had suffered an adverse outcome. In contrast, the presence of leukocytosis, neutrophilia and hyperglycemia was not statistically significant. The occurrence of adverse hospital events was more frequent in patients older than 65 years of age 75% vs. 54.6% (OR: 2.49; CI 95%: 1.06 to 5.88, p = 0.049) in comparison with those without complications.
There were no significant differences between the two patient groups with respect to: frequency of risk factors for coronary artery disease and comorbidities, left ventricular systolic function, and average CK-MB and Tnl values.
Thus, variables considered predictive in the univariate analysis were: lymphocyte count as a continuous and categorical variable, NRL > 4.7, serum creatinine levels, GFR and age greater than 65 years.
Those variables that had
The logistic regression analysis showed that the variables remaining as independent and significant predictors of increased mortality and of other clinical events were: GFR (OR: 1.03; CI 95%: 1.00 - 1.13, p = 0.002), and lymphocyte count (OR: 1.02; CI 95%: 1.01 to 1.04, p = 0.03).
A secondary interest of the study was to assess whether invasive revascularization reduces the impact of predictive variables on intra-hospital outcomes of patients with ACS but without SSE.
Patients who underwent invasive revascularization and had a GFR < 60 mL/min had a rate of adverse events similar to those patients with renal insufficiency who were offered drug therapy (44% vs. 56%, p = 0.37, respectively). Similarly, non-invasive revascularization was not associated with a lower risk of outcomes when compared with clinical treatment in patients with lymphopenia (41% vs. 59%, p = 0.56, respectively).
In this study, GFR was considered a determining factor independent of intra-hospital adverse events in patients with ACS but without SSE. Recently, several prospective studies have demonstrated that reductions in GFR are associated with worse prognosis in various clinical situations. In patients with UA and AMI without SSE, renal insufficiency was a predictor of hospital mortality14 within 30 days16, and within 7 months15. In the GRACE study, moderate and severe reductions of GFR represented a two-fold risk and a four-fold risk of death, respectively22.
The mechanism by which a reduced GFR is associated with increased cardiovascular risk is probably related to the hemodynamic and metabolic changes, such as anemia, clotting alterations, proteinuria and homocysteinemia observed in this condition23. In addition, in most of the studies, reductions in GFR are related to a higher frequency of risk factors for DCV14,15,24, which by itself could pose a higher risk of adverse events in patients with ACS.
Elevations in serum creatinine levels were associated with an increased risk of adverse events in this study (
Thus, assessment of renal function, both by serum creatinine and by the GFR, seems to provide valuable information for intra-hospital risk stratification in patients with ACS without SSE.
In the multivariate model, the lymphocyte count was also associated with an increased risk of adverse outcomes. It has been well documented that inflammation plays a crucial role in atherosclerosis. For prognostic purposes, clinical research has focused on the leukocyte count as a whole, as well as neutrophils and C-reactive protein. However, little is known about the role of lymphocytes, which play an important role in controlling the inflammatory system and the pathophysiology of CAD (coronary artery disease). Núñez et al7 found that in patients with UA, only lymphocytes, among the subtypes of white blood cells, were associated with death and MI during a follow-up period of five years. Dragu et al6 in a study of 1307 patients with MI (68% had ST elevation), reported that lymphocytopenia was independently associated with mortality in the long term. Horne et al26 extended these results to patients with both stable and unstable angina.
It has not yet been explained whether this association is causal or is simply a marker of myocardial and microvascular injury. The most accepted explanation is that lymphocytopenia reflects acute stress, secondary to release of cortisol7. In an alternative model, in ACS, the immune system would be acutely deregulated, causing loss of regulatory T-cells and a consequent pro-inflammatory condition, with the clearance of cytokines and dislocation of monocytes and neutrophils to the ischemic site27.
In this study, we found that the total white cell count and the total count of neutrophils were not able to discriminate those patients with increased risk of adverse events. Leukocytosis and neutrophilia were associated with an increased risk of death in ACS2-5. On the other hand, in Cannon et al.'s study28, this relationship was only true in infarcted patients; in those with UA, this relationship did not reach statistical significance. Lloyd-Jones et al29 reported that in patients with UA, leukocytosis was not associated with intra-hospital outcomes, including recurrent angina, MI and revascularization. In a population of 71 patients with UA, a low lymphocyte count was associated with a high risk of future cardiac events30. There was no association between the white cell count or neutrophil count with the events. Similarly, Nuñez et al7 demonstrated that in patients with acute chest pain, non-diagnostic ECG and no elevation of troponin, no other subpopulation of leukocytes was associated with myocardial infarction or death, including lymphocytes. ccording to these data, the white cell count and neutrophil count appear to be good prognostic markers in patients with UA. In this population, the lymphocyte count probably best identifies those at greatest risk.
In this study, 69% of the patients (more than two-thirds of the sample) were diagnosed with UA, which may explain the results found. Furthermore, due to the relatively small sample size, the study may have limited power to detect an association between leukocytosis and neutrophilia and outcomes.
In this study, we found that the patients who had a high NRL had a higher proportion of complications, with p tending towards significance (p = 0.07). The patients with NRL > 4.7 presented approximately a two-fold risk of suffering combined outcomes (p = 0.006 in univariate analysis). In agreement with these results, in the ROC curve analysis, the NRL was also a predictor of intra-hospital events. It has been shown previously that this variable is independently associated with a worse prognosis in the short and long term in all manifestations of ACS8,9. In our study, however, the association between NRL and outcomes lost significance when it was added to the multivariate analysis.
With respect to the GA, the patients who suffered a complication had average blood glucose higher than those who had no complications during hospitalization; however, this relationship was not significant. In the ROC curve, the GA was not capable of discriminating the patients at higher risk. The results of this study are divergent with the literature, which consistently showed that acute hyperglycemia is an important marker in the context of ACS10,12,13. Patients with high GA present a 22% higher death risk than normoglycemic patients31. Ishihara et al11 showed that, in terms of hospital mortality, hyperglycemia upon admission is a more important risk marker than a previous history of diabetes mellitus. Müdespacher et al10 found that for each increase of GA by 1 mmol/L, there was an 8% increase in the risk of intra-hospital death. The difference between our results and the studies mentioned here is probably due to the small size of the study population; however, we cannot exclude that the differences between these populations may also interfere in the results.
Recent guidelines support the interventionist strategy (coronary angiography and intervention as soon as possible, ideally within 24 hours of admission) to reduce recurrent ischemia in patients of intermediate or high risk with ACS without SSE32. However, in some high-risk subgroups, such as the very old, with renal insufficiency or with cardiac insufficiency, the benefit of early invasive revascularization remains controversial. Several variables were associated with a worse prognosis in this context, but a few also have therapeutic implications.
Patients with impaired renal function are less likely to receive therapies known to improve evolution of ACS during hospitalization22. In addition, these patients are often excluded from randomized controlled clinical studies33, or represent only a small percentage of patients in observational studies34. Thus, it remains uncertain if these patients have a better prognosis when managed with invasive revascularization in addition to drug therapy. In those with severe renal insufficiency or on dialysis, the interventionist strategy seems to be harmful 35.
To date, only one study evaluated the therapeutic implications of lymphopenia in patients with ACS without SSE. Núñez et al36 demonstrated that a low lymphocyte count is a marker of high risk for patients with ACS without SSE, and the interventionist strategy in this context reduces the risk of non-fatal MI in the long term (three years). The authors suggest that the availability and low cost of this biomarker make it a promising tool for risk stratification and in choosing a revascularization strategy for these patients.
In the present study, invasive revascularization did not reduce the risk conferred by renal insufficiency or lymphopenia, compared with drug therapy.
This study has some limitations. Besides the sample size, this was a single-center study, thus its results cannot be fully extended to other populations. Moreover, this is an observational study and therapeutic strategies were not randomized, which could lead to a selection bias.
In conclusion, the main finding of this study is that the estimation of renal function and lymphocyte count are independent predictors of intra-hospital adverse events in our patient population with ACS without SSE.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was funded by PIBIC/Bahiana.
This article is part of Jessica Carolina Matos D´Almeida graduation final project at Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública.