FUNDAMENTO: Hiperglicemia na fase aguda do infarto do miocárdio é importante fator prognóstico. Entretanto, sua fisiopatologia não está completamente elucidada. OBJETIVO: Analisar simultaneamente correlação entre hiperglicemia e marcadores bioquímicos relacionados ao estresse,metabolismo glicídico e lipídico, coagulação, inflamação e necrose miocárdica. MÉTODOS: Oitenta pacientes com infarto agudo do miocárdio foram incluídos prospectivamente. Os parâmetros analisados foram: glicose, hormônios do estresse (cortisol e norepinefrina), fatores do metabolismo glicídico [hemoglobina glicada (HbA1c), insulina], lipoproteínas (colesterol total, LDL, HDL, LDL eletronegativa minimamente modificada e adiponectina), glicerídeos (triglicérides, VLDL e ácido graxo), fatores da coagulação (fator VII, fibrinogênio,inibidor do ativador do plasminogênio-1), inflamação (proteína C reativa ultrassensível) e necrose miocárdica (CK-MB e troponina). Variáveis contínuas foram convertidas em graus de pertinência por intermédio de lógica fuzzy. RESULTADOS: Houve correlação significativa entre hiperglicemia e metabolismo glicídico (p < 0,001), lipoproteínas (p = 0,03) e fatores de necrose (p = 0,03). Na análise multivariada, somente metabolismo glicídico (OR = 4,3; IC = 2,1-68,9 e p < 0,001) e necrose miocárdica (OR = 22,5; IC = 2-253 e p = 0,012) mantiveram correlação independente e significativa.Para análise da influência da história de diabetes mellitus , modelo de regressão, incluindo somente pacientes sem diabetes mellitus foi desenvolvido, e os resultados não alteraram. Finalmente, no modelo ajustado para idade, sexo e variáveis clínicas(história de diabetes mellitus, hipertensão arterial e dislipidemia), três variáveis mantiveram associação significativa e independente com hiperglicemia: metabolismo glicídico (OR = 24,1; IC = 4,8-122,1 e p < 0,001) necrose miocárdica (OR = 21,9; IC = 1,3-360,9 e p = 0,03) e história de DM (OR = 27, IC = 3,7-195,7 e p = 0,001). CONCLUSÃO: Marcadores do metabolismo glicídico e necrose miocárdica foram os melhores preditores de hiperglicemia em pacientes com infarto agudo do miocárdio.
Instituto do Coração (InCor) - Hospital da Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal de São Paulo; Divisão de Endocrinologia e Metabolismo do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, SP - Brasil
O primeiro estudo que avaliou a prevalência de glicosúria em pacientes com infarto agudo do miocárdio (IAM), sem diabetes mellitus (DM) foi publicado em 19311. Desde então, muitos outros têm demostrado a importância da hiperglicemia (HG) nos pacientes com IAM a curto2-6 e longo prazo7-9. Além disso, os níveis glicêmicos são preditores do remodelamento ventricular após IAM10.
Entretanto, não há consenso na literatura médica sobre a definição de hiperglicemia durante as síndromes coronarianas agudas, e publicações recentes sugerem que múltiplas dosagens durante a hospitalização podem acrescentar informações prognósticas para essa população11. Outra controvérsia é sobre o tratamento intensivo da HG, em que algumas publicações demonstram benefício12,13enquanto outras não14-16.
Finalmente, pouco é descrito sobre os mecanismos envolvidos no aumento da mortalidade relacionada à HG durante o IAM, com a maioria dos estudos correlacionando a HG com somente uma das diversas variáveis que podem explicar a elevação dos níveis glicêmicos. Assim, o objetivo principal deste estudo é analisar simultaneamente, na mesma população, a glicemia com marcadores bioquímicos relacionados ao sistema hormonal de estresse, metabolismo glicídico e lipídico, coagulação, inflamação e à necrose miocárdica. Parte deste estudo foi publicada como resumo em congresso17.
Foram incluídos prospectivamente 80 pacientes com IAM (idade média de 60,5 anos; 81% sexo masculino), admitidos na unidade coronariana de um hospital terciário.
Critérios de inclusão: pacientes com IAM com ou sem supradesnivelamento do segmento ST com intervalo entre o início da dor e inclusão no estudo de 24-48h.
Critérios de exclusão: pacientes com idade < 21, ou > 80 anos, uso prévio de corticoide, doença inflamatória conhecida, insuficiência renal crônica (clearence de creatinina
As amostras de sangue foram colhidas em jejum, 24-48h do início da dor e os seguintes parâmetros (e valores de referência) foram avaliados: glicose (70-100 mg/dL), cortisol (7,3-24,7 ;µg ;/ ;dL), norepinefrina (40-268 pg ;/ ;mL), HbA1c (< ;6,1%), insulina (2,3-26,4 µU/ml), ácido graxo não esterificado (NEFA) (0,1-0,6 mEq/L), fator VII da coagulação (50-150%) e proteína C reativa ultrassensível (PCRus) (< ;5mg/L). Adicionalmente, dosagens lipídicas e de marcadores de necrose miocárdica foram determinadas de acordo com a rotina dos pacientes com IAM e os valores de referência são: colesterol total (< 200 mg/dL), lipoproteína de baixa densidade (LDL) (< 100 mg/dL), lipoproteína de alta densidade (HDL) (> 40 mg/dL para homens e > 50 mg ;/ ;dL para mulheres), lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL) (sem referência), triglicérides (< 150 mg/dL), fração MB da creatinofosfoquinase (CK-MB) (< 4 ng/mL) e troponina I (< ;0,1 ng/mL).
LDL minimamente modificada eletronegativa [LDL (-)], anticorpo anti-LDL(-), adiponectina, inibidor do ativador do plasminogêncio (PAI-1) e fibrinogênio não possuem valor de referência, e as dosagens foram comparadas entre grupos com e sem hiperglicemia.
Glicose, colesterol total, HDL, LDL e triglicérides foram determinados por meio de método enzimático no analisador Cobas Integra 700 (Roche, Alemanha). PCRus foi medida por ensaio imunoturbimétrico (Roche). A dosagem da HbA1c foi feita no analisador Hitachi 902 (Roche). VLDL foi calculado. Cortisol e insulina foram analisados com kits AutoDELFIA (PerkinElmer, Finlândia). Norepinefrina foi medida com cromatografia líquida de alta performance. LDL (-) e anticorpos contra LDL (-) foram determinados com ELISA19. Para dosagem do NEFA foi usado kit HR Series NEFA C (Wako, Japão). Fator VII da coagulação foi dosado com kit AMAX (Trinity, Estados Unidos). O kit LINCOplex Human Disease Panel I foi usado para dosagem simultânea da adiponectina e PAI-1 e SINGLEplex human cardiovascular disease (LINCO, Estados Unidos) foram usados para medir o fibrinogênio.
DM: DM conhecido, sob tratamento com dieta, hipoglicemiante oral, ou insulina.
IAM: típico aumento com queda gradual (troponina), ou aumento com redução mais rápida (CK-MB) de marcadores de necrose miocárdica com no mínimo um dos seguintes itens: sintomas de isquemia, desenvolvimento de onda Q patológica no eletrocardiograma, alterações sugestivas de presença de isquemia no eletrocardiograma (supra ou infradesnivelamento do segmento ST), ou intervenção em artéria coronária20
Hiperglicemia: glicemia
Variáveis contínuas são apresentadas como médias (± DP) ou medianas (percentis 25-75%) e as categóricas como números (proporções).
Análise univariada: regressão não linear, qui-quadrado e teste de Kruskal Wallis foram usados quando indicados.
Análise multivariada: convertemos os valores originais das variáveis contínuas em graus de pertinência por meio da utilização dos princípios da lógica fuzzy. Assim, com a curva ROC, foram calculados os valores de sensibilidade e especificidade das variáveis para glicemia
Assim podem-se associar as variáveis nos seus grupos originais com sete domínios:
1 - Sistema hormonal de estresse: cortisol e norepinefrina.
2 - Metabolismo glicídico: HbA1c e insulina.
3 - Lipoproteínas: colesterol total, LDL, HDL, LDL (-), anticorpo anti LDL (-), adiponectina.
4 - Glicerídeos: triglicérides, VLDL (uma vez que triglicérides é seu maior componente) e NEFA.
5 - Coagulação: fator VII coagulação, PAI-1 e fibrinogênio.
6 - Inflamação: PCRus.
7 - Necrose miocárdica: CK-MB e troponina.
Foram criadas médias ponderais com base dos valores fuzzy para soma e produto da sensibilidade e especificidade. Então, novamente utilizando curva ROC, selecionou-se o valor de corte para os sete grupos de variáveis, categorizando-se os mesmos.
Análises univariadas foram feitas por meio de qui-quadrado e multivariada por regressão logística binominal.
Diferenças foram consideradas estatisticamente significativas com p < 0,05. Dados foram analisados usando programa estatístico SPSS, versão 19.0 para Windows.
O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de ética desta instituição, em consoante à Declaração de Helsinki e o termo de consentimento livre e esclarecido foi obtido de cada participante.
Características basais da população, medicações e terapia invasiva utilizada durante a hospitalização estão especificadas na
Como demonstrado na
A correlação entre hiperglicemia e os sete domínios: sistema hormonal de estresse, metabolismo glicídico, lipoproteínas, glicerídeos, coagulação, inflamação e necrose miocárdica são apresentados na
Na análise multivariada, incluindo os sete domínios de variáveis, somente metabolismo glicídico e necrose miocárdica mantiveram correlação significativa e independente com a hiperglicemia (
Para analisar a influência da história do DM nos resultados, um segundo modelo ajustado, incluindo os sete domínios, porém somente paciente sem DM foi desenvolvido. Como mostrado na
Finalmente um terceiro modelo foi desenvolvido, ajustado para idade, sexo e variáveis clínicas associadas à glicemia (história de DM, hipertensão arterial e dislipidemia). Neste modelo (
Analisando somente pacientes sem DM conhecido e levando em conta a classificação da HbA1c recentemente publicada pelo American Diabetes Association25,nos encontramos 3,6% de diabéticos (hba1c
Não houve correlação significativa entre glicemia e mortalidade ou eventos cardíacos adversos (isquemia refratária, reinfarto, choque cardiogênico e óbito), que foi uma análise secundária. Entretanto, o pequeno número de pacientes incluídos no estudo não permite qualquer conclusão sobre essa questão.
O presente estudo tem dois principais achados. Primeiro, hiperglicemia durante a fase aguda do IAM, independentemente da história prévia de DM, está associada a variáveis relacionadas ao metabolismo glicídico (HbA1c e insulina), sugerindo que a hiperglicemia, inicialmente considerada de estresse, pode ser em virtude da intolerância à glicose ou DM que não foram diagnosticadas até o IAM. O segundo achado importante foi que os níveis glicêmicos estão correlacionados significativamente com a extensão do IAM, representado pelos marcadores de necrose miocárdica (CK-MB e troponina).
O fato de ter sido encontrada correlação da glicemia com HbA1c inicialmente parece evidente. Porém, a HbA1c representa a glicemia média dos dois últimos meses e é minimamente afetada pela hiperglicemia aguda24. Se a hiperglicemia na fase inicial do IAM fosse por uma reação de estresse agudo apenas, não teria qualquer correlação com glicose e HbA1c nos pacientes não diabéticos. Assim, uma das etiologias prováveis da hiperglicemia no IAM é a disglicemia, sem diagnóstico prévio.
Analisando pacientes com IAM e sem diagnóstico prévio de DM, Tenerz e cols.25 reportaram que testes de rotina, como teste oral de tolerância à glicose, ou uma glicemia isolada após 60 min da ingestão de 75 g de glicose, no momento da alta hospitalar, pode predizer o diagnóstico de intolerância à glicose em 3 meses. Esse estudo corrobora nosso achado que a hiperglicemia durante o IAM pode estar associada com distúrbio crônico do metabolismo glicídico.
Desde os anos 1980, o papel da HbA1c como marcador prognóstico no IAM tem sido estudado26-30. No estudo OPTIMAAL a HbA1c foi dosada em 2.841 pacientes com IAM e insuficiência cardíaca. Dentre esses pacientes, 495 ;(17%) reportaram uma história de DM. Dos pacientes sem história de DM, aumento dos níveis de HbA1c correlacionou-se com mortalidade: 13% para pacientes com HbA1c < 4,95; 17% para pacientes com HbA1c entre 4,9 e 5,1% e 22% para pacientes com HbA1c ;> ;5,1% (p ;= ;0,02)31. Outro estudo, que também avaliou uma população com IAM e sem história de DM, confirmou DM em 27% dos pacientes, intolerância à glicose em 39% e metabolismo normal da glicose em 34%32. Não havia nenhuma padronização para diagnóstico de HbA1c até 2010 e cada autor usava diferentes valores de coorte. No presente trabalho, aplicamos o critério do American Diabetes Association23 e encontramos 32,2% de pacientes com metabolismo da glicose alterado.
Insulina, outro componente do metabolismo glicídico, correlacionou significantemente com níveis de glicose, sugerindo aumento da resistência à insulina, o que ficou demonstrado pela elevação do HOMA-IR. Esse achado é similar aos de Choi e cols.33, que demonstraram uma correlação significativa entre tolerância à glicose e DM com resistência à insulina em pacientes com IAM. Todavia, esse aumento da resistência à insulina poder ser crônico ou relacionado à doença aguda.
Numa avaliação da resistência à insulina e síndrome metabólica em pacientes com IAM, sem DM conhecido foram dosadas glicemia, insulina (no 2º, 5º dias e três meses após IAM), HbA1c e TOTG (cinco dias e três meses após IAM)25. Observou-se aumento significativo da HOMA-IR no 2º em relação ao 5º dia (p < 0,001), entretanto não houve alteração entre o 5º dia e três meses. Houve uma correlação entre a resistência à insulina elevada e pacientes diabéticos (86%), aqueles com intolerância à glicose (65%) e normoglicêmicos (52%) de acordo com o TOTG em três meses (p0.004 ). Esse estudo sugere que os pacientes que não sabiam ter DM ou intolerância à glicose tinham resistência à insulina mais elevada que os normoglicêmicos. Porém, nos primeiros dois dias ocorreu um incremento no HOMA-IR que pode ser pela fase aguda, associada a hormônios de estresse. Ou seja, os dois mecanismos não são excludentes.
A extensão do IAM, representada pelos marcadores de necrose miocárdica, foi um fator relacionado significante e independentemente com a hiperglicemia neste estudo. Essa relação já tinha sido descrita por outros autores34-36. Foi encontrada uma associação entre elevados níveis de glicose e diferentes variáveis associadas com tamanho do IAM, incluindo uma classe elevada de Killip, uma baixa fração de ejeção e elevação dos níveis de CPK, CPK MB, troponina I, pró-BNP e ácido lático36. O uso de ressonância nuclear magnética para determinar o tamanho do IAM revelou uma correlação significativa entre glicemia da admissão e a extensão do IAM, independentemente de alterações prévias do metabolismo da glicose (HbA1c) ou marcadores de necrose37.
O mecanismo exato que explica o impacto da hiperglicemia na extensão do IAM não é completamente conhecido, mas uma correlação significativa entre hiperglicemia e alteração da microcirculação já foi previamente demonstrada38. Estudos clínicos em pacientes com IAM submetidos a terapêuticas de recanalização sugerem que a hiperglicemia se associa a disfunção da microcirculação, o chamado fenômeno de
A maior limitação deste estudo é o fato que nem todas as variáveis que correlacionam significativamente com hiperglicemia em diferentes publicações poderiam ser analisadas em um único estudo, como o presente. Porém uma extensa revisão da literatura foi conduzida para minimizar esta limitação, e os autores procuraram incluir as variáveis com evidência mais robusta. Outra limitação foi a inclusão de diabéticos, a qual foi parcialmente corrigida por construção de modelo estatístico incluindo história de DM e outra análise já pré especificada apenas de pacientes não diabéticos.
Conclui-se que os marcadores de metabolismo glicídico e de necrose miocárdica foram os melhores preditores da hiperglicemia em pacientes com IAM, sugerindo um distúrbio prévio do metabolismo da glicose não diagnosticado. Assim estes achados reforçam a importância de valorizar a hiperglicemia durante a fase aguda do IAM como indicador de intolerância à glicose ou DM prévio.
Este estudo recebeu suporte financeiro da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp) e incluiu os resultados principais da tese de doutorado defendida na Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi financiado pela FAPESP.
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Renata Teixeira Ladeira pelo Instituto do Coração (InCor) - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Renata Teixeira Ladeira Av. Sargento Geraldo Santana, 94/181, Jardim Taquaral CEP 04674-225, São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 22/5/12;revisado em 22/5/12; aceito em 17/12/12.
BACKGROUND: Hyperglycemia in the acute phase of myocardial infarction is an important prognostic factor. However, its pathophysiology is not fully understood. OBJECTIVE: To analyze simultaneously the correlation between hyperglycemia and biochemical markers related to stress, glucose and lipid metabolism, coagulation, inflammation, and myocardial necrosis. METHODS Eighty patients with acute myocardial infarction were prospectively included. The following parameters were analyzed: blood glucose; stress hormones (cortisol and norepinephrine); glucose metabolism factors [glycated hemoglobin (HbA1c); insulin]; lipoproteins (total cholesterol, LDL, HDL, minimally modified electronegative LDL, and adiponectin); glycerides (triglycerides, VLDL and fatty acids); coagulation factors (factor VII, fibrinogen, plasminogen activator inhibitor-1); inflammation (high-sensitivity C reactive protein); and myocardial necrosis (CK-MB and troponin). Continuous variables were converted into degrees of relevance using fuzzy logic. RESULTS: Significant correlation was observed between hyperglycemia and glucose metabolism (p < 0.001), lipoproteins (p = 0.03), and necrosis factors (p = 0.03). In the multivariate analysis, only glucose metabolism (OR = 4.3; CI = 2.1-68.9; and p < 0.001) and myocardial necrosis (OR = 22.5; CI = 2-253; and p = 0.012) showed independent and significant correlation. For the analysis of the influence of history of diabetes mellitus, a regression model including only patients without diabetes mellitus was developed, and the results did not change. Finally, in the model adjusted for age, gender, and clinical variables (history of diabetes mellitus, hypertension and dyslipidemia), three variables maintained a significant and independent association with hyperglycemia: glucose metabolism (OR = 24.1; CI = 4.8-122.1; and p < 0.001), myocardial necrosis (OR = 21.9; CI = 1.3-360.9; and p = 0.03), and history of DM (OR = 27; CI = 3.7-195.7; and p = 0.001). CONCLUSION: Glucose metabolism and myocardial necrosis markers were the best predictors of hyperglycemia in patients with acute myocardial infarction.
Instituto do Coração (InCor) - Hospital da Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal de São Paulo; Divisão de Endocrinologia e Metabolismo do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, SP - Brazil
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The first study to evaluate the prevalence of glycosuria in patients with acute myocardial infarction (AMI) without diabetes mellitus (DM) was published in 19311. Since then, many other studies have demonstrated the short2-6 and long-term7-9 importance of hyperglycemia (HG) in patients with AMI. In addition, blood glucose levels are predictive of ventricular remodeling after AMI10.
However, there is no consensus in the medical literature regarding the definition of hyperglycemia during acute coronary syndromes, and recent publications suggest that multiple determinations during hospitalization could add prognostic information for this population11. There is also a controversy over the intensive treatment of HG; some publications show benefits, whereas others do not14-16.
Finally, little has been described on the mechanisms involved in the increased mortality related to HG during AMI, with most of the studies correlating HG with only one of the several variables that may explain the elevation in blood glucose levels. Thus, the main objective of this study is to analyze simultaneously, in the same population, blood glucose levels and biochemical markers related to the stress hormone system, glucose and lipid metabolism, coagulation, inflammation, and myocardial necrosis. Part of this study has been published in a congress as an abstract17.
A total of 80 patients with AMI (mean age of 60.5 years; 81% males) admitted in a coronary care unit of a tertiary-care hospital were prospectively included.
Inclusion criteria: patients with AMI with or without ST-segment elevation with an interval of 24-48 h between the beginning of pain and inclusion in the study.
Exclusion criteria: patients with age < 21 or > 80 years; previous use of corticosteroids; known inflammatory disease; chronic renal failure (creatinine clearance
Blood samples were collected under fasting conditions, 24-48 h prior to the beginning of pain, and the following parameters (and respective reference values) were assessed: glucose (70-100 mg/dL); cortisol (7.3-24.7 µg / dL); norepinephrine (40-268 pg/mL); HbA1c (< 6.1%); insulin (2.3-26.4 µU/mL); nonesterified fatty acid (NEFA) (0.1-0.6 mEq/L); coagulation factor VII (50-150%); and high-sensitivity C reactive protein (hsPCR) (< 5 mg/L). In addition, levels of lipids and myocardial necrosis markers were determined according to the routine protocol for patients with AMI, and the reference values are as follows: total cholesterol (< 200 mg/dL); low-density lipoprotein (LDL) (< 100 mg/dL); high-density lipoprotein (HDL) (> 40 mg/dL for men and > 50 mg/dL for women); very-low-density lipoprotein (VLDL) (no reference value); triglycerides (< 150 mg/dL); MB fraction of creatine phosphokinase (CK-MB) (< 4 ng/mL); and troponin I (< 0.1 ng/mL).
Minimally-modified electronegative LDL [LDL (-)], anti-LDL(-) antibody, plasminogen activator inhibitor (PAI-1), and fibrinogen have no reference values, and their levels were compared between the groups with and without hyperglycemia.
Glucose, total cholesterol, HDL, LDL and triglycerides levels were determined using the enzymatic method in a Cobas Integra 700 analyzer (Roche, Germany). hsCRP was measured using immunoturbidimetric essay (Roche). HbA1c levels were determined in a Hitachi 902 analyzer (Roche). VLDL was calculated. Cortisol and insulin levels were analyzed using AutoDELFIA kits (PerdinElmer, Finland). Norepinephrine levels were measured using high-performance liquid chromatography. LDL (-) and anti-LDL (-) antibodies were determined using ELISA19. For NEFA determination, the HR Series NEFA C kit (Wako, Japan) was used. Coagulation factor VII levels were determined using the AMAX kit (Trinity, USA). The LINCOplex Human Disease Panel I was used for simultaneous determinations of adiponectin and PAI-1; SINGLEplex Human Cardiovascular Disease (LINCO, USA) was used to determine fibrinogen levels.
DM: known DM, under treatment with diet, oral hypoglycemic agents, or insulin.
AMI: typical rise and gradual fall (troponin), or more rapid rise and fall (CK-MB) of biochemical markers of myocardial necrosis with at least one of the following: ischemic symptoms, development of pathologic Q waves on electrocardiogram, ECG changes indicative of ischemia (ST-segment elevation or depression), or coronary artery intervention20.
Hyperglycemia: blood glucose
Continuous variables are presented as means (± SD) or medians (25-75% percentiles), and categorical variables, as numbers (proportions).
Univariate analysis: nonlinear regression, chi square and Kruskal Wallis tests were used when indicated.
Multivariate analysis: the original values of continuous variables were converted into degrees of relevance using the fuzzy logic principles. Thus, with the ROC curve, sensitivity and specificity values of variables for blood glucose
Thus, the variables in their original groups can be associated with seven domains:
1 - Stress hormone system: cortisol and norepinephrine.
2 - Glucose metabolism: HbA1c and insulin.
3 - Lipoproteins: total cholesterol, LDL, HDL, LDL (-), anti-LDL (-) antibody, adiponectin.
4 - Glycerides: triglycerides, VLDL (since triglycerides are its major component), and NEFA.
5 - Coagulation: coagulation factor VII, PAI-1, and fibrinogen.
6 - Inflammation: hsCRP.
7 - Myocardial necrosis: CK-MB and troponin.
Weighted means were created based on fuzzy values for the sum and product of sensitivity and specificity. Then, using the ROC curve again, the cut-off value for the seven groups of variables was selected, and these groups were categorized.
Univariate analyses were carried out using the chi square test, and multivariate analysis, using binominal logistic regression.
Differences were considered statistically significant when p < 0.05. Data were analyzed using the SPSS statistical program, version 19.0 for Windows.
The study protocol was approved by the Institutional Ethics Committee, according to the Declaration of Helsinki, and participants gave written informed consent.
Baseline population characteristics, medications and invasive therapy used during hospitalization are shown in
As shown in
The correlation between hyperglycemia and the seven domains (stress hormone system, glucose metabolism, lipoproteins, glycerides, coagulation, inflammation, and myocardial necrosis) is shown in
In the multivariate analysis including the seven domains of variables, only glucose metabolism and myocardial necrosis maintained a significant and independent correlation with hyperglycemia (
In order to analyze the influence of history of DM in the results, a second adjusted model including the seven domains was developed, however only with patients without DM. As shown in
Finally, a third model adjusted to age, gender and clinical variables associated with blood glucose levels (history of DM, hypertension and dyslipidemia) was developed. In this model (
When only patients without known DM are analyzed, and taking into consideration the HbA1c classification recently published by the American Diabetes Association23, we found that 3.6% of patients were diabetics (HbA1c
No significant correlation was observed between blood glucose levels and mortality or adverse cardiac events (refractory ischemia, reinfarction, cardiogenic shock, and death), which was a secondary analysis. However, the small number of patients included in the study did not allow any conclusion regarding this issue.
The present study comprises two main findings. First, hyperglycemia during the acute phase of AMI, regardless of a previous history of DM, is associated with variables related to glucose metabolism (Hba1c and insulin), thus suggesting that hyperglycemia, initially considered stress-derived, may result from glucose intolerance or DM not diagnosed until AMI. The second important finding is that blood glucose levels are significantly correlated with the AMI extension, as represented by myocardial necrosis markers (CK-MB and troponin).
The fact that a correlation between blood glucose levels and HbA1c was initially found seems to be evident. However, HbA1c represents the mean blood glucose level in the past two months and is minimally affected by the acute hyperglycemia24. If the hyperglycemia observed in the initial phase of AMI were merely a response to acute stress, it would have no correlation with glucose metabolism and Hba1c in non-diabetic patients. Thus, one of the probable causes of hyperglycemia in AMI is previously undiagnosed dysglycemia.
Tenerz et al25 analyzed patients with AMI and no previous diagnosis of DM, and reported that routine tests, such as oral glucose tolerance test (OGTT), or blood glucose determination alone 60 min after the intake of 75g of glucose at the moment of hospital discharge can predict the diagnosis of glucose intolerance within 3 months. Their study corroborates our finding that hyperglycemia during AMI may be associated with a chronic impairment of the glucose metabolism.
Since the 1980's, the role of HbA1c as a prognostic marker in AMI has been studied26-30. In the OPTIMAAL study, HbA1c was determined in 2,841 patients with AMI and heart failure. Among these patients, 495 (17%) reported a history of DM. Of the patients without history of DM, increased HbA1c levels correlated with mortality: 13% for patients with HbA1c < 4.95%; 17% for patients with HbA1c between 4.9% and 5.1%, and 22% for patients with HbA1c > 5.1% (p = 0.02)31. Another study, which also evaluated a population with AMI without history of DM, confirmed DM in 27% of patients, glucose intolerance in 39%, and normal glucose metabolism in 34%32. There was no standardization for the diagnosis of abnormal HbA1c levels until 2010, and each author used different cohort values. In the present study, we applied the American Diabetes Association criterion23 and found 32.2% of patients with impaired glucose metabolism.
Insulin, another component of the glucose metabolism, significantly correlated with blood glucose levels, thus suggesting increased insulin resistance, which was demonstrated by the HOMA-IR elevation. This finding is similar to those of Choi et al33, who demonstrated a significant correlation of glucose tolerance and DM with insulin resistance in patients with AMI. However, this increased insulin resistance may be chronic or related to the acute disease.
In an assessment of insulin resistance and metabolic syndrome in patients with AMI without known DM, blood glucose, insulin (on the 2nd day, 5th day and three months after AMI), HbA1c and OGTT levels (five days and three months after AMI) were determined25. Significant elevation of HOMA-IR on the 2nd in relation to the 5th day (p < 0.001) was observed; however, no changes were observed between the 5th day and three months. There was a correlation between increased insulin resistance and diabetic patients (86%), those with glucose intolerance (65%), and patients with normal blood glucose (52%), according to the OGTT at three months (p <? 0.004). This study suggests that the patients who were not aware of having DM or glucose intolerance had higher insulin resistance than patients with normal blood glucose. However, in the first two days, an increase in HOMA-IR occurred, which may be related to the acute phase, associated with stress hormones. This means that the two mechanisms are not mutually exclusive.
AMI extent, as represented by myocardial necrosis markers, was significant and independently related to hyperglycemia in the present study. This relationship had already been described by other authors34-36. An association between high blood glucose levels and different variables associated with AMI size, including a high Killip class, low ejection fraction, and increased levels of CPK, CPK-MB, troponin I, pro-BNP and lactic acid was found36. The use of magnetic resonance imaging for the determination of the AMI size revealed a significant correlation between the blood glucose levels at admission and AMI extent, regardless of previous changes in glucose metabolism (HbA1c) or necrosis markers37.
The precise mechanism that explains the impact of hyperglycemia on the AMI extent is not fully understood, but a significant correlation between hyperglycemia and microcirculation abnormalities has already been demonstrated38. Clinical studies in patients with AMI undergoing recanalization therapy suggest that hyperglycemia is associated with impaired microvascular function, the so-called no-reflow phenomenon39. In addition, there is a clear association between hyperglycemia and heart failure and cardiogenic shock4,5, that could be explained by a larger AMI size.
The major limitation of the present study is the fact that not all variables which significantly correlate with hyperglycemia in different publications could be analyzed in a single study, such as the present one. However, an extensive literature review was carried out to minimize this limitation, and the authors sought to include the variables with more robust evidence. Another limitation was the inclusion of diabetic patients, which was partially corrected by the construction of a statistical model including history of DM and another pre-specified analysis only for non-diabetic patients.
We concluded that glucose metabolism and myocardial necrosis markers were the best predictors of hyperglycemia in patients with AMI, which suggests a previous undiagnosed impaired glucose metabolism. Thus, these findings corroborate the importance of considering hyperglycemia during the acute phase of AMI as an indicator of glucose intolerance or previous DM.
This study was financially supported by
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was funded by FAPESP.
This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Renata Teixeira Ladeira, from Instituto do Coração (InCor) - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.