IDepartment of Medicine, Pt. B.D. Sharma University of Health Sciences, Haryana
IIDepartment of Pathology, Pt. B.D. Sharma University of Health Sciences, Haryana - Índia
A endocardite de Loeffler, também conhecida como doença endomiocárdica de Loeffler foi descrita pela primeira vez por Wilhelm Loeffler em um paciente com insuficiência cardíaca progressiva devido a infiltração de eosinófilos do endo-miocárdio, secundária à eosinofilia periférica1. Parece ser um subconjunto da síndrome hipereosinofílica (HES), na qual o coração está predominantemente envolvido, caracterizada por espessamento fibroso do endocárdio de um ou ambos os ventrículos, levando a uma obliteração apical e patofisiologia restritiva resultando em complicações cardiovasculares múltiplas.
Uma dona de casa de 42 anos idade apresentava tosse não produtiva persistente e dispneia de esforço com duração de sete meses, que gradualmente evoluiu para dispneia em repouso associada a ortopneia nas últimas duas semanas. Havia um histórico de medicamentos antialérgicos utilizados no início dos sintomas e os registros médicos da paciente revelaram um aumento da contagem de eosinófilos periféricos (7,8 × 109/l). Exame físico detalhado revelou pressão venosa jugular elevada, 6 cm acima do ângulo de Louie, que foi depois elevada sob inspiração profunda. A paciente também apresentava edema pedal bilateral, murmúrio pansistólico sobre o ápice irradiando para a axila, crepitações finas inspiratórias sobre a base dos pulmões e sensibilidade leve sobre o hipocôndrio direito. Sua contagem de sangue revelou eosinofilia periférica (12 × 109/l) que se manteve persistentemente elevada >10 × 109/l na contagem de sangue em série (
O seu exame do esfregaço de sangue periférico não revelou qualquer parasita. O exame de fezes de rotina não detectou a presença de ovos ou cisto. Estudos imunológicos, incluindo níveis de anticorpos anti-nucleares e níveis séricos de IgE estavam dentro dos limites normais. O exame da medula óssea revelou medula celular normal com células mieloides vistas em todas as fases de maturação junto com proeminência de precursores eosinofílicos e nenhuma evidência de quaisquer células imaturas ou parasitas. (
Em ecocardiografia transtorácica 2-D, os átrios esquerdo e direito foram marcadamente dilatados comparados ao tamanho dos ventrículos próximo do normal. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo foi de 65%; no entanto, o ventrículo esquerdo estava hipertrofiado perto da parede ápice e posterior. Um espessamento do folheto mitral posterior foi visto junto com efusão pericárdica mínima. Estudos de velocidade de influxo mitral mostraram uma razão E/A de 3,5 com um tempo de desaceleração de 95 mseg sugerindo disfunção diastólica grave. Doppler colorido mostrou regurgitação mitral significativa juntamente com regurgitação tricúspide, sem evidência de qualquer trombo dentro do endocárdio. Os resultados foram consistentes com cardiomiopatia restritiva grave (
Com base em avaliação clínica detalhada, contagens persistentemente elevadas de easinófilos por mais de seis meses, apoiadas pelos achados eletrocardiográficos sugestivos de miocardite e os achados clássicos no ecocardiograma 2-D de acordo com cardiomiopatia restritiva grave, estabeleceu-se o diagnóstico de endocardite secundária da Síndrome hipereosinofílica de Loeffler. A paciente foi tratada com corticosteroides orais (1 ;mg ;/ ;kg/d), agentes anticoagulantes, juntamente com diuréticos para sintomas de congestão. A paciente obteve alívio sintomático no segundo dia de tratamento, mas a eosinofilia periférica persistiu. A dosagem oral de corticosteroides foi, então, mudada para 2mg/kg/dia e a paciente respondeu bem, com sua contagem eosinofílica reduzindo-se para a faixa normal dentro das 48 horas seguintes. Alterações eletrocardiográficas começaram a reverter para normalidade ainda antes do final da primeira semana. Os anticoagulantes tiveram que ser descontinuados em vista de INR lábil e ausência de trombos no interior do endocárdio, e a paciente foi então iniciada com um inibidor da agregação plaquetária (Aspirina). Uma nova ecocardiografia foi realizada três semanas mais tarde e não apresentou melhora significativa na disfunção diastólica e a paciente recebeu alta dos corticosteroides orais e diuréticos, e foi orientada a realizar um seguimento ambulatorial.
A Síndrome Hipereosinofílica Idiopática é caracterizada por uma elevação persistente da contagem absoluta dos eosinófilos para 1,5 × 109/l ou superior, por um período de pelo menos seis meses, quando a causa subjacente não pode ser encontrada apesar de uma avaliação detalhada. Essa condição está associada a lesão de órgãos-alvo mediada por eosinófilos, manifestando-se como o acometimento pulmonar, cardíaco e/ou neurológico.
HES é um grupo heterogêneo de condições amplamente classificadas como (A) Primária, que é sinônimo de HES idiopática, (B) Secundária - causada por infecções (mais comumente parasitas e helmintos), distúrbios alérgicos, medicamentos, doenças autoimunes, endocrinopatias e doenças malignas metastáticas, e (C) Clonal - que inclui leucemias agudas, disfunções crônicas mieloides e doenças mieloproliferativas.
O envolvimento cardíaco é a manifestação extra-hematológica mais comum da HES (50-60%). A doença endomiocárdica de Loeffler é uma subcategoria da síndrome hipereosinofílica onde o coração é o órgão predominantemente envolvido. Os eosinófilos podem sobreviver nos tecidos durante semanas e a desgranulação dos eosinófilos ativados é tida como responsável pelo dano tóxico para o coração. Toxinas liberadas pelos eosinófilos incluem neurotoxina derivadas de eosinófilos, proteína catiônica, proteína básica principal, e as espécies reativas de oxigênio. Envolvimento valvular pode se manifestar como regurgitação envolvendo as válvulas mitral e tricúspide secundárias a intensas alterações inflamatórias dentro do endocárdio e disfunção do músculo papilar. Além disso, pode ser acrescentada a formação de trombos, resultando em manifestações cardio-embólicas.
O quadro clínico é caracterizado por uma lenta e progressiva insuficiência cardíaca, secundária ao comportamento restritivo do ventrículo, causado pela fibrose e obliteração das cavidades ventriculares. Esse quadro pode complicar-se com a ocorrência de episódios de fibrilação atrial, fenômenos tromboembólicos ou cardite aguda. A ecocardiografia em 2D é a principal forma de imagem para o diagnóstico e seguimento desses pacientes. A marca ecocardiográfica característica da endocardite de Loeffler inclui um padrão restritivo de enchimento com função sistólica ventricular esquerda relativamente preservada3. Outros achados característicos incluem espessamento da parede do ventrículo esquerdo posterio-basal, movimento restrito do folheto posterior da válvula mitral, obliteração apical de um ou ambos os ventrículos e contração hiperdinâmica das paredes ventriculares poupadas com alargamento atrial bilateral. O cateterismo cardíaco revela pressões de enchimento ventricular marcadamente elevadas com regurgitação mitral ou tricúspide. A ressonância magnética cardíaca (MRI) permite um estudo preciso da anatomia e função, e discrimina a composição dos tecidos. A MRI realçada por gadolínio identifica com precisão regiões de fibrose miocárdica e pode ser útil no diagnóstico quando há suspeita de trombo ventricular. A biópsia percutânea endomiocárdica muitas vezes confirma o diagnóstico; no entanto, devido à participação irregular do endo-miocárdio, os resultados podem ser inconsistentes.
A abordagem terapêutica para essa doença é a normalização da eosinofilia periférica, uma vez que tem sido postulado que o dano cardíaco é secundário à toxicidade relacionada à desgranulação dos eosinófilos em vez do próprio processo da doença subjacente. Os corticosteroides são medicamentos de primeira linha. A resposta pode ocorrer tão cedo quanto cinco a seis horas após o início do tratamento, que se apresenta como uma diminuição na contagem de eosinófilos. Em pacientes resistentes a esteroides, fármacos citotóxicos, tais como hidroxiureia e interferon-a são uma abordagem terapêutica alternativa. Recentemente, o imatinib, inibidor de tirosinequinase, surgiu como mais uma alternativa eficaz causando a regressão rápida tanto da proliferação eosinofílica como da endo-miocardiopatia, especialmente quando mutações genéticas da fusão de FIPIL1-PDGFRA estão presentes5. Todos esses indivíduos alcançam uma remissão hematológica e molecular completa dentro de semanas ou meses do início do tratamento com imatinib.
O prognóstico geral para pacientes com endocardite de Loeffler é insuficiente e depende do local de envolvimento no coração. Tratando a eosinofilia é possível interromper o avanço da doença, mas o dano já feito pode ser o suficiente para resultar em consequências letais. A insuficiência cardíaca pode ser administrada convencionalmente com diuréticos e vasodilatadores. Uma terapia adequada de anticoagulação juntamente com um corticosteroide ou um agente citotóxico não só previne eventos embólicos pulmonares ou sistêmicos e crescimento de trombos, como também limita a obliteração da cavidade ventricular, induzindo assim uma remodelagem do ventrículo esquerdo favorável no longo prazo6. Com um processo restritivo avançado e insuficiência cardíaca congestiva refratária, a única abordagem possível é a endocardiectomia; contudo, está associada a alta morbidade e mortalidade e não previne a recorrência da doença. Uma alternativa pode ser o reparo ou substituição das válvulas mitral e tricúspide, dependendo da gravidade da insuficiência valvular.
A endocardite de Loeffler é essencialmente confinada aos cinturões temperados com uma predileção para o sexo masculino. O presente caso, uma mulher de meia-idade de região tropical, representa uma apresentação incomum dessa rara doença. Essa doença pode ser agressiva e fatal. Uma melhor compreensão do processo patofisiológico é essencial para formular planos de tratamento eficazes, e para reduzir significativamente as taxas de mortalidade associadas.
Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Aggarwal HK, Jain D; Obtenção de dados: Jain D, Kaverappa V, Jain P; Análise e interpretação dos dados: Jain D, Kaverappa V, Jain P, Kumar A; Análise estatística: Jain D, Kaverappa V, Jain P, Kumar A, Yadav S; Redação do manuscrito: Kaverappa V, Jain P, Kumar A, Yadav S.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Deepak Jain 157-L1, Model Town 124001, Rohtak - Índia E-mail:
Artigo recebido em 02/05/12, revisado em 05/10/12, aceito em 04/12/12.
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Loeffler's endocarditis, also known as Loeffler's endomyocardial disease, was first described by Wilhelm Loeffler in a patient with progressive heart failure due to eosinophilic infiltration of the endomyocardium, which was found to be secondary to peripheral eosinophilia1. It appears to be a subset of hypereosinophilic syndrome (HES), in which the heart is predominantly involved, characterized by fibrous thickening of the endocardium of one or both ventricles leading to apical obliteration and restrictive pathophysiology resulting in multiple cardiovascular complications.
A 42-year-old housewife presented with a persistent non-productive cough and dyspnea on exertion of seven-month duration, which gradually progressed to dyspnea at rest associated with orthopnea over the last 2 weeks. A history of anti-allergic medications used at the onset of symptoms was elicited, and her medical records revealed an increased peripheral eosinophilic count (7.8×109/l). Detailed physical examination revealed elevated jugular venous pressure 6 cm above the angle of Louie, which was further elevated on deep inspiration. She also had bilateral pedal edema, a pansystolic murmur over the apex radiating to the axilla, fine inspiratory crackles over the lung bases and mild tenderness over the right hypochondrium. Her blood counts revealed peripheral eosinophilia (12×109/l) which remained persistently elevated >10×109/l on serial blood counts (
Her peripheral blood smear examination failed to reveal any parasites. Routine stool examination did not detect the presence of any ova or cysts. Immunological studies, including antinuclear antibody levels and serum IgE levels, were within normal limits. Bone marrow examination revealed a normal cellular marrow with myeloid cells seen in all stages of maturation, along with a prominence of eosinophilic precursors and no evidence of any immature cells or parasites. (
On 2-D transthoracic echocardiography, the left and right atria were markedly dilated when compared to near-normal-sized ventricles. Left ventricular ejection fraction was 65%, however, the left ventricle was hypertrophied near the apex and posterior wall. A thickening of the posterior mitral leaflet was seen along with minimal pericardial effusion. Mitral inflow velocity studies showed an E/A ratio of 3.5 with a deceleration time of 95 msec, suggesting severe diastolic dysfunction. Color Doppler imaging showed significant mitral regurgitation along with tricuspid regurgitation, with no evidence of any thrombus within the endocardium. The findings were consistent with severe restrictive cardiomyopathy (
Based on the detailed clinical evaluation and persistently elevated eosinophil counts for more than six months, supported by electrocardiographic findings suggestive of myocarditis and classical findings on 2-D echocardiogram consistent with severe restrictive cardiomyopathy, the diagnosis of Loeffler's endocarditis secondary to HES was established. The patient was treated with oral corticosteroids (1mg/kg/d) and anticoagulants, along with diuretics for congestive symptoms. She experienced symptomatic relief by the second day of treatment, but peripheral eosinophilia persisted. The dosage of oral corticosteroids was then increased to 2mg/kg/day; the patient responded well, with her eosinophil count decreasing to normal range within the next 48 hours. Electrocardiographic changes began reverting to baseline by the end of first week. Anticoagulants were discontinued due to a labile INR. There was no thrombus within the endocardium and the patient was started on a platelet inhibitor (Aspirin). Repeat echocardiography performed three weeks later showed no significant improvement in diastolic function and the patient was discharged on oral corticosteroids and diuretics and was advised to follow up regularly as an outpatient.
Idiopathic hypereosinophilic syndrome is characterized by persistent elevation of absolute eosinophil count to 1.5×109/l or above for a period of at least 6 months, where the underlying cause cannot be found despite comprehensive evaluation. This condition is associated with eosinophil-mediated end organ damage, manifesting as pulmonary, cardiac and/or neurological involvement.
HES is a heterogeneous group of conditions broadly classified as (A) Primary- which is synonymous with idiopathic HES, (B) Secondary - caused by infections (most commonly parasitic and helminthic), allergic disorders, medications, autoimmune disorders, endocrinopathies and metastatic malignancies and (C) Clonal- which includes acute leukemias, chronic myeloid disorders and myeloproliferative syndromes.
Cardiac involvement is the most common extra-hematologic manifestation of HES (50-60%)2. Loeffler's endomyocardial disease is a subcategory of HES where the heart is predominantly involved. Eosinophils can survive in the tissues for weeks and the degranulation of activated eosinophils is thought to be responsible for the toxic damage caused to the heart. Toxins released by the eosinophils include eosinophil-derived neurotoxin, cationic protein, major basic protein and reactive oxygen species. These toxins may damage endothelial cells and myocytes, leading to necrosis and thrombosis and eventually culminating in endomyocardial fibrosis. Valvular involvement may manifest as regurgitation involving the mitral and tricuspid valves secondary to intense inflammatory changes within the endocardium and papillary muscle dysfunction. In addition, there may be superimposed thrombus formation resulting in cardio-embolic manifestations.
The clinical presentation is characterized by a slowly progressive heart failure, secondary to restriction of the ventricles caused by fibrosis and obliteration of the ventricular chambers. This may be complicated by episodes of atrial fibrillation, thromboembolic phenomenon or acute carditis. 2-D echocardiography is the critical imaging modality for the diagnosis and follow-up of these patients. The echocardiographic hallmark of Loeffler's endocarditis includes a restrictive pattern of filling with relatively preserved left ventricular systolic function3. Other characteristic findings include thickening of the left ventricular posterior basal wall, restricted motion of the posterior leaflet of the mitral valve, apical obliteration of one or both ventricles and hyperdynamic contraction of the spared ventricular wall with bilateral atrial enlargement. Cardiac catheterization reveals markedly elevated ventricular filling pressures with mitral or tricuspid regurgitation. Cardiac magnetic resonance imaging (MRI) permits an accurate functional and anatomical study, and discriminates between tissue compositions. Gadolinium-enhanced MRI accurately identifies regions of myocardial fibrosis and can be of diagnostic assistance when a ventricular thrombus is suspected. Percutaneous endomyocardial biopsy often confirms diagnosis; however, due to patchy involvement of the endomyocardium, the results may be inconsistent.
The therapeutic approach towards this entity is normalization of peripheral eosinophilia, since it has been postulated that the cardiac damage is secondary to eosinophils' degranulation-related toxicity rather than the underlying disease process itself. Corticosteroids are the first-line drugs. Response can occur as early as five to six hours after initiation of treatment, which is revealed as a decreased eosinophil count. In steroid-resistant patients, cytotoxic drugs such as hydroxyurea and Interferon-a are an alternative therapeutic approach4. Recently, the tyrosin-kinase inhibitor imatinib has emerged as an effective additional alternative causing a rapid regression of both the eosinophilic proliferation and the endomyocardiopathy, especially when FIP1L1-PDGFRA fusion gene mutations are present5. All of these individuals achieve a complete hematological and molecular remission within weeks to months of starting imatinib therapy.
The overall prognosis for patients with Loeffler's endocarditis is poor and depends on the location of involvement in the heart. In treating the eosinophilia it is possible to halt the progression of the disease, but the damage already done may be enough to result in lethal consequences. Heart failure can be managed conventionally with diuretics and vasodilators. Appropriate anticoagulation therapy, along with a corticosteroid or a cytotoxic agent, not only prevents pulmonary or systemic embolic events and thrombus growth but also limits the obliteration of the ventricular chamber, thereby inducing a favorable long-term left ventricular remodelling6. With an advanced restrictive process and refractory congestive heart failure, the only potential approach is endocardiectomy; however, it is associated with high morbidity and mortality and does not prevent disease recurrence. Repair or replacement of mitral and tricuspid valves may be attempted, depending on the severity of valvular insufficiency.
Loeffler's endocarditis is primarily confined to the temperate belts with a predilection for males. The present case, a middle-aged female from a tropical region, represents an unusual presentation of this rare disease entity. This disease can be aggressive and fatal. A better understanding of the pathophysiological process is essential to formulate effective treatment plans, and to significantly reduce the mortality rates associated with this disease.
Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Aggarwal HK, Jain D; Acquisition of data: Jain D, Kaverappa V, Jain P; Analysis and interpretation of the data: Jain D, Kaverappa V, Jain P, Kumar A; Statistical analysis: Jain D, Kaverappa V, Jain P, Kumar A, Yadav S; Writing of the manuscript: Kaverappa V, Jain P, Kumar A, Yadav S.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.