abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil DkY95xzQfBd3wnmTR88qd8h S0066-782X2013000400004 S0066-782X(13)10000400004 10.5935/abc.20130050 Artigos Originais Detecção de cardiotoxicidade subclínica induzida por trastuzumabe em portadoras de câncer de mama Dores Helder Abecasis João Correia Maria João Gândara Filipa Fonseca Cândida Azevedo José Arroja Isabel Martins Ana Mendes Miguel Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental Cardiology Department Portugal Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental Oncology Department Portugal Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental Internal Medicine III Department Portugal 04 2013 100 4 328 332 21 07 2012 07 12 2012 29 10 2012 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

FUNDAMENTO: O trastuzumabe (TZB) é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante usado no tratamento do câncer de mama HER2-positivo, com reconhecida cardiotoxicidade associada. Os métodos para sua detecção subclínica precoce não estão bem estabelecidos. OBJETIVO: Avaliar a cardiotoxicidade induzida por TZB em pacientes (pts) portadoras de câncer de mama acompanhadas por um período de 3 meses de tratamento. MÉTODOS: Estudo prospectivo de pts consecutivas em tratamento com TZB para câncer de mama HER2-positivo avançado, admitidas entre maio e setembro de 2010. Foram comparados dados clínicos, laboratoriais e ecocardiográficos antes da introdução de TZB e 3 meses após o início do tratamento com a droga. Foram estudadas a deterioração da função sistólica do ventrículo esquerdo (segundo critérios do Comitê de Avaliação e Revisão Cardíaca) e a função diastólica (classificação da Sociedade Americana de Ecocardiografia). RESULTADOS: Estavam disponíveis dados de 51 pacientes, cuja idade média era de 55,4±14,0 anos. Nenhuma paciente apresentou insuficiência cardíaca sintomática no terceiro mês. Não houve diferenças na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) aos 3 meses (69,3 ± 7,4 contra 67,1 ± 6,5%, p > 0,05), tendo sido observada redução em 57,9% pts (em apenas uma a FEVE foi < 55%). Houve aumento significativo da relação E/e' (3,9 ± 0,8 contra 8,0 ± 1,9, p < 0,001) devido a uma redução da velocidade e' (0,19 ± 0,02 contra 0,10 ± 0,03, p < 0,001). Os demais parâmetros diastólicos permaneceram inalterados. Tanto o volume atrial esquerdo quanto o ventricular esquerdo permaneceram inalterados. Não houve aumento dos níveis de peptídeo natriurético tipo pró-B N-terminal. Durante o período de seguimento, duas pacientes morreram e duas foram internadas, todas por causas não cardiovasculares. CONCLUSÃO: Durante os três primeiros meses de tratamento com TZB, nenhuma das pacientes apresentou insuficiência cardíaca franca ou deterioração significativa da FEVE. Detectou-se redução significativa da relação e/e', porém sem alterações importantes dos parâmetros de carga e da FEVE.

 Imunossupressores Neoplasias de Mama Antineoplásicos Insuficiência Cardíaca Disfunção Ventricular 22 03 2013

Detecção de cardiotoxicidade subclínica induzida por trastuzumabe em portadoras de câncer de mama

Helder DoresI; João AbecasisI; Maria João CorreiaI; Filipa GândaraII; Cândida FonsecaI; José AzevedoI; Isabel ArrojaI; Ana MartinsIII; Miguel MendesIII

ICardiology Department - Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental

IIInternal Medicine III Department - Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental

IIIOncology Department - Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental

Correspondência

RESUMO

FUNDAMENTO: O trastuzumabe (TZB) é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante usado no tratamento do câncer de mama HER2-positivo, com reconhecida cardiotoxicidade associada. Os métodos para sua detecção subclínica precoce não estão bem estabelecidos.

OBJETIVO: Avaliar a cardiotoxicidade induzida por TZB em pacientes (pts) portadoras de câncer de mama acompanhadas por um período de 3 meses de tratamento.

MÉTODOS: Estudo prospectivo de pts consecutivas em tratamento com TZB para câncer de mama HER2-positivo avançado, admitidas entre maio e setembro de 2010. Foram comparados dados clínicos, laboratoriais e ecocardiográficos antes da introdução de TZB e 3 meses após o início do tratamento com a droga. Foram estudadas a deterioração da função sistólica do ventrículo esquerdo (segundo critérios do Comitê de Avaliação e Revisão Cardíaca) e a função diastólica (classificação da Sociedade Americana de Ecocardiografia).

RESULTADOS: Estavam disponíveis dados de 51 pacientes, cuja idade média era de 55,4±14,0 anos. Nenhuma paciente apresentou insuficiência cardíaca sintomática no terceiro mês. Não houve diferenças na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) aos 3 meses (69,3 ± 7,4 contra 67,1 ± 6,5%, p > 0,05), tendo sido observada redução em 57,9% pts (em apenas uma a FEVE foi < 55%). Houve aumento significativo da relação E/e' (3,9 ± 0,8 contra 8,0 ± 1,9, p < 0,001) devido a uma redução da velocidade e' (0,19 ± 0,02 contra 0,10 ± 0,03, p < 0,001). Os demais parâmetros diastólicos permaneceram inalterados. Tanto o volume atrial esquerdo quanto o ventricular esquerdo permaneceram inalterados. Não houve aumento dos níveis de peptídeo natriurético tipo pró-B N-terminal. Durante o período de seguimento, duas pacientes morreram e duas foram internadas, todas por causas não cardiovasculares.

CONCLUSÃO: Durante os três primeiros meses de tratamento com TZB, nenhuma das pacientes apresentou insuficiência cardíaca franca ou deterioração significativa da FEVE. Detectou-se redução significativa da relação e/e', porém sem alterações importantes dos parâmetros de carga e da FEVE.

Palavras-chave: Imunossupressores, Neoplasias de Mama / química, Antineoplásicos / efeitos adversos, Insuficiência Cardíaca / induzido quimicamente, Disfunção Ventricular / induzido quimicamente.

Introdução

O câncer de mama continua sendo uma das causas mais comuns de óbito entre as mulheres. Entretanto, a terapia adjuvante com trastuzumabe (TZB) associada à quimioterapia convencional tem revolucionado o tratamento da doença. O TZB é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante usado no tratamento do câncer de mama HER2-positivo, um gene superexpresso em 25-30% dos casos1-3. No estudo de fase III principal, a associação de TZB à doxorrubicina e à ciclofosfamida ou à quimioterapia com paclitaxel resultou em melhora no tempo de recorrência e aumento da sobrevida geral em pacientes com doença metastática4. Subsequentemente, vários estudos mostraram que o TZB diminui o risco de recorrência e morte precoce5-7. No estudo HERA, a administração de TZB após o tratamento primário reduziu a taxa de recorrência em aproximadamente cinquenta por cento8.

São raros os eventos adversos sérios, incluindo anafilaxia e morte, após TZB (0,25%)9. No entanto, um dos possíveis efeitos colaterais deletérios é a cardiotoxicidade, que aumenta com a exposição a antraciclinas. Acredita-se que o estresse oxidativo desempenhe um papel central10,11. A cardiotoxicidade, que na maior parte é reversível após a interrupção da droga, pode ser sintomática, com sinais e sintomas de insuficiência cardíaca (1-4% no estudo HERA) ou assintomática, com redução progressiva da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE). Nos casos sintomáticos, deve-se suspender o TZB, embora nos casos assintomáticos ainda haja controvérsia tanto em relação à avaliação da disfunção quanto ao momento apropriado para interrupção do tratamento12.

Vários critérios têm sido propostos para a detecção de disfunção ventricular esquerda subclínica, embora ainda não haja consenso sobre o melhor método de imagem e parâmetros de uso. Propõe-se a ecocardiografia como principal instrumento não invasivo para monitoramento da cardiotoxicidade. Recomenda-se avaliação inicial da FEVE, com reavaliações a cada 3 meses durante o tratamento13. Devido aos diferentes critérios para o diagnóstico de cardiotoxicidade por TZB, foi criado um Comitê de Avaliação e Revisão Cardíaca para estabelecer um conjunto de critérios para confirmação de disfunção cardíaca, mesmo que subclínica14. Entretanto, esses critérios são baseados estritamente em alterações da FEVE e, em estudos mais recentes, tem-se reconhecido que algumas alterações ocorrem antes dessa disfunção, provavelmente prevendo sua ocorrência. Assim, nosso objetivo foi avaliar a cardiotoxicidade precoce induzida por TZB em pacientes portadoras de câncer de mama recebendo esse anticorpo como tratamento adjuvante.

Métodos

Foi realizado um estudo prospectivo incluindo 51 pacientes portadoras de câncer de mama submetidas à quimioterapia adjuvante com TZB em hospital terciário - nos Departamentos de Oncologia e Cardiologia. As pacientes foram incluídas durante um período de 5 meses (de maio a setembro de 2010), sendo selecionadas para o tratamento com TZB de acordo com a positividade para HER-2 ao exame imunohistoquímico e a critério da equipe clínica do departamento de Oncologia. Foram excluídas mulheres com antecedentes de eventos cardíacos (AVC, infarto agudo do miocárdio ou insuficiência cardíaca) e de uso de quimioterapia, a saber, antraciclinas e TZB.

Esquema terapêutico para câncer de mama

Após o estadiamento cirúrgico e oncológico, as pacientes foram selecionadas para tratamento locorregional e quimioterapia adjuvante com antraciclinas e/ou taxanos associados ao TZB. Nenhuma das pacientes recebeu tratamento isolado com adriamicina/doxorrubicina. Quando havia justificativa clínica, algumas das pacientes também receberam hormonioterapia. O TZB foi administrado de acordo com as diretrizes internacionais para o tratamento de câncer de mama: primeira dose de 8mg / kg, seguida por um esquema de 3 semanas de 6mg/kg em 250 mL de cloreto de sódio a 0,9% (tempo de infusão de 30 min)15. A dose cumulativa média de TZB foi de 1,8±0,4g por paciente.

Avaliação/vigilância de cardiotoxicidade

Antes do tratamento adjuvante para câncer de mama, e a fim de avaliar o risco e monitorar a cardiotoxicidade associada à quimioterapia, todas as pacientes forneceram informações sobre seus antecedentes clínicos completos (incluindo internações anteriores por motivos oncológicos, cardiopatia e medicações atuais ou pregressas) e sobre os fatores de risco cardiovasculares (tabagismo, hipertensão, diabetes mellitus, dislipidemia e antecedente familiar de doença cardiovascular); foram ainda registrados os dados demográficos (idade e sexo). Foi feito exame físico completo à procura de sinais de insuficiência cardíaca, e dosados marcadores bioquímicos de lesão miocárdica (troponina I - Electys®; valor de corte de: 0,04µg/mL) e de função diastólica pelo peptídeo natriurético (peptídeo natriurético tipo B N-terminal - Nt-proBNP, valor de corte: 150pg/L) no início e três meses após o início do tratamento com TZB. Foram realizadas duas ecocardiografias transtorácicas (GE Vivid S6®; Milwalkee), uma no início e outra ao terceiro mês de seguimento, as quais incluíram a avaliação unidimensional das medidas do ventrículo esquerdo (VE) e massa indexada, FEVE e volumes pelo método biplanar de Simpson, velocidades A e E máximas por Doppler espectral transmitral, tempo de desaceleração da onda E, velocidades e' e a' por Doppler tecidual no anel mitral lateral e septal, volume atrial esquerdo indexado, excursão sistólica do plano do anel tricúspide (TAPSE), pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP) e as dimensões da veia cava inferior (VCI). Classificou-se o derrame pericárdico como leve, moderado ou grave, e quantificou-se a insuficiência mitral somente quando mais do que leve. A aquisição ecocardiográfica foi realizada por um dos dois cardiologistas/ecocardiografistas que participavam do estudo. Entretanto, o registro dos dados ecocardiográficos foi feito mediante avaliação conjunta dos dois profissionais. Foram registradas a mortalidade por todas as causas e as internações por causas cardíacas e não cardíacas. Era feita uma nova avaliação ecocardiográfica não programada sempre que havia suspeita de deterioração da função ventricular esquerda ou sinais clínicos de insuficiência cardíaca. Em nosso serviço, a quimioterapia é interrompida quando os pacientes desenvolvem insuficiência cardíaca sintomática e quando há comprometimento da função ventricular esquerda (fração de ejeção menor que 55% ou redução maior que 10% em relação à fração de ejeção basal).

Análise estatística

As variáveis categóricas são apresentadas como números (porcentagens), tendo sido comparadas pelo teste do qui-quadrado. As variáveis contínuas são apresentadas como média ± desvio padrão e foram comparadas pelo teste t de Student pareado ou não pareado, após identificação de distribuição normal para cada medida contínua. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos e todos os testes estatísticos foram bicaudais. Para a análise estatística, utilizou-se o pacote estatístico SPSS (versão 18.0, SPSS®; Inc., Chicago, IL, EUA).

Resultados

Das 51 mulheres incluídas, cuja idade média foi de 55,4 ± 14,0 anos, 23 (45,1%) apresentavam pelo menos um fator de risco cardiovascular identificado: hipertensão 18 (35,3%), dislipidemia 13 (25,5%), antecedente familiar de doença cardiovascular 10 (19,6%), diabetes mellitus 6 (11,8%) e tabagismo 3 (5,9%). Uma paciente apresentava antecedente pessoal de fibrilação atrial e outra havia sido anteriormente submetida à radioterapia em hemitórax direito por câncer de mama. Dezoito pacientes (35,4%) apresentavam antecedente familiar positivo para câncer. O índice de massa corpórea médio foi de 25,9 kg/m2 (obesidade em seis pacientes - índice de massa corpórea > 30 kg/m2). Doze pacientes (23,5%) estavam recebendo inibidores da enzima conversora de angiotensina ou bloqueadores do receptor de angiotensina II, e duas (3,9%) estavam recebendo betabloqueadores. Todas as medicações haviam sido prescritas para o tratamento de hipertensão. Treze pacientes (25,5%) recebiam estatinas para dislipidemia e os diabéticos (11,8%) recebiam aspirina. Uma paciente recebia varfarina para fibrilação atrial. Nenhuma paciente fazia uso de diurético ou antagonista de aldosterona.

Ao terceiro mês, não havia registro de insuficiência cardíaca sintomática. Os dados clínicos e bioquímicos não foram estatisticamente diferentes no início e após três meses de tratamento com TZB (Tabela 1). No entanto, a avaliação ecocardiográfica mostrou diferenças nos parâmetros diastólicos após TZB. Observou-se diferença estatisticamente significativa entre a relação E/e' do início e ao terceiro mês de seguimento, que foi estritamente relacionada a uma redução na velocidade e' miocárdica, conforme avaliado por Doppler tecidual (Tabela 2, Figura 1). Não houve diferenças nem nas medidas da onda A transmitral, nem nos parâmetros indiretos de carga/volemia tais como o volume AD indexado, diâmetro da VCI e PSAP.

Houve redução da FEVE em trinta pacientes (57,9%), sendo que em apenas uma delas para valores abaixo de 55% (FEVE = 52%). Nesse caso, o TZB foi suspenso apesar da ausência de sintomas. Três (5,9%) pacientes desenvolveram derrame pericárdico (no máximo leve, em todos os casos). Durante o período de observação, duas pacientes morreram e outras duas foram hospitalizadas, nenhuma delas por causas vasculares.

Discussão

Neste estudo, procuramos avaliar prospectivamente as alterações cardíacas subclínicas precoces avaliadas por ecocardiografia transtorácica em um grupo de pacientes do sexo feminino submetidas a tratamento com TZB, não portadoras de acometimento cardiovascular anteriormente conhecido.

A cardiotoxicidade associada ao tratamento do câncer foi descrita há bastante tempo, sendo assunto para interminável discussão. Desde a introdução das antraciclinas, têm-se desenvolvido vários esforços na tentativa de identificar os pacientes de risco. Até o momento, com a introdução de recursos como o TZB na prática clínica, vários mecanismos têm sido propostos para descrever a cardiotoxicidade associada aos agentes anticancerígenos16. Na verdade, os mecanismos que explicam os efeitos cardíacos deletérios não são ainda totalmente conhecidos.

Uma vez que se supõe que os sinais pré-clinicos de disfunção cardíaca podem prever o desenvolvimento futuro de insuficiência cardíaca, vários parâmetros da função sistólica e diastólica são propostos para a avaliação dessa disfunção17. No entanto, não há consenso tanto em relação à escolha do melhor método quanto do melhor parâmetro para prever a susceptibilidade a drogas e futura deterioração clínica.

O aparecimento de disfunção sistólica durante o tratamento com TZB pode ser o indicador para suspensão do tratamento. No entanto, tem-se reconhecido que a deterioração da função cardíaca se inicia em fases mais precoces do tratamento apesar de valores normais da FEVE, que é o parâmetro aceito para a decisão sobre interrupção do tratamento14,15. Além disso, nos pacientes em que o tratamento foi interrompido devido a acometimento do VE, sugere-se que, sob intervenções clínicas adequadas, o TZB seja reintroduzido desde que a função cardíaca tenha sido reestabelecida12,18. A detecção de alterações nos parâmetros cardíacos precedendo a redução da FEVE poderia teoricamente permitir a identificação de pacientes que poderiam se beneficiar de medidas cardioprotetoras precoces. Posteriormente, esses mesmos pacientes poderiam ser mantidos com TZB, com melhora da sobrevida.

Na tentativa de avaliar os parâmetros pré-deterioração da FEVE, avaliamos a função diastólica em pacientes no início do tratamento com TZB. Além da avaliação convencional com Doppler espectral, avaliamos as velocidades no anel mitral por Doppler tecidual (DT). Essa modalidade parece oferecer vantagens importantes em relação aos parâmetros ecocardiográficos tradicionais, por revelar sinais precoces de cardiotoxicidade19. Na realidade, esse método é mais sensível que o Doppler padrão20 no estudo da função diastólica e, no nosso grupo de pacientes, houve alteração da relação E/e' devido a uma redução da velocidade e'. Em ratos, o DT pode detectar disfunção do VE precoce antes de alterações nos índices ecocardiográficos convencionais, prevendo também mortalidade precoce em pacientes recebendo doxorrubicina mais TZB21. Estudando 42 pacientes, Fallah-Rad e cols.22 também mostraram alterações pré-clínicas na função ventricular esquerda através de DT e técnica de strain precedendo alterações convencionais da FSVE em pacientes recebendo TZB como tratamento adjuvante.

De acordo com estudos anteriores avaliando alterações tanto miocárdicas quanto funcionais, nossos achados sugerem, embora sejam limitados pela avaliação de apenas um parâmetro do comportamento tecidual - e', que as alterações estruturais precedem o acometimento funcional. Não apenas a relação E/e' foi o único parâmetro significativo que sofreu alterações, devido a uma redução da velocidade e', como também não houve alterações da FEVE, parâmetros de carga e marcadores bioquímicos, como o Nt-proBNP. Em um relato de Sawaya e cols.23; a redução na deformação longitudinal, mas não o Nt-proBNP e os parâmetros diastólicos, foi um fator preditivo independente para o aparecimento de cardiotoxicidade aos seis meses de tratamento com TZB.

No entanto, esse estudo foi limitado pelo pequeno tamanho amostral e particularmente pela incapacidade de correlacionar esses achados precoces com o desenvolvimento final de redução da FEVE e/ou insuficiência cardíaca durante o acompanhamento subsequente dos pacientes. Além disso, as condições de carga podem ter sido diferentes, uma vez que a avaliação ecocardiográfica não foi feita exatamente no mesmo momento em todos os pacientes. Na verdade, deveríamos também ter realizado avaliação ecocardiográfica completa para tentar descrever detalhadamente as condições de enchimento ventricular esquerdo, ou seja, com avaliação da veia pulmonar e registro da velocidade de propagação da onda E. Além disso, e a fim de descrever o comportamento miocárdico sob TZB neste pequeno grupo de pacientes, nosso objetivo deveria ter sido concentrado em outros parâmetros como o strain derivado do DT e a deformação derivada do speckle tracking.

Conclusão

Detectamos uma alteração muito precoce em um parâmetro ecocardiográfico da rotina prática diária (E/e') em pacientes em tratamento com TZB. Uma vez que têm sido descritas alterações em vários parâmetros para avaliar a (dis)função miocárdica durante o tratamento com TZB para o câncer de mama, mesmo precedendo a redução da FEVE, este deveria ser incluído no monitoramento cardíaco convencional dessas pacientes a fim de compreendermos seu impacto clínico.

Correspondência:

Helder Dores

Rua José Cardoso Pires, 5, 7ª, Lumiar

1750-356, Lisboa

E-mail:

heldores@hotmail.com

Artigo recebido em 21/07/12, revisado em 29/10/12, aceito em 07/12/12.

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Fallah-Rad N, Walker JR, Wassef A, Lytwyn M, Bohonis S, Fang T, et al. The utility of cardiac biomarkers, tissue velocity and strain imaging, and cardiac magnetic resonance imaging in predicting early left ventricular dysfunction in patients with human epidermal growth receptor II-positive breast cancer treated with adjuvant transtuzumab therapy. J Am Coll Cardiol. 2011;57(22):2263-70. The utility of cardiac biomarkers, tissue velocity and strain imaging, and cardiac magnetic resonance imaging in predicting early left ventricular dysfunction in patients with human epidermal growth receptor II-positive breast cancer treated with adjuvant transtuzumab therapy J Am Coll Cardiol 2011 2263 70 22 57 Fallah-Rad N Walker JR Wassef A Lytwyn M Bohonis S Fang T 23. Sawaya H, Sebag IA, Plana JC, Januzzi JL, Ky B, Cohen V, et al. Early detection and prediction of cardiotoxicity in chemotherapy-treated patients. Am J Cardiol. 2011;107(9):1375-80. Early detection and prediction of cardiotoxicity in chemotherapy-treated patients Am J Cardiol 2011 1375 80 9 107 Sawaya H Sebag IA Plana JC Januzzi JL Ky B Cohen V Original Articles Detection of early sub-clinical trastuzumab-induced cardiotoxicity in breast cancer patients

BACKGROUND: Trastuzumab (TZB) is a recombinant humanized monoclonal antibody, used for the treatment of HER2-positive breast cancer, with recognized associated-cardiotoxicity. The methods for its early sub-clinical detection are not well defined. OBJECTIVE: To evaluate TZB-induced cardiotoxicity in patients (pts) with breast cancer followed for a 3-month period of treatment. METHODS: Prospective study of consecutive pts treated with TZB for advanced HER2-positive breast cancer enrolled between May-September/2010. A comparison of clinical, laboratory and echocardiographic data, prior to and at the 3rd month after starting TZB was performed. Left ventricular systolic function deterioration (Cardiac Review and Evaluation Committee criteria) and diastolic function (American Society of Echocardiography classification) were studied. RESULTS: Data were available for 51 women, mean age = 55.4 ± 14.0y. At the 3rd month, no patient had symptomatic heart failure. Left ventricular ejection fraction (LVEF) did not differ at 3 months (69.3 ± 7.4 vs. 67.1 ± 6.5%, p > 0.05), decreasing in 57.9% pts (only one to LVEF < 55%). There was a significant increase in the E/e' ratio (3.9 ± 0.8 vs. 8.0 ± 1.9, p < 0,001) due to an e' velocity reduction (0.19 ± 0.02 vs. 0.10 ± 0.03, p < 0.001). Other diastolic parameters remained unchanged. Both the left atrial and the left ventricular volumes remained unchanged. N-terminal pro-B type natriuretic peptide levels did not increase. During the follow up period two pts died and two were admitted to the hospital, all for non-cardiovascular causes. CONCLUSIONS: During the first 3 months of TZB treatment none of the pts presented overt heart failure or significant LVEF deterioration. A significant reduction in the E/e' ratio was detected, but neither the loading parameters nor LVEF changed significantly .

 Immunosuppresive Agents Breast Neoplasms Antineoplastic Agents Heart Failure Ventricular Dysfunction

Helder DoresI; João AbecasisI; Maria João CorreiaI; Filipa GândaraII; Cândida FonsecaI; José AzevedoI; Isabel ArrojaI; Ana MartinsIII; Miguel MendesIII

ICardiology Department - Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental

IIInternal Medicine III Department - Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental

IIIOncology Department - Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental

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ABSTRACT

BACKGROUND: Trastuzumab (TZB) is a recombinant humanized monoclonal antibody, used for the treatment of HER2-positive breast cancer, with recognized associated-cardiotoxicity. The methods for its early sub-clinical detection are not well defined.

OBJECTIVE: To evaluate TZB-induced cardiotoxicity in patients (pts) with breast cancer followed for a 3-month period of treatment.

METHODS: Prospective study of consecutive pts treated with TZB for advanced HER2-positive breast cancer enrolled between May-September/2010. A comparison of clinical, laboratory and echocardiographic data, prior to and at the 3rd month after starting TZB was performed. Left ventricular systolic function deterioration (Cardiac Review and Evaluation Committee criteria) and diastolic function (American Society of Echocardiography classification) were studied.

RESULTS: Data were available for 51 women, mean age = 55.4 ± 14.0y. At the 3rd month, no patient had symptomatic heart failure. Left ventricular ejection fraction (LVEF) did not differ at 3 months (69.3 ± 7.4 vs. 67.1 ± 6.5%, p > 0.05), decreasing in 57.9% pts (only one to LVEF < 55%). There was a significant increase in the E/e' ratio (3.9 ± 0.8 vs. 8.0 ± 1.9, p < 0,001) due to an e' velocity reduction (0.19 ± 0.02 vs. 0.10 ± 0.03, p < 0.001). Other diastolic parameters remained unchanged. Both the left atrial and the left ventricular volumes remained unchanged. N-terminal pro-B type natriuretic peptide levels did not increase. During the follow up period two pts died and two were admitted to the hospital, all for non-cardiovascular causes.

CONCLUSIONS: During the first 3 months of TZB treatment none of the pts presented overt heart failure or significant LVEF deterioration. A significant reduction in the E/e' ratio was detected, but neither the loading parameters nor LVEF changed significantly.

Keywords: Immunosuppresive Agents; Breast Neoplasms / chemistry; Antineoplastic Agents / adverse effects; Heart Failure / chemically induced; Ventricular Dysfunction / chemically induced.

Introduction

Breast cancer remains one of the most common causes of death among women. However, adjuvant trastuzumab (TZB) therapy in association with conventional chemotherapy has revolutionized the treatment of the disease. TZB is a recombinant humanized monoclonal antibody used for the treatment of HER2-positive breast cancer, an overexpressed gene in 25-30% of cases1-3. In the pivotal phase III trial, the addition of TZB to doxorubicin and cyclophosphamide or to paclitaxel chemotherapy resulted in improved time to recurrence and an overall increased survival in patients with metastatic disease4. Subsequently, several trials have shown that TZB reduce the risk of recurrence and early death5-7. In the HERA trial, TZB given after primary therapy reduced the rate of recurrence by approximately fifty percent8.

Serious adverse events after TZB, including anaphylaxis and death, are rare (0.25%)9. However, one of the possible deleterious side effects is cardiotoxicity which increases with anthracyclines exposure. It is believed that oxidative stress has a central role10,11. Cardiotoxicity, being mostly reversible after drug discontinuation, may be symptomatic, with signs and symptoms of heart failure (1-4% in HERA trial) or asymptomatic, with a progressive reduction in left ventricular ejection fraction (LVEF). In the first cases TZB should be discontinued, although in the last ones controversy still exists concerning both the evaluation of the dysfunction and the appropriate time for discontinuation of treatment12.

Several criteria are proposed to detect subclinical left ventricle dysfunction, although there is still no consensus towards the best imaging method and parameters of use. Echocardiography is proposed as the main non-invasive tool for cardiotoxicity monitoring. A baseline evaluation of LVEF is recommended with an every 3-month reassessment during therapy13. Because of the different criteria for the diagnosis of TZB cardiotoxicity, an independent Cardiac Review and Evaluation Committee was created to establish a set of criteria to confirm cardiac dysfunction, even if subclinical14. Nevertheless they are strictly based on LVEF changes and it is being recognized from more recent studies that some changes occur before this dysfunction, probably predicting it. Thus, our aim in this study was to evaluate early TZB-induced cardiotoxicity in patients with breast cancer receiving this antibody as an adjuvant therapy.

Methods

A prospective study including 51 breast cancer female patients undergoing adjuvant chemotherapy with TZB in a tertiary hospital - at the Oncology and Cardiology Departments, was conducted. Patients were enrolled during a 5-month period (May to September 2010), and were selected for TZB therapy according both to HER-2 positivity on the immunohistochemical study and at the discretion of the Oncology medical team. Women with prior history of cardiac events (stroke, acute myocardial infarction or heart failure) and chemotherapy, namely anthracyclines and TZB, were excluded.

Breast cancer treatment regimen

Following surgical and oncological staging, patients were selected for loco-regional therapy and adjuvant chemotherapy with anthracyclines and/or taxanes in addition to TZB. None of the patients received treatment with adriamycin/doxorubicin alone. When clinically justified, some patients were also given hormonal therapy. TZB was administered according to International Guidelines for breast cancer treatment: first dose at 8mg/kg followed by a 3-week schedule of 6mg/kg in 250ml of sodium chloride 0.9% (30' perfusion length)15. The mean cumulative TZB dose was 1.8±0.4g per patient.

Cardiotoxicity evaluation/surveillance

Before adjuvant treatment for breast cancer and in order to both assess risk and monitor chemotherapy-associated cardiotoxicity, all patients were asked to present a complete clinical past history (including previous hospital admissions for oncologic etiologies, heart disease and current and past medications) and cardiovascular risk factors (smoking, hypertension, diabetes mellitus, dyslipidemia and familiar history of cardiovascular disease); demographic data were also recorded (age and gender). A complete physical examination in search for signs of heart failure, biochemical markers of myocardial lesion (troponin I - Electys®, cut-off value: 0.04µg/ml) and diastolic function by natriuretic peptide (N-terminal B-type natriuretic peptide - Nt-proBNP, cut-off value: 150pg/L) were assessed at baseline and three months after starting TZB therapy. Two transthoracic echocardiographic studies (GE Vivid S6®, Milwalkee), at baseline and at the third month of follow-up, included the evaluation of: left ventricular (LV) M-mode dimensions and indexed mass; Simpson biplanar volumes and LVEF; transmitral spectral Doppler peak E and A velocities; E wave deceleration time; tissue Doppler e' and a' velocities at the septal and lateral mitral annulus; left atrial indexed volume; tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE); pulmonary artery systolic pressure (PASP); and inferior vena cava (IVC) dimensions. Pericardial effusion was qualified as mild, moderate or severe and mitral regurgitation was only quantified when more than mild. Echocardiographic acquisition was performed by one of the two cardiologists/echocardiographers participating in the study. However, echocardiographic data recording was made at the discretion of their joint evaluation. All-cause mortality and admissions for cardiac and non-cardiac causes were recorded. Additional echo evaluation was performed in a non-programmed schedule every time left ventricular function deterioration or clinical signs of heart failure were suspected. At our institution, chemotherapy is interrupted when patients develop symptomatic heart failure and when left ventricular function becomes impaired (ejection fraction below 55% or a more than 10% decrease below the baseline ejection fraction).

Statistical analysis

Categorical variables are presented as number (percentage) and were compared by the chi-squared test. Continuous variables are expressed as mean ± standard deviation and were compared by paired or unpaired Student´s t-test, after the identification of a normal distribution for each continuous measure. A p value of <0.05 was considered statistically significant and all statistical tests were two sided. SPSS statistical package (version 18.0, SPSS®, Inc., Chicago, IL, USA) was used for the statistical analysis.

Results

Of the 51 women included, mean age of 55.4 ± 14.0 years, 23 (45.1%) had at least one identified cardiovascular risk factor: hypertension 18 (35.3%), dyslipidemia 13 (25.5%), family history of cardiovascular disease 10 (19.6%), diabetes mellitus 6 (11.8%) and smoking 3 (5.9%). One patient had a past history of atrial fibrillation and one other had past radiation therapy to the right chest because of breast cancer. Family history of cancer was present in 18 patients (35.4%). The mean body mass index was 25.9 kg/m2 (obesity in six patients - body mass index > 30 kg/m2). Twelve patients (23.5%) were under angiotensin converse enzyme inhibitors or angiotensin II receptor blockers and two patients (3.9%) were on beta-blockers. All of these medications were used for blood pressure treatment. Thirteen patients (25.5%) were treated with statins for dyslipidemia and diabetics (11.8%) were on aspirin. One patient was on warfarin for atrial fibrillation. None of the patients were under diuretics or aldosterone antagonists.

At the third month, there was no record of symptomatic heart failure. Clinical and biochemical data were not statistically different at baseline and after three months of TZB therapy (Table 1). However, on echocardiographic evaluation there were differences in diastolic parameters after TZB. A statistically significant difference in the E/e' ratio at baseline and at the 3rd month of follow-up was observed, and this was strictly due to a decrease in the e' myocardial velocity as assessed by tissue Doppler (Table 2, Figure 1). No differences were observed in the transmitral A wave measurements or in the indirect loading/volemia parameters, such as LA indexed volume, IVC diameter and PASP.

Thirty patients (57.9%) showed a decrease in LVEF, and only one patient had a value under 55% (LVEF 52%). In this case TZB was suspended despite the absence of symptoms. Three (5.9%) patients developed pericardial effusion (no more than mild in all of them). During the observation period two patients died and two others were admitted to the hospital, none of them for cardiovascular causes.

Discussion

In this study, we sought to prospectively evaluate early subclinical cardiac changes as assessed by transthoracic echocardiography in a group of female patients undergoing TZB therapy and no previously known cardiovascular impairment.

Cancer therapy-associated cardiotoxicity has long been described, and is an issue for everlasting discussion. Since anthracyclines were first introduced, several efforts have been made in an attempt to identify patients at risk. Until now with the introduction of resources such as TZB into clinical practice, several mechanisms are proposed to describe anticancer agents-associated cardiotoxicity16. In fact, mechanisms explaining the cardiac deleterious effects are not yet fully understood.

Since pre-clinical signs of cardiac dysfunction are supposed to predict the development of future heart failure, several parameters of the diastolic and systolic functions have been proposed to evaluate this dysfunction17. However there is no consensus concerning both the best method and the best parameter of choice for the prediction of drug susceptibility and future clinical deterioration.

The development of systolic dysfunction during TZB therapy may be the hallmark for therapy discontinuation. However, it has been recognized that the deterioration of the cardiac function starts earlier during therapy despite normal values of LVEF, which is the accepted parameter for therapy withdrawal decision14,15. Moreover, for patients in whom this therapy was discontinued due to LV impairment, it is suggested that, under appropriate medical interventions, TZB may be reintroduced once normal cardiac function has been restored12,18. The detection of changes in cardiac parameters preceding LVEF reduction could theoretically allow the identification of patients who could benefit from early cardioprotective measures. Eventually these same patients might be maintained under TZB, with survival improvement.

In an attempt to evaluate pre-LVEF deterioration parameters, we evaluated the diastolic function in patients at the beginning of TZB therapy. In addition to conventional spectral Doppler evaluation we assessed mitral annular velocities by tissue Doppler imaging (TDI). This modality appears to offer important advantages over conventional echocardiographic parameters in the revealing of early signs of cardiotoxicity19. In fact, it is more sensitive than standard Doppler20 in the study of diastolic function, and in our group of patients the E/e' ratio changed because of an e' velocity reduction. In mice, TDI can detect early LV dysfunction prior to changes in conventional echocardiographic indices, also predicting early mortality in those receiving doxorubicin plus TZB21. In a study of 42 patients, Fallah-Rad et al22 also showed pre-clinical changes in the left ventricular function using TDI and strain imaging before conventional changes in LVSF in patients receiving TZB in the adjuvant setting.

According to previous studies assessing both myocardial and functional changes, our findings, despite being limited for the evaluation of only one parameter of tissue behavior - e', suggest that structural changes occur before functional impairment. Not only the E/e' ratio was the single significant changed parameter, because of an e' velocity reduction, but also there were no changes in LVEF, loading parameters and biochemical markers such as Nt-proBNP. In a report from Sawaya et al23, a decrease in the longitudinal strain, but not Nt-proBNP and diastolic parameters, was an independent predictor for the development of cardiotoxicity at six months of TZB therapy.

Nevertheless, this study was limited by the small sample size and particularly for the inability to correlate these early findings to the eventual development of LVEF reduction and/or heart failure in the subsequent patient follow-up. Furthermore, loading conditions may have been different, since the echocardiographic evaluation was not made exactly at the same time schedule among these patients. In fact, we should have also carried out a comprehensive echocardiographic evaluation to try to fully describe the left ventricular filling conditions, namely with pulmonary vein interrogation and E wave propagation velocity recording. Moreover, and in order to describe the myocardial behavior under TZB in this small group of patients, our aim should have been focused toward other parameters such as TDI derived strain and speckle tracking derived deformation.

Conclusion

We detected a very early change in a daily practice routine echocardiographic parameter (E/e') in patients under TZB therapy. Since several parameters assessing myocardial (dys)function are being described as impaired in TZB therapy for breast cancer, even before LVEF reduction, it should be included in the conventional cardiac monitoring of these patients in order to understand its clinical impact.

References