FUNDAMENTO: O papel de metaloproteinases (MMP) séricas após o infarto do miocárdio (IM) é desconhecido. OBJETIVO: O objetivo deste estudo foi o de avaliar o papel das MMP-2 e -9 séricas como marcadores prognósticos da remodelação ventricular seis meses após o IM anterior. MÉTODOS: Fizemos um registro prospectivo dos pacientes após o seu primeiro IM anterior. A atividade de MMP foi analisada entre 12 a 72 horas após o IM. Foi feito um ecocardiograma durante a internação e seis meses depois. RESULTADOS: Incluímos 29 pacientes; 62% mostraram remodelação ventricular. Os pacientes que mostraram remodelação tinham maior tamanho de infarto baseado nos valores pico da creatinofosfoquinase (CPK) (p = 0,037), alta prevalência de insuficiência cardíaca congestiva em hospitais (p = 0,004), e redução da fração de ejeção (FE) (p = 0,007). Os pacientes com remodelação ventricular tiveram menores níveis séricos de MMP-9 inativa (p = 0,007) e maiores níveis da forma ativa da MMP-2 (p = 0,011). Em um modelo de regressão logística multivariada, ajustado pela idade, pico de CPK, FE e prevalência de insuficiência cardíaca, os níveis séricos da MMP-2 e -9 estavam associados à remodelação (p = 0,033 e 0,044, respectivamente). CONCLUSÃO: Níveis séricos mais elevados da MMP-9 inativa foram associados com a preservação dos volumes ventriculares esquerdos, e níveis séricos mais elevados da forma ativa da MMP-2 foram um preditor da remodelação seis meses após o IM.
Faculdade de Medicina de Botucatu, Botucatu, SP - Brasil
A remodelação ventricular, definida como alterações na geometria, função, tamanho, composição e massa ventricular, tem sido associada com resultados ruins em longo prazo após o infarto do miocárdio (IM)1-6. Logo, é essencial compreender as alterações pato fisiológicas envolvidas nesses processos para o desenvolvimento de estratégias eficientes de tratamento do infarto do miocárdio.
A matriz cardíaca extracelular é primordial para a manutenção da integridade estrutural do coração e é composta por elementos estruturais, como o colágeno, e outras proteínas, como a fibronectina, proteoglicanos e proteínas matricelulares. Um componente importante desta matriz extracelular é uma família de enzimas de decomposição da matriz extracelular, as metaloproteinases (MMPs). As MMPs são uma família de mais de 25 espécies de proteases dependentes de zinco, que são essenciais para a remodelação normal do tecido e estão envolvidas em diversas patologias, como o câncer e doenças inflamatórias e cardiovasculares. MMPs específicas expressam-se em células cardíacas como os miócitos, fibroblastos, células endoteliais, células musculares lisas e macrófagos. Essas enzimas são sintetizadas como zimógenos inativos e são secretadas dentro da matriz extracelular como pró-enzimas das pro-MMPs, que permanecem adormecidas até que o domínio pro-peptídico seja dividido. É possível que muitas MMPs, incluindo gelatinases (MMP-2 e MMP-9), estejam associadas às alterações cardíacas causadas por diferentes agressões7.
O papel das MMPs no processo de remodelação cardíaca foi estudado8-25. No entanto, o papel das gelatinases como preditores de remodelação em pacientes com IM permanece desconhecido. Portanto, o objetivo deste estudo foi o de avaliar o papel das MMP-2 e -9 séricas como marcadores prognósticos da remodelação ventricular em pacientes com IM anterior seis meses após a oclusão coronariana.
Todos os procedimentos foram aprovados pelo comitê de ética de nossa instituição, e todos os participantes nos deram o seu consentimento por escrito. Entre Dezembro de 2009 e Julho de 2010, pacientes consecutivos com infarto do miocárdio anterior foram recrutados.
O IM agudo foi diagnosticado na presença de dois critérios: angina pectoris persistente para
Os critérios de exclusão foram os seguintes: malignidade ativa, infecção, doença cardíaca, pulmonar ou hepática em estágio terminal, gravidez, idade < 18 anos, fibrilação arterial, infarto do miocárdio prévio, e valvopatias.
À admissão, os dados sobre o paciente, incluindo a circunferência abdominal, índice de massa corporal, idade, gênero, frequência cardíaca, fatores de risco cardiovascular, doenças concomitantes, eventos adversos, tratamento médico, sintomas e dados relacionados ao atraso pré-hospitalar, foram registrados. Nossa definição de diabetes mellitus foi baseada nas características clínicas e em um nível de glicose em jejum de
Para eventos adversos durante o período de acompanhamento, a angina estável foi diagnosticada baseada na presença dos sintomas cardíacos em um padrão que permanece constante na apresentação, frequência, característica e duração; enquanto que doenças coronarianas foram diagnosticadas através de uma angiografia coronariana. A angina instável foi diagnosticada baseada na presença de novos sintomas cardíacos e nos resultados positivos do eletrocardiograma (ECG) com biomarcadores normais ou com um padrão de mudança de sintomas e resultados positivos do ECG com biomarcadores normais e doença coronária na angiografia coronária. Todas as demais definições pré-especificadas utilizadas neste estudo eram similares àquelas de ensaios clínicos anteriores27.
A atividade da MMP sérica foi analisada de 12 a 72 horas após o IM e foi determinada como relatada por Tyagi e cols.28. Resumidamente, amostras foram preparadas para análise através da diluição em um tampão de extração, conforme segue: 50 mM Tris, pH 7,4; 0,2 M NaCl; 0,1% Triton X; e 10 mM CaCl2. Em seguida, foram diluídas no tampão de aplicação, conforme segue: 0,5 M Tris, pH 6,8; 100% glicerol; e 0,05% de azul de bromofenol. As amostras foram colocadas em poços de 8% de géis de SDS-poliacrilamida contendo 1% de gelatina. A eletroforese foi conduzida com um aparelho Bio-Rad em 80 V por duas horas e foi parada quando o azul de bromofenol chegou à base do gel. O gel foi retirado e lavado duas vezes com 2,5% Triton-X-100 e em seguida lavado com 50 mM Tris, pH 8,4. O gel foi então incubado a 37ºC durante a noite em solução de ativação composta por: 50 mM Tris, pH 8,4; 5 mM CaCl2; e ZnCl2. A coloração foi realizada por duas horas com 0,5% de azul de Coomassie e descolorada em 30% de metanol e 10% de ácido acético até que faixas claras fossem observadas em um fundo escuro. A coloração e descoloração foram realizadas em temperatura ambiente em um agitador rotativo. Os géis foram fotografados e a intensidade da ação gelatinolítica (faixas claras) foi analisada em um analisador de imagem UVP, UV, White Darkhon.
A avaliação do ecocardiograma foi feita por três cardiologistas. No entanto, o mesmo operador analisou o mesmo paciente durante a hospitalização (aproximadamente três a cinco dias após a admissão) e em um período de seis meses. Foi usado um ecocardiógrafo de modelo HDI 5000 Sono CT (Philips Medical Systems, Bothell, Washington, EUA) equipado com uma sonda de 2,0 a 4,0 MHz capaz de realizar segunda harmônica, Doppler colorido, tecidual, pulsátil e contínuo, assim como imagens uni e bidimensionais. Com os indivíduos posicionados em decúbito lateral esquerdo e monitorados com uma derivação de eletrocardiograma, foram obtidos os seguintes resultados do ecocardiograma: o eixo curto paraesternal para medir os ventrículos, aorta, átrio esquerdo e os cortes apicais de duas, quatro e cinco câmaras para avaliar as cavidades e as funções sistólicas e diastólicas dos ventrículos. Todas as medidas foram realizadas de acordo com as recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia/Associação Europeia de Ecocardiografia29. A média de três medidas foi calculada para cada variável. No grupo de estudo, as variabilidades do intra observador e do inter observador foram < 5% e < 10%, respectivamente.
O volume do átrio esquerdo foi obtido utilizando o método de Simpson pelos cortes apicais de duas e quatro câmaras. A função sistólica ventricular esquerda foi avaliada a partir da medida da fração de ejeção de acordo com o método de Simpson. A função diastólica do ventrículo esquerdo foi avaliada a partir da seguinte medida: velocidade da onda protodiastólica (onda E) e telediastólica (onda A) do fluxo mitral; relação E/A; tempo de desaceleração da onda E (TDE); tempo de relaxamento isovolumétrico (TRIV); velocidades proto e telediastólicas do anel mitral (ondas E' e A') (a média das paredes septais e laterais) utilizando Doppler tecidual; e relação E/E'. A remodelação ventricular foi definida com um aumento de pelo menos 15% no volume sistólico final do ventrículo esquerdo ou no volume diastólico final por um período de seis meses30.
As comparações entre os grupos foram realizadas com o teste
Foram avaliados 37 pacientes consecutivamente. Quatro pacientes foram perdidos para o acompanhamento e quatro faleceram. Desta forma, 29 pacientes foram analisados no momento da admissão e durante um período de seis meses de acompanhamento.
Em nosso estudo, 62% dos pacientes demonstraram remodelação ventricular. Os pacientes foram divididos em dois grupos utilizando os dados clínicos e ecocardiográficos: pacientes com remodelação e pacientes sem remodelação.
As características clínicas são apresentadas na
Os medicamentos utilizados durante a internação são mostrados na
Os dados iniciais da ecocardiografia são mostrados na
Os pacientes com remodelação apresentaram menores níveis de MMP-9 inativas que os pacientes sem remodelação (
Nas análises multivariadas, a MMP-9 inativa foi um prognosticador independente da preservação dos volumes do ventrículo esquerdo. Cada aumento de uma unidade no nível da MMP-9 inativa foi associado a uma queda de 35% nas chances de remodelação ventricular. Além disso, a forma ativa da MMP-2 foi um preditor independente da remodelação. Cada aumento de uma unidade no nível da MMP-2 foi associado a um aumento de 39% nas chances da remodelação ventricular (
O objetivo deste estudo foi o de avaliar o papel das MMP-2 e -9 séricas como marcadores prognósticos da remodelação ventricular em pacientes com IM anterior seis meses após a oclusão coronariana. Nossos resultados sugerem que maiores níveis da forma inativa da MMP-9 foram independentemente associados à preservação dos volumes ventriculares esquerdos, e que maiores níveis da forma ativa da MMP-2 foram marcadores prognósticos independentes da remodelação ventricular seis meses após o IM anterior.
Independentemente da complexidade do processo de remodelação, após o IM, o termo é utilizado frequentemente como sinônimo para a dilatação ventricular1-6. É importante observar que a remodelação ventricular está associada à ruptura cardíaca, aneurisma ventricular, a um maior risco de disfunção ventricular progressiva e morte cardiovascular após o IM. Portanto, várias variáveis foram utilizadas para prever o processo de remodelação na fase aguda do IM, tais como o tamanho do infarto, a localização do infarto, infarto prévio, tensão na parede, ativação neuro-humoral, diabetes mellitus, hipertensão, queda da fração de ejeção, e sinais de insuficiência cardíaca31-35.
A matriz cardíaca extracelular é primordial na manutenção da integridade estrutural do coração. De fato, a degradação da matriz extracelular que ocorre pela MMP foi associada ao deslize dos fascículos de miócitos e pelo adelgaçamento da parede ventricular esquerda. A degradação da matriz extracelular acompanhada de um acúmulo anormal de colágeno foi reportada após o IM, quando também ocorre um aumento das dimensões do ventrículo esquerdo36. Da mesma forma, a maior atividade cardíaca da MMP-2 e -9 foi associada à remodelação cardíaca e à insuficiência cardíaca em diversos estudos experimentais8-14. Além do mais, a inibição farmacológica e genética da MMP atenuou o desenvolvimento da insuficiência cardíaca em ratos infartados9,13-16. Assim, sabe-se que a MMP pode modular o processo de remodelação em animais.
Os estudos clínicos também demonstraram altos níveis de soro na MMP-2 e -9 em pacientes com IM17-21 e sua associação com os resultados clínicos como insuficiência cardíaca, choque cardiogênico e morte22-24. Portanto, há uma evidência sólida de que a MMP pode modular o processo de remodelação. No entanto, o papel das MMP-2 e -9 séricas como marcadores prognósticos de VR em pacientes com IM anterior é menos compreendido.
Considerando o valor prognóstico da MMP-9 após o IM, Kelly et al descobriram que a forma ativa da MMP-9 estava associada à remodelação somente se fosse avaliada nas primeiras 12 horas seguintes ao IM20. No entanto, devemos considerar que muitos pacientes não se encontram disponíveis no período logo após o IM. Em nosso estudo, níveis séricos mais elevados de MMP-9 inativa, avaliados entre 12 e 72 horas após o IM, foram um preditor da preservação de volumes de LV seis meses após a oclusão coronária. Este fenômeno pode ser explicado pela transformação reduzida da forma inativa à ativa da MMP-9.
Em relação aos níveis de MMP-2 como marcadores prognósticos de RV, Webb et al não encontraram uma associação entre os níveis de MMP-2 e a dilatação de LV após a oclusão coronária19. Foram encontrados os mesmos resultados por Kelly e cols.20. Por outro lado, em um estudo conduzido por Squire et al., maiores diâmetros de LV após o IM foram associados a níveis mais baixos de MMP-225. Finalmente, houve uma associação entre a MMP - 2 ativa e a remodelação cardíaca em pacientes com IM anterior e inferior. Vale observar que nesse estudo, os níveis de MMP foram avaliados no sangue obtido através da cateterização cardíaca, e os volumes de LV foram avaliados através da ventriculografia durante os primeiros 30 dias após o IM21. Em nosso estudo, os níveis séricos da forma ativa da MMP-2, avaliados de 12 a 72 horas após o IM, foram um preditor independente do processo de remodelação em pacientes com IM anterior.
Finalmente, devemos considerar as importantes limitações deste estudo. Em primeiro lugar, nosso estudo incluiu uma pequena amostra de pacientes em um único hospital. No entanto, acreditamos que nosso estudo incorporou dados importantes sobre o papel das MMP - 2 e - 9 séricas como preditor da remodelação cardíaca após o IM anterior. Portanto, nossos dados sugerem que as MMP-2 e -9 podem ser biomarcadores clínicos úteis da remodelação de LV após um infarto.
Concluímos que níveis séricos elevados da MMP - 9 inativa foram associados à preservação dos volumes ventriculares esquerdos, e níveis séricos elevados da forma ativa da MMP-2 foram o preditor da remodelação ventricular seis meses após o IM anterior.
Concepção e desenho da pesquisa: Cogni AL, Minicucci MF, Zornoff LAM; Obtenção de dados: Cogni AL, Farah E, Okoshi K, Matsubara BB, Zanati S, Haggeman R; Análise e interpretação dos dados: Cogni AL, Farah E, Minicucci MF, Azevedo PS, Okoshi K, Matsubara BB, Zanati S, Haggeman R, Zornoff LAM; Análise estatística: Minicucci MF, Paiva SAR; Redação do manuscrito: Cogni AL, Azevedo PS, Paiva SAR, Zornoff LAM; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Cogni AL, Minicucci MF, Azevedo PS, Paiva SAR, Zornoff LAM.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Ana Lucia Cogni pela Faculdade de Medicina de Botucatu.
Leonardo A. M. Zornoff Faculdade de Medicina de Botucatu - Departamento de Clínica Médica Rua Rubião Jr CEP 18618-970, Botucatu, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 11/06/12, revisado em 05/11/12, aceito em 03/12/12.
BACKGROUND: The role of serum metalloproteinases (MMP) after myocardial infarction (MI) is unknown. OBJECTIVE: The aim of this study was to evaluate the role of serum MMP-2 and -9 as predictors of ventricular remodeling six months after anterior MI. METHODS: We prospectively enrolled patients after their first anterior MI. MMP activity was assayed 12 to 72 hours after the MI. An echocardiogram was performed during the hospitalization and six months later. RESULTS: We included 29 patients; 62% exhibited ventricular remodeling. The patients who exhibited remodeling had higher infarct size based on creatine phosphokinase (CPK) peak values (p = 0.037), higher prevalence of in-hospital congestive heart failure (p = 0.004), and decreased ejection fraction (EF) (p = 0.007). The patients with ventricular remodeling had significantly lower serum levels of inactive MMP-9 (p = 0.007) and significantly higher levels of the active form of MMP-2 (p = 0.011). In a multivariate logistic regression model, adjusted by age, CPK peak, EF and prevalence of heart failure, MMP-2 and -9 serum levels remained associated with remodeling (p = 0.033 and 0.044, respectively). CONCLUSIONS: Higher serum levels of inactive MMP-9 were associated with the preservation of left ventricular volumes, and higher serum levels of the active form of MMP-2 were a predictor of remodeling 6 months after MI.
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Ventricular remodeling, defined as alterations in ventricular geometry, function, size, composition, and mass, have been associated with poor long-term outcomes after myocardial infarction (MI)1-6. Thus, an understanding of the pathophysiological alterations that are involved in these processes is essential for the development of effective myocardial infarction management strategies.
The cardiac extracellular matrix is critical for maintaining the structural integrity of the heart and is composed of structural elements, such as collagen, and other proteins, such as fibronectin, proteoglycans and matricellular proteins. An important component of this extracellular matrix is a family of extracellular matrix degrading enzymes, the metalloproteinases (MMPs). MMPs are a family of more than 25 species of zinc-dependent proteases that are essential for normal tissue remodeling and are involved in a number of pathological conditions, such as cancer and inflammatory and cardiovascular diseases. Specific MMPs are expressed in cardiac cells such as myocytes, fibroblasts, endothelial cells, smooth muscle cells and macrophages. These enzymes are synthesized as inactive zymogens and are secreted into the extracellular matrix as proenzymes of pro-MMPs, which remain quiescent until the propeptide domain is cleaved. Numerous MMPs, including gelatinases (MMP-2 and MMP-9), may be associated with cardiac alterations following various injuries7.
The role of the MMPs in the cardiac remodeling process has been studied8-25. However, the role of gelatinases as predictors of remodeling in patients with MI remains to be elucidated. Therefore, the aim of this study was to evaluate the role of serum MMP-2 and -9 as predictors of ventricular remodeling in patients with anterior MI six months after the coronary occlusion.
All procedures were approved by the ethics committee of our institution, and all participants provided their written consent. Between December, 2009 and July, 2010, consecutive patients with anterior myocardial infarction were prospectively recruited.
Acute MI was diagnosed in the presence of the two following criteria: persistent angina pectoris for
The exclusion criteria were as follows: active malignancy, infection, end-stage cardiac, pulmonary, or hepatic disease, pregnancy, age < 18 years, atrial fibrillation, previous myocardial infarction, and valve disease.
At admission, data on patient characteristics, including waist circumference, body mass index, age, gender, heart rate, cardiovascular risk factors, concomitant diseases, adverse events, medical treatment and data regarding symptoms and pre-hospital delay, were recorded. Our definition of diabetes mellitus was based on clinical features and a fasting glucose level of
For the adverse events during the follow-up period, stable angina was diagnosed based on the presence of cardiac symptoms in a pattern that remained constant in presentation, frequency, character and duration over time, and coronary disease was diagnosed using coronary angiography. Unstable angina was diagnosed based on the presence of new cardiac symptoms and positive electrocardiogram (ECG) findings with normal biomarkers or a changing pattern of symptoms and positive ECG findings with normal biomarkers and coronary disease at coronary angiography. All other pre-specified definitions utilized in this study were similar to those in previous clinical trials27.
Serum MMP activity was assayed 12 to 72 hours after MI and was determined as reported by Tyagi et al28. Briefly, samples for analysis were prepared by dilution in extraction sample buffer consisting of the following: 50 mM Tris, pH 7.4; 0.2 M NaCl; 0.1% Triton X; and 10 mM CaCl2. Then, they were diluted in application sample buffer consisting of the following: 0.5 M Tris, pH 6.8; 100% glycerol; and 0.05% bromophenol blue. The samples were loaded into the wells of 8% SDS-polyacrylamide gels containing 1% gelatin. Electrophoresis was conducted with a Bio-Rad apparatus at 80 V for 2 hours and was stopped when the bromophenol blue arrived at the bottom of the gel. The gel was removed and washed 2 times with 2.5% Triton-X-100 and then washed with 50 mM Tris, pH 8.4. The gel was then incubated at 37ºC overnight in activation solution consisting of the following: 50 mM Tris, pH 8.4; 5 mM CaCl2; and ZnCl2. The staining was performed for 2 hours with 0.5% Coomassie blue and destaining in 30% methanol and 10% acetic acid until clear bands over a dark background were observed. The staining and destaining were performed at room temperature on a rotatory shaker. The gels were photographed, and the intensity of the gelatinolytic action (clear bands) was analyzed in a UVP, UV, White Darkhon image analyzer.
The echocardiogram assessment was completed by three cardiologists. However, the same operator analyzed the same patient during the index hospitalization (approximately 3-5 days after admission) and at the 6-month follow-up. The echocardiograph was an HDI 5000 Sono CT model (Philips Medical Systems, Botheee, Washington, USA) that was equipped with a 2.0 to 4.0 MHz probe capable of acquiring second harmonic, tissue, pulsed, continuous, and color Doppler, as well as one- and two-dimensional mode images. With individuals positioned in the left lateral decubitus and monitored with an electrocardiographic lead, the following echocardiographic views were obtained: the short parasternal axis to measure the ventricles, aorta and left atrium and the apical two, four and five chambers to evaluate the cavities and the systolic and diastolic functions of the ventricles. All measurements were performed in accordance with the recommendations of the American Society of Echocardiography/European Association of Echocardiography29. The average of three measurements was calculated for each variable. In the study group, intraobserver and interobserver variabilities were < 5% and < 10%, respectively.
The left atrium volume was obtained using the Simpson method with the apical two- and four-chamber views. The LV systolic function was evaluated by measuring the ejection fraction according to the Simpson method. The LV diastolic function was evaluated by measuring the following: early (E-Wave) and late (A-Wave) diastolic mitral inflow velocity; the E- to A-Wave ratio; the E-Wave deceleration time (EDT); the isovolumic relaxation time (IVRT); the early (E' Wave) and late (A' Wave) diastolic mitral annulus velocity (the average of the septal and lateral walls) using tissue Doppler; and the E/E' ratio. Ventricular remodeling was defined as an increase of at least 15% in the LV end-systolic or end-diastolic volume at the 6-month follow-up30.
The comparisons between the groups were completed with Student's
A total of 37 consecutive patients were evaluated. Four patients were lost to follow-up, and four patients died. Thus, 29 patients were analyzed at admission and at the 6-month follow-up.
In our study, 62% of the patients demonstrated ventricular remodeling. The patients were divided in two groups using the clinical and echocardiographic data: patients with remodeling and patients without remodeling.
The clinical characteristics are shown in
The medications utilized during the hospitalization are shown in
The initial echocardiographic data are shown in
Patients with remodeling presented lower levels of inactive MMP-9 than patients without remodeling (
In the multivariate analyses, inactive MMP-9 was an independent predictor of the preservation of LV volumes. Each 1 unit increase in the inactive MMP-9 level was associated with a 35% decrease in the odds of ventricular remodeling. In addition, the active form of MMP-2 was an independent predictor of remodeling. Each 1 unit increase in the MMP-2 level was associated with a 39% increase in the odds of ventricular remodeling (
The aim of this study was to evaluate the role of serum MMP-2 and -9 as predictors of ventricular remodeling in patients with anterior MI six months after the coronary occlusion. Our results suggest that higher levels of the inactive form of MMP-9 were independently associated with the preservation of left ventricular volumes, and higher levels of the active form of MMP-2 were an independent predictor of ventricular remodeling 6 months after anterior MI.
Regardless of the complexity of the remodeling process, after MI, the term is frequently used as a synonym for ventricular dilation1-6. Importantly, ventricular remodeling is associated with cardiac rupture, ventricular aneurysm, an increased risk of progressive ventricular dysfunction, and cardiovascular death after MI. Therefore, several variables have been used to predict the remodeling process in the acute phase of MI, such as infarct size, infarct location, previous infarct, wall stress, neurohumoral activation, diabetes mellitus, hypertension, decreased ejection fraction, and signs of heart failure31-35.
It is accepted that the cardiac extracellular matrix is critical for maintaining the structural integrity of the heart. Indeed, extracellular matrix degradation by MMP has been associated with slippage of myocyte fascicles and left ventricular wall thinning. Extracellular matrix degradation paralleled by an abnormal collagen accumulation has been reported after MI, when left ventricular enlargement also occurs36. Likewise, the increased cardiac activity of MMP-2 and -9 was associated with cardiac remodeling and heart failure in several experimental studies8-14. In addition, the pharmacologic and genetic inhibition of MMP attenuated the development of heart failure in infarcted rats9,13-16. Thus, it is accepted that MMP can modulate the remodeling process in animal models.
Clinical studies have also demonstrated elevated serum levels of MMP-2 and -9 in patients with MI17-21 and its association with clinical outcomes such heart failure, cardiogenic chock and death22-24. Therefore, there is solid evidence that MMP can modulate the remodeling process. However, the role of serum MMP-2 and -9 as predictors of VR in patients with anterior MI is less clear.
Considering the prognostic value of MMP-9 after MI, Kelly et al found that the active form of MMP-9 was associated with remodeling only if it was assessed in the first 12 hours following MI20. However, we must consider that many patients are not available in the very early period after MI. In our study, higher serum levels of inactive MMP-9, assayed 12 to 72 hours after MI, was a predictor of the preservation of LV volumes six months after the coronary occlusion. This phenomenon can be explained by the decreased transformation from the inactive form to the active form of MMP-9.
In relation to levels of MMP-2 as predictors of RV, Webb et al did not find an association between MMP-2 levels and LV dilation after the coronary occlusion19. The same results were found by Kelly et al20. On the other hand, in a study conducted by Squire et al, increased LV diameters after MI were associated with decreased levels of MMP-225. Finally, there was an association between active MMP-2 and cardiac remodeling in patients with anterior and inferior MI. Importantly, in that study, the MMP levels were assessed in blood that was obtained by cardiac catheterization, and the LV volumes were assessed by ventriculography during the first 30 days after MI21. In our study, serum levels of the active form of MMP-2, assessed 12 to 72 hours after MI, was an independent predictor of the remodeling process in patients with anterior MI.
Finally, we should consider the major limitations of this study. First, our study included a small sample of patients at a single hospital. However, we believe that our study added important data about the role of serum MMP-2 and -9 as predictors of cardiac remodeling after anterior MI. Therefore, our data suggest that MMP-2 and -9 might be useful clinical biomarkers of LV remodeling following infarction.
In conclusion, higher serum levels of inactive MMP-9 were associated with the preservation of left ventricular volumes, and higher serum levels of the active form of MMP-2 were a predictor of ventricular remodeling 6 months after anterior MI.
Conception and design of the research: Cogni AL, Minicucci MF, Zornoff LAM; Acquisition of data: Cogni AL, Farah E, Okoshi K, Matsubara BB, Zanati S, Haggeman R; Analysis and interpretation of the data: Cogni AL, Farah E, Minicucci MF, Azevedo PS, Okoshi K, Matsubara BB, Zanati S, Haggeman R, Zornoff LAM; Statistical analysis: Minicucci MF, Paiva SAR; Writing of the manuscript: Cogni AL, Azevedo PS, Paiva SAR, Zornoff LAM; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Cogni AL, Minicucci MF, Azevedo PS, Paiva SAR, Zornoff LAM.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of doctoral submitted by Ana Lucia Cogni, from Faculdade de Medicina de Botucatu.