FUNDAMENTO: A insuficiência cardíaca (IC) é doença que cursa com má evolução, especialmente naqueles com IC avançada. A dosagem de peptídeo natriurético tipo B(BNP), ao lado da utilidade no diagnóstico da descompensação cardíaca, vem se mostrando útil na avaliação prognóstica. OBJETIVOS: Verificar se os níveis de BNP identificam quais pacientes evoluiriam pior e se o BNP seria fator independente de mortalidade considerando-se idade, sexo, funções cardíaca e renal e etiologia da cardiopatia. MÉTODOS: 189 pacientes com IC avançada em classe funcional III/IV foram estudados. Todos tinham disfunção sistólica e dosaram-se os níveis de BNP na hospitalização. Analisaram-se as variáveis relacionadas com a mortalidade através de análises univariada e multivariada. RESULTADOS: Os níveis de BNP foram mais elevados nos pacientes que morreram no primeiro ano de seguimento (1.861,9 versus 1.408,1 pg/dL; p = 0,044) e nos chagásicos (1.985 versus 1.452 pg/mL; p = 0,001), e esses pacientes chagásicos tiveram maior mortalidade no primeiro ano de seguimento (56% versus 35%; p = 0,010). Pela curva ROC, o valor de BNP de 1.400 pg/mL foi o melhor preditor de eventos, estando os valores elevados associados a FEVE mais baixa (0,23 versus 0,28; p = 0,002) e maior grau de disfunção renal (ureia média 92 versus 74,5 mg/dL; p = 0,002). CONCLUSÃO: Na IC avançada, os níveis elevados de BNP identificam pacientes com maior potencial de pior evolução. Os pacientes chagásicos apresentam níveis mais elevados de BNP do que as outras etiologias e têm pior evolução.
ARTIGO ORIGINAL
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
Hospital Auxiliar de Cotoxó - Instituto do Coração - HC FMUSP, São Paulo, SP - Brasil
A IC é doença que reconhecidamente cursa com má evolução, aliada a importante redução da qualidade de vida, aumento da taxa de hospitalização e redução da expectativa de vida, especialmente naqueles com IC avançada1.
Inúmeros dados clínicos e laboratoriais auxiliam na identificação dos pacientes que poderão evoluir pior2. A dosagem de BNP, ao lado de útil no diagnóstico da descompensação cardíaca, vem se mostrando de utilidade na avaliação prognóstica, sendo ainda uma variável não subjetiva3-6. Quanto mais elevados os níveis do peptídeo, pior será a evolução do paciente, maior o tempo de internação e maior a mortalidade2,3. Os níveis de BNP, entretanto, sofrem influência não só da situação funcional dos pacientes, mas também de fatores como idade, sexo, comorbidades associadas e obesidade. Não há trabalhos analisando o papel da etiologia da IC na determinação dos níveis de BNP.
Neste estudo, procuramos verificar se, em pacientes com IC avançada, os níveis de BNP identificam quais pacientes evoluiriam pior e se o BNP é fator prognóstico independente considerando idade, sexo, função cardíaca, função renal e etiologia da cardiopatia.
Foram estudados prospectivamente 189 pacientes internados em hospital terciário de São Paulo, todos com IC avançada, disfunção sistólica com fração de ejeção <40%, em classe funcional III/IV. Esses pacientes eram provenientes do pronto-socorro do InCor e foram transferidos quando não compensaram após as primeiras medidas no pronto-socorro ou por necessitarem de suporte inotrópico para compensação. Os critérios de seleção para a internação levam a que os pacientes internados sejam graves e com intensas manifestações clínicas.
Todos os pacientes foram avaliados clinicamente e submetidos a avaliação laboratorial, que incluía hemograma, dosagem de ureia, creatinina, BNP, sódio e potássio.
Quanto à etiologia da cardiopatia, os pacientes foram divididos em três grupos: cardiopatia chagásica, cardiopatia isquêmica e cardiopatia não isquêmica. O diagnóstico de cardiopatia chagásica foi feito pela presença de reações sorológicas positivas, o de cardiopatia isquêmica por história de infarto, angina ou confirmação da cardiopatia mediante estudo cinecoronariográfico. Na ausência dessas características, o paciente foi considerado como portador de cardiopatia não isquêmica.
Os pacientes foram acompanhados após a admissão, verificando-se a mortalidade durante a internação e no primeiro ano de seguimento. Esses pacientes continuam sendo acompanhados até os dias de hoje.
Para fim de análise compararam-se as variáveis estudadas dos pacientes que morreram com as dos que não morreram no hospital, dos que morreram ou não no primeiro ano de seguimento e dos chagásicos com os não chagásicos.
Através de curva ROC identificou-se o valor de BNP que melhor predizia eventos nos pacientes e compararam-se as características clínicas daqueles com valor acima ou abaixo do valor encontrado.
Na análise estatística, as variáveis contínuas foram apresentadas através de média ± desvio padrão, e as variáveis categóricas através de frequências e porcentagens. Compararam-se as características dos pacientes em relação à mortalidade ao final do seguimento. As variáveis contínuas foram analisadas pelo método U de Mann-Whitney, e as variáveis categóricas pelo teste do qui-quadrado ou pelo teste exato de Fisher. Os preditores de mortalidade foram determinados por análises univariada e multivariada, utilizando-se o método dos riscos proporcionais de Cox. Com base nos dados do seguimento, construiu-se a curva de sobrevida pelo método de Kaplan-Meier. Os valores de p apresentados são bicaudais, tendo sido adotado o nível de significância <0,05.
Na
Não houve diferenças importantes nas variáveis clínicas e laboratoriais estudadas entre os pacientes que morreram ou não durante a internação.
Os pacientes que morreram durante a internação necessitaram com mais frequência de drogas vasoativas (80,0%
Os pacientes que morreram no primeiro ano de seguimento eram mais idosos, apresentavam níveis mais elevados de BNP (1.861,9
Quando se compararam os dados dos pacientes portadores de doença de Chagas com os dos não chagásicos, observou-se que um percentual maior de pacientes chagásicos necessitou de drogas vasoativas para compensação e que entre os chagásicos a fração de ejeção era menor (26,6%
Pela curva ROC, o valor de BNP de 1.400 pg/mL foi o melhor preditor da ocorrência de eventos, estando os elevados níveis de BNP associados à fração de ejeção mais baixa do ventrículo esquerdo (0,23
O sexo e a idade não tiveram influência nos níveis de BNP.
Valores de BNP
Na análise de regressão multivariada (
Na
Na
Na
Os dados mostram que os valores de BNP auxiliaram na estratificação prognóstica dos pacientes com IC avançada descompensada. Os pacientes que, na internação, tiveram valores de BNP
Os pacientes chagásicos apresentaram níveis mais levados de BNP que os não chagásicos e tiveram pior evolução, apresentando maior mortalidade que os não chagásicos.
A evolução dos pacientes com IC descompensada é dependente de inúmeras variáveis clínicas, como a forma de apresentação, as características do paciente, da gravidade da doença e do tratamento que vinha recebendo e que receberá durante e após a descompensação cardíaca1,7-9. Os pacientes com quadro de choque cardiogênico, insuficiência renal, doença de Chagas, grande comprometimento miocárdico e mal orientados encontram-se no grupo com pior evolução, sendo essas características frequentes na população que é internada em nosso hospital1,2. Esse maior comprometimento cardíaco é uma possível razão para a mortalidade relativamente alta na população estudada1.
Ao lado dos marcadores clínicos, a dosagem de BNP vem se mostrando um importante instrumento não subjetivo de identificação dos pacientes mais graves4,5. Os valores de BNP se elevam quando o paciente descompensa pela distensão dos ventrículos e os níveis são tão mais altos quanto maior a distensão ventricular e, portanto, quanto maior a manifestação clínica e a intensidade da descompensação do paciente3. Vários estudos vêm mostrando que os níveis de BNP elevados identificam os pacientes com pior prognóstico3-6. Nosso estudo confirma esses achados. O estudo difere da maioria dos já publicados por analisar uma população com IC extremamente avançada, composta por uma maioria de pacientes que necessitaram de drogas vasoativas para compensação e que associadamente apresentavam disfunção renal, outro importante marcador prognóstico na IC descompensada.
Os níveis elevados de BNP são mais um dado que permite caracterizar essa população como extremamente avançada, pois os níveis encontrados são muito mais elevados do que aqueles descritos nos estudos com dosagem de BNP em geral. Encontramos valores médios de 1.500pg/mL. No estudo pioneiro de Maisel e cols.3, o valor médio do BNP entre aqueles com diagnóstico de IC foi de 675pg/mL. Na estratificação de acordo com a classe funcional (NYHA) III ou IV, o valor médio descrito foi de 900 pg/mL, valor bem inferior aos que encontramos nessa população. No estudo Val-HeFT, com mais de 4.300 pacientes com IC crônica, os valores médios de BNP foram de 97pg/mL, sendo o valor daqueles em CF III/IV de 244pg/mL10. No registro ADHERE, nos 48.629 pacientes hospitalizados por IC descompensada nos Estados Unidos, o valor médio do BNP foi de 840pg/mL11. No registro ADHERE, os níveis mais elevados de BNP, à semelhança do que observamos, estiveram associados a maior mortalidade11.
Os pacientes com níveis elevados de BNP apresentaram fração de ejeção mais comprometida, mostrando a relação entre esses valores mais elevados e o maior comprometimento cardíaco. Os níveis de ureia também foram mais elevados, dado usualmente associado a maior comprometimento cardíaco e maior intensidade da descompensação cardíaca, identificando os pacientes com pior prognóstico1,2. Sem dúvida, a função renal mais comprometida é um dos fatores que podem contribuir para os valores mais elevados de BNP porque, com frequência, a disfunção renal se associa a maior grau de congestão e, portanto,a maior estiramento das paredes ventriculares e maior liberação do peptídeo12.
Independentemente da fisiopatologia, os níveis elevados de BNP foram importantes marcadores prognósticos nessa população com IC avançada, sendo o melhor preditor de eventos dentre as variáveis estudadas. Nosso estudo verifica uma correlação entre o BNP com valores acima de 1.400 pg/mL com pacientes que necessitarão de maior atenção quanto à conduta, sendo fundamental a otimização correta do tratamento na tentativa de modificar a história natural da doença1,7-9.
Este estudo documenta mais uma vez que os pacientes chagásicos têm pior evolução, com risco de morte 1,87vez maior do que os não chagásicos13,14 -
Na IC avançada, os níveis de BNP mais elevados identificam pacientes com maior potencial para pior evolução. Os pacientes que se internam com valores de BNP acima de 1.400 pg/mL constituem um grupo muito grave, que tem chance duas vezes maior de morrer durante a internação e 1,56 vez maior de morrer no primeiro ano de seguimento do que aqueles com níveis mais baixos. A dosagem de BNP foi um excelente preditor prognóstico, com a vantagem de não se basear em dados subjetivos, além de ser de fácil obtenção. Ao serem verificados valores
Concepção e desenho da pesquisa: Pereira-Barretto AC, Ramires JAF; Obtenção de dados: Pereira-Barretto AC, Cardoso JN, Ochiai ME, Lima MV, Curiati MC, Scipioni AR; Análise e interpretação dos dados: Pereira-Barretto AC, Del Carlo CH, Cardoso JN, Ochiai ME, Curiati MC; Análise estatística: Del Carlo CH; Redação do manuscrito: Pereira-Barretto AC; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Pereira-Barretto AC, Del Carlo CH, Cardoso JN, Ochiai ME, Lima MV, Curiati MC, Ramires JAF.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Antônio Carlos Pereira-Barretto Rua Piave, 103, Morumbi CEP 05620-010, São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 7/3/12; revisado em 14/3/12; aceito em 24/10/12.
BACKGROUND: Heart failure (HF) is a condition with poor outcome, especially in advanced cases. Determination of B-type natriuretic peptide (BNP) levels is useful in the diagnosis of cardiac decompensation and has also been proving useful in the prognostic evaluation. OBJECTIVES: To verify whether BNP levels are able to identify patients with a poorer outcome and whether it is an independent prognostic factor considering age, gender, cardiac and renal functions, as well as the cause of heart disease. METHODS: 189 patients in functional class III/IV advanced HF were studied. All had systolic dysfunction and had their BNP levels determined during hospitalization. Variables related to mortality were studied using univariate and multivariate analyses. RESULTS: BNP levels were higher in patients who died in the first year of follow-up (1,861.9 versus 1,408.1 pg/dL; p = 0.044) and in chagasic patients (1,985 versus 1,452 pg/mL; p = 0.001); the latter had a higher mortality rate in the first year of follow-up (56% versus 35%; p = 0.010). The ROC curve analysis showed that the BNP level of 1,400 pg/mL was the best predictor of events; high levels were associated with lower LVEF (0.23 versus 0.28; p = 0.002) and more severe degree of renal dysfunction (mean urea 92 versus 74.5 mg/dL; p = 0.002). CONCLUSION: In advanced HF, high BNP levels identified patients at higher risk of a poorer outcome. Chagasic patients showed higher BNP levels than those with heart diseases of other causes, and have poorer prognosis.
Hospital Auxiliar de Cotoxó - Instituto do Coração - HC FMUSP, São Paulo, SP - Brasil
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HF is a condition known to have a poor prognosis, with significant reduction in the quality of life, increased hospitalization rates, and reduced life expectancy, especially in advanced cases1.
Innumerable clinical and laboratorial data help identify patients with a potentially poorer outcome2. BNP determination is useful in the diagnosis of cardiac decompensation and has also been proven useful in the prognostic evaluation; in addition, it is a non-subjective variable3-6. The higher the peptide levels, the worse the patient's outcome, the longer the length of hospital stay, and the higher the mortality rate2,3. However, BNP levels are under the influence not only of the patient's functional status, but also of factors such as age, gender, associated comorbidities, and obesity. There are no studies available on the relationship between the cause of HF and BNP levels.
In this study, we sought to verify whether BNP levels can identify a poorer prognosis among patients with advanced HF, and whether BNP is an independent prognostic factor considering age, gender, cardiac function, renal function, and cause of heart disease.
A total of 189 patients admitted to a tertiary care hospital in Sao Paulo, all with advanced HF, systolic dysfunction with ejection fraction < 40%, and in functional class III/IV were prospectively studied. These patients came from the InCor emergency department and were transferred when they could not be compensated after the first measures taken in the emergency department, or when they required inotropic support for compensation. Selection criteria for hospitalization were severe cases with important clinical manifestations.
All patients underwent clinical and laboratory evaluation, including complete blood count and determination of urea, creatinine, BNP, sodium and potassium levels.
Plasma concentration of B-type natriuretic peptide (BNP) was obtained by two-site sandwich immunoassay using direct chemiluminescent technology which uses constant amounts of two monoclonal antibodies. The kit and automated equipment used were ADVIA Centaur® (Siemens Medical Solutions Diagnostic, Los Angeles, CA, USA). Results are expressed as pg/mL.
As regards the cause of heart disease, the patients were divided into three groups: chagasic, ischemic and non-ischemic heart disease. The diagnosis of chagasic heart disease was confirmed by the presence of positive serologic tests; ischemic heart disease was confirmed by a history of infarction, angina or by coronary cineangiography. In the absence of these characteristics, the patient was considered as having a non-ischemic heart disease.
The patients were followed-up after admission as regards mortality during hospitalization and for one year after discharge. To date, they are still being followed up.
For analysis purposes, we compared the variables of patients who died in-hospital with those of who did not; of patients who died within the first year of follow-up with those patients who did not; and of chagasic with those of non-chagasic patients.
The ROC curve identified the BNP value which best predicted events in patients; the clinical characteristics of patients with values above or below that level were compared.
In the statistical analysis, continuous variables were expressed as mean ± standard deviation, and categorical variables as frequencies and percentages. Patients' characteristics were compared in relation to mortality at the end of the follow-up period. Continuous variables were analyzed using the Mann-Whitney U test, and categorical variables, using the chi-square test or Fisher's exact test. Predictors of mortality were determined by univariate and multivariate analyses, using the Cox proportional hazards method. Based on the follow-up data, the survival curve was constructed using the Kaplan-Meier method. The p values reported are two-tailed, and the significance level was set at < 0.05.
No significant differences were observed in the clinical and laboratory variables studied among patients who died or not in hospital.
Patients who died in hospital more frequently required vasoactive drugs (80.0% versus 57.2%; p = 0.026), which characterizes them as a group of more severely ill patients.
Patients who died within the first year of follow-up were older, had higher BNP levels (1,861.9 versus 1,408.1 pg/dL; p = 0.044), and higher urea levels (94.4 versus 74.0 mg/dL; p = 0.001). Mortality was higher among chagasic patients and lower among non-ischemic patients (
When data from chagasic patients were compared with those of non-chagasic patients, we observed that a higher percentage of chagasic patients required vasoactive drugs to compensate; and that ejection fraction was lower (26.6% versus 27.3%, p = 0.019), and BNP levels were higher (1,985.0 versus 1,452.9 pg/mL; p = 0.001) among chagasic patients. These patients had a worse outcome in the first year of follow-up (mortality of 56% versus 35.3%; p = 0.010); however, in-hospital mortality was not different among chagasic and non-chagasic patients (
According to the ROC curve, the BNP level of 1,400 pg / mL was the best predictor of events; high BNP levels were associated with lower LVEF (0.23 versus 0.28; p = 0.002) and with a more severe degree of renal dysfunction (mean urea of 92 versus 74.5 mg/dL; p = 0.002) (
Gender and age did not influence BNP levels.
BNP levels
In the multivariate analysis (
Data show that BNP values help in the prognostic stratification of patients with decompensated advanced HF. Patients with BNP levels
Chagasic patients had higher BNP levels, a poorer outcome, and higher mortality than non-chagasic patients.
The outcome of patients with decompensated HF depends on innumerable clinical variables such as the form of presentation, patient's characteristics, severity of disease, and the treatment the patient had been receiving and will receive during and after cardiac decompensation1,7-9. Patients with cardiogenic shock, renal failure, Chagas disease, severe myocardial impairment, and those who had been poorly advised comprise the group with a worse outcome; these characteristics are common in the population admitted to our hospital1,2. More severe cardiac impairment is a possible reason for the relatively high mortality observed among our study population1.
Together with clinical markers, BNP levels have proven an important non-subjective tool in the identification of more severely ill patients4,5. BNP levels increase when the patient decompensates, due to ventricular distension; the higher the levels the higher the ventricular distension and, therefore, the more significant the clinical manifestation and severity of decompensation3. Several studies have shown that high BNP levels are able to identify patients with a worse prognosis3-6. Our study corroborates these findings. This study differs from most studies published because it analyses a population with extremely advanced HF comprised mostly of patients who required vasoactive drugs to compensate and who also presented with renal dysfunction, which is another important prognostic marker in decompensated HF.
High BNP levels are one more finding that permits the characterization of this population as with having extremely advanced HF, because the levels found are much higher than those described in studies with BNP determination in general. We found mean values of 1,500 pg/mL. In the pioneering Maisel et al's study3, the mean BNP value among those diagnosed with HF was 675 pg/mL. In the stratification according to the NYHA functional class III or IV, the mean value described was 900 pg/mL, a value much lower than those found in our study population. In the Val-HeFT study on more than 4,300 patients with chronic HF, the mean BNP values were 97 pg/mL; in patients in functional class III/IV, it was 244 pg/mL10. In the ADHERE registry, the mean BNP value in the 48,629 patients hospitalized for decompensated HF in the USA was 840 pg/mL11; similar to our findings, higher BNP levels were associated with a higher mortality rate11.
Patients with high BNP levels had more compromised ejection fraction, thus showing the relationship between these higher values and more severe cardiac impairment. Urea levels were also higher, which is usually associated with more severe cardiac involvement and cardiac decompensation, thus identifying patients with a poorer prognosis1,2. Undoubtedly, more severe impairment of the renal function is one of the factors that may contribute to higher BNP levels because the renal function is frequently associated with more congestion and, therefore, with more ventricular wall stretching and higher release of the peptide12.
Regardless of the pathophysiology, high BNP levels were important prognostic markers in this population with advanced HF, and were the best predictor of events among the variables studied. Our study found a correlation between BNP values above 1,400 pg/mL and patients who will require a more careful management, so that it is fundamental to optimize treatment in an attempt to modify the natural history of the disease1,7-9.
This study proves one more time that chagasic patients have a poorer outcome, with a 1.87-times higher death risk than non-chagasic patients13,14 (
In advanced HF, higher BNP levels identify patients who will potentially have a poorer outcome. Patients hospitalized with BNP values above 1,400 pg/mL comprise a group of very severely ill individuals who have a two-fold higher chance of in-hospital death, and a 1.56-times higher chance of dying within the first year of follow-up in comparison to those with lower BNP levels. BNP level was an excellent predictor of prognosis, with the advantage of not being based on subjective data, in addition to being easily determined. When values
Conception and design of the research: Pereira-Barretto AC, Ramires JAF; Acquisition of data: Pereira-Barretto AC, Cardoso JN, Ochiai ME, Lima MV, Curiati MC, Scipioni AR; Analysis and interpretation of the data: Pereira-Barretto AC, Del Carlo CH, Cardoso JN, Ochiai ME, Curiati MC; Statistical analysis: Del Carlo CH; Writing of the manuscript: Pereira-Barretto AC; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Pereira-Barretto AC, Del Carlo CH, Cardoso JN, Ochiai ME, Lima MV, Curiati MC, Ramires JAF.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.