FUNDAMENTO: Diversos mecanismos podem estar envolvidos no desencadeamento da síncope em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica (CMH), incluindo colapsos hemodinâmicos que podem estar relacionados a um desequilíbrio autonômico. OBJETIVO: Avaliar e comparar a função autonômica de pacientes que apresentam CMH com síncope inexplicada (SI) com os que não apresentam síncope. MÉTODOS: Trinta e sete pacientes foram incluídos, sendo 16 com SI e 21 sem síncope. Sua função autonômica foi avaliada por sensibilidade barorreflexa (SB) espontânea e induzida por fenilefrina, pela variabilidade da frequência cardíaca (VFC) no domínio do tempo durante o Holter de 24 horas e no domínio da frequência (análise espectral), ambos em decúbito dorsal e no teste de inclinação (TI) a 70º. RESULTADOS: A SB espontânea mostrou-se semelhante em ambos os grupos (16,46 ± 12,99 vs. 18,31 ± 9,88 ms/mmHg, p = 0,464), assim como a SB induzida por fenilefrina (18,33 ± 9,31 vs. 15,83 ± 15,48 ms/mmHg, p = 0,521). Não foram observadas diferenças no SDNN (137,69 ± 36,62 vs . 145,95 ± 38,07 ms, p = 0,389). O grupo com síncope apresentou um RMSSD significativamente menor (24,88 ± 10,03 vs. 35,58 ± 16,43 ms, p = 0,042) e tendência a menor pNN50 (4,51 ± 3,78 vs . 8,83 ± 7,98%, p =0,085) e a menores valores do componente de alta frequência da análise espectral da VFC em repouso (637,59 ± 1.295,53 vs. 782,65 ± 1.264,14 ms2 , p = 0,075). Nenhuma diferença significativa foi observada em resposta ao TI (p = 0,053). A sensibilidade, especificidade e acurácia do TI na identificação da etiologia da SI em pacientes com CMH foram 6%, 66% e 40%, respectivamente. CONCLUSÃO: Observou-se tônus parassimpático mais baixo em pacientes com CMH e SI, mas a relevância clínica deste achado ainda não está clara. O TI não é uma ferramenta vantajosa para avaliar a origem da síncope em tais doentes, principalmente por causa da sua baixa especificidade.
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IICentral Brasileira de Holter, São Paulo, SP - Brasil
A síncope inexplicada é considerada um importante fator de risco para a morte súbita em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica (CMH), principalmente em jovens1. No entanto, sua baixa sensibilidade e especificidade são explicadas pelos diversos mecanismos possíveis envolvidos na patogênese desse sintoma, o que pode ou não estar associado à doença cardíaca subjacente2-7.
Recentemente, demonstrou-se que pacientes com CMH podem apresentar controle vascular anormal, apresentando hipotensão durante exercício8,9, ou mesmo em atividades cotidianas10, como resultado de uma queda exagerada na resistência vascular sistêmica, devido a uma deficiência na vasoconstrição do antebraço ou vasodilatação paradoxal. Esta alteração pode determinar a síncope ou a pré-síncope10, estando provavelmente relacionada a uma deficiência na alça aferente do arco reflexo cardiopulmonar11, o que sugere que uma disfunção do sistema nervoso autônomo (SNA) pode desempenhar um papel no desenvolvimento desses sintomas.
Apesar desses relatos recentes, poucos estudos compararam pacientes com CMH com e sem histórico de síncope inexplicada. Considerando o possível envolvimento do sistema nervoso autônomo na patogênese desta doença, o objetivo deste estudo foi avaliar e comparar a função do sistema nervoso autônomo, representado pela variabilidade da frequência cardíaca, sensibilidade barorreflexa e resposta ao estresse ortostático em pacientes com CMH com e sem síncope inexplicada.
Os pacientes foram prospectivamente selecionados entre abril de 2007 e agosto de 2009. O diagnóstico da CMH baseou-se no achado de uma hipertrofia do VE igual ou superior a 15 mm na ausência de doenças cardíacas ou sistêmicas que pudessem explicar esta anomalia. Os critérios de exclusão foram idade superior a 60 anos (n = 4), ritmo cardíaco além do ritmo sinusal (n = 4), episódios de síncope associados com arritmias atriais (n = 3), histórico de miectomia (n = 1), gradiente de via de saída superior a 70 mmHg (n = 2), contraindicações da interrupção de antiarrítmicos (n = 1), disfunção sistólica (n = 1) e pressão arterial superior a 160/90 mmHg na primeira avaliação. Os pacientes foram divididos em dois grupos com base em seu histórico de episódios de síncope.
Assim, o grupo de estudo final envolveu 37 pacientes, 16 com e 21 sem histórico de episódios de síncope (
Entre os pacientes submetidos ao teste ergométrico (93,8% dos pacientes do grupo síncope e 90,5% do grupo sem síncope), encontramos uma resposta anormal da pressão arterial ao exercício semelhante entre os grupos (26,67
A avaliação foi realizada após a aprovação do Comitê de Ética do hospital. Todos os pacientes assinaram seu consentimento livre e esclarecido. Os pacientes chegaram entre 8 e 9 horas da manhã, depois de um período de jejum de pelo menos 6 horas. Todos os medicamentos cardioativos foram suspensos por pelo menos cinco meias-vidas antes do estudo.
Os pacientes foram convidados a responder um questionário pessoal e de histórico familiar. Dados eletrocardiográficos em descanso, ecocardiograma, dosagem do peptídeo natriurético cerebral e resposta da pressão arterial (PA) ao exercício foram coletados. A resposta da pressão arterial foi considerada anormal em casos de queda ou aumento da pressão arterial sistólica inferior a 20 mmHg.
Foram obtidas medições eletrocardiográficas e medições da PA batimento a batimento. Essas medições foram analisadas pelo
Após o período de descanso, foram registrados 15 minutos consecutivos de PA sistólica e frequência cardíaca contínua. A SB espontânea foi analisada pelo método sequencial, que se baseia na identificação de ocorrência espontânea de três ou mais batimentos que se caracterizam por um aumento progressivo da pressão arterial sistólica associada com um prolongamento do intervalo RR, ou por uma diminuição progressiva da PA sistólica associada a uma redução do intervalo RR. Esta identificação foi automática e os dados foram considerados elegíveis quando modificações da PA sistólica e do intervalo RR foram iguais ou superiores a 1 mmHg e 5 ms, respectivamente.
Os pacientes foram mantidos sob monitorização contínua da PA e monitorização eletrocardiográfica. O agente vasoconstritor fenilefrina foi administrado por via intravenosa (2 a 4 mcg/kg), utilizando no mínimo três bólus em intervalos de 10 minutos para produzir um aumento da pressão arterial sistólica de 15 a 40 mmHg. Os valores consecutivos da BP sistólica e os intervalos RR correspondentes, considerados um batimento depois, foram traçados e, em seguida, construiu-se um gráfico de regressão linear. A inclinação desta linha representou a medição quantitativa da SB. Foram consideradas apenas as rampas em que o coeficiente de correlação (r2) foi maior que 0,60. A média dessas medições foi calculada para cada paciente.
Os pacientes foram expostos à inclinação de 70 graus por 40 minutos sobre uma mesa basculante de comando elétrico com um estribo de suporte e dois cintos de segurança, um ao nível do tórax e outro ao nível dos joelhos. No caso de uma resposta positiva ao TI, a mesa foi imediatamente retornada para a posição de decúbito dorsal. Os critérios da Sociedade Europeia de Cardiologia foram utilizados para definir as respostas ao TI12.
A VFC foi adquirida em domínios de tempo e frequência. As variáveis no domínio do tempo da VFC consideradas foram o desvio-padrão dos intervalos RR normais (SDNN), a raiz quadrada da média das diferenças sucessivas (RMSSD) e a porcentagem de intervalos RR normais adjacentes que diferissem em pelo menos 50 ms (pNN50) durante 24 horas de registro eletrocardiográfico. No domínio da frequência, foram consideradas as bandas de alta frequência (0,15-0,4Hz), baixa frequência (0,04-0,15Hz) e muito baixa frequência (0-0,04Hz), e a densidade total de energia do espectro, em valores absolutos e em unidades normalizadas, em repouso (15 minutos) e durante os primeiros 5 minutos da inclinação de 70 graus.
Variáveis categóricas foram descritas como frequências absolutas (n) e relativas (%). A associação dessas variáveis e do histórico da síncope foi avaliada pelo teste do qui-quadrado, ajustado pelas estatísticas de Fisher. Variáveis quantitativas são descritas como o valor médio ± desvio-padrão e mediana; a comparação entre os grupos foi realizada através do teste de Mann-Whitney, uma vez que nem todas as variáveis estudadas foram distribuídas normalmente. Para as variáveis estudadas em dois momentos no tempo, o teste de Mann-Whitney foi utilizado para verificar as diferenças entre os grupos nos momentos estudados. Em seguida, o teste de Wilcoxon foi aplicado para verificar as diferenças entre os dois momentos de observação. Um valor de p < 0,05 foi considerado significativo.
Nenhuma diferença significativa foi encontrada na SB espontânea quando os pacientes com e sem síncope foram comparados (16,46 ± 12,99
Ao comparar os pacientes com síncope e sem síncope, não houve diferença significativa na SB induzida pela fenilefrina (18,33 ± 9,31
O TI foi positivo em oito pacientes (40%), que apresentaram hipotensão e referiram pré-síncope, um deles (6%) com histórico prévio de síncope e sete sem síncope prévia (33,33%), p = 0,053. Este achado atribuiu ao TI as seguintes características para a detecção da etiologia síncope nesta população: sensibilidade de 6%, especificidade de 66%, valor preditivo positivo de 12,5%, valor preditivo negativo de 48% e acurácia de 40%. Entre as respostas positivas, duas eram vasodepressoras e seis foram mistas.
A duração média da monitorização eletrocardiográfica foi de 23 h 55 min. Durante a análise, 2,8% dos dados se perderam devido a interferências ou artefatos. Não encontramos diferenças estatisticamente significativas na frequência cardíaca média entre os grupos (77,75 ± 10,33
Como mostrado na
Identificar a origem da síncope em pacientes com CMH ainda é um desafio. A CMH pode ser causada por vários mecanismos, tais como as arritmias ou obstrução da via de saída ventricular, mas, na maioria dos casos, pode resultar de uma combinação de fatores que influenciam o equilíbrio circulatório. Sabe-se que o SNA desempenha um papel importante na homeostase cardiovascular, uma vez que a modulação vagal e simpática representam o mecanismo principal da manutenção adequada da perfusão cerebral.
O valor prognóstico de uma função adequada do SNA já está bem estabelecido em algumas doenças cardíacas13,14. Muitos anos atrás, Gilligan e cols.15 observaram que pacientes com CMH apresentavam menor atividade parassimpática (medida pela variação da FC durante a respiração profunda e pela manobra de Valsalva) do que os indivíduos normais, compatíveis com uma alteração da alça parassimpática aferente. Outros estudos demonstraram que pacientes com CMH podem apresentar um comportamento hemodinâmico alterado durante o exercício, caracterizado por uma queda na resistência vascular sistêmica e hipotensão8,9, tendo sugerido que esta queda poderia advir da ativação de mecanorreceptores ventriculares levando a uma retirada simpática para os vasos de resistência. Prasad e cols.10 demonstraram que este fenômeno de hipotensão ocorre também durante as atividades de rotina e até mesmo em repouso, quando estudaram um grupo de pacientes com síncope frequente ou pré-síncope, e observaram que pacientes com esses sintomas e episódios de hipotensão durante o monitoramento da PA tiveram uma SB espontânea inferior.
Neste estudo, não encontramos uma diferença significativa na SB espontânea entre pacientes com CMH com e sem síncope. Esses resultados conflitantes podem ser explicados pelos critérios de inclusão dos dois estudos. Em nosso estudo, pacientes com síncope apresentavam menos episódios de síncope e não incluímos pacientes com pré-síncope. Por outro lado, os pacientes do estudo Prasad apresentaram mais episódios e tiveram pelo menos um no mês anterior. Outra explicação possível para a diferença entre os nossos achados é que, em nosso estudo, as medições da SB espontânea foram obtidas durante o repouso e em decúbito dorsal. Em contrapartida, os dados do outro estudo foram adquiridos em diferentes ocasiões durante 24 horas de monitoramento. Por este motivo, pode-se sugerir que a SB pode ter mais variações na sua capacidade de adaptação ao longo do dia.
A resposta reflexa da FC para a fenilefrina - um agente vasopressor - tem sido amplamente utilizada para avaliar a SB desde sua descrição inicial em 196916, embora tenha sido pouco estudada em pacientes com CMH. Neste estudo, não foram observadas diferenças na SB induzida pela fenilefrina entre pacientes com e sem síncope. No relatório original publicado anteriormente, onde se utilizou este método, Thomson e cols.11 compararam pacientes com CMH a pessoas normais e observaram resultados similares entre os grupos.
Não foram encontradas diferenças estatísticas em respostas positivas ao TI em pacientes com CMH com e sem síncope, mas com uma tendência a mais testes positivos no grupo sem síncope. Outros autores publicaram resultados semelhantes, o que sugere que o TI não é uma boa ferramenta para avaliar a etiologia da síncope em pacientes com CMH10,17,18. Apenas Gilligan e cols.19 encontraram uma frequência mais elevada de respostas positivas em pacientes com histórico de síncope. É importante ressaltar que esses autores utilizaram infusão de isoproterenol em casos de resposta inicial negativa à inclinação passiva e supõe-se que pacientes com CMH são mais suscetíveis à ativação dos mecanorreceptores e deflagração do reflexo de Bezold-Jarisch quando submetidos à estimulação adrenérgica excessiva.
O TI apresentou fraca sensibilidade, especificidade e acurácia na identificação da etiologia da síncope nessa amostra. Devemos lembrar que os pacientes com síncope inexplicada podem ter muitos motivos para um colapso hemodinâmico, incluindo arritmias. Finalmente, foi já demonstrado que a síncope mediada neuralmente corresponde a uma pequena porcentagem de casos entre os indivíduos acometidos por doença cardíaca estrutural. Tal constatação difere completamente do que se encontra em pacientes com corações normais, nos quais a síncope mediada neuralmente representa a causa mais comum de colapsos hemodinâmicos.
A VFC tem sido extensivamente estudada em doenças cardiovasculares, e o seu valor prognóstico está bem estabelecido na maior parte destas doenças, principalmente na doença isquêmica do coração13,20. Neste estudo, observou-se que o SDNN, uma estimativa da VFC total, foi semelhante entre os grupos. No entanto, os valores de RMSSD foram significativamente inferiores em pacientes com histórico de síncope (p = 0,042); valores de pNN50 tendem a ser inferiores no mesmo grupo (p = 0,085). Ao considerar os parâmetros analisados no domínio da frequência, observou-se uma tendência para menores os valores do componente de alta frequência durante o decúbito dorsal no grupo síncope. RMSSD, pNN50 e o componente de alta frequência de análises espectrais são medidas que representam principalmente a atividade parassimpática.
A diminuição da atividade vagal já foi relatada em pacientes com CMH quando comparados a pessoas normais21-23. Esta diminuição da função parassimpática se correlaciona com apresentações clínicas de maior importância. Doven e cols.22 observaram valores inferiores de SDNN, RMSSD e pNN50 em pacientes na classe funcional III e IV, e naqueles com maior grau de obstrução da via de saída. Observou-se menor atividade vagal em pacientes com CMH, principalmente naqueles com histórico de síncope, dor torácica durante dispneia, esforço e refluxo mitral21.
Counhihan e cols.24 observaram que os parâmetros específicos da atividade vagal, incluindo pNN50 e o componente de alta frequência de análises espectrais, mostravam-se inferiores em pacientes com arritmias atriais em registros ambulatoriais de ECG. Os mesmos autores também encontraram medidas inferiores de VFC, atividade global e específica à vagal (pNN50 e componente de alta frequência), em pacientes com taquicardia ventricular não sustentada no Holter de 24h. A diminuição do componente de alta frequência das análises espectrais foi o único componente da VFC relacionado a maiores chances de eventos cardíacos (óbito ou hospitalização por insuficiência cardíaca), após 28 meses de acompanhamento, no estudo publicado por Kawasaki e cols.25.
Por outro lado, Bittencourt e cols.26 compararam pacientes com CMH a voluntários normais e não encontraram diferenças significativas na VFC entre os grupos, quando se considera registros eletrocardiográficos curtos.
Não encontramos, depois de uma revisão de literatura, nenhum estudo que comparou especificamente a VFC em pacientes portadores de CMH com e sem episódios de síncope anteriores. No entanto, Bonaduce e cols.21 já identificaram menor atividade vagal em pacientes sintomáticos com CMH, incluindo os que apresentam síncope.
Ainda especula-se como a diminuição da atividade parassimpática pode estar associada à síncope em tais pacientes. É possível que ela atue modulando o aparecimento de arritmias atriais e ventriculares. Talvez possa ser considerada um marcador de uma apresentação mais grave da doença, uma vez que foi demonstrada em outras cardiomiopatias.
É importante considerar o pequeno número de pacientes incluídos no estudo. Apesar de ser um centro terciário, com uma unidade ambulatorial especializada em CMH, trata-se de uma doença rara e a síncope inexplicada não era um sintoma muito comum apresentado pela nossa população de pacientes. Além disso, não podemos descartar uma causa arrítmica de síncope nessa população. A monitorização eletrocardiográfica prospectiva prolongada e contínua é fortemente recomendada para confirmar ou excluir eventos arrítmicos durante o seguimento. Quanto a esta questão, devemos notar que episódios anteriores de fibrilação atrial foram mais frequentes em pacientes com síncope em nossa amostra.
Nosso estudo sugere que pacientes com CMH que apresentam síncope inexplicada possuem menor atividade vagal do que aqueles sem síncope.
Também concluímos que o TI não é uma boa ferramenta no diagnóstico da síncope nesses pacientes. Esta descoberta corrobora a ideia de que esse método não deve ser recomendado para a avaliação de rotina da síncope inexplicada nessa população específica, principalmente por causa da baixa especificidade do teste.
Concepção e desenho da pesquisa: Macatrão-Costa MF, Arteaga-Fernandez E, Hachul D; Obtenção de dados: Macatrão-Costa MF, Arteaga-Fernandez E, Brito FS, Hachul D; Análise e interpretação dos dados: Macatrão-Costa MF, Brito FS, Hachul D; Análise estatística e redação do manuscrito: Macatrão-Costa MF; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Arteaga-Fernandez E, Darrieux F, Melo SL, Scanavacca M, Sosa E, Hachul D.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Milena Frota Macatrão-Costa pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Milena Frota Macatrão-Costa Rua Capitão Macedo, 171, apto 114 - Vila Clementino CEP 04021-020 - São Paulo, SP, Brasil E-mail:
Artigo recebido em 03/05/12; revisado em 20/08/12; aceito em 04/09/12.
BACKGROUND: Several mechanisms may be involved in the trigger of syncope in patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM), including hemodynamic collapses that might be related to an autonomic imbalance. OBJECTIVE: To evaluate and compare the autonomic function of patients presenting HCM with unexplained syncope (US) to those without syncope. METHODS: Thirty-seven patients were included, 16 with US and 21 without syncope. Their autonomic function was assessed by spontaneous and phenylephrine induced baroreflex sensitivity (BRS), by heart rate variability (HRV) in time domain during 24-hour Holter and in frequency domain (spectral analysis), both in supine position and at 70º head-up tilt (HUT). RESULTS: The spontaneous BRS was similar in both groups (16,46 ± 12,99 vs. 18,31 ± 9,88 ms/mmHg, p = 0,464), as was phenylephrine-induced BRS (18,33 ± 9,31 vs. 15,83 ± 15,48 ms/mmHg, p = 0,521). No differences were observed in SDNN (137,69 ± 36,62 vs . 145,95 ± 38,07 ms, p=0,389). The group presenting syncope had a significantly lower RMSSD (24,88±10,03 vs. 35,58 ± 16,43 ms, p = 0,042) and a tendency to lower pNN50 (4,51 ± 3,78 vs . 8,83 ± 7,98%, p =0,085) and lower values of the high frequency component of HRV spectral analysis at rest (637,59±1.295,53 vs. 782,65±1.264,14ms2, p=0,075). No significant difference was observed in response to HUT (p = 0,053). HUT sensitivity, specificity and accuracy in identifying the etiology of US in HCM patients were 6%, 66% and 40%, respectively. CONCLUSIONS: A lower parasympathetic tone was observed in HCM patients with US, but the clinical relevance of this finding remains unclear. HUT is not a valuable tool for evaluating the origin of syncope in these patients, mainly because of its poor specificity.
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Unexplained syncope is considered a major risk factor for sudden death in patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM), especially in young people1. Nevertheless, its low sensitivity and specificity is explained by the several possible mechanisms involved in the pathogenesis of this symptom, which may or may not be associated with the underlying cardiac disease2-7.
It has recently been demonstrated that patients with HCM may have an abnormal vascular control, presenting with hypotension during exercise8,9 or even during daily activities10, as a result of an exaggerated drop in systemic vascular resistance, because of an impaired forearm vasoconstriction or a paradoxical vasodilatation. This abnormality may determine syncope or near syncope10 and is probably related to a deficiency in the afferent limb of the cardiopulmonary reflex arc11, suggesting that an autonomic nervous system (ANS) dysfunction may play a role in the development of these symptoms.
Despite these recent reports, few studies have compared HCM patients with and without history of unexplained syncope. Considering the possible involvement of the autonomic nervous system in the pathogenesis of this disorder, the aim of this study was to evaluate and compare the autonomic nervous system function, represented by heart rate variability, baroreflex sensitivity and response to orthostatic stress, in HCM patients with and without unexplained syncope.
Patients were prospectively selected between April 2007 and August 2009. The diagnosis of HCM was based on the finding of a LV hypertrophy equal to or greater than 15 mm in the absence of either cardiac or systemic disease that could explain this abnormality. Exclusion criteria were an age older than 60 years (n = 4), a cardiac rhythm other than a sinus rhythm (n = 4), syncope episodes associated with atrial arrhythmias (n = 3), previous miectomy (n = 1), an outflow tract gradient greater than 70 mmHg (n = 2), contraindications for interrupting antiarrhythmic drugs (n = 1), systolic dysfunction (n = 1) and blood pressure exceeding 160/90 mmHg at the first evaluation. The patients were divided in two groups based on their history of previous syncope episodes. Therefore, the final study group involved 37 patients, 16 with and 21 without previous syncope episodes (
Among the patients submitted to exercise test (93,8% of syncope group patients and 90,5% of without syncope group), we found that abnormal blood pressure response to exercise was similar between the groups (26,67 vs. 21,05%, p = 0,618).
The evaluation was performed after the hospital's Ethical Committee approval. Written informed consent was obtained from all patients. Patients arrived between 8 and 9 AM, after a fasting period of at least 6 hours. All cardioactive medications were discontinued for at least five half-lives before the study.
Patients were asked to answer a personal and family history questionnaire. Data from a rest electrocardiogram, echocardiogram, brain natriuretic peptide dosage and blood pressure (BP) response to exercise were then collected. Blood pressure response was considered abnormal if there was a drop or if the increase in the systolic BP was lower than 20 mmHg.
The electrocardiogram and beat-to-beat BP measurements were obtained and analyzed by the Task Force System (CNSystems Medizintechnik GmbH, Graz, Austria). After monitoring and with a peripheral venous access in an antecubital vein, the patient remained resting in the supine position for at least 15 minutes.
After the rest period, 15 consecutive minutes of continuous systolic BP and heart rate were registered. The spontaneous BRS was analyzed by the sequence method, which is based on the identification of the spontaneous occurrence of three or more beats that are characterized by a progressive increase in the systolic BP associated with prolongation of the RR interval, or by a progressive decrease in the systolic BP associated with a reduction of the RR interval. This identification was automatic and the data were considered eligible when modifications of the systolic BP and the RR interval were equal to or greater than 1 mmHg e 5ms, respectively.
Patients were maintained on continuous BP and electrocardiogram monitoring. The vasoconstrictor agent phenylephrine was administered intravenously (2 to 4 mcg/kg), at least three bolus in 10-minute intervals, to produce an increase in the systolic BP of 15 to 40 mmHg. The consecutive values of the systolic BP and the corresponding RR intervals, considered one beat later, were plotted, and then a linear regression graphic was constructed. The inclination of this line represented the quantitative measurement of the BRS. We considered only those ramps in which the correlation coefficient (
Patients were exposed to 70 degree tilting for 40 minutes on an electrically operated tilt table with a footboard support and two security belts, one at the level of the thorax and the other at the level of the knees. In case of a positive response to HUT, the table was immediately returned to a supine position. The European Society of Cardiology criteria were used to define the responses to HUT12.
The HRV was acquired in time and frequency domains. The time domain variables of HRV considered were the standard deviation of normal RR intervals (SDNN), the root mean square of successive differences (RMSSD) and the percentage of adjacent normal RR intervals that differ by at least 50 ms (pNN50) during 24 hours of electrocardiogram recording. In the frequency domain, the high (0.15-0.4Hz), low (0.04-0.15Hz) and very low (0-0.04Hz) frequency bands and the total power density of the spectrum were considered, in absolute values and in normalized units, at rest (for 15 minutes) and in the first 5 minutes of 70 degree tilting.
Categorical variables are expressed as absolute (n) and relative frequencies (%). The association of these variables and the previous history of syncope were evaluated by the chi-squared test, adjusted by Fisher statistics. Quantitative variables are expressed as the mean value ± standard deviation and median; the comparison between the groups was performed using the Mann-Whitney test, once not all variables studied were normally distributed. For the variables studied at two moments in time, the Mann-Whitney test was used to verify the differences between the groups at the moments studied. Then, the Wilcoxon test was applied to verify the differences between the two times of observation. A p value < 0.05 was considered significant.
No significant difference was found in the spontaneous BRS when the patients with and without syncope were compared (16.46 ± 12.99
When comparing patients with syncope and without syncope there was no significant difference in the phenylephrine-induced BRS (18.33 ± 9.31
HUT was positive in eight patients (40%), who presented hypotension and referred near syncope, one of them (6%) with previous history of syncope and seven without previous syncope (33.33%), p = 0.053. This finding attributed to HUT the following characteristics for detection of syncope etiology in this population: a sensitivity of 6%, a specificity of 66%, a positive predictive value of 12.5%, a negative predictive value of 48% and an accuracy of 40%. Among the positive responses, two were vasodepressive and six were mixed.
The mean duration of the electrocardiographic monitoring was 23 h 55 min. During analysis, 2.8% of the data were lost due to interferences or artifacts. We did not find statistically significant differences in the mean heart rate between the groups (77.75 ± 10.33 vs. 80.48 ± 12.36 bpm; p = 0.701). For the analyses of HRV, data from two patients were excluded, both without syncope, because of a significant percentage of artifacts during the recording. When the values of SDNN were considered, no significant difference was found between the groups (137.69 ± 36.62 vs. 145.95 ± 38.07 ms; p = 0.389). The group with syncope had significantly lower values of RMSSD than the group without syncope (24.88 ± 10.03 vs. 35.58 ± 16.43 ms; p = 0,042) and we observed a tendency toward higher values of pNN50 in patients without syncope (4.51 ± 3.78 vs. 8.83 ± 7.98 %; p = 0.085).
As shown in
To identify the origin of syncope in HCM patients is still a challenge. It may be caused by several mechanisms, like arrhythmias or ventricular outflow tract obstruction, but in the majority of cases it may result of a combination of factors influencing the circulatory balance. It is well known that the ANS plays a major role in cardiovascular homeostasis, once the vagal and sympathetic modulation and balance represents the main mechanism of an adequate brain perfusion maintenance.
The prognostic value of an adequate ANS function is already well established in some cardiac diseases13,14. Many years ago, Gilligan et al15 observed that patients with HCM had lower parasympathetic activity (measured by HR variation during deep breathing and by Valsalva maneuver) than normal individuals, compatible with an afferent parasympathetic limb alteration. Other studies have demonstrated that HCM patients may present an altered hemodynamic behavior during exercise characterized by a drop in systemic vascular resistance and hypotension8,9, and suggested that this could be a consequence of the activation of ventricular mechanoreceptors leading to a sympathetic withdrawal to resistance vessels. Prasad et al10 have demonstrated that this phenomenon of hypotension occurs also during routine activities and even at rest, when they studied a group of patients presenting frequent syncope or near syncope and noted that patients with these symptoms and hypotensive episodes during BP monitoring had a lower spontaneous BRS.
In this study, we did not find a significant difference in the spontaneous BRS between HCM patients with and without syncope. These conflicting results may be explained by the inclusion criteria of the two studies. Patients with syncope of our study had less episodes of syncope and we did not include patients with near syncope. On the other hand, patients from Prasad's study had more episodes and had at least one in the previous month. Another possible explanation for the difference in our findings is that, in our study, the measurements of spontaneous BRS were obtained during rest and in a supine position. In contrast, the other study's data were acquired on different occasions during 24 hours of monitoring. For this reason, one may suggest that the BRS might have more variations in its adaptation capacity over the course of the day.
The reflex response of HR to phenylephrine - a vasoselective pressor agent - has been extensively used to evaluate BRS since its initial description in 196916, although it has been poorly studied in HCM patients. In our study, no differences were observed in the phenylephrine induced BRS between patients with and without syncope. In the unique report published previously that used this method, Thomson et al11 compared HCM patients to normal people and observed similar results between the groups.
We found no statistical difference in positive responses to HUT in HCM patients with and without unexplained syncope, but with a trend toward more positive tests in the non-syncope group. Other authors have published comparable findings, suggesting that HUT is not a good tool to evaluate the etiology of syncope in HCM patients10,17,18. Only Gilligan et al19 found a greater frequency of positive responses in patients with a previous history of syncope. It is important to emphasize that these authors used isoproterenol infusion in cases with an initial negative response to passive tilting and it is supposed that HCM patients are more susceptible to mechanoreceptor activation and Bezold-Jarisch reflex deflagration when submitted to excessive adrenergic stimulation.
HUT had poor sensitivity, specificity and accuracy in identifying the etiology of syncope in this sample. We must remember that patients with unexplained syncope may have many reasons for a hemodynamic collapse, including arrhythmias. Finally, it has already been demonstrated that neurally mediated syncope corresponds to a small percentage of cases among individuals suffering from structural heart disease. This differs completely from what is found among patients with normal hearts, in whom neurally mediated syncope represents the most common cause of hemodynamic collapses.
HRV has been extensively studied in cardiovascular diseases, and its prognostic value is well established in most of these disorders, especially in ischemic heart disease13,20. In this study, we observed that SDNN, an estimative of total HRV, was similar between the groups. However, RMSSD values were significantly lower in patients with a history of syncope (p = 0.042); pNN50 values tended to be lower in the same group (p = 0.085). When considering the parameters analyzed in the frequency domain, we observed a tendency to lower values of the high frequency component during a supine position in the syncope group. RMSSD, pNN50 and the high frequency component of spectral analyses are measures that represent especially the parasympathetic activity.
A decrease in vagal activity has been previously related in patients with HCM when compared to normal people21-23. This decrease in parasympathetic function was correlated to more severe clinical presentations. Döven et al22 observed lower values of SDNN, RMSSD and pNN50 in patients in the functional class III e IV and in those with a greater degree of outflow tract obstruction. A lower vagal activity was noted in HCM patients, especially in those with a history of syncope, thoracic pain during effort, dyspnea and mitral regurgitation21.
Counhihan et al24 observed that specific parameters of vagal activity, including pNN50 and the high frequency component of spectral analyses, were lower in patients presenting atrial arrhythmias on ambulatory ECG recordings. The same authors also found lower measures of HRV, global and specific to vagal activity (pNN50 and high frequency component), in patients with non-sustained ventricular tachycardia on 24h Holter monitoring. The decrease in the high frequency component of the spectral analyses was the only component of the HRV related to greater chances of cardiac events (death or hospitalization because of heart failure), after 28 months of follow-up, in the study published by Kawasaki et al25.
On the other hand, Bittencourt et al26 compared HCM patients with normal volunteers and did not find significant differences in HRV between the groups, when considering short electrocardiographic recordings.
We did not find, after a literature review, any study that has specifically compared the HRV in HCM patients with and without previous syncope episodes. Nevertheless, Bonaduce et al21 have already identified a lower vagal activity in symptomatic HCM patients, including the ones presenting syncope.
It is still speculative how a decrease in the parasympathetic activity could be associated with syncope in these patients. It is possible that it acts modulating the onset of atrial and ventricular arrhythmias. Maybe it could be considered a marker of a more severe presentation of the disease, as it has been demonstrated in other cardiomyopathies.
It is important to consider the small number of patients enrolled in the study. Despite being in a tertiary center, with a specialized HCM outpatients unit, it is a rare disease and unexplained syncope was not a very frequent symptom presented by our population of patients. Additionally, we cannot rule out an arrhythmic cause of syncope in this population. Continuous, prospective prolonged electrocardiographic monitoring is strongly recommended to confirm or exclude arrhythmic events during the follow-up. Concerning this issue, we must note that previous episodes of atrial fibrillation were more frequent in patients presenting syncope in our sample.
Our study suggests that HCM patients presenting unexplained syncope have lower vagal activity than those without syncope.
We also concluded that HUT is not a good tool in diagnosing syncope in these patients. This finding supports the idea that this method should not be recommended for routine evaluation of unexplained syncope in this specific population, mainly because of the low specificity of the test.
Conception and design of the research: Macatrão-Costa MF, Arteaga-Fernandez E, Hachul D; Acquisition of data: Macatrão-Costa MF, Arteaga-Fernandez E, Brito FS, Hachul D; Analysis and interpretation of the data: Macatrão-Costa MF, Brito FS, Hachul D; Statistical analysis and Writing of the manuscript: Macatrão-Costa MF; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Arteaga-Fernandez E, Darrieux F, Melo SL, Scanavacca M, Sosa E, Hachul D.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Milena Frota Macatrão-Costa, from Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.