abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil 9GZrXtbYyHTLp7mLSBQR9NR S0066-782X2013000200006 S0066-782X(13)10000200006 10.5935/abc.20130027 Artigos Originais Associação entre marcadores de inflamação e aumento do átrio esquerdo em pacientes de hemodiálise Barberato Silvio Henrique Bucharles Sérgio Gardano Elias Souza Admar Moraes de Costantini Costantino Ortiz Costantini Costantino Roberto Frack Pecoits-Filho Roberto Curitiba Paraná Pontifícia Universidade Católica do Paraná Brazil Curitiba Hospital Cardiológico Costantini Brazil 02 2013 100 2 141 146 25 03 2012 26 09 2012 02 07 2012 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

FUNDAMENTO: Em indivíduos com doença renal crônica e doença cardiovascular (DCV) concomitante, apontou-se relação entre o volume do átrio esquerdo (AE) e os níveis séricos de proteína C reativa (PCR). OBJETIVO: Verificar a presença de associações entre inflamação sistêmica e dilatação do AE em pacientes de hemodiálise (HD) sem DCV clinicamente manifesta. MÉTODOS: Estudo observacional transversal em população sob HD (> 3 meses), excluindo-se pacientes com afecções inflamatórias crônicas ou agudas (infecções, neoplasias, doenças autoimunes) instabilidade hemodinâmica, uso de drogas anti-inflamatórias, hiperparatireoidismo, arritmias, valvopatia mitral e evento cardiovascular (CV) prévio. Dosagens de PCR e interleucina 6 (IL-6), e ecodopplercardiograma foram obtidos. Coeficientes de correlação foram determinados para avaliar as associações entre as variáveis. RESULTADOS: Incluídos 58 pacientes (28 homens, idade 55 ± 15 anos), sob HD há 24 ± 16 meses, 45% hipertensos, 26% diabéticos, com medianas de PCR 5,1 mg/dl e IL-6 6,1 pg/dl. A PCR correlacionou-se significativamente com dimensão do AE (p = 0,040), volume indexado do AE (VIAE, p = 0,02) e onda E do fluxo mitral (p = 0,014). A IL-6, apesar da forte associação com a PCR (r = 0,75, p < 0,001), não se correlacionou com índices ecocardiográficos. Indivíduos no quartil superior da PCR tiveram VIAE significativamente maior do que os demais (42 ± 17 versus 32 ± 11 ml/m², p = 0,015). CONCLUSÕES: Em indivíduos sob HD sem evento CV prévio, houve associação entre elevação da PCR e aumento do AE. Os achados sugerem uma ligação entre processos fisiopatológicos relacionados à dilatação atrial esquerda e o estado inflamatório sistêmico de pacientes sob HD.

 Inflamação Átrios do Coração Diálise Renal Proteína C-Reativa 11 03 2013

ARTIGO ORIGINAL

Associação entre marcadores de inflamação e aumento do átrio esquerdo em pacientes de hemodiálise

Silvio Henrique BarberatoI,II; Sérgio Gardano Elias BucharlesI; Admar Moraes de SouzaII; Costantino Ortiz CostantiniII; Costantino Roberto Frack CostantiniII; Roberto Pecoits-FilhoI

IPontifícia Universidade Católica do Paraná Curitiba, PR - Brasil

IIHospital Cardiológico Costantini, Curitiba, PR - Brasil

Correspondência

RESUMO

FUNDAMENTO: Em indivíduos com doença renal crônica e doença cardiovascular (DCV) concomitante, apontou-se relação entre o volume do átrio esquerdo (AE) e os níveis séricos de proteína C reativa (PCR).

OBJETIVO: Verificar a presença de associações entre inflamação sistêmica e dilatação do AE em pacientes de hemodiálise (HD) sem DCV clinicamente manifesta.

MÉTODOS: Estudo observacional transversal em população sob HD (> 3 meses), excluindo-se pacientes com afecções inflamatórias crônicas ou agudas (infecções, neoplasias, doenças autoimunes) instabilidade hemodinâmica, uso de drogas anti-inflamatórias, hiperparatireoidismo, arritmias, valvopatia mitral e evento cardiovascular (CV) prévio. Dosagens de PCR e interleucina 6 (IL-6), e ecodopplercardiograma foram obtidos. Coeficientes de correlação foram determinados para avaliar as associações entre as variáveis.

RESULTADOS: Incluídos 58 pacientes (28 homens, idade 55 ± 15 anos), sob HD há 24 ± 16 meses, 45% hipertensos, 26% diabéticos, com medianas de PCR 5,1 mg/dl e IL-6 6,1 pg/dl. A PCR correlacionou-se significativamente com dimensão do AE (p = 0,040), volume indexado do AE (VIAE, p = 0,02) e onda E do fluxo mitral (p = 0,014). A IL-6, apesar da forte associação com a PCR (r = 0,75, p < 0,001), não se correlacionou com índices ecocardiográficos. Indivíduos no quartil superior da PCR tiveram VIAE significativamente maior do que os demais (42 ± 17 versus 32 ± 11 ml/m2, p = 0,015).

CONCLUSÕES: Em indivíduos sob HD sem evento CV prévio, houve associação entre elevação da PCR e aumento do AE. Os achados sugerem uma ligação entre processos fisiopatológicos relacionados à dilatação atrial esquerda e o estado inflamatório sistêmico de pacientes sob HD.

Palavras-chave: Inflamação, Átrios do Coração / anormalidades, Diálise Renal, Proteína C-Reativa.

Introdução

Os fatores de risco tradicionais para doença cardiovascular (DCV) não explicam completamente a alta morbimortalidade cardiovascular entre indivíduos com doença renal crônica (DRC) em tratamento por hemodiálise (HD). O excesso de risco cardiovascular desse grupo parece ser influenciado por fatores não tradicionais, sendo alguns peculiares da DRC1. Entre os chamados fatores de risco não tradicionais, a inflamação sistêmica ocupa papel de destaque na investigação atual da patogênese da DCV2.

Nos pacientes com DRC em diálise, diversos estudos apontaram a relação entre as citocinas pró-inflamatórias sistêmicas e mortalidade cardiovascular3-6. Em paralelo, a ecodopplercardiografia tem desempenhado papel fundamental na estratificação do risco cardiovascular de pacientes com DRC, provendo marcadores substitutos úteis para desfechos clínicos7. Assim, o volume indexado do átrio esquerdo (VIAE) foi apontado como poderosa ferramenta para a predição de eventos adversos em pacientes sob HD crônica8.

Nesse sentido, Rao e cols.9 estabeleceram uma ligação entre esses dois importantes aspectos da avaliação da fisiopatologia da doença cardiovascular em pacientes portadores de DRC ao demonstrar associação independente entre VIAE e níveis séricos de proteína C reativa (PCR), em pacientes com nefropatia e DCV concomitante. Nossa hipótese é que a inflamação sistêmica possa contribuir nos processos que levam à dilatação do átrio esquerdo (AE) e ao correspondente aumento do risco cardiovascular.

O objetivo deste estudo foi verificar a presença de correlações entre a inflamação sistêmica e as alterações ecodopplercardiográficas (em especial do átrio esquerdo), em grupo de indivíduos sob HD de manutenção e sem DCV clinicamente manifesta.

Métodos

População

Estudo do tipo transversal, baseado em população de pacientes sob HD crônica, proveniente de centro de terapia renal substitutiva. Os critérios de inclusão foram: idade > 18 anos, tempo de tratamento dialítico acima de três meses, com acesso vascular definitivo (fístula arteriovenosa) e interesse em participar do estudo. Os pacientes passaram por detalhada avaliação clínica, anotando-se a doença de base causadora da DRC, fatores de risco e histórico de evento CV.

Os critérios de exclusão foram: presença de afecções potencialmente geradoras de processos inflamatórios agudos e crônicos, como infecções, neoplasias e doença autoimunes, presença de instabilidade hemodinâmica, uso crônico de anti-inflamatório (não hormonais ou corticoide), hiperparatireoidismo (valor de paratormônio > 300 pg/ml), arritmias cardíacas, valvopatia mitral significativa (qualquer grau de estenose ou refluxo moderado/importante) e antecedente de evento CV (infarto agudo do miocárdio, angina, revascularização do miocárdio, claudicação intermitente e acidente vascular cerebral). O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa, em consoante à resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde.

Bioquímica

Amostras de sangue foram coletadas entre sessões regulares de HD no meio de semana, às terças e quintas-feiras, dias em que habitualmente o excesso de volume é menor. Dados laboratoriais rotineiros (hematócrito, hemoglobina, cálcio, fósforo, paratormônio e albumina) foram avaliados. Dosagens de interleucina-6 (IL-6) foram determinadas pelo método ELISA em laboratório universitário de centro de pós-graduação, de acordo com técnicas padronizadas6,10. Dosagens de PCR ultrassensível foram quantificadas em laboratório de análises clínicas pelo método nefelométrico11. Foram considerados como portadores de inflamação sistêmica aqueles que apresentaram nível de PCR superior a 3 mg/L.

Ecodopplercardiograma

Os exames foram realizados por ecocardiografista único (S.H.B.) em dias interdialíticos (terças e quintas-feiras), com horário marcado entre 12 e 18 horas7. Utilizamos ecocardiógrafo Envisor HD Philips, equipado com transdutor de 2,5 -4 MHz, para realizar estudo completo aos modos M, bidimensional e Doppler (pulsátil, contínuo, colorido e tecidual). De acordo com a convenção de Penn12, as medidas lineares do ventrículo esquerdo (VE) foram obtidas ao modo M (espessura do septo interventricular, espessura da parede posterior, diâmetro diastólico final e diâmetro sistólico final do VE). Foram empregados valores de corte para o diâmetro diastólico final do VE: > 56 mm para homens; e > 53 mm para mulheres. A massa do VE foi obtida por meio da equação de Devereux13 e indexada pela altura em metros elevada à potência de 2,7, diagnosticando hipertrofia se > 45 g/m2,7 para mulheres e > 49 g/m2,7 14 para homens.

A função sistólica do VE foi analisada pelo cálculo da fração de ejeção por meio do método de Simpson biplanar modificado, cujo limite inferior foi definido em 55%14. As velocidades do fluxo transvalvar mitral foram registradas no corte apical de quatro câmaras com a amostra do Doppler pulsátil posicionada entre as extremidades das cúspides da válvula mitral, solicitando-se ao paciente breve período de apneia no momento da medida. Foram registradas as velocidades de enchimento rápido precoce (E), velocidade de contração atrial (A), relação E/A e o intervalo de tempo de desaceleração da onda E (TD). As velocidades do anel mitral ao Doppler tecidual foram registradas no corte apical de quatro câmaras com uma amostra de volume de 2 mm na junção das paredes septal e lateral do VE com o anel mitral. A partir da média dos dois locais, determinaram-se a velocidade diastólica precoce do anel (e') e a relação E/e'. Disfunção diastólica foi definida como: (1) E/A < 1 (alteração do relaxamento); (2) E/A > 2 (fluxo restritivo); (3) E/A entre 1 e 2 com E/e' > 10 (pseudonormalização)15. O tamanho do AE foi avaliado pela dimensão anteroposterior ao bidimensional (anormal quando > 40 mm para homens e > 38 mm para mulheres) e pelo cálculo do volume, usando a planimetria bidimensional por técnica de Simpson biplanar, no quadro precedente à abertura da valva mitral14. O VIAE foi obtido pela razão entre o volume do AE e a superfície corpórea (anormal > 28 ml/m2)14. Todas as medidas ecodopplercardiográficas apresentadas no estudo correspondem à média de três ciclos cardíacos.

Estatística

Os dados foram expressos como média e desvio-padrão e/ou mediana (dependendo da distribuição da amostra). Variáveis contínuas foram comparadas pelo teste t de Student ou Wilcoxon. Proporções foram comparadas com teste de qui-quadrado. Coeficientes de correlação de Pearson ou Spearman foram determinados para avaliar as correlações entre variáveis. Análises de regressão logística uni e multivariada foram empregadas para avaliar o papel do marcador inflamatório na predição do VAIE aumentado (> 28 ml/m2). O nível de significância estatística foi p < 0,05. Cálculo do tamanho da coorte foi realizado considerando prevalência de inflamação de 50%16, nível de significância de 5% e poder estatístico do teste de 90%.

Resultados

Características da população

As principais características clínicas, bioquímicas e ecocardiográficas da população do estudo estão dispostas na Tabela 1. Foram incluídos 58 pacientes, com idade 55 ± 15 anos, sendo 28 homens, índice de massa corporal 23 ± 4 kg/m2 e tempo de HD de 24 ± 16 (mediana 21) meses. A etiologia da DRC foi atribuída à nefroesclerose hipertensiva (45%), nefropatia diabética (26%), glomerulonefrite crônica (19%), rim policístico (5%), litíase (3%) e causa desconhecida (2%). A maioria dos pacientes (77%) estava em uso de medicação cardiovascular, em especial os antagonistas dos canais de cálcio (48%), inibidores da enzima conversora (46%), betabloqueadores (22%) e bloqueadores dos receptores da angiotensina (19%), isolados ou em associação. Do total de pacientes, 32 (56%) estavam em uso de estatinas.

Alterações ecocardiográficas

Dilatação do VE foi diagnosticada em 26%, hipertrofia miocárdica em 75%, disfunção sistólica em 16%, disfunção diastólica em 68% e dilatação do AE em 52% de nossos pacientes, isoladamente ou em associação. Somente 13 (22%) tinham coração normal ao ecocardiograma.

Marcadores inflamatórios

A presença de inflamação sistêmica (PCR > 3 mg/L) foi observada na maioria de nossa população (39 pacientes, 67%). As medianas de PCR e IL-6 foram 5,1 mg/L (0,5 a 296) e 6,1 pg/dl (9,9 a 196), respectivamente.

Associação entre inflamação e alterações ecocardiográficas

Os valores de PCR correlacionaram-se significativamente com dimensão do AE (r = 0,17, p = 0,040), VIAE (r = 0,27, p = 0,02) e onda E (r = 0,32, p = 0,014). Os valores de IL-6, apesar da forte associação com a PCR (r = 0,75, p < 0,001), não se correlacionaram significativamente com nenhum índice ecocardiográfico. A população do estudo foi então dividida conforme a dosagem da PCR, utilizando-se o quartil superior (i.e., indivíduos com maior grau de inflamação dentro de nossa amostra - Grupo II) para comparação com os demais ("controle"- Grupo I). Quando comparados os grupos (valor de corte para o quartil superior da PCR foi 14,8 mg/L), não houve diferenças de idade, gênero, tempo sob HD, etiologia da DRC, drogas em uso, parâmetros bioquímicos tradicionais, massa/dimensão/fração de ejeção do VE, onda A, e' e relação E/A (Tabela 2).

Por outro lado, o grupo II teve maiores médias da dimensão do AE (41 ± 6 versus 37 ± 5 mm, p = 0,021), VIAE (42 ± 17 versus 32 ± 11 ml/m2, p = 0,015) e onda E do fluxo mitral (103 ± 38 versus 79 ± 17 cm/s, p = 0,003), além de tendência para maior relação E/e' (14 ± 7 versus 11 ± 4, p = 0,08) (Tabela 2 e Figura 1). O poder estatístico das diferenças encontradas foi > 90%. A mesma análise, quando empregada para a IL-6, não demonstrou diferenças entre indivíduos acima e abaixo do quartil superior. Adicionalmente, análises de regressão uni e multivariada mostraram que a PCR foi preditora do VIAE aumentado (p = 0,046), independente de idade, gênero e fração de ejeção.

Discussão

O presente estudo acrescenta informação sobre o papel da inflamação na DRC, tendo como principal achado a demonstração da associação entre elevação da PCR e aumento do AE em indivíduos sob terapia renal substitutiva crônica, sem evento CV prévio. No grupo de indivíduos "mais inflamados" (maiores níveis de PCR), encontramos "os maiores átrios esquerdos". A fisiopatologia das transformações induzidas pela uremia no coração é complexa e multifatorial, mas a inflamação tem sido reconhecida como um dos principais fatores de risco não tradicionais da DCV. Estima-se que o estado inflamatório sistêmico exacerbado, avaliado por biomarcadores específicos como PCR e IL-6, esteja presente em pelo menos 50% dos pacientes com DRC em estágios avançados16. A resposta inflamatória contribui para o crescimento e expansão de lesões ateroscleróticas precoces, além da instabilização da placa, resultando em significativa morbidade e mortalidade17. Nos pacientes com DRC em terapia hemodialítica, existe relação direta entre valores elevados de citocinas pró-inflamatórias sistêmicas e prognóstico adverso4-6,18. O melhor entendimento de como esse processo se desenvolve, a determinação de novos preditores para o seu surgimento e a criação de mecanismos para atenuá-lo é de suma importância para a redução da mortalidade desses pacientes.

A ecodopplercardiografia ocupa atualmente posição fundamental na estratificação do risco cardiovascular dos pacientes com DRC, na medida em que detecta e quantifica anormalidades morfofisiológicas essenciais na predição do prognóstico e definição das estratégias terapêuticas7,19,20. A ligação entre inflamação e alterações ecodopplercardiográficas neste grupo de indivíduos já foi abordada previamente. Zoccali e cols.21 indicaram associação entre fibrinogênio sérico, hipertrofia miocárdica e menor fração de ejeção em pacientes com nefropatia crônica avançada. Em relação ao AE, Rao e cols.9 demonstraram associação independente entre o VIAE e a PCR em amostra de 99 pacientes com DRC (61 em diálise) e DCV prévia. Nossa amostra difere daquela do estudo supracitado, uma vez que foi constituída na sua totalidade por indivíduos sob HD de manutenção sem evento CV. Embora nossos achados pareçam similares aos de Rao e cols., o fato de nossa população não ter antecedente de DCV parece reforçar a associação entre a PCR e AE aumentado na cardiopatia urêmica. Outro reconhecido marcador de inflamação, a IL-6, não mostrou correlação com o tamanho do AE, apesar da forte associação com a PCR.

Alguns estudos em populações não nefropatas descreveram níveis aumentados de PCR em indivíduos com fibrilação atrial22,23, sugerindo que a inflamação possa estimular o remodelamento atrial, possivelmente por meio do aumento da expressão de metaloproteinases de matriz e ativação hormonal24. Outra hipótese para explicar a potencial ação mediadora de marcadores inflamatórios sobre o remodelamento atrial esquerdo emerge da aparente relação entre ativação de macrófagos, fibrose miocárdica e disfunção diastólica do VE, frequentemente encontrada na vigência de hipertensão arterial e/ou hipertrofia ventricular. Kuwahara e cols.25 utilizaram modelo experimental de sobrecarga pressórica em coração de ratos para demonstrar que a ação de macrófagos, mediada por MCP-1 (myocite chemoattractant protein) e TGF-beta (transforming growth factor), leva ao aumento da fibrose miocárdica, induzindo aumento da pressão diastólica final do VE. Sabe-se que o VIAE reflete a média das pressões de enchimento de longo prazo8, razão pela qual pode ter atingido significância estatística na associação com a PCR em nosso estudo, enquanto a relação E/e' (capaz de uma estimativa pontual) foi apenas marginal nesse sentido. Por outro lado, encontramos significativa associação entre PCR e onda E do fluxo mitral. A onda E mitral reflete o gradiente de pressão entre AE e VE durante a diástole precoce, sendo afetada pela pré-carga e relaxamento miocárdico26.

Como a sobrecarga crônica de volume e/ou pressão ativa uma série de processos adaptativos que modificam profundamente a estrutura do miocárdio, existe a possibilidade dos marcadores inflamatórios atuarem na mediação das alterações ecocardiográficas que refletem o remodelamento cardíaco em geral e, talvez, do AE em especial. Assim, existe a possibilidade de que o aumento do AE seja simplesmente a expressão da presença de hipervolemia subjacente, e que esta possa ser a desencadeante do aumento da PCR, possivelmente por congestão hepática. Esta interpretação permite conciliar a intrigante falta de ligação encontrada entre IL-6 e tamanho do AE, apesar da esperada e forte associação com a PCR. Por outro lado, nossa investigação teve o cuidado de realizar os ecocardiogramas e coletas de sangue para dosagem de marcadores em dias interdialíticos no meio de semana, o que teoricamente minimiza (mas não invalida) o impacto da sobrecarga de volume nos resultados da PCR.

Outra hipótese, que nos parece improvável, é a ação do paratormônio, considerado um dos principais fatores envolvidos nas alterações miocárdicas relacionadas à DRC19,27. Como tivemos o cuidado de excluir indivíduos com hiperparatireoidismo da nossa população, baseado nos critérios estabelecidos pelas diretrizes internacionais mais recentes28, sugere-se que há outros pontos importantes, que não o aumento do paratormônio, envolvidos nesta via fisiopatológica em especial.

Embora pareça plausível que a inflamação participe nos processos que levam à dilatação da câmara atrial esquerda e ao correspondente aumento do risco cardiovascular, mais estudos com desenho adequado para comprovar tal especulação são necessários. Nosso estudo, embora forneça elementos para dar continuidade à discussão, tem uma série de limitações. Entre as principais, podemos apontar o caráter transversal da investigação, que não permite estabelecer relações causais entra as variáveis; o número relativamente pequeno de participantes; e a exclusão de DCV baseada em dados clínicos, eletrocardiográficos e ecodopplercardiográficos basais, sem realização de mais exames complementares. Por outro lado, outros potenciais fatores de confusão, como a presença de hipertrofia, disfunção diastólica e sistólica do VE (alterações frequentemente acompanhadas do aumento do AE) não diferiram entre os grupos, o que minimiza sua influência na interpretação dos resultados.

Conclusão

Em indivíduos sob HD sem DCV manifesta, houve associação entre elevação da PCR e aumento do AE. Os achados sugerem uma ligação entre processos fisiopatológicos relacionados à dilatação atrial esquerda e o estado inflamatório sistêmico de pacientes sob HD.

Contribuição dos autores

Concepção, desenho da pesquisa e análise e interpretação dos dados: Barberato SH, Bucharles SGE e Pecoits-Filho R; Obtenção de dados Barberato SH, Bucharles SGE e de Souza AM; Análise estatística: Barberato SH; Obtenção de financiamento: Barberato SH, Bucharles SGE, Constantini CO, Constantini CRF e Pecoits-Filho R; Redação do manuscrito: Barberato SH; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Barberato SH e Pecoits-Filho R.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Silvio Henrique Barberato

Rua Rezala Simão, 1316/ Casa 28 - Santa Quitéria

CEP 80330-180 - Curitiba, PR, Brasil

E-mail:

silviohb@cardiol.br,

msbarberato@terra.com.br

Artigo recebido em 25/03/12; revisado em 02/07/12; aceito em 26/09/12.

1. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, Coresh J, Culleton B, Hamm LL, et al; American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Circulation. 2003;108(17):2154-69. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention Circulation 2003 2154 69 17 108 Sarnak MJ Levey AS Schoolwerth AC Coresh J Culleton B Hamm LL 2. Bucharles SG, Varela AM, Barberato SH, Pecoits-Filho R. [Assessment and management of cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease]. J Bras Nefrol. 2010;32(1):118-25. Assessment and management of cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease J Bras Nefrol 2010 118 25 1 32 Bucharles SG Varela AM Barberato SH Pecoits-Filho R 3. Yeun JY, Kaysen GA. C-reactive protein, oxidative stress, homocysteine, and troponin as inflammatory and metabolic predictors of atherosclerosis in ESRD. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2000;9(6):621-30. C-reactive protein, oxidative stress, homocysteine, and troponin as inflammatory and metabolic predictors of atherosclerosis in ESRD Curr Opin Nephrol Hypertens 2000 621 30 6 9 Yeun JY Kaysen GA 4. Pecoits-Filho R, Barany P, Lindholm B, Heimburger O, Stenvinkel P. Interleukin-6 is an independent predictor of mortality in patients starting dialysis treatment. Nephrol Dial Transplant. 2002;17(9):1684-8. Interleukin-6 is an independent predictor of mortality in patients starting dialysis treatment Nephrol Dial Transplant 2002 1684 8 9 17 Pecoits-Filho R Barany P Lindholm B Heimburger O Stenvinkel P 5. Rao M, Guo D, Perianayagam MC, Tighiouart H, Jaber BL, Pereira BJ, et al. Plasma interleukin-6 predicts cardiovascular mortality in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 2005;45(2):324-33. Plasma interleukin-6 predicts cardiovascular mortality in hemodialysis patients Am J Kidney Dis 2005 324 33 2 45 Rao M Guo D Perianayagam MC Tighiouart H Jaber BL Pereira BJ 6. Honda H, Qureshi AR, Heimburger O, Barany P, Wang K, Pecoits-Filho R, et al. Serum albumin, C-reactive protein, interleukin 6, and fetuin a as predictors of malnutrition, cardiovascular disease, and mortality in patients with ESRD. Am J Kidney Dis. 2006;47(1):139-48. Serum albumin, C-reactive protein, interleukin 6, and fetuin a as predictors of malnutrition, cardiovascular disease, and mortality in patients with ESRD Am J Kidney Dis 2006 139 48 1 47 Honda H Qureshi AR Heimburger O Barany P Wang K Pecoits-Filho R 7. Barberato SH, Bucharles SG, Sousa AM, Costantini CO, Costantini CR, Pecoits-Filho R. [Prevalence and prognostic impact of diastolic dysfunction in patients with chronic kidney disease on hemodialysis]. Arq Bras Cardiol;94(4):457-62. Prevalence and prognostic impact of diastolic dysfunction in patients with chronic kidney disease on hemodialysis Arq Bras Cardiol 457 62 4 94 Barberato SH Bucharles SG Sousa AM Costantini CO Costantini CR Pecoits-Filho R 8. Barberato SH, Pecoits Filho R. Prognostic value of left atrial volume index in hemodialysis patients. Arq Bras Cardiol. 2007;88(6):643-50. Prognostic value of left atrial volume index in hemodialysis patients Arq Bras Cardiol 2007 643 50 6 88 Barberato SH Pecoits Filho R 9. Rao AK, Djamali A, Korcarz CE, Aeschlimann SE, Wolff MR, Stein JH. Left atrial volume is associated with inflammation and atherosclerosis in patients with kidney disease. Echocardiography. 2008;25(3):264-9. Left atrial volume is associated with inflammation and atherosclerosis in patients with kidney disease Echocardiography 2008 264 9 3 25 Rao AK Djamali A Korcarz CE Aeschlimann SE Wolff MR Stein JH 10. Suliman ME, Qureshi AR, Heimburger O, Lindholm B, Stenvinkel P. Soluble adhesion molecules in end-stage renal disease: a predictor of outcome. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(6):1603-10. Soluble adhesion molecules in end-stage renal disease: a predictor of outcome Nephrol Dial Transplant 2006 1603 10 6 21 Suliman ME Qureshi AR Heimburger O Lindholm B Stenvinkel P 11. Santos WB, Mesquita ET, Vieira RM, Olej B, Coutinho M, Avezum A. [C-reactive protein and cardiovascular disease. Basis of scientific evidence]. Arq Bras Cardiol. 2003;80(4):452-6. C-reactive protein and cardiovascular disease. Basis of scientific evidence Arq Bras Cardiol 2003 452 6 4 80 Santos WB Mesquita ET Vieira RM Olej B Coutinho M Avezum A 12. Devereux RB, Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man: anatomic validation of the method. Circulation. 1977;55(4):613-8. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man: anatomic validation of the method Circulation 1977 613 8 4 55 Devereux RB Reichek N 13. Devereux RB, Alonso DR, Lutas EM, Gottlieb GJ, Campo E, Sachs I, et al. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings. Am J Cardiol. 1986;57(6):450-8. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings Am J Cardiol 1986 450 8 6 57 Devereux RB Alonso DR Lutas EM Gottlieb GJ Campo E Sachs I 14. Lang RM, Bierig M, Devereux RB, Flachskampf FA, Foster E, Pellikka PA, et al. Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology. J Am Soc Echocardiogr. 2005;18(12):1440-63. Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology J Am Soc Echocardiogr 2005 1440 63 12 18 Lang RM Bierig M Devereux RB Flachskampf FA Foster E Pellikka PA 15. Lester SJ, Tajik AJ, Nishimura RA, Oh JK, Khandheria BK, Seward JB. Unlocking the mysteries of diastolic function: deciphering the Rosetta Stone 10 years later. J Am Coll Cardiol. 2008;51(7):679-89. Unlocking the mysteries of diastolic function: deciphering the Rosetta Stone 10 years later J Am Coll Cardiol 2008 679 89 7 51 Lester SJ Tajik AJ Nishimura RA Oh JK Khandheria BK Seward JB 16. Stenvinkel P, Heimburger O, Paultre F, Diczfalusy U, Wang T, Berglund L, et al. Strong association between malnutrition, inflammation, and atherosclerosis in chronic renal failure. Kidney Int. 1999;55(5):1899-911. Strong association between malnutrition, inflammation, and atherosclerosis in chronic renal failure Kidney Int 1999 1899 911 5 55 Stenvinkel P Heimburger O Paultre F Diczfalusy U Wang T Berglund L 17. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature. 2002;420(6917):868-74. Inflammation in atherosclerosis Nature 2002 868 74 6917 420 Libby P 18. Yeun JY, Levine RA, Mantadilok V, Kaysen GA. C-Reactive protein predicts all-cause and cardiovascular mortality in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 2000;35(3):469-76. C-Reactive protein predicts all-cause and cardiovascular mortality in hemodialysis patients Am J Kidney Dis 2000 469 76 3 35 Yeun JY Levine RA Mantadilok V Kaysen GA 19. Glassock RJ, Pecoits-Filho R, Barberato SH. Left ventricular mass in chronic kidney disease and ESRD. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(Suppl 1):S79-91. Left ventricular mass in chronic kidney disease and ESRD Clin J Am Soc Nephrol 2009 S79 91 4 Glassock RJ Pecoits-Filho R Barberato SH 20. Barberato SH, Pecoits-Filho R. Usefulness of left atrial volume for the differentiation of normal from pseudonormal diastolic function pattern in patients on hemodialysis. J Am Soc Echocardiogr. 2007;20(4):359-65. Usefulness of left atrial volume for the differentiation of normal from pseudonormal diastolic function pattern in patients on hemodialysis J Am Soc Echocardiogr 2007 359 65 4 20 Barberato SH Pecoits-Filho R 21. Zoccali C, Benedetto FA, Mallamaci F, Tripepi G, Cutrupi S, Parlongo S, et al. Fibrinogen, inflammation and concentric left ventricular hypertrophy in chronic renal failure. Eur J Clin Invest. 2003;33(7):561-6. Fibrinogen, inflammation and concentric left ventricular hypertrophy in chronic renal failure Eur J Clin Invest 2003 561 6 7 33 Zoccali C Benedetto FA Mallamaci F Tripepi G Cutrupi S Parlongo S 22. Psychari SN, Apostolou TS, Sinos L, Hamodraka E, Liakos G, Kremastinos DT. Relation of elevated C-reactive protein and interleukin-6 levels to left atrial size and duration of episodes in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2005;95(6):764-7. Relation of elevated C-reactive protein and interleukin-6 levels to left atrial size and duration of episodes in patients with atrial fibrillation Am J Cardiol 2005 764 7 6 95 Psychari SN Apostolou TS Sinos L Hamodraka E Liakos G Kremastinos DT 23. Hatzinikolaou-Kotsakou E, Tziakas D, Hotidis A, Stakos D, Floros D, Papanas N, et al. Relation of C-reactive protein to the first onset and the recurrence rate in lone atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2006;97(5):659-61. Relation of C-reactive protein to the first onset and the recurrence rate in lone atrial fibrillation Am J Cardiol 2006 659 61 5 97 Hatzinikolaou-Kotsakou E Tziakas D Hotidis A Stakos D Floros D Papanas N 24. Xu J, Cui G, Esmailian F, Plunkett M, Marelli D, Ardehali A, et al. Atrial extracellular matrix remodeling and the maintenance of atrial fibrillation. Circulation. 2004;109(3):363-8. Atrial extracellular matrix remodeling and the maintenance of atrial fibrillation Circulation 2004 363 8 3 109 Xu J Cui G Esmailian F Plunkett M Marelli D Ardehali A 25. Kuwahara F, Kai H, Tokuda K, Takeya M, Takeshita A, Egashira K, et al. Hypertensive myocardial fibrosis and diastolic dysfunction: another model of inflammation? Hypertension. 2004;43(4):739-45. Hypertensive myocardial fibrosis and diastolic dysfunction: another model of inflammation? Hypertension 2004 739 45 4 43 Kuwahara F Kai H Tokuda K Takeya M Takeshita A Egashira K 26. Nagueh SF, Appleton CP, Gillebert TC, Marino PN, Oh JK, Smiseth OA, et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2009;22(2):107-33. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography J Am Soc Echocardiogr 2009 107 33 2 22 Nagueh SF Appleton CP Gillebert TC Marino PN Oh JK Smiseth OA 27. Rostand SG, Drueke TB. Parathyroid hormone, vitamin D, and cardiovascular disease in chronic renal failure. Kidney Int. 1999;56(2):383-92. Parathyroid hormone, vitamin D, and cardiovascular disease in chronic renal failure Kidney Int 1999 383 92 2 56 Rostand SG Drueke TB 28. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl. 2009;113:S1-130. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Kidney Int 2009 S1 130 113 Original Articles Association between inflammatory markers and left atrial enlargement in patients on hemodialysis

BACKGROUND: In individuals with concurrent chronic kidney disease (CKD) and cardiovascular disease (CVD), the association between left atrial volume (LAV) and serum levels of C-reactive protein (CRP) is shown. OBJECTIVE: Verify the presence of associations between systemic inflammation and LA dilation in patients on hemodialysis (HD) without clinically evident CVD. METHODS: This was an observational cross-sectional study of a population on HD (> 3 months), which excluded patients with acute or chronic inflammatory diseases (infections, malignancies, autoimmune diseases) hemodynamic instability, use of anti-inflammatory drugs, hyperparathyroidism, arrhythmias, mitral valve disease and prior cardiovascular (CV) events. CRP and interleukin-6 (IL-6) measurements as well as Doppler echocardiography were obtained. Correlation coefficients were determined to evaluate the associations between variables. RESULTS: A total of 58 patients were included (28 men, aged 55 ± 15 years), on HD for 24 ± 16 months, 45% were hypertensive, 26% diabetic, with median CRP of 5.1 mg/dL and IL-6 of 6.1 pg/dL. CRP significantly correlated with LAV (p = 0.040), LAV index (LAVi, p = 0.02) and mitral inflow E wave (p = 0.014). IL-6, despite the strong association with CRP levels (r = 0.75, p < 0.001), did not correlate with echocardiographic indices. Individuals in the top quartile of CRP had significantly higher LAVi than the others (42 ± 17 versus 32 ± 11 mL/m², p = 0.015). CONCLUSIONS: In subjects on HD with no prior CV event, there was an association between elevated CRP levels and LA enlargement. The findings suggest an association between physiopathological processes related to left atrial dilation and systemic inflammatory state of patients on HD.

 Inflammation Heart Atria Renal Dialysis C-Reactive Protein

ORIGINAL ARTICLE

Silvio Henrique BarberatoI,I; Sérgio Gardano Elias BucharlesI; Admar Moraes de SouzaII; Costantino Ortiz CostantiniII; Costantino Roberto Frack CostantiniII; Roberto Pecoits-FilhoI

IPontifícia Universidade Católica do Paraná Curitiba, PR - Brasil

IIHospital Cardiológico Costantini, Curitiba, PR - Brasil

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ABSTRACT

BACKGROUND: In individuals with concurrent chronic kidney disease (CKD) and cardiovascular disease (CVD), the association between left atrial volume (LAV) and serum levels of C-reactive protein (CRP) is shown.

OBJECTIVE: Verify the presence of associations between systemic inflammation and LA dilation in patients on hemodialysis (HD) without clinically evident CVD.

METHODS: This was an observational cross-sectional study of a population on HD (> 3 months), which excluded patients with acute or chronic inflammatory diseases (infections, malignancies, autoimmune diseases) hemodynamic instability, use of anti-inflammatory drugs, hyperparathyroidism, arrhythmias, mitral valve disease and prior cardiovascular (CV) events. CRP and interleukin-6 (IL-6) measurements as well as Doppler echocardiography were obtained. Correlation coefficients were determined to evaluate the associations between variables.

RESULTS: A total of 58 patients were included (28 men, aged 55 ± 15 years), on HD for 24 ± 16 months, 45% were hypertensive, 26% diabetic, with median CRP of 5.1 mg/dL and IL-6 of 6.1 pg/dL. CRP significantly correlated with LAV (p = 0.040), LAV index (LAVi, p = 0.02) and mitral inflow E wave (p = 0.014). IL-6, despite the strong association with CRP levels (r = 0.75, p < 0.001), did not correlate with echocardiographic indices. Individuals in the top quartile of CRP had significantly higher LAVi than the others (42 ± 17 versus 32 ± 11 mL/m2, p = 0.015).

CONCLUSIONS: In subjects on HD with no prior CV event, there was an association between elevated CRP levels and LA enlargement. The findings suggest an association between physiopathological processes related to left atrial dilation and systemic inflammatory state of patients on HD.

Keywords: Inflammation; Heart Atria/abnormalities; Renal Dialysis; C-Reactive Protein.

Introduction

Traditional risk factors for cardiovascular disease (CVD) do not fully explain the high cardiovascular morbidity and mortality in individuals with chronic kidney disease (CKD) treated by hemodialysis (HD). The excess cardiovascular risk in this group seems to be influenced by non-traditional factors, some of which are inherent to CKD1. Among the so-called non-traditional risk factors, systemic inflammation has a prominent role in the current investigation of the pathogenesis of CVD2.

In patients with CKD undergoing dialysis, several studies have pointed out the association between systemic proinflammatory cytokines and cardiovascular mortality3-6. In parallel, Doppler echocardiography has played a key role in cardiovascular risk stratification of patients with CKD, providing surrogate markers that are useful for clinical outcomes7. Thus, the left atrial volume index (LAVi) was appointed as a powerful tool to predict adverse events in patients on chronic HD8.

In this sense, Rao et al9 established a link between these two important aspects of the evaluation of cardiovascular disease pathophysiology in patients with CKD by demonstrating an independent association between LAVi and serum C-reactive protein (CRP) levels in patients with nephropathy and concomitant CVD. We hypothesized that systemic inflammation may contribute to the processes that lead to left atrium (LA) dilation and to the corresponding increase in cardiovascular risk.

The aim of this study was to investigate the presence of correlations between systemic inflammation and Doppler echocardiographic alterations (mainly in the left atrium), in a group of individuals on maintenance HD and no clinically manifest CVD.

Methods

Study population

This was a cross-sectional, population-based study of patients undergoing chronic HD, from a renal replacement therapy center. Inclusion criteria were age > 18 years, duration of dialysis > 3 months, with permanent vascular access (arteriovenous fistula) and interest in participating in the study. Patients underwent detailed clinical assessment, noting the underlying disease that caused the CKD, risk factors and history of CV events.

Exclusion criteria were: presence of diseases that could potentially generate acute and chronic inflammatory processes, such as infections, malignancies and autoimmune disease, presence of hemodynamic instability, chronic use of anti-inflammatory drugs (non-hormonal or steroids), hyperparathyroidism (PTH value > 300 pg/mL), cardiac arrhythmias, significant mitral valve disease (any degree of stenosis or moderate/severe regurgitaion) and previous CV event (myocardial infarction, angina, myocardial revascularization, intermittent claudication and stroke). The study was approved by the Research Ethics Committee in accordance with resolution 196/96 of the National Health Council.

Biochemical analysis

Blood samples were collected between regular HD sessions in the middle of the week, on Tuesdays and Thursdays, days when the excess volume is usually smaller. Routine laboratory data (hematocrit, hemoglobin, calcium, phosphorus, parathyroid hormone and albumin) were evaluated. Interleukin-6 (IL-6) levels were determined by ELISA in a university post-graduation center laboratory in accordance with standard techniques6,10. Ultrasensitive CRP levels were measured in the clinical laboratory by the nephelometric method11. Patients were classified as having systemic inflammation when they had CRP levels > 3 mg/L.

Doppler echocardiography

The examinations were performed by a single echocardiographer (SHB) on interdialytic days (Tuesdays and Thursdays), by appointment between 12 PM and 6 PM7. An Envisor HD Philips ultrasound machine was used, equipped with a 2.5-4 MHz transducer to perform comprehensive study on M-mode, two-dimensional and Doppler (pulsed, continuous, color and tissue). According to the Penn convention12, the linear measurements of the left ventricle (LV) were obtained in M-mode (interventricular septum thickness, posterior wall thickness, end-diastolic diameter and LV end-systolic diameter). Cutoff values were employed for LV end-diastolic diameter: > 56 mm for men and > 53 mm for women. The LV mass was obtained through the Devereux equation13 and indexed by height in meters to the 2.7 power; hypertrophy was diagnosed if > 45 g/m2.7 for women and > 49 g/m2.714 for men.

LV systolic function was assessed by calculating the ejection fraction (LVEF) using the modified biplane Simpson's method, of which lower limit was set at 55%14. The mitral inflow velocities were recorded in the apical four-chamber view with the pulsed Doppler sample placed between the ends of the cusps of the mitral valve, while asking the patient to maintain a short period of apnea at the time of measurement. The early rapid filling velocity (E), atrial contraction velocity (A), E/A ratio and E-wave deceleration time (DT) interval were recorded.

Mitral annulus velocities by Tissue Doppler were recorded in the apical four chamber view with a sample volume of 2 mm at the junction of the septal and lateral LV walls with the mitral annulus. Based on the average of the two sites, early diastolic velocity of the mitral annulus (e') and the E/e' ratio were determined. Diastolic dysfunction was defined as: (1) E/A <1 (abnormal relaxation pattern), (2) E/A > 2 (restrictive flow pattern), (3) E/A between 1 and 2 with E/e' > 10 (pseudonormalization)15. LA size was evaluated by the anteroposterior dimension by two-dimensional (abnormal when > 40 mm for men and > 38 mm for women) and the volume calculation, by two-dimensional planimetry using the biplane Simpson technique in the frame before mitral valve opening14. LAVi was obtained by the ratio between the LA volume and body surface area (abnormal> 28 mL/m2)14. All Doppler echocardiographic measures in the study correspond to the mean of three cardiac cycles.

Statistical analysis

Data were expressed as mean and standard deviation and/or median (depending on the sample distribution). Continuous variables were compared by the Student's t or Wilcoxon test. Proportions were compared by the Chi-square test. Pearson's or Spearman correlation coefficients were determined to evaluate the correlations between variables. Uni- and multivariate logistic regression analyses were used to assess the inflammatory marker role in predicting increased LAVi (> 28 mL/m2). The statistical significance level was set at p < 0.05. The cohort size calculation was performed considering the prevalence of inflammation of 50%16, a significance level of 5% and a test statistical power of 90%.

Results

Population characteristics

The main clinical, biochemical and echocardiographic characteristics of the study population are shown in Table 1. A total of 58 patients were included, aged 55 ± 15 years, 28 men, with a body mass index of 23 ± 4 kg / m2 and time on HD of 24 ± 16 (median 21) months. The etiology of CKD was attributed to hypertensive nephrosclerosis (45%), diabetic nephropathy (26%), chronic glomerulonephritis (19%), polycystic kidney (5%), lithiasis (3%) and unknown causes (2%). Most patients (77%) received cardiovascular medication, especially calcium channel antagonists (48%), angiotensin-converting enzyme inhibitors (46%), beta-blockers (22%) and angiotensin receptor blockers (19 %), singly or in combination. Of all patients, 32 (56%) were using statins.

Echocardiographic alterations

LV dilation was diagnosed in 26%, myocardial hypertrophy in 75%, systolic dysfunction in 16%, diastolic dysfunction in 68% and LA dilation in 52% of our patients, alone or in combination. Only 13 (22%) had normal heart on echocardiography.

Inflammatory markers

The presence of systemic inflammation (CRP > 3 mg/L) was observed in most of our population (39 patients, 67%). Median CRP and IL-6 levels were 5.1 mg/L (0.5 to 296) and 6.1 pg/dL (9.9 to 196), respectively.

Association between inflammation and echocardiographic alterations

CRP values were significantly correlated with LA dimension (r = 0.17, p = 0.040), LAVi (r = 0.27, p = 0.02) and E wave (r = 0.32, p = 0.014). The levels of IL-6, despite the strong association with CRP (r = 0.75, p <0.001), did not correlate significantly with any echocardiographic index. The study population was then divided according to CRP levels, using the upper quartile (i.e., individuals with higher levels of inflammation in our sample - Group II) compared to the others ("Control" - Group I). When comparing the groups (cutoff value for the upper quartile of CRP was 14.8 mg/L), there were no differences in age, gender, time on HD, etiology of CKD, drug use, traditional biochemical parameters, LV mass/size/ejection fraction, A wave, e' wave and E/A ratio (Table 2).

On the other hand, group II had higher means of LA dimension ((41 ± 6 versus 37 ± 5 mm, p = 0.021), LAVi (42 ± 17 versus 32 ± 11 ml/m2, p = 0.015)) and the mitral inflow E wave ((103 ± 38 versus 79 ± 17 cm/s, p = 0;003), in addition to greater tendency for higher E/e' ratio (14 ± 7 versus 11 ± 4, p = 0,08) (Table 2 and Figure 1). The statistical power of the differences observed was > 90%. The same analysis, when used for IL-6, showed no differences between individuals above and below the upper quartile. Additionally, uni- and multivariate regression analyses showed that predictor of CRP was predictive of increased LAVi (p = 0.046), regardless of age, gender, and ejection fraction.

Discussion

The present study adds information on the role of inflammation in CKD, with the main finding demonstrating the association between elevated CRP and enlarged LA in subjects undergoing chronic renal replacement therapy without previous CV event.

In the group of individuals with "more inflammation" (higher CRP levels), we found the "largest left atria". The physiopathology of uremia-induced alterations in the heart is complex and multifactorial, but inflammation has been recognized as a major non-traditional CVD risk factor. It is estimated that the exacerbated systemic inflammatory state, as judged by specific PCR biomarkers and IL-6, is present in at least 50% of CKD patients at advanced stages16. The inflammatory response contributes to the growth and expansion of early atherosclerotic lesions in addition to plaque destabilization, resulting in significant morbidity and mortality17.

In patients with CKD on hemodialysis, there is a direct association between high levels of systemic proinflammatory cytokines and adverse prognosis4-6,18. A better understanding of how this process develops, as well as the determination of new predictors for its onset and the creation of mechanisms to attenuate it are extremely important to reduce mortality in these patients.

Doppler Echocardiography currently holds a key position in cardiovascular risk stratification of CKD patients, as it detects and quantifies morphophysiological abnormalities that are essential in predicting prognosis and defining therapeutic strategies7,19,20. The association between inflammation and Doppler echocardiographic alterations in this group of individuals has been previously addressed. Zoccali et al21 indicated an association between serum fibrinogen, myocardial hypertrophy and lower ejection fraction in patients with advanced chronic kidney disease. Regarding the LA, Rao et al9 demonstrated an independent association between LAVi and CRP in a sample of 99 patients with CKD (61 on dialysis) and prior CVD. Our sample differs from the aforementioned study, as it consisted entirely of individuals on maintenance HD without CV event. Although our findings may seem similar to those of Rao et al., the fact that our population has no history of CVD seems to reinforce the association between CRP and enlarged LA in uremic cardiomyopathy. Another known marker of inflammation, IL-6, showed no correlation with LA size, despite the strong association with CRP.

Some studies in populations without CKD described increased levels of CRP in patients with atrial fibrillation22,23, suggesting that inflammation might stimulate atrial remodeling, possibly through increased expression of matrix metalloproteinases and hormonal activation24.

Another hypothesis to explain the potential mediator action of inflammatory markers on left atrial remodeling arises from the apparent association between macrophage activation, myocardial fibrosis and LV diastolic dysfunction, often found in the presence of hypertension and/or ventricular hypertrophy. Kuwahara et al25 used an experimental model of pressure overload in rats' hearts to demonstrate that the action of macrophages mediated by MCP-1 (myocyte chemoattractant protein) and TGF-α (transforming growth factor), leads to increased myocardial fibrosis, inducing increased LV end-diastolic pressure. It is known that LAVi reflects the mean of long-term filling pressures8, which is why it may have reached statistical significance in the association with CRP in our study, while the E/e' ratio (capable of a point estimation) was only borderline in this sense. On the other hand, we found a significant association between CRP and mitral inflow E wave. The mitral E-wave reflects the pressure gradient between LA and LV during early diastole, being affected by preload and myocardial relaxation26.

As the chronic volume overload and/or pressure activates a series of adaptive processes that deeply modify myocardial structure, there is a possibility that the inflammatory markers will mediate the echocardiographic alterations that reflect cardiac remodeling in general and, perhaps, of the LA, particularly. Thus, there is a possibility that the enlarged LA is simply the expression of the presence of underlying hypervolemia, and that this may be the trigger of increased CRP, possibly by hepatic congestion. This interpretation allows conciliating the intriguing lack of association between IL-6 and LA size, despite the expected strong association with CRP. On the other hand, our investigation was careful to perform the echocardiograms and blood samples collections for inflammatory marker measurements on interdialytic days in midweek, which theoretically minimizes (but does not invalidate) the impact of volume overload on CRP results.

Another hypothesis, which seems unlikely, it is the action of parathyroid hormone, considered one of the main factors involved in myocardial alterations related to CKD19,27. As we were careful to exclude patients with hyperparathyroidism from our population, based on criteria established by the latest international guidelines28, this suggests that there are other important factors, rather than the increase in parathyroid hormone, involved in this physiopathological pathway in particular.

Although it seems plausible that inflammation participates in the processes that lead to left atrial chamber dilation and corresponding increase in cardiovascular risk, more studies with adequate design to confirm this speculation are needed. Our study, although it provides elements to continue the discussion, has a number of limitations. Among the main ones, we can mention the cross-sectional nature of the investigation, which does not allow establishing causal associations between the variables, the relatively small number of participants, and the exclusion of CVD based on clinical, basal electrocardiographic and Doppler echocardiographic data, without performing further examinations. Moreover, other potential confounding factors, such as the presence of hypertrophy, LV diastolic and systolic dysfunction (alterations often accompanied by enlarged LA) did not differ between the groups, which minimizes their influence when interpreting the results.

Conclusion

In individuals with no clinically manifest CVD undergoing HD, there was an association between elevated CRP and enlarged LA. The findings suggest an association between the physiopathological processes related with left atrial enlargement and the systemic inflammatory state observed in patients on HD.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any post-graduation program.

References