abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil RmGvCgqN3vHHdBm8wHyYQSr S0066-782X2013000200005 S0066-782X(13)10000200005 10.5935/abc.20130026 Artigos Originais Associação entre função endotelial e a modulação autonômica em pacientes com doença de chagas Truccolo Adriana Barni Dipp Thiago Eibel Bruna Ribeiro Rodrigo Antonini Casali Karina Rabello Irigoyen Maria Claudia Gus Iseu Pellanda Lucia Campos Plentz Rodrigo Della Meã Rio Grande do Sul Fundação Universitária de Cardiologia Brazil Alegrete Rio Grande do Sul Universidade Estadual do Rio Grande do Sul Brazil São Paulo São Paulo Universidade de São Paulo Instituto do Coração Brazil Porto Alegre Rio Grande do Sul Universidade Federal do Rio Grande do Sul Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas: Endocrinologia Brazil Porto Alegre Rio Grande do Sul Hospital Moinhos de Vento Instituto de Educação e Pesquisa Brazil Porto Alegre Rio Grande do Sul Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre Brazil 02 2013 100 2 135 140 29 03 2012 26 09 2012 03 08 2012 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

FUNDAMENTO: Em condição homeostática, o Sistema Nervoso Autônomo (SNA), pela liberação de neurotransmissores vasoconstritores, e o endotélio, pela liberação de substâncias vasodilatadoras, atuam em sintonia para manter o tônus vascular. Todavia, a associação entre esses dois sistemas em portadores da doença de Chagas na forma indeterminada (DChI) ainda não foi estudada. OBJETIVO: Verificar a associação entre parâmetros referentes à modulação autonômica e à função endotelial em portadores da DChI. MÉTODOS: Treze pacientes com DChI (59,2 ± 11,23 anos) sem fatores de risco para doença cardiovascular foram avaliados para modulação autonômica pelo método oscilométrico da pressão arterial (Finapress) e a análise dos registros mediante a técnica da Variabilidade da Frequência Cardíaca (VFC) no domínio da frequência. A função endotelial foi avaliada pelo método de dilatação mediada pelo fluxo da artéria braquial (DMF), usando imagens de ultrassom de alta resolução. RESULTADOS: Na posição em decúbito dorsal foi observada correlação entre os componentes espectrais de alta (HF) (r = 0,78 p = 0,007) e baixa (LF) frequências normalizadas (r = 0,68 p = 0,01), bem como com o balanço simpatovagal (LF/HF) (r= -0,78 p = 0,004) com a DMF. CONCLUSÃO: Nosso estudo aponta a existência de uma relação entre as alterações na modulação autonômica e na função endotelial em pacientes com Doença de Chagas na forma indeterminada.

 Doença de Chagas Insuficiência Cardíaca Endotélio Sistema Nervoso Autônomo 11 03 2013

ARTIGO ORIGINAL

Associação entre função endotelial e a modulação autonômica em pacientes com doença de chagas

Adriana Barni TruccoloI,II; Thiago DippI; Bruna EibelI; Rodrigo Antonini RibeiroIII; Karina Rabello CasaliIV; Maria Claudia IrigoyenI,V; Iseu GusI; Lucia Campos PellandaI,VI; Rodrigo Della Meã PlentzI,VI

IInstituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/Fundação Universitária de Cardiologia, RS - Brasil

IIUniversidade Estadual do Rio Grande do Sul UERGS, Alegrete, RS - Brasil

IIIInstituto de Educação e Pesquisa, Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS - Brasil

IVPrograma de Pós-Graduação em Ciências Médicas: Endocrinologia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul- UFRGS, Porto Alegre, RS - Brasil

VUniversidade de São Paulo, USP - Instituto do Coração, São Paulo - Brasil

VIUniversidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre UFCSPA, Porto Alegre, RS - Brasil

Correspondência

RESUMO

FUNDAMENTO: Em condição homeostática, o Sistema Nervoso Autônomo (SNA), pela liberação de neurotransmissores vasoconstritores, e o endotélio, pela liberação de substâncias vasodilatadoras, atuam em sintonia para manter o tônus vascular. Todavia, a associação entre esses dois sistemas em portadores da doença de Chagas na forma indeterminada (DChI) ainda não foi estudada.

OBJETIVO: Verificar a associação entre parâmetros referentes à modulação autonômica e à função endotelial em portadores da DChI.

MÉTODOS: Treze pacientes com DChI (59,2 ± 11,23 anos) sem fatores de risco para doença cardiovascular foram avaliados para modulação autonômica pelo método oscilométrico da pressão arterial (Finapress) e a análise dos registros mediante a técnica da Variabilidade da Frequência Cardíaca (VFC) no domínio da frequência. A função endotelial foi avaliada pelo método de dilatação mediada pelo fluxo da artéria braquial (DMF), usando imagens de ultrassom de alta resolução.

RESULTADOS: Na posição em decúbito dorsal foi observada correlação entre os componentes espectrais de alta (HF) (r = 0,78 p = 0,007) e baixa (LF) frequências normalizadas (r = 0,68 p = 0,01), bem como com o balanço simpatovagal (LF/HF) (r= -0,78 p = 0,004) com a DMF.

CONCLUSÃO: Nosso estudo aponta a existência de uma relação entre as alterações na modulação autonômica e na função endotelial em pacientes com Doença de Chagas na forma indeterminada.

Palavras-chave: Doença de Chagas / fisiopatologia, Insuficiência Cardíaca, Endotélio, Sistema Nervoso Autônomo.

Introdução

A despeito da comemoração do centenário de descoberta da doença de Chagas (DCh), essa ainda representa desafio médico-científico, sendo a mais importante doença parasitária depois da malária e da esquistossomose. Há cerca de 10 milhões de pessoas infectadas no mundo1, e 25% a 30% evoluem para a Cardiopatia Chagásica Crônica (CCC)2.

A fisiopatologia tanto da DCh na fase indeterminada (DChI) como da CCC ainda é pouco conhecida, mas a DChI parece ser de grande importância por ser a ligação entre a miocardite aguda e a CCC3.

Já foi demonstrado que a falha na regulação do Sistema Nervoso Autônomo (SNA) está associada ao desenvolvimento de doença cardiovascular4, e observações de disfunção simpática5 e vagal6 na DChI são conflitantes7. Alguns estudos sugerem que a disfunção autonômica8,9 decorre da maior denervação vagal gerando desequilíbrio na regulação neural da frequência e ritmo cardíacos, e hipersensibilidade do miocárdio às catecolaminas10; e outros, que a disautonomia está ausente11, sugerindo que o comprometimento autonômico está associado à evolução clínica da doença12.

Estudos mostram que a disfunção endotelial precede as manifestações clínicas de lesão aterosclerótica13 ou doença cardiovascular14. Percebem-se, até o momento atual, resultados contraditórios nos poucos estudos que investigaram a função endotelial na DChI. Enquanto um estudo encontrou disfunção venosa endotelial15, outro mostrou ausência16 de endotélio disfuncional, impondo, dessa forma, a necessidade de novas investigações.

Em condições normais o equilíbrio do tônus vascular é mantido pelo antagonismo funcional entre os fatores vasoconstritores do sistema simpático e vasodilatadores do endotélio17. Esse equilíbrio é rompido em doenças como hipertensão18, aterosclerose19 e resistência a insulina20 onde se observa relação causal entre disfunção endotelial e aumento da atividade nervosa simpática. Porém, estudos relacionando o SNA e a função endotelial na DChI ainda não foram realizados.

Assim, o presente estudo teve como objetivo avaliar a modulação autonômica e a função endotelial e testar a associação existente entre tais mecanismos em portadores da DChI.

Metodologia

Casuística

Estudo de desenho clínico transversal aprovado (parecer 4360-09) pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Fundação Universitária de Cardiologia (FUC) do RS. Trinta e quatro pacientes selecionados consecutivamente no ambulatório de referência em Doença de Chagas do Instituto de Cardiologia (IC) do RS, no período entre janeiro e dezembro de 2010, todos os pacientes selecionados possuíam exames de rotina que descartavam doenças associadas. Desses, 13 pacientes com idade média de 59,2 ± 11,2 anos, sendo oito (62%) do sexo feminino preencheram os critérios de inclusão: 1) paciente nascido em zona endêmica para DCh; 2) dois testes sorológicos positivos, um de elevada sensibilidade - Elisa, e outro de alta especificidade Imunofluorescência indireta - IFI; 3) Função e anatomia ventricular esquerda normais (fração ejeção > 60% avaliada por ecocardiografia bidimensional com Doppler); 4) Ausência de sintomas e sinais sugestivos de doença cardiovascular; 5) Exames bioquímicos normais; 6) Eletrocardiograma (ECG) normal. Os critérios de exclusão compreenderam: tabagismo, diabete melito21, hipertensão22, hipercolesterolemia23, menopausa, uso de medicação com efeitos sobre o sistema nervoso autônomo cardíaco (betabloqueador, clonidina e alfametildopa), bem como diâmetro da artéria braquial menor que 2,5 mm ou maior que 5 mm.

Métodos

Os pacientes foram examinados no ambulatório de DCh do IC/RS, para diagnóstico de DChI, indicação de exames laboratoriais, ECG e ecodopplercardiograma com mapeamento de fluxo em cores. A análise do perfil bioquímico e inflamatório ocorreu de acordo com o protocolo do laboratório de análises clínicas do IC/RS. Foram colhidos 5 mL de sangue dos pacientes, em jejum de 12 horas, para análise do Colesterol Total (CT), Triglicerídeos (T) e Glicemia (G) (método enzimático - Roche Laboratories, Basel, Switzerland); lipoproteína de alta densidade (HDL-C) (isolado pelo método heparina-2M Mncl2 e medido com o mesmo "kit" enzimático usado para o colesterol plasmático total); lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) (pela fórmula de Friedewald e cols.24 em mg/dL); hemograma (contador automático, modelo 818 da AVL); proteína C-reativa ultrassensível (PCR-us) (método Nefelométrico) e fibrinogênio (método de Clauss).

Para a determinação dos parâmetros antropométricos de peso e estatura foi utilizada balança de plataforma da marca Filizola com carga máxima de 150 Kg e divisões de 100 g com haste de metal inflexível, marcada cm/cm até a altura de 2 m. O Índice de Massa Corporal (IMC) foi calculado dividindo-se o peso (kg) pelo quadrado da estatura (metros), sendo considerado obeso o paciente com IMC > 30 kg/m2 segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS)25. A circunferência abdominal (CA) foi medida com o paciente em pé medindo-se na metade da distância entre a face inferior da última costela e a porção superior da crista ilíaca.

A avaliação do controle autonômico e da função endotelial foram realizados no mesmo dia, em sala com temperatura controlada (22 ºC a 25 ºC), em silêncio e com pouca luminosidade.

Avaliação do controle autonômico

A análise da Variabilidade da Frequência Cardíaca (VFC) é um método não invasivo de avaliação da modulação autonômica cardiovascular possuindo correlação com o padrão de referência de avaliação, a angiografia coronariana26, sendo o método de escolha. Após serem informados de todos os passos do exame, os pacientes permaneceram em repouso por 15 minutos. O registro dos dados ocorreu na posição supina seguida de manobra de ortostatismo ativo (estimulação simpática) de até sete minutos; com posterior retorno à posição supina.

A monitorização da pressão arterial e da frequência cardíaca batimento a batimento, de maneira contínua, deu-se por meio de um sensor colocado no dedo médio, e conectado a um transdutor (Ohmeda 2300, Monitoring Systems, Englewood, CO, USA). O transdutor captou os sinais, em tempo real, enviando-os a um microcomputador equipado com conversor analógico-digital. A conversão e aquisição dos sinais foi pelo sistema WindaQ (DataQ Instruments, Inc., Akron, Ohio, USA). Três canais foram registrados, cada um com taxa de amostragem calculada em 1KHz. Os sinais foram armazenados no formato binário CODAS para posterior análise.

Para avaliação do controle autonômico utilizou-se a análise espectral, calculada por meio do modelo autorregressivo (AR)26 aplicado a séries temporais estacionárias de 300 batimentos26. A potência espectral foi decomposta nas faixas de baixa frequência (LF: 0,03 - 0,15Hz) e alta frequência (HF: 0,15 - 0,40Hz), em unidades normalizadas para minimizar os efeitos das alterações da banda de muito baixa frequência (VLF), e na razão entre esses componentes (LF/HF), que representa o balanço simpatovagal27.

Dilatação mediada pelo fluxo da artéria braquial (DMF)

A avaliação funcional da reatividade vascular do endotélio e da camada muscular seguiu o protocolo de Correti e cols.28, realizada sempre pelo mesmo avaliador com experiência em ultrassonografia vascular. Os pacientes foram solicitados a não fazer uso nas 24h anteriores ao exame de substâncias estimulantes, álcool, vitamina C; não praticarem exercício; e as mulheres realizarem o exame fora do período menstrual.

A medida da DMF foi obtida com os pacientes na posição supina. Um manguito pneumático foi colocado 5 cm acima da fossa cubital. Utilizando Eco-Doppler bidimensional de alta resolução (modelo EnVisor Philips Medical System; Bothel, WA, EUA) equipado com transdutor vascular linear, de alta frequência de 7 a 12 MHz, e software para imagem e monitorização eletrocardiográfica onde se obteve: a medida do diâmetro longitudinal da artéria braquial em condições basais, seguido pela oclusão da artéria durante 5 minutos quando da insuflação do manguito em 50 mmHg acima da PAS, e medida do diâmetro arterial após 45 a 60 segundos da liberação da oclusão. As análises foram realizadas off-line, procedendo-se a mensuração do diâmetro da artéria braquial, no final da diástole (no pico da onda R do eletrocardiograma). A análise foi realizada em vários pontos ao longo do vaso, com o auxílio de sistemas de computador específicos para mensuração de imagens ecográficas. As respostas de vasodilatação dependentes do fluxo foram expressas como variação percentual do diâmetro braquial basal29. Após 10 minutos de repouso e o restabelecimento das condições basais, foram registradas novas medidas antes e 3 minutos após a administração de nitroglicerina jato sublingual (0,4 mg) com intuito de avaliar a vasodilatação independente do endotélio vascular e portanto para verificar a integridade do sistema da muscular dos vasos avaliados28.

Análise estatística

Os dados foram analisados pelo programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versão 13.0 para Windows e expressos como média ± desvio padrão, mediana e intervalo interquartil. O teste de Kolmogorov-Smirnov analisou a distribuição dos dados. A normalização dos dados assimétricos deu-se por transformação logarítmica. Para verificar a associação entre as variáveis utilizou-se o coeficiente de correlação de Pearson e Spearman para os dados com distribuição normal e assimétrica, respectivamente, com nível de significância de 5% (p < 0,05).

Resultados

A tabela 1 demonstra as características antropométricas, hemodinâmicas, o perfil bioquímico e de proteínas inflamatórias de fase aguda dos 13 indivíduos que tiveram sorologia positiva para a DChI há 12,5 ± 7,4 anos.

Com relação aos valores de DMF% (18,1; 3,2 - 36,5) (Tabela 2), observa-se que 50% da amostra apresenta percentual de dilatação de 18,1%, o que é acima do considerado normal (8%)29 para homens e mulheres. Somente 25% da amostra apresenta percentual de dilatação abaixo de 3,2% e 25% dos valores de DMF% encontram-se entre 18,1% e 36,5%, demonstrando alterações na função endotelial desses pacientes.

Quanto à avaliação do controle autonômico, os pacientes demonstraram alterações autonômicas evidenciadas pela ausência de resposta à ativação simpática. Quando submetidos a manobra de ortostatismo, mediante a alteração da posição supina para a ortostática, não houve diferença significativa na modulação simpática (LF) (p = 1), parassimpática (HF) (p = 0,43) e no balanço simpatovagal (LF/HF) (p = 0,98) dos pacientes.

Os dados da análise da VFC e suas correlações com a DMF% podem ser observados na tabela 3. Em decúbito dorsal houve correlação significativa nos espectros de alta (HF) e baixa frequência (LF) em valores normalizados e com o balanço simpatovagal (LF/HF) com a DMF%. Não houve correlação entre os parâmetros autonômicos e a DMF% em situação de ativação simpática.

Discussão

O principal achado deste trabalho foi a demonstração da correlação significativa entre parâmetros ligados à função endotelial e à modulação autonômica cardíaca em pacientes portadores da doença de Chagas na forma indeterminada. Nosso estudo encontrou evidências de alterações na dilatação mediada pelo fluxo e deficiência na resposta autonômica ao ortoestatismo, sendo o primeiro a relatar as correlações existentes entre a função endotelial tanto em relação à modulação simpática (LF) quanto em relação à modulação parassimpática (HF) e o balanço simpatovagal cardíaco.

A literatura evidencia que o aumento da atividade simpática influencia na função endotelial reduzindo a vasodilatação em repouso e ante estímulos de vasodilatação7,30, e que o modo pelo qual a estimulação do sistema nervoso simpático provoca a vasoconstrição parece não ser único. A vasoconstrição pode ser decorrente da liberação de norepinefrina31 pelos terminais nervosos das fibras simpáticas agindo com os receptores α1 adrenérgicos das células endoteliais ou por meio do estímulo à liberação de endotelina31; sendo essa resposta vasoconstritora simpática atenuada pelo óxido nítrico32, um potente vasodilatador.

Sverrisdóttir e cols.33 mostraram haver uma intrínseca relação entre o endotélio e o Sistema Nervoso Simpático (SNS) quando investigaram dez indivíduos saudáveis encontrando atividade simpática inversamente relacionada à função endotelial. O mesmo foi observado em estudo conduzido por Lambert e cols.34 que avaliaram 25 universitários com sobrepeso e obesidade. Nossos resultados sugerem que esses mecanismos estão presentes na doença da Chagas na forma indeterminada e que essa associação provavelmente ocorre de maneira compensatória entre os sistemas envolvidos. É importante salientar que as evidências de associação entre disfunção endotelial e disfunção autonômica30 observadas na insuficiência cardíaca35 e hipertensão arterial36 têm sido associadas a falhas nos dois sistemas. Carece de comprovação se as doenças citadas provocam disfunção endotelial e disfunção autonômica e/ou se uma falha nos mecanismos de controle do SNA e da função endotelial afeta negativamente a homeostase, provocando-as. Quaisquer alterações no equilíbrio entre esses dois sistemas, função endotelial e SNA, podem levar a efeitos deletérios também sobre o sistema cardiovascular37.

Foi observada uma relação inversa entre a função endotelial e o balanço simpatovagal, evidenciando que o aumento da predominância simpática diminui a resposta de vasodilatação mediada pelo fluxo. A literatura demonstra que o aumento da atividade simpática em relação à parassimpática33 reduz a vasodilatação em repouso e ante estímulos de vasodilatação, o que vai ao encontro do nosso achado.

Achados secundários deste estudo mostraram não haver alteração significativa tanto na modulação simpática (LF) quanto na parassimpática (HF) quando os pacientes mudaram da posição supina para a ortostática, sugerindo que a retirada vagal encontra-se alterada uma vez que a mudança de posição não propiciou o esperado deslocamento da predominância vagal para a predominância simpática. Na verdade, os resultados encontrados apontam para comprometimento tanto da modulação simpática quanto parassimpática. Estudos têm observado que em condições associadas à disfunção endotelial16-18 uma deficiência na síntese e ou liberação de NO pode contribuir para a ativação simpática sustentada vista nessas condições38; o que não é o caso de nosso estudo onde o endotélio se encontra preservado. Köberle6 e Rassi Jr e cols.4 demonstraram a presença de disfunção autonômica, com predominância parassimpática em pacientes com a forma indeterminada da doença. É possível que em condições associadas à disfunção endotelial uma deficiência na síntese e ou liberação de NO possa contribuir para a ativação simpática sustentada vista nessas condições

Um aspecto interessante a ser observado nesse grupo de pacientes é a alteração do controle autonômico, verificada da ausência de resposta autonômica ante a manobra de ativação simpática27. A redução da variabilidade total tem sido proposta como decorrente de uma exacerbada atividade simpática e ou de um tônus parassimpático diminuído39. Nossos achados estão de acordo com os de Vasconcelos e Junqueira Jr.11 quando avaliaram a função autonômica de 17 pacientes com DChI por meio do mesmo método e encontraram evidência de que a disfunção autonômica cardíaca mostra um padrão claro e distinto de severidade quando comparando chagásicos na forma indeterminada com chagásicos na fase crônica. Os autores mostraram que os dois grupos apresentaram redução da VFC, contudo, mais acentuada no grupo da fase crônica. A redução da VFC também tem sido associada ao processo de envelhecimento. De Resende e cols.40 investigaram a função autonômica por meio da VFC em 28 idosos portadores de DChI encontrando redução da VFC nesses indivíduos. Contudo, nossos achados não mostraram a mesma associação descartando a idade como fator contribuinte para tal achado.

Segundo Sterin-Borda39 a existência de anticorpos circulantes, na DCh, ligando-se aos receptores beta-adrenérgicos e muscarínicos colinérgicos nos linfócitos e no miocárdio mostra uma forte associação com pacientes soropositivos assintomáticos com disfunção autonômica apontando para que a presença desses anticorpos possa explicar parcialmente a cardioneuropatia na DCh, na qual os sistemas simpático e parassimpático são afetados.

Apesar de o objetivo principal do trabalho não ter sido verificar presença de disfunção endotelial e/ou disfunção na modulação autonômica em pacientes com doença de Chagas, o que implicaria a necessidade de haver grupo controle, menciona-se que a ausência desse para melhor caracterização dos objetivos específicos é uma limitação do estudo, assim como a seleção não aleatória da amostra. Salienta-se que as associações observadas neste estudo não representam relação de causa-efeito.

Conclusão

Este estudo mostrou uma correlação entre a função endotelial e a modulação simpática e parassimpática cardíacas, bem como uma correlação entre função endotelial e o balanço simpatovagal em portadores da DChI. Sugere-se que novos estudos sejam realizados a fim de confirmar tais achados considerando a inclusão de um maior número de pacientes com grupo de sujeitos hígidos pareados a esses. O estudo da relação entre o sistema nervoso autônomo e a função endotelial pode fornecer um modelo para melhor identificar os processos envolvidos no desenvolvimento de doença cardiovascular.

Contribuição dos autores

Concepção, desenho da pesquisa, análise e interpretação dos dados: Truccolo AB, Ribeiro RA, Casali KR, Irigoyen MC, Gus I, Plentz RDM; Obtenção de dados: Dipp T, Eibel B, Ribeiro RA, Gus I, Plentz RDM; Análise estatística e obtenção de financiamento: Plentz RDM; Redação do manuscrito: Truccolo AB, Pellanda LC, Plentz RDM; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Truccolo AB, Casali KR, Irigoyen MC, Pellanda LC, Plentz RDM.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo foi financiado pelo CNPq e FAPICC.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Adriana Barni Truccolo pelo Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul / Fundação Universitária de Cardiologia.

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Adriana Barni Truccolo

Rua Sarmento Leite, 1011/33 - Cidade Baixa

CEP 90050-170 - Porto Alegre, RS, Brasil

E-mail:

truccolo@cpovo.net,

truccoloab@hotmail.com

Artigo recebido em 29/03/12; revisado em 03/08/12; aceito em 26/09/12.

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BACKGROUND: Under homeostatic condition, the autonomic nervous system (ANS), through the release of vasoconstrictor neurotransmitters, and the endothelium, through the release of vasodilating substances, interact to maintain blood vessel tone. However, the association between those two systems in patients with Chagas disease in its indeterminate phase (IChD) has not been studied. OBJECTIVE: To assess the association between autonomic modulation parameters and endothelial function in patients with IChD. METHODS: Thirteen patients with IChD (59.2 ± 11.23 years) and no risk factors for cardiovascular disease were assessed for autonomic modulation by using the blood pressure oscillometric method (Finapress) and the heart rate variability technique (HRV) in the frequency domain. Endothelial function was assessed by use of the brachial artery flow-mediated dilation (FMD) method with high-resolution ultrasound images. RESULTS: In the dorsal decubitus position, correlation of FMD was observed with normalized high-frequency (r = 0.78; p = 0.007) and low-frequency spectral components (r = 0.68; p = 0.01), as well as with sympathovagal balance (r = -0.78; p = 0.004). CONCLUSIONS: Our study indicates the existence of a relationship between the changes in autonomic modulation and endothelial function in patients with IChD.

 Chagas Disease Heart Failure Endothelium Autonomic Nervous System

ORIGINAL ARTICLE

Association between endothelial function and autonomic modulation in patients with chagas disease

Adriana Barni TruccoloI,I; Thiago DippI; Bruna EibelI; Rodrigo Antonini RibeiroIII; Karina Rabello CasaliIV; Maria Claudia IrigoyenI,V; Iseu GusI; Lucia Campos PellandaI,VI; Rodrigo Della Meã PlentzI,VI

IInstituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/Fundação Universitária de Cardiologia, RS - Brasil

IIUniversidade Estadual do Rio Grande do Sul UERGS, Alegrete, RS - Brasil

IIIInstituto de Educação e Pesquisa, Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS - Brasil

IVPrograma de Pós-Graduação em Ciências Médicas: Endocrinologia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul- UFRGS, Porto Alegre, RS - Brasil

VUniversidade de São Paulo, USP - Instituto do Coração, São Paulo - Brasil

VIUniversidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre UFCSPA, Porto Alegre, RS - Brasil

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ABSTRACT

BACKGROUND: Under homeostatic condition, the autonomic nervous system (ANS), through the release of vasoconstrictor neurotransmitters, and the endothelium, through the release of vasodilating substances, interact to maintain blood vessel tone. However, the association between those two systems in patients with Chagas disease in its indeterminate phase (IChD) has not been studied.

OBJECTIVE: To assess the association between autonomic modulation parameters and endothelial function in patients with IChD.

METHODS: Thirteen patients with IChD (59.2 ± 11.23 years) and no risk factors for cardiovascular disease were assessed for autonomic modulation by using the blood pressure oscillometric method (Finapress) and the heart rate variability technique (HRV) in the frequency domain. Endothelial function was assessed by use of the brachial artery flow-mediated dilation (FMD) method with high-resolution ultrasound images.

RESULTS: In the dorsal decubitus position, correlation of FMD was observed with normalized high-frequency (r = 0.78; p = 0.007) and low-frequency spectral components (r = 0.68; p = 0.01), as well as with sympathovagal balance (r = -0.78; p = 0.004).

CONCLUSIONS: Our study indicates the existence of a relationship between the changes in autonomic modulation and endothelial function in patients with IChD. (Arq Bras Cardiol. 2013;100(2):135-140)

Keywords: Chagas Disease / physiopathology; Heart Failure; Endothelium; Autonomic Nervous System.

Introduction

Despite the celebration of the centennial of the first description of Chagas disease (ChD), it still is a medical-scientific challenge, being the third most important parasitic disease, following malaria and schistosomiasis. There are approximately 10 million people infected worldwide1, 25% to 30% of whom evolve to chronic Chagas heart disease (CCHD)2.

The pathophysiology of both ChD in its indeterminate phase (IChD) and CCHD is still little known, but IChD seems to play an important role as it is the link between acute myocarditis and CCHD3.

A failure in the regulation of the autonomic nervous system (ANS) has been shown to be associated with the development of cardiovascular disease4, and observations of sympathetic5 and vagal6 dysfunction in IChD are conflicting7. Some studies have suggested that the autonomic dysfunction8,9 results from the greater vagal denervation, which unbalances the neural regulation of heart rate and rhythm, and causes myocardial hypersensitivity to catecholamines10. Other studies have suggested that dysautonomia is not present11, being the autonomic dysfunction associated with the clinical evolution of the disease12.

Some studies have shown that endothelial dysfunction precedes the clinical manifestations of atherosclerotic lesions13 and cardiovascular disease14. The few studies investigating endothelial function in IChD have reported contradictory results. While one study has found venous endothelial dysfunction15, another has shown no endothelial dysfunction16; thus, this subject requires further investigation.

Under normal conditions, blood vessel tone balance is kept by the functional antagonism between vasoconstricting factors of the sympathetic system and vasodilating factors of the endothelium17. That balance is broken in some diseases, such as hypertension18, atherosclerosis19, and insulin resistance20, where a causal relation is observed between endothelial dysfunction and increased sympathetic nervous activity. However, studies relating the ANS and endothelial function in IChD have not yet been conducted.

The present study aimed at assessing autonomic modulation and endothelial function, and at testing the association between those mechanisms in patients with IChD.

Methodology

Case series

This cross-sectional study was approved by the Committee on Ethics and Research of the Fundação Universitária de Cardiologia (FUC) of the state of Rio Grande do Sul (protocol 4360-09). Thirty-four patients were consecutively selected at the ChD outpatient clinic of the Instituto de Cardiologia of the state of Rio Grande do Sul (IC-RS), from January to December 2010. All patients selected had routine tests ruling out associated diseases. Of the 34 patients, 13 (mean age of 59.2 ± 11.2 years; 8 (62%) females) met the following inclusion criteria: 1) birth in an endemic area of ChD; 2) two positive serologic tests, one highly sensitive (ELISA) and the other highly specific (indirect immunofluorescence); 3) normal left ventricular function and anatomy (ejection fraction > 60% assessed on two-dimensional Doppler echocardiography); 4) lack of symptoms and signs suggesting cardiovascular disease; 5) normal biochemical profile; and 6) normal electrocardiogram (ECG). The exclusion criteria were as follows: smoking; diabetes mellitus21; hypertension22; hypercholesterolemia23; menopause; use of medication with effects on the cardiac ANS (beta-blocker, clonidine, and alpha methyldopa); and brachial artery diameter lower than 2.5 mm or greater than 5 mm.

Methods

The patients were examined at the ChD outpatient clinic of the IC-RS for the diagnosis of IChD, and the indication of laboratory tests, ECG and color flow Doppler echocardiography. The biochemical and inflammatory profile was analyzed according to the protocol of the IC-RS clinical analysis laboratory. Blood (5 mL) was collected after a 12-hour fasting to measure the following: total cholesterol (TC), triglycerides (T) and glycemia (G) (enzyme method - Roche Laboratories, Basel, Switzerland); high-density lipoprotein (HDL-C - isolated by use of the heparin-2M MnCl2 procedure and measured with the same enzyme kit used for total serum cholesterol); low-density lipoprotein (LDL-C - by use of the Friedewald et al24 formula, in mg/dL); complete blood count (automatic counter, model 818, AVL); high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP - nephelometry); and fibrinogen (Clauss method).

The anthropometric parameters of weight and height were measured by use of a platform scale (Filizola) with a maximum load of 150 kg and 100-g grading, and an inflexible metal pole, graded in cm up to the height of 2 m. The body mass index (BMI) was calculated by dividing weight (kg) by height square (meter). Patients with a BMI > 30 kg/m2 were considered obese according to the World Health Organization (WHO)25. Abdominal circumference (AC) was measured, with the patient standing, at half of the distance between the lower margin of the last rib and the top of the iliac crest.

Autonomic control and endothelial function were assessed on the same day, in a quiet, dark room with controlled temperature (22 ºC to 25 ºC).

Assessing autonomic control

Heart rate variability (HRV) is a non-invasive method to assess cardiovascular autonomic modulation; it correlates with the standard of measurement, coronary angiography26. After being instructed about the test, patients rested for 15 minutes. Data were recorded with patients in the supine position, followed by seven minutes of active standing position (sympathetic stimulation), and return to the supine position.

Arterial blood pressure and heart rate were continuously monitored beat-to-beat by use of a sensor placed on the middle finger and connected to a transducer (Ohmeda 2300, Monitoring Systems, Englewood, CO, USA). The transducer captured the signals at real time, and sent them to a microcomputer equipped with an analog-to-digital converter. The signs were converted and acquired by use of the WindaQ system (DataQ Instruments, Inc., Akron, Ohio, USA). Three channels were recorded, each with a sampling rate calculated in 1KHz. The signs were stored in CODAS binary format for posterior analysis.

Autonomic control was assessed by use of spectral analysis, calculated with the autoregressive model (AR)26 applied to stationary time series of 300 beats26. The spectral power was decomposed into low-frequency (LF: 0.03 - 0.15Hz) and high-frequency (HF: 0.15 - 0.40Hz) bands, in normalized units to minimize the effects of the changes of the very low-frequency (VLF) band, and into the ratio between those components (LF/HF), which represents the sympathovagal balance27.

Brachial artery flow-mediated dilation (FMD)

The functional assessment of the vascular reactivity of the endothelium and muscle layer followed the Correti et al28 protocol, being always performed by the same observer trained in vascular ultrasonography. Patients were instructed not to use stimulating substances, alcohol, and vitamin C, and not to practice exercise in the 24 hours preceding the test. Women were also instructed not to undergo the test during menstruation.

Brachial artery FMD was measured with the patients in the supine position, by use of: a pneumatic cuff placed 5 cm above the cubital fossa; high-resolution ultrasound (EnVisor Philips Medical Systems; Bothell, WA, EUA), equipped with high frequency (7-12 MHz) linear vascular transducer; and software for imaging and electrocardiographic monitoring. After measuring the longitudinal diameter of the brachial artery at baseline, the artery was occluded for 5 minutes (when the cuff was inflated 50 mmHg above the systolic blood pressure), and a new measurement of the arterial diameter was taken 45-60 seconds after releasing the occlusion. The analyses were performed off-line, and the brachial artery diameter was measured at the end of diastole (at the peak of the R wave of the ECG). Several points along the vessel were analyzed with the aid of computer systems specific to measure echographic images. The responses of flow-dependent vasodilation were expressed as a percentage variation of the baseline brachial artery diameter29. After a 10-minute rest and re-establishment of baseline conditions, new measures were taken before and 3 minutes after the sublingual administration of nitroglycerin (0.4 mg), aimed at assessing endothelium-independent vasodilation, to evaluate the integrity of the muscular system of the vessels analyzed28.

Statistical analysis

Data were analyzed by use of the program Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), version 13.0 for Windows, and expressed as mean ± standard deviation, median, and interquartile interval. The Kolmogorov-Smirnov test analyzed data distribution. The asymmetric data were normalized by use of logarithmic transformation. The association between variables was assessed by use of Pearson and Spearman correlation coefficients for data with normal and asymmetric distribution, respectively, with a 5%significance level (p < 0.05).

Results

Table 1 shows the anthropometric and hemodynamic characteristics and the biochemical profile and acute phase inflammatory proteins of the 13 patients, whose serology was positive for IChD for 12.5 ± 7.4 years.

Regarding the FMD% values (18.1; 3.2 - 36.5) (table 2), 50% of the sample had a percentage dilation of 18.1%, which is over that considered normal (8%)29 for men and women. Only 25% of the sample had a percentage dilation below 3.2%, and 25% of FMD% values were between 18.1% and 36.5%, demonstrating changes in the endothelial function of those patients.

Regarding autonomic control, the patients showed autonomic changes evidenced by the lack of response to sympathetic activation. When changing posture from a supine to a standing position, no significant difference was observed in the patients' sympathetic modulation (LF) (p = 1), parasympathetic modulation (HF) (p = 0.43), and sympathovagal balance (LF/HF) (p = 0.98).

Table 3 shows data from the HRV analysis and its correlations with FMD%. In the dorsal decubitus position, a significant correlation with FMD% was observed in the high-frequency (HF) and low-frequency (LF) spectra, in normalized values, and the sympathovagal balance (LF/HF). No correlation was observed between the autonomic parameters and FMD% in a sympathetic activation situation.

Discussion

The major finding of this study was the significant correlation between endothelial function parameters and cardiac autonomic modulation in patients with IChD. Our study evidenced alterations in FMD and deficiency in the autonomic response to the posture change from a supine to a standing position, being the first to report correlations between the endothelial function regarding both the sympathetic (LF) and the parasympathetic (HF) modulations, and the cardiac sympathovagal balance.

The literature shows that the increase in sympathetic activity influences endothelial function, reducing vasodilation at rest and in face of vasodilation stimuli7,30, and that there seems to be not only one way by which stimulation of the sympathetic nervous system causes vasoconstriction. Vasoconstriction might result from the release of norepinefrine31 at sympathetic nerve endings interacting with α1 adrenergic receptors of endothelial cells or from stimulus to the release of endothelin31; such sympathetic vasoconstrictor response is attenuated by nitric oxide32, a potent vasodilator.

Sverrisdóttir et al33, studying ten healthy individuals, have shown an intrinsic relationship between the endothelium and the sympathetic nervous system, with sympathetic activity inversely related to endothelial function. The same has been reported by Lambert et al34, assessing 25 overweight and obese university students. Our results suggest that those mechanisms are present in IChD, and that such association might comprise a compensation between the systems involved. It is worth noting that the evidence of the association between endothelial dysfunction and autonomic dysfunction30 observed in heart failure35 and arterial hypertension 36 has been associated with flaws in both systems. It is yet to be proved whether those diseases cause endothelial dysfunction and autonomic dysfunction and/or whether a failure in the control mechanisms of the ANS and of the endothelial function affects negatively the homeostasis, causing them. Any change in the balance between those two systems, endothelial function and ANS, might also lead to deleterious effects on the cardiovascular system37.

An inverse relation was observed between the endothelial function and the sympathovagal balance, showing that the increase in sympathetic predominance reduces the FMD response. The literature has shown that the increase in the sympathetic activity as compared to the parasympathetic one33 reduces vasodilation at rest and in face of vasodilating stimuli, which is in accordance with our finding.

Secondary findings of this study showed no significant alteration in both sympathetic (LF) and parasympathetic (HF) modulations with a change in posture from a supine to a standing position. This suggests an alteration in vagal withdrawal, because the change in position did not cause the expected shift from vagal predominance to sympathetic predominance. In reality, our results indicate impairment of both sympathetic and parasympathetic modulations. Some studies have shown that, under conditions associated with endothelial dysfunction16-18, the deficiency in NO synthesis and/or release might contribute to the sustained sympathetic activation observed38. That is not the case of our study, in which the endothelium is preserved. Köberle6 and Rassi Jr. et al4 have shown the presence of autonomic dysfunction, with parasympathetic predominance in patients with IChD. In the presence of endothelial dysfunction, a deficiency in NO synthesis and/or release might contribute to the sustained sympathetic activation seen in those conditions.

An interesting aspect of that group of patients is the alteration in autonomic control indicated by the lack of autonomic response to the sympathetic activation maneuver27. The reduction in total variability has been proposed to result from an exacerbated sympathetic activity and/or a reduced parasympathetic tone39. Our findings are in accordance with those of the study by Vasconcelos and Junqueira Jr.11, who, assessing the autonomic function of 17 patients with IChD by using the same method, have reported a clear and distinct severity pattern of cardiac autonomic dysfunction when comparing patients with IChD and patients with CCHD. Those authors have shown that the two groups of patients had reduced HRV, more marked in the CCHD group. The reduction in HRV has also been associated with the aging process. De Resende et al40, studying the autonomic function of 28 elderly with IChD by using HRV, have found a reduction in HRV. However, our findings did not show that same association, ruling out age as a contributor to that finding.

According to Sterin-Borda39, the existence of circulating antibodies in ChD, binding to beta-adrenergic and cholinergic muscarinic receptors in lymphocytes and myocardium, is strongly associated with seropositive asymptomatic patients with autonomic dysfunction. This indicates that the presence of those antibodies might partially explain the cardioneuropathy in ChD, in which the sympathetic and parasympathetic systems are affected.

The major objective of this study was not to assess the presence of endothelial dysfunction and/or autonomic modulation dysfunction in patients with ChD, which would require a control group. However, the lack of that control group is a limitation of this study, as is the non-random selection of the sample. It is worth noting that the associations observed in this study do not represent a cause-effect relationship.

Conclusion

This study showed a correlation between endothelial function and cardiac sympathetic and parasympathetic modulations, in addition to a correlation between endothelial function and sympathovagal balance in patients with IChD. Further studies are required to confirm such findings, and the inclusion of a larger number of patients and a paired group of healthy individuals should be considered. The study of the relationship between ANS and endothelial function might provide a model to better identify the processes involved in the development of cardiovascular disease.

Author contributions

Conception, design of the research, analysis and interpretation of the data: Truccolo AB, Ribeiro RA, Casali KR, Irigoyen MC, Gus I, Plentz RDM; Acquisition of data: Dipp T, Eibel B, Ribeiro RA, Gus I, Plentz RDM; Statistical analysis and obtaining financing: Plentz RDM; Writing of the manuscript: Truccolo AB, Pellanda LC, Plentz RDM; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Truccolo AB, Casali KR, Irigoyen MC, Pellanda LC, Plentz RDM.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Sources of Funding

This study was funded by CNPq and FAPICC.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Adriana Barni Truccolo, from Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul / Fundação Universitária de Cardiologia.

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Adriana Barni Truccolo

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Manuscript received March 29, 2012; revised manuscript August 03, 2012; accepted September 26, 2012.