IUniversidade Federal Fluminense, Niterói
IIHospital Pró-Cardíaco, Rio de Janeiro, RJ, Brasil
O conceito contemporâneo da insuficiência cardíaca (IC) está fundamentado no
A IC com fração de ejeção normal (ICFEN) é hoje uma nova epidemia que acomete pacientes idosos e hipertensos e já representa mais de 50% dos pacientes internados por IC. O aparecimento da ICFEN é precedido por anormalidades diastólicas como alentencimento do relaxamento e alterações das pressões de enchimento do ventrículo esquerdo (VE) e estruturais - hipertrofia do ventrículo esquerdo (HVE) e aumento do volume do átrio esquerdo (VAE). Dessa forma, é importante a detecção dessas anormalidades em uma fase pré-clínica2.
A disfunção sistólica assintomática é facilmente reconhecida pelo clínico [pelo médico clínico geral?], por meio de um método de cardioimagem, pela presença de fração de ejeção do ventrículo esquerdo (Feve) menor que 50%. A caracterização da disfunção diastólica (DD) assintomática é feita por uma tríade formada por ausência de sintomas de IC, evidências de DD e Feve
Atualmente, o método invasivo para a avaliação da DD é substituído por técnicas modernas de ecodopplercardiografia utilizando o Doppler tecidual (EDT)7 e também com o emprego da dosagem dos peptídeos natriuréticos (PN)8. A avaliação pelo ecodopplercardiograma permite estratificar o grau da DD, sua gravidade e avaliar o impacto de medidas terapêuticas e do prognóstico7.
Os objetivos desta revisão são apresentar os fundamentos epidemiológicos do impacto clínico da disfunção diastólica assintomática (estágio B de IC), os recentes avanços fisiopatológicos e os modernos métodos diagnósticos utilizados na sua caracterização.
O estadiamento da população em risco para o desenvolvimento de IC permite melhor entendimento do impacto prognóstico da disfunção ventricular e o estabelecimento de medidas preventivas que impeçam o seu aparecimento ou retardem a sua evolução para estágios mais avançados (
O estágio A pode ser definido pela presença de fatores de risco modificáveis para o desenvolvimento de IC e sem a presença de anormalidades cardíacas estruturais ou funcionais. Os fatores de risco que devem ser considerados são aqueles bem estabelecidos em grandes estudos longitudinais como preditores de IC - hipertensão arterial, diabetes, obesidade e doença coronariana1. Em nosso meio, devemos considerar também o alcoolismo e a doença de Chagas4.
O estágio B é caracterizado pela presença de alterações estruturais (remodelamento, fibrose e valvulopatias) e de disfunção diastólica ou sistólica assintomática que pode ser identificada por anormalidades eletrocardiográficas e ecodopplercardiográficas na ausência de sinais ou sintomas de IC2.
Atualmente para melhor identificar de forma objetiva os indivíduos assintomáticos, devemos utilizar a avaliação de sua capacidade funcional, sendo considerados assintomáticos aqueles capazes de desempenhar atividades que requeiram
No estágio C ocorre o aparecimento de sintomas ou sinais de IC, sendo as manifestações mais precoces a dispneia de esforço e a fadiga (capacidade ao exercício entre 2 e 7 METs)9.
O estágio D ou estágio final seriam os pacientes portadores de IC refratária e com severa limitação ao exercício (< 2 METs), além de múltiplas internações por descompensação de IC9.
O pioneiro estudo de Ammar e cols.2 envolvendo 2.029 indivíduos selecionados de modo randomizado na comunidade (idade > 45 anos) testou esse conceito de estadiamento e mostrou que 32% dos pacientes eram saudáveis, ou seja, sem fatores de risco para IC (estágio 0), 22% estariam no estágio A, 34% no estágio B e 12% eram sintomáticos (estágio C e D). Esse estudo mostrou a associação entre os diferentes estágios de IC com o aumento dos níveis de BNP e da mortalidade em cinco anos (
Diferentes estudos de intervenção terapêutica na ICFEN10-13 não apresentaram efeitos sobre a redução da mortalidade, podendo significar que as intervenções deveriam estar direcionadas nas fases iniciais do estadiamento da ICFEN, pois existem evidências clínico-epidemiológicas de que a intervenção sobre os quatro principais fatores de risco envolvidos (diabetes, hipertensão, obesidade e doença coronariana) possam interferir no
Na prática clínica é frequente a presença de mais de um desses fatores associados, sendo importante ressaltar que o envelhecimento agrava as anormalidades diastólicas na presença de fatores de risco cardiovasculares1.
A disfunção diastólica é observada em 40% dos pacientes com diabetes e se correlaciona com inadequado controle glicêmico15. Múltiplos mecanismos estão envolvidos na DD como anormalidades no metabolismo da adenosina trifosfato (ATP), piora do transporte de cálcio, acúmulo intersticial de produtos finais da glicação avançada, desequilíbrio na síntese e degradação do colágeno, função microvascular anormal, atividade do sistema renina angiotensina cardíaco, diminuição dos níveis de adiponectina e alterações no metabolismo dos ácidos graxos livres e glicose15.
O estudo de Framingham foi o primeiro a demonstrar um aumento do risco para IC em pacientes diabéticos. A incidência de IC em homens e mulheres foi de 2 a 5 vezes maior naqueles com diabetes do que em não diabéticos16. A DD do VE é apontada como o achado inicial da cardiomiopatia diabética. Um estudo envolvendo 86 pacientes jovens com diabetes tipo 2 (média de idade de 43 anos), sem hipertensão arterial e com excelente controle da glicemia (hemoglobina glicada (HbA1c) média de 6,5 mg/dl) mostrou a presença de DD assintomática em mais de 40% desses pacientes17.
O
Os achados de DD em portadores de diabetes é um forte marcador para progressão para os estágios sintomáticos de IC, e o controle glicêmico e tratamento de fatores de risco associados estão fortemente recomendados nesses pacientes4.
Hipertensão arterial sistêmica é o fator de risco mais comum para IC. O risco de desenvolver IC em pacientes hipertensos quando comparados aos não hipertensos é cerca de três vezes mais elevado19.
Hipertensão induz a um espessamento da parede do VE como tentativa de normalizar o estresse da parede. Esse processo resulta em aumento da massa do VE denominado hipertrofia concêntrica, que é definido por um aumento da espessura da parede sem mudanças na forma do VE20.
Muitos pacientes hipertensos em estágio B têm evidência de HVE ao ecocardiograma, ocasionando alterações na curva volume-pressão, que diminui o gradiente de pressão átrio ventricular e reduz o enchimento do VE20. Nesses pacientes a HVE é relacionada a mudanças na matriz extracelular e modificações no equilíbrio das metaloproteinases da matriz (MMPs), com acumulo de colágeno no espaço extracelular21. A sobrecarga de pressão observada nesses pacientes ativa o sistema intracardíaco renina angiotensina aldosterona (SRAA) resultando em crescimento do fibroblasto cardíaco e aumento do colágeno levando a redução da complacência ventricula22,23.
O controle da pressão arterial é capaz de reduzir a hipertrofia miocárdica em hipertensos e diferentes hipotensores apresentam maior ou menor grau de redução da HVE nos pacientes portadores de hipertensão arterial24.
Obesidade tem sido considerada uma condição de sobrecarga de volume crônica porque o coração é obrigado a bombear sangue através de um grande depósito de tecido adiposo. Também está associada a um conjunto de alterações cardiovasculares mediadas por alterações neuro-hormonais, hemodinâmicas e inflamatórias que levam a mudanças estruturais e funcionais cardíacas25.
A gordura visceral, metabolicamente ativa, pode interferir no aumento da massa do VE pela secreção de uma série de moléculas bioativas como a angiotensina II e citoquinas inflamatórias (adiponectina)25. Hiperinsulinemia e aumento da resistência à insulina, que estão relacionadas à obesidade, induzem a hipertrofia miocárdica por meio do efeito estimulador do crescimento celular provocado pela insulina e ativação simpática.
No estudo Mesa25, a massa do VE e o volume diastólico final foram associados positivamente com obesidade em ambos os sexos após ajuste para outros fatores de risco, e conseguiu demonstrar que a obesidade está ligada ao remodelamento concêntrico do VE sem diminuição da Feve.
A apneia obstrutiva do sono associada à obesidade, pode contribuir também para a HVE pela exacerbação da hipertensão noturna, aumento do tônus simpático e hipoxemia crônica25.
Isquemia miocárdica aguda ou crônica pode levar a DD por piora do sequestro de cálcio durante o processo ativo de relaxamento ventricular. Isquemia miocárdica também piora a rigidez passiva devido a formação de fibrose26.
A associação entre isquemia miocárdica e DD é uma situação comum na prática clínica, e o tratamento da isquemia é capaz de melhorar as alterações na função diastólica, reduzindo assim a chance de desenvolver IC nesses pacientes2.
A função cardíaca do VE depende principalmente de duas grandes camadas miocárdicas. As fibras da parede média, que são orientadas de modo circunferencial, e as fibras subendocárdicas e epicárdicas, que são alinhadas longitudinalmente da ponta para base e têm uma disposição em dupla hélice (
Diástole é a fase do ciclo cardíaco durante a qual o miocárdio relaxa e os ventrículos dilatam permitindo que suas câmaras se encham de sangue com pressões de enchimento adequadas (12 mmHg em repouso e até 15 mmHg durante o exercício). O processo mecânico da diástole pode ser dividido em uma fase ativa chamada relaxamento e uma passiva chamada rigidez, e o enchimento ventricular em sua fase inicial, que corresponde a 70% do processo, é feito pelo fenômeno de sucção diastólica que depende do relaxamento29.
O relaxamento ventricular é um processo com gasto energético regulado principalmente por meio da bomba de cálcio do retículo sarcoplasmático (Serca). Reduções dos níveis de atividade da Serca podem reduzir a remoção do cálcio do citosol, alentecendo o relaxamento ventricular. A isquemia miocárdica é o principal determinante para o alentecimento do relaxamento por meio da diminuição da produção de ATP15.
O aumento da tensão em repouso (F passivo - força passiva do cardiomiócito em repouso) dos cardiomiócitos é outro importante achado relacionado à presença de DD. Aumento do F passivo dos cardiomiócitos tem sido atribuído à proteína gigante do citoesqueleto chamada titina, que pode ser vista como mola bidirecional que se contrai no início do relaxamento e oferece resistência da distensão ventricular ao final da diástole, determinando assim a rigidez ventricular e a função diastólica30. A titina é expressa em duas isoformas: a N2B (forma mais rígida) e N2BA (forma mais complacente); e a modulação do F passivo pode ocorrer por meio de mudanças da expressão dessas isoformas e do seu estado de fosforilação. Pacientes com ICFEN, por exemplo, apresentam uma relação N2BA/N2B menor do que a observada em pacientes com IC com fração de ejeção reduzida (ICFER), e essa maior expressão da isoforma N2B poderia explicar o aumento da rigidez ventricular (F passivo) presente na disfunção diastólica30.
Mudanças na estrutura da matriz extracelular promovem aumento da rigidez do VE. Alterações observadas no colágeno em relação à quantidade, geometria, distribuição, formação de pontes cruzadas com produtos finais da glicação e taxas de colágeno tipo I e III levam a disfunção diastólica31,32. Modificações nas concentrações de enzimas proteolíticas como as MMPs que controlam a degradação do colágeno também desempenham importante papel no desenvolvimento da rigidez ventricular15.
A DD incide então nas anormalidades do relaxamento e/ou na rigidez da câmara ventricular que irá interferir com o enchimento ventricular esquerdo fazendo com que a contração atrial tenha importante papel no enchimento ventricular com a progressão da DD. Nas formas mais avançadas de DD, ocorre aumento da pressão média atrial esquerda, hipertensão venocapilar pulmonar, elevação da pressão sistólica da artéria pulmonar e redução da reserva diastólica e que são causadas principalmente por mudanças na regulação do cálcio, das proteínas do citoesqueleto (titina), da matriz extracelular, hipertrofia dos miócitos e da fibrose intersticia33,34.
A hiperativação do SRAA contribui para a DD não somente por meio do desenvolvimento de hipertensão arterial, mas também pela piora do relaxamento ventricular, hipertrofia ventricular, fibrose e remodelamento vascula35,36.
A função vascular arterial colabora de forma importante para as anormalidades diastólicas. Alterações na parede vascular associadas ao envelhecimento e a hipertensão arterial interferem com a pós-carga e com a reflexão da propagação das ondas na parede arterial, aumentando a impedância do VE, ocasionando alentecimento do relaxamento e hipertrofia miocárdica15.
Inflamação e fibrose desempenham papel importante no desenvolvimento de alterações estruturais cardíacas que fazem progredir o estadiamento da IC do estágio A para o B. No miocárdio, a inflamação perivascular precede a fibrose reativa, que é uma determinante-chave de prognóstico adverso e que tem efeito no transporte de oxigênio no miocárdio, na rigidez tecidual e como fator de risco para arritmias cardíacas. A maior consequência da resposta fibroinflamatória é a disfunção ventricular, que pode ser definida pelo ecodopplercardiograma. Porém, por causa do grande número de indivíduos em estágio B de IC, a realização de ecodopplercardiograma se torna um procedimento caro e de difícil realização na prática diária. Nesses pacientes, a utilização de marcadores séricos de inflamação que refletem mudanças estruturais e histopatológicas no coração é apontada como nova opção37.
Desse modo, a avaliação contemporânea da função diastólica envolve a integração desses conceitos fisiopatológicos com a utilização de medidas que possam refletir anormalidades do processo de relaxamento ativo (consumo de ATP) e a rigidez passiva. Essa divisão é arbitrária porque estruturas e processos que se alteram no relaxamento podem também resultar em anormalidades na rigidez. Contudo, a divisão é pragmática e oferece uma base racional para o entendimento dos métodos não invasivos que avaliam a função diastólica14.
O cardiologista clínico frequentemente utiliza o ecodopplercardiograma para avaliar pacientes hipertensos, diabéticos e portadores de doença coronariana, sendo comum o achado de anormalidades diastólicas isoladas em pacientes assintomáticos. Portanto é fundamental o entendimento das novas técnicas ecodopplercardiográficas como o eco Doppler tecidual (EDT) e o
Biomarcadores como os peptídeos natriuréticos (PN) são importantes para o diagnóstico e prognóstico da IC, pois são capazes de avaliar de modo rápido a disfunção do VE sendo uma ferramenta útil principalmente quando existe dificuldade de acesso ao ecocardiograma38.
Para o diagnóstico de DD não existe ainda estabelecido um valor de corte de PN bem instituído. Ammar e cols.2 observou em 2.029 pacientes valores crescentes de peptídeos natriuréticos tipo B (BNP) conforme a progressão da DD, todavia sem definir o ponto ideal para caracterizar esses pacientes na prática clínica2.
Uma comparação dos níveis de BNP e dados do ecodopplercardiograma foram realizados em 294 pacientes com função diastólica do VE normal ou anormal. Foi observado que pacientes com DD tinham uma concentração media do BNP de 286 ± 31 pg/mL enquanto indivíduos normais tinham uma concentração média de 33 ± 3 pg/mL. Neste estudo, pacientes com função diastólica alterada eram subdivididos em pacientes com piora do relaxamento, pseudonormal e padrão restritivo com e sem sintomas de IC, e foi mostrado que BNP era muito acurado em predizer o padrão restritivo com área sob a curva ROC de 0,98 (IC95% 0,95-0,97; p < 0,001). Pacientes que apresentavam sintomas de IC tinham valores mais elevados de BNP do que os pacientes assintomáticos39.
Em outro estudo realizado com 135 pacientes assintomáticos com hipertensão arterial, níveis de BNP foram comparados com índices ecodopplercardiográficos de DD que incluíam massa do VE indexada, relação E/A e tempo de relaxamento isovolumétrico. Neste estudo, a curva ROC revelou uma área sobre a curva (AUC) de 0,904 (p < 0,01) utilizando um valor de corte maior que 40 pg/mL com uma especificidade de 92% e uma sensibilidade de 79% para o BNP diagnosticar aumento das pressões diastólicas do VE40.
Biomarcadores de fibrose e inflamação trazem novas expectativas para a avaliação do risco de desenvolver ICFEN bem como para o seu diagnóstico. Um recente estudo observou que ICFEN pode estar associada ao aumento de biomarcadores de inflamação como interleucina 6 (IL 6), interleucina 8 (IL 8) e proteína quimiotática de monócitos 1 (MCP1) e do metabolismo do colágeno como o carboxiterminal telopeptídeo do colágeno 1 (CITP), metaloproteinase da matriz 2 (MMP2) e metaloproteinase da matriz 9 (MMP9)41. Em outro estudo, um valor de corte de 1.585 ng/mL de MMP2 mostrou uma sensibilidade de 91% e uma especificidade de 76% para predizer ICFEN42.
A identificação de aumento do volume do átrio esquerdo pelo ecodopplercardiograma é um dado importante na avaliação desses pacientes, porque seu aumento se relaciona com a presença de disfunção diastólica do VE e a relação entre o MMP9 e o inibidor tecidual da metaloproteinase da matriz 1 (TIMP1) foi capaz de identificar pacientes com aumento do volume do átrio esquerdo, concluindo que biomarcadores relacionados à fibrose podem refletir o remodelamento concêntrico crônico do VE41.
O ecodopplercardiograma é o método mais utilizado para avaliação da disfunção diastólica, porém existem limitações causadas pelo envelhecimento e aspectos técnicos relacionadas à execução do exame. Recentemente, as Sociedades Americana e Europeia de Ecocardiografia desenvolveram uma diretriz para a avaliação da função diastólica ventricular7. Nesse documento, os valores de normalidade dos parâmetros ecocardiográficos são relacionados com a faixa etária (
Ecodopplercardiograma é um método que pode identificar de modo precoce alterações estruturais e funcionais cardíacas em pacientes com risco para desenvolver IC. Embora parâmetros ecocardiográficos utilizados para avaliar a função diastólica e a medida da Feve sejam influenciadas por mudanças na pré e pós-carga, esses índices são amplamente empregados para a avaliação da função diastólica e sistólica43.
Outros parâmetros que são utilizados na prática clínica para avaliar a DD e caracterizar o remodelamento ventricular são a massa do VE indexada e VAE indexado44.
As variáveis hemodinâmicas que ajudam a classificar a função diastólica podem ser obtidas pelo ecodopplercardiograma e o EDT e incluem a medida do fluxo transmitral (relação E/A), o tempo de relaxamento isovolumétrico (Triv), o fluxo da veia pulmonar, o tempo de desaceleração da onda E (TD), pressão sistólica da artéria pulmonar e a relação entre o fluxo transmitral no início da diástole com a velocidade do anel mitral no início da diástole (E/E') que, quando maior que 15, tem alta especificidade para caracterizar elevações das pressões diastólicas do VE.
A DD pode ser classificada em graus de 1 a 4, e os principais critérios para classificar a função diastólica pelo ecodopplercardiograma e EDT estão listados na
Muitos pacientes com DD são assintomáticos em repouso e se tornam dispneicos somente ao fazer esforço quando pressões de enchimento do VE estão elevadas. Ecodopplercardiograma de estresse é então uma ferramenta valiosa com potencial para identificar pacientes com piora da capacidade funcional e aumento das pressões de enchimento do VE45-47.
O ecodopplercardiograma de estresse com utilização de um ciclo ergômetro supino é tecnicamente factível para demonstrar as mudanças da relação E/E' e de variações da pressão sistólica da artéria pulmonar com o exercício, além de permitir uma imagem contínua do coração e a obtenção das medidas de enchimento do VE imediatamente na fase de recuperação, o que é importante na interpretação das mudanças na função diastólica47.
Pacientes idosos ou com hipertensão arterial tem evidências ao ecodopplercardiograma de piora da função diastólica, mas não apresentam nenhum sintoma em repouso. Do mesmo modo, pacientes com IC em classe funcional I NYHA podem ser assintomáticos em repouso, mas irão desenvolver sintomas com o exercício.
A relação E/E' obtida em repouso pode não ser suficientemente sensível para identificar pacientes com disfunção diastólica em sua fase inicial, nos quais as pressões de enchimento só aumentam com o esforço. Além disso, intolerância ao exercício com aumento do E/E' de repouso pode não se apresentar suficientemente específica, pois a dispneia pode ser um equivalente anginoso e, nesses casos, o emprego do ecodopplercardiograma de estresse pode ajudar a esclarecer o diagnóstico48-52.
A disfunção diastólica assintomática é um achado comum na prática ambulatorial principalmente em adultos e particularmente em associação com fatores de risco, como hipertensão arterial, diabetes, obesidade e doença coronariana que aumenta o risco para desenvolver IC. Porém sua caracterização nesses pacientes é um processo complexo que exige por parte do cardiologista clínico o conhecimento das novas técnicas de avaliação sistematizada da função diastólica com o emprego do ecodopplercardiograma e biomarcadores, tanto em repouso como durante o esforço e também do impacto clínico da DD no prognóstico desses pacientes.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Antonio José Lagoeiro Jorge Rua Coronel Bittencourt, 66 CEP 24900-000 - Boa Vista, Maricá, RJ, Brasil E-mail:
Recebido em 18/03/12, revisado em 01/06/12; aceito em 30/07/12.
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IIHospital Pró-Cardíaco, Rio de Janeiro, RJ, Brasil
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The contemporary concept of heart failure (HF) is based on the cardiovascular continuum, which begins in the presence of risk factors, proceeds to asymptomatic changes in cardiac structure and function, and then evolves into the symptomatic forms and eventually to the final stage (refractory HF)1. Cardiac dysfunction, either systolic or asymptomatic diastolic, has a high prevalence in the adult population older than 45 years, and is a phase during which the patient can progress to the clinical form of HF; this transition brings a five-fold increase in mortality2.
Identifying patients with asymptomatic cardiac dysfunction may allow the implementation of nonpharmacological or pharmacological interventions aiming at reversing heart functional and structural abnormalities, thus delaying the onset of symptomatic HF. The concept that HF has progressive stages and is therefore a preventable condition was proposed by the American College of Cardiology (ACC) and the American Heart Association (AHA)3 and was incorporated by the Chronic HF Guidelines of the Brazilian Society of Cardiology4.
HF with normal ejection fraction (HFNEF) is now a new epidemic that affects elderly hypertensive patients and represents more than 50% of patients hospitalized for HF. The onset of HFNEF is preceded by diastolic abnormalities such as slowing in relaxation and alterations in the filling pressures and structure of the left ventricle (LV) - left ventricular hypertrophy (LVH), and increased left atrial volume (LAV). Thus, it is important to detect these abnormalities in a preclinical phase2.
Asymptomatic systolic dysfunction is easily recognized by clinicians using a cardiac imaging method, for the presence of left ventricular ejection fraction (LVEF) < 50%. The characterization of asymptomatic diastolic dysfunction (DD) is made by a triad consisting of absence of HF symptoms, evidence of DD and LVEF
Currently, the invasive method for DD assessment has been replaced by modern techniques of Doppler echocardiography using tissue Doppler (TDE)7 and also the measurement of natriuretic peptide (NP) levels8. The assessment by Doppler echocardiography allows the stratification of the degree of DD, its severity and the assessment of the impact of therapeutic measures and prognosis7.
The objectives of this review are to show the epidemiological bases of the clinical impact of asymptomatic DD (stage B of HF), recent advances in pathophysiology and modern diagnostic methods used for its characterization.
Staging of the population at risk for the development of HF allows better understanding of the prognostic impact of ventricular dysfunction and implementation of measures to prevent its onset or delay its progression to more advanced stages (
Stage A can be defined by the presence of modifiable risk factors for the development of HF without the presence of structural or functional cardiac abnormalities. Risk factors that should be considered are those well established as predictive of HF in large longitudinal studies - hypertension, diabetes, obesity and coronary artery disease1. In our country, alcoholism and Chagas disease4 should also be considered.
Stage B is characterized by the presence of structural changes (remodeling, fibrosis and valvular heart disease) and asymptomatic systolic or diastolic dysfunction, which can be identified by electrocardiographic and Doppler echocardiographic abnormalities in the absence of signs or symptoms of HF2.
Currently, in order to achieve a better and objective identification of asymptomatic individuals, the patient's functional capacity should be assessed; those capable of performing activities requiring
Stage C shows the onset of symptoms or signs of HF, with the earliest signs being exertional dyspnea and fatigue (exercise capacity between 2 and 7 METs)9.
Stage D or the final stage consists of patients with refractory HF and severe exercise limitation (< 2 METs), in addition to multiple hospitalizations for decompensated HF9.
The pioneering study by Ammar et al2 involving 2029 individuals randomly selected from the community (age > 45 years) tested the staging concept and showed that 32% of the patients were healthy, i.e., had no risk factors for HF (stage 0 ), 22% were in stage A, 34% in stage B and 12% were symptomatic (stages C and D). This study showed the association between different stages of HF and increased levels of B-type natriuretic peptides (BNPs) and five-year mortality (
Different therapeutic intervention studies in HFNEF10-13 showed no effect on mortality reduction, which may mean that interventions should be targeted at the initial phases of HFNEF, as there is clinical and epidemiological evidence that intervention on the four main risk factors involved (diabetes, hypertension, obesity and coronary heart disease) can affect the cardiovascular continuum associated with HFNEF1,14.
The presence of more than one of these associated factors is common in clinical practice and it is important to emphasize that aging exacerbates diastolic abnormalities in the presence of cardiovascular risk factors1.
Diastolic dysfunction is observed in 40% of patients with diabetes and correlates with poor glycemic control15. Multiple mechanisms are involved in DD, such as abnormalities in the metabolism of adenosine triphosphate (ATP), impaired calcium transport, interstitial accumulation of advanced glycation end products, imbalance in collagen synthesis and degradation, abnormal microvascular function, renin-angiotensin system activation, decreased adiponectin levels, and alterations in the metabolism of free fatty acids and glucose15.
The Framingham study was the first to demonstrate an increased risk for HF in diabetic patients. The incidence of HF in men and women was 2 to 5-fold higher in those with diabetes than in nondiabetics16. The LVDD is identified as the initial finding of diabetic cardiomyopathy. A study involving 86 young patients with type-2 diabetes (mean age of 43 years) without hypertension and with excellent glycemic control (mean glycated hemoglobin (HbA1c) of 6.5 mg/dL) showed the presence of asymptomatic DD in more than 40% of these patients17.
The Strong Heart Study18, which studied 2411 patients, found an association between type-2 diabetes and abnormal LV relaxation regardless of age, blood pressure, LV mass, and LV systolic function.
The DD findings in patients with diabetes are a strong marker for the progression to the symptomatic stages of HF and glycemic control and treatment of associated risk factors are strongly recommended in these patients4.
Arterial hypertension is the most common risk factor for HF. The risk of developing HF in hypertensive patients, when compared with non-hypertensive patients, is approximately three-fold higher19.
Hypertension induces LV wall thickening in an attempt to normalize wall stress. This process results in increased LV mass, called concentric hypertrophy, which is defined by an increase in wall thickness without changes in LV shape20.
Many stage-B hypertensive patients have evidence of LVH on echocardiography, causing changes in the pressure-volume curve, which decreases the atrioventricular pressure gradient and reduces LV filling20. LVH in these patients is related to changes in the extracellular matrix and alterations in the matrix metalloproteinase (MMP) balance, with collagen accumulation in the extracellular space21. The pressure overload observed in these patients activates the intracardiac renin-angiotensin aldosterone system (RAAS) resulting in cardiac fibroblast growth and increased collagen, leading to reduced ventricular compliance22,23.
Blood pressure control can reduce myocardial hypertrophy in hypertensive individuals and different antihypertensive medications show a greater or lesser degree of LVH reduction in patients with hypertension24.
Obesity has been considered a condition of chronic volume overload because the heart is forced to pump blood through a large deposit of fat tissue. It is also associated with a number of cardiovascular disorders mediated by neurohormonal, hemodynamic and inflammatory changes that lead to structural and functional cardiac alterations25.
Visceral fat, which is metabolically active, can interfere with the increase in LV mass by secreting a variety of bioactive molecules, such as angiotensin II and inflammatory cytokines (adiponectin)25. Hyperinsulinemia and increased insulin resistance, which are related to obesity, induce myocardial hypertrophy through the stimulating effect of cell growth caused by insulin and sympathetic activation.
In Mesa's study25, LV mass and end-diastolic volume were positively associated with obesity in both genders after adjustment for other risk factors and it demonstrated that obesity is associated with LV concentric remodeling with no decrease in LVEF.
Obstructive sleep apnea is associated with obesity and may also contribute to the exacerbation of LVH by nocturnal hypertension, increased sympathetic tone and chronic hypoxemia25.
Acute or chronic myocardial ischemia can lead to DD through worsening in calcium sequestration during active ventricular relaxation. Myocardial ischemia also worsens passive stiffness due to fibrosis formation26.
The association between myocardial ischemia and DD is a common situation in clinical practice, and the treatment of ischemia is capable of improving the alterations in diastolic function, thus reducing the chance of development of HF in these patients2.
LV cardiac function depends mainly on the two large myocardial layers - the fibers of the midwall, which are circumferentially oriented, and the subendocardial and epicardial fibers, which are longitudinally aligned from tip to base and have a double helix configuration (
Diastole is the phase of the cardiac cycle during which the myocardium relaxes and the ventricles dilate, allowing their chambers to fill with blood with adequate filling pressures (12 mmHg at rest and up to 15 mmHg during exercise). The mechanical process of diastole can be divided into an active phase called relaxation and a passive phase called stiffness; the ventricular filling in its initial phase, which corresponds to 70% of the process, is carried out by the phenomenon of diastolic suction, which depends on relaxation29.
Ventricular relaxation is a process with energy expenditure mainly regulated by the calcium pump of the sarcoplasmic reticulum (Serca). Reductions in Serca activity levels can reduce the removal of calcium from the cytosol, slowing ventricular relaxation. Myocardial ischemia is the main determinant for the slowing of relaxation by reducing ATP production15.
The increase in resting tension (F passive - passive force of cardiomyocytes at rest) is another important finding related to the presence of DD. Increase in F passive of cardiomyocytes has been attributed to the giant cytoskeletal protein called titin, which can be seen as a bi-directional spring that contracts at the beginning of relaxation and offers resistance to ventricular distension at end-diastole, thereby determining ventricular stiffness and diastolic function30.
Titin is expressed as its two isoforms: N2B (more rigid form) and N2BA (more compliant), and the modulation of F passive can occur through changes in the expression of these isoforms and their phosphorylation state. Patients with HFNEF, for instance, have a lower N2BA/N2B association than that observed in patients with HF with reduced ejection fraction (HFREF); this increased expression of the N2B isoform can explain the increased ventricular stiffness (F passive) found in diastolic dysfunction30.
Changes in the extracellular matrix structure promote increased LV stiffness. The changes observed in collagen regarding the quantity, geometry, distribution, formation of cross-bridges with glycation end-products and rates of collagen types I and III lead to diastolic dysfunction31,32. Changes in the levels of proteolytic enzymes such as MMPs, which control collagen degradation, also play an important role in the development of ventricular stiffness15.
DD then causes abnormalities in relaxation and/or stiffness of the ventricular chamber, which in turn will interfere with LV filling, causing the atrial contraction to have an important role in ventricular filling with the progression of DD. In more advanced forms of DD, there is an increase in the mean left atrial pressure, pulmonary venocapillary hypertension, elevated pulmonary artery systolic pressure and decreased diastolic reserve, which are caused mainly by changes in calcium regulation, cytoskeletal proteins (titin), extracellular matrix, myocyte hypertrophy and interstitial fibrosis33,34.
The RAAS hyperactivation contributes to DD not only through the development of arterial hypertension, but also by impairment of ventricular relaxation, ventricular hypertrophy, fibrosis and vascular remodeling35,36.
The arterial vascular function contributes significantly to diastolic abnormalities. Changes in the vascular wall associated with aging and arterial hypertension interfere with the afterload and the reflection of wave propagation on the arterial wall, increasing LV impedance, causing slowing of relaxation and myocardial hypertrophy15.
Inflammation and fibrosis play an important role in the development of cardiac structural changes that can cause the progress of HF stage A to B. In the myocardium, perivascular inflammation precedes reactive fibrosis, which is a key determinant of adverse prognosis and that has an effect on myocardial oxygen transport, on tissue stiffness and is a risk factor for cardiac arrhythmias. The major consequence of the fibro-inflammatory response is ventricular dysfunction, which can be defined by Doppler echocardiography. However, because of the large number of individuals in stage B of HF, Doppler echocardiography becomes an expensive and difficult-to-perform procedure in daily practice. In these patients, the use of serum markers of inflammation that reflect structural and histopathological alterations in the heart is considered a new option37.
Thus, the contemporary evaluation of diastolic function involves the integration of these pathophysiological concepts, with the use of measures that may reflect abnormalities of the active relaxation process (ATP consumption) and passive stiffness. This division is arbitrary because the structures and processes that change in the relaxation process can also result in stiffness abnormalities. However, the division is pragmatic and provides a rationale for the understanding of noninvasive methods that assess diastolic function14.
Clinical cardiologists often use Doppler echocardiography to assess patients with hypertension, diabetes and coronary disease, and the finding of isolated diastolic abnormalities is common in asymptomatic patients. Therefore it is essential to understand the new Doppler echocardiographic techniques such as tissue Doppler echocardiography (TDE) and Speckle Tracking, which allow a more complete quantification of diastolic function, as well as the new biomarkers that assess LV filling pressures, the presence of inflammation and fibrosis that are currently used to identify the presence of diastolic dysfunction.
Biomarkers such as natriuretic peptides (NP) are important for the diagnosis and prognosis of HF as they are able to quickly assess LV dysfunction, being especially useful when there is limited access to echocardiography38.
A well-established cutoff value for NP is yet to be defined for the diagnosis of DD. Ammar et al2 observed, in 2029 patients, increasing BNP values with the progression of DD, but did not define the ideal point to characterize these patients in clinical practice2.
A comparison of BNP levels and Doppler echocardiography data was performed in 294 patients with normal or abnormal LV diastolic function. It was observed that patients with DD had mean levels of BNP of 286 ± 31 pg/mL, whereas normal individuals had a mean of 33 ± 3 pg/mL. In this study, patients with abnormal diastolic function were subdivided into patients with impaired relaxation, pseudonormal and restrictive pattern with and without symptoms of HF, and it was demonstrated that BNP levels were very accurate to predict the restrictive pattern with an area under the ROC curve of 0.98 (95% CI: 0.95 to 0.97, p <0.001). Patients with symptoms of HF had higher levels of BNP than asymptomatic patients39.
In another study with 135 asymptomatic patients with hypertension, BNP levels were compared with Doppler echocardiographic DD indexes that included indexed LV mass, E/A ratio and isovolumetric relaxation time. In this study, the ROC curve showed an area under the curve (AUC) of 0.904 (p < 0.01), using a cutoff value > 40 pg / mL with specificity of 92% and sensitivity of 79% for BNP to diagnose LV diastolic pressure increase40.
Biomarkers of fibrosis and inflammation bring new expectations for the assessment of the risk of developing HFNEF, as well as for its diagnosis. A recent study showed that HFNEF may be associated with increased levels of biomarkers of inflammation, such as interleukin 6 (IL - 6), interleukin 8 (IL-8) and monocyte chemoattractant protein 1 (MCP1), and of collagen metabolism such as type I collagen carboxyterminal telopeptide (ICTP), matrix metalloproteinase 2 (MMP2) and matrix metalloproteinase 9 (MMP9)41. In another study, a cutoff value of 1585 ng / mL of MMP2 showed sensitivity of 91% and specificity of 76% for predicting HFNEF42.
The finding of increased left atrial volume by Doppler echocardiography is an important piece of information in the evaluation of these patients, as it is related to the presence of LV diastolic dysfunction; the association between MMP9 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 (TIMP1) was able to identify patients with increased left atrial volume, leading to the conclusion that biomarkers related to fibrosis may reflect chronic LV concentric remodeling41.
Doppler echocardiography is the most widely used method for the assessment of diastolic dysfunction, but there are limitations caused by aging and technical aspects related to the test performance. Recently, the American and European Societies of Echocardiography developed a guideline for the evaluation of ventricular diastolic function7. In this document, the normal values of echocardiographic parameters are related to the age range (
Doppler echocardiography is a method that can identify such early structural and functional cardiac alterations in patients at risk for the development of HF. Although the echocardiographic parameters used to assess diastolic function and LVEF are influenced by changes in preload and afterload, these indexes are widely used for the assessment of systolic and diastolic function43.
Other parameters used in clinical practice to evaluate and characterize DD ventricular remodeling are indexed LV mass and indexed LAV44.
The hemodynamic variables that help classify diastolic function can be obtained by Doppler echocardiography and TDE and include the measurement of transmitral flow (E/A ratio), isovolumetric relaxation time (IVRT), pulmonary vein flow, E-wave deceleration time (DT), pulmonary artery systolic pressure and the ratio between transmitral flow in early diastole with mitral annular velocity during early diastole (E/E' ratio) which, when > 15, have high specificity to characterize elevations of LV diastolic pressures.
DD can be classified into grades 1-4, and the main criteria to classify diastolic function by Doppler echocardiography and TDE are listed in
Many patients with DD are asymptomatic at rest and become dyspneic only on exertion, when LV filling pressures are elevated. Stress echocardiography is therefore a valuable tool with the potential to identify patients with impaired functional capacity and increased LV filling pressures45-47.
Stress Doppler echocardiography with the use of a supine cycle ergometer is technically feasible to demonstrate the changes in E/E' and variations of systolic pulmonary artery pressure with exercise; it also allows continuous imaging of the heart and provides LV filling measurements immediately in the recovery phase, which is important for the interpretation of alterations in diastolic function47.
Elderly patients or patients with arterial hypertension show evidence of impaired diastolic function on Doppler echocardiography, but no symptoms at rest. Similarly, patients with HF in NYHA functional class I may be asymptomatic at rest, but will develop symptoms with exercise.
The E/E' ratio obtained at rest might not be sufficiently sensitive to identify patients with diastolic dysfunction in its initial phase, in which the filling pressures only increase with exertion. Furthermore, exercise intolerance with increased E/E' at rest might not be specific enough, as dyspnea may be an angina equivalent and, in these cases, the use of stress echocardiography may help clarify the diagnosis48-52.
Asymptomatic diastolic dysfunction is a common finding in ambulatory practice mainly in adults and particularly in association with risk factors, such as hypertension, diabetes, obesity and coronary heart disease, which increases the risk for the development of HF. However, its characterization in these patients is a complex process that requires, on the part of the clinical cardiologist, knowledge of new techniques for the systematic assessment of diastolic function with the use of Doppler echocardiography and biomarkers, both at rest and during exercise, as well as the clinical impact of DD on patient prognosis.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.