dicABC Imagem CardiovascularArq Bras Cardiol: Imagem cardiovasc.2675-312XSociedade Brasileira de Cardiologia2675-312X/20213402eabc15910.47593/2675-312X/20213402eabc159Relato de CasoMucopolissacaridoses IV e VI: Aspectos ao Ecocardiograma Bidimensional com Strain pelo Speckle Tracking em uma Série de CasosTeodoroJoão Vitor Tiveron1RibeiroLavínia Ayumi Borges1FerreiraJosé MarquesNeto1FerreiraVinícius Marques1GrangeiroCarlos Henrique Paiva12OliveiraAdriana de Nazaré Miziara1Universidade Federal do Triângulo MineiroUberabaMGBrasilUniversidade Federal do Triângulo Mineiro, Uberaba, MG.Universidade Federal do CearáComplexo HospitalarFortalezaCEBrasilComplexo Hospitalar da Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE, Brasil.Correspondência: João Vitor Tiveron Teodoro • Serviço de Métodos Gráficos do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Triângulo Mineiro. Av. Frei Paulino, S/N, Bairro Abadia, 38025-180. MG, Brasil. E-mail: jvitortiveron@gmail.com
Conflito de interesses
Os autores declaram não terem conflitos de interesse.
Contribuição dos autores:
Concepção e desenho da pesquisa: Oliveira ANMO e Grangeiro CHP; Obtenção de dados: Teodoro JVTT, Ribeiro LAB, Oliveira ANMO e Grangeiro CHP; Análise e interpretação dos dados: Teodoro JVTT, Ribeiro LAB, Ferreira Neto JM, Ferreira VM, Oliveira ANMO e Grangeiro CHP; Redação do manuscrito: Teodoro JVTT, Ribeiro LAB, Ferreira Neto JM, Ferreira VM, Oliveira ANMO e Grangeiro CHP; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Teodoro JVTT, Ribeiro LAB, Ferreira Neto JM, Ferreira VM, Oliveira ANMO e Grangeiro CHP.
110620212021342eabc159291020201412202020012021This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution LicensePalavras-chaveMucopolissacaridose IVMucopolissacaridose VIEcocardiografiaEcocardiografia DopplerDoenças rarasIntrodução
As Mucopolissacaridoses (MPSs) pertencem ao grupo das doenças de depósito lisossômico associadas à deficiência parcial ou total de 11 diferentes hidrolases lisossômicas responsáveis pela degradação dos Glicosaminoglicanos (GAGs).1 O acúmulo desses GAGs pode comprometer as válvulas, o miocárdio e os vasos coronários. As formas que acumulam sulfato de dermatan (MPS I, II, VI e VII) estão associadas com espessamento valvar (E>D). Além disso, as MPSs são consideradas uma das causas mais comuns de espessamento do anel mitral na infância. O comprometimento cardíaco ainda inclui hipertrofia, encurtamento das cordas tendíneas e espessamento dos músculos papilares.2 O ecocardiograma é uma técnica essencial para avaliação do comprometimento cardíaco nas MPSs.3 O estudo da deformação miocárdica (strain) pelo Speckle-Tracking Bidimensional (2D-STE) confere avaliação mais sensível da deformação da fibra miocárdica, revelando acometimento do miocárdio precoce e subclínico, independentemente de alterações da Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE).3,4
Esta série de casos revisa aspectos ecográficos relevantes do acometimento cardíaco, complementados pela técnica do 2D-STE em três pacientes com MPS em seguimento ambulatorial e em uso de Terapia de Reposição Enzimática (TRE).
Relatos dos casosPaciente 1
Paciente do sexo feminino, 25 anos, diagnóstico bioquímico de síndrome de Morquio (MPS IVA), aos 5 anos de idade, por baixa estatura e dismorfias craniofaciais. Os pais eram consanguíneos. A antropometria registrou: estatura de 111,5 cm;peso de 23,6 kg; índice de massa corporal de 18,6 kg/m2; frouxidão articular generalizada; deformidade em valgo dos joelhos; opacidade corneana; nistagmo horizontal; hipoestesia tátil e dolorosa em luva e sopro sistólico suave em mesocárdio. O Ecocardiograma Transtorácico (ETT) revelou valva mitral espessada e prolapso da cúspide posterior competente. Havia aumento atrial esquerdo, sinais de disfunção diastólica com aumento das pressões de enchimento (grau II) e espessamento valvar aórtico sem disfunção. Pequena Comunicação Interatrial (CIA) era observada no terço médio do septo. 2D-STE mostrou encurtamento reduzido na parede anterior e Strain Global Longitudinal (SGL) normal. Recebia 2mg/kg de elosulfase alfa (Vimizim®) semanalmente há 6 anos. (Figura 1)
Ecocardiograma da paciente 1. (A) Apical de cinco câmaras mostra espessamento valvar mitral e aórtico. (B) Modo M demonstra função sistólica preservada do ventrículo esquerdo. (C) Comunicação interatrial sem repercussão. (D) Doppler tecidual mostra aumento das pressões de enchimento do ventrículo esquerdo com onda E’ reduzida.
Paciente 2
Paciente do sexo feminino, 16 anos, diagnóstico bioquímico de síndrome de Maroteaux-Lamy (MPS VI) aos 7 anos de idade por dismorfias craniofaciais. A antropometria registrou: estatura de 110cm; peso de 27,4 kg; índice de massa corporal de 22,6 kg/m2; macrocefalia; fácies infiltrada; exoftalmia; hipertrofia gengival e restrição articular. O ETT revelou aumento atrial esquerdo, refluxo mitral discreto, estenose mitral (área valvar: 1,18 cm²), valva tricúspide espessada, valva aórtica espessada com insuficiência discreta, Ventrículo Esquerdo (VE) com remodelamento concêntrico (espessura relativa de 0,6; massa de 83 g/m²). (Figura 2)O 2D-STE demonstrou redução do encurtamento longitudinal da parede basal inferior e inferolateral e segmento médio anterior e anterosseptal, porém SGL normal. Recebia TRE com 1mg/kg de galsulfase (Naglazyme®) semanalmente há 8 anos.
Ecocardiograma da paciente 2. (A) Apical de três câmaras mostra valva mitral espessada. (B) Modo M demonstra abertura reduzida valvar mitral. (C) Doppler contínuo mostra estenose valvar mitral e refluxo. (D) Doppler contínuo com insuficiência aórtica.
Paciente 3
Paciente do sexo masculino, 13 anos, diagnóstico bioquímico da síndrome de Maroteaux-Lamy (MPS VI) aos 2 anos de idade por dismorfias craniofaciais. A antropometria registrou: estatura de 126 cm; peso de 26,6 kg; índice de massa corporal de 16,73 kg/m2; macrocefalia e rigidez articular. O ETT revelou valva mitral espessada, abertura reduzida, gradiente médio de 5 mmHg e máximo de 11 mmHg, área valvar estimada em 2,27 cm², refluxo discreto (dupla lesão valvar mitral discreta), valva aórtica espessada sem disfunção. (Figura 3) O 2D-STE demonstrou redução do encurtamento longitudinal na parede anterior e SGL preservado. Recebia TRE com 1mg/kg de galsulfase (Naglazyme®) semanalmente há 11 anos.
Ecocardiograma do paciente 3. (A) Paraesternal transverso mostra espessamento e abertura valvar mitral reduzida. (B) Paraesternal transverso dos vasos da base mostra valva aórtica espessada. (C) Modo M apresenta espessamento e abertura reduzida da valvar mitral. (D) Doppler contínuo demonstra insuficiência valvar mitral e elevação do gradiente médio.
Todos os pacientes foram avaliados pelo mesmo ecocardiografista. Foram feitos vídeos de boa qualidade em três janelas ecocardiográficas (quatro, três e duas câmaras). Os exames foram realizados com o equipamento Philips Affiniti 50. A análise do SGL por 2D-STE do VE foi realizada off-line por meio do software QLab.(Figura 4)
Strain longitudinal 2D-STE, bullseye. (A) Paciente 1: encurtamento reduzido na parede anterior, sem repercussão sobre strain global longitudinal. (B) Paciente 2: redução do encurtamento longitudinal basal inferior e inferolateral; segmento médio anterior e anterosseptal, sem repercussão sobre strain global longitudinal. (C) Paciente 3: redução do strain na parede anterior e inferior, sem repercussão sobre strain global longitudinal.
Discussão
A taxa de incidência mundial das MPSs é de 1 para cada 25 mil nascidos vivos,3 configurando uma doença rara. Em se tratando de prevalência específica, a MPS IV, ou síndrome de Morquio, corresponde a um número entre 0,15 a 1,3 a cada 100 mil habitantes, enquanto a MPS VI, ou síndrome de Marateaux-Lamy, é mais rara, embora, no Brasil, represente em torno de 20% de todos os casos de MPSs.5 O acometimento cardíaco nas MPSs é progressivo e uma das principais causas de morbimortalidade precoce. As principais causas de eventos fatais são a insuficiência cardíaca, as arritmias graves levando à morte súbita e a oclusão coronariana.4 A técnica 2D-STE tem ganhado importância para pacientes com MPS devido à possibilidade de detecção precoce do comprometimento cardíaco e de acompanhamento mais preciso desses casos.3
Os achados ecocardiográficos mais comuns nos pacientes em questão foram espessamento valvar mitral e aórtico com diferentes graus de disfunção valvar. Essa característica foi relatada em outros estudos, aparecendo em todos os pacientes com MPS VI, exceto para os mais lentamente progressivos,6 e em quase metade dos pacientes com MPS IV.4
Observou-se comprometimento do VE na paciente 1, que apresentou sinais de disfunção diastólica grau II, e na paciente 2, que demonstrou aumento discreto da espessura miocárdica, o que pode estar relacionado a aumento da massa ventricular e/ou redução da complacência por depósitos intra e intercelulares. Após cerca de 1 ano com a TRE (se iniciada em tempo hábil), há relatos de regressão da hipertrofia.3
Os pacientes deste relato não demonstraram significativa alteração no SGL do VE, o que reflete a deformação sobretudo das fibras subendocárdicas,7 sendo os valores globais obtidos normais para suas faixas etárias.3,7 Contudo, há relatos de alteração no strain global circunferencial e radial de pacientes com MPSs, envolvendo, respectivamente, as fibras da camada média e subepicárdicas.7 Na doença de Fabry, outra doença multissistêmica de depósito, há relatos de alteração da deformação miocárdica em todas as três direções avaliadas pelo 2D-STE, isto é, longitudinal, circunferencial e radial.7 Nos pacientes deste relato, foram observadas, ainda, alterações regionais, lembrando um padrão heterogêneo, com mais frequência nos segmentos da parede anterior e basal inferolateral. Embora esta série de casos conte com um pequeno número de pacientes, o que não permite maiores inferências estatísticas, por se tratarem de doenças raras, considera-se o dado interessante para observações futuras.
Embora a aplicação do 2D-STE na prática clínica ainda não seja universal, diversos estudos têm sido feitos para estabelecer sua acurácia e confiabilidade. Um aspecto que interfere em seu potencial uso de rotina é a possibilidade de variabilidade do SGL, que, embora apresente boa reprodutibilidade intra e interobservador e pequena curva de aprendizado, ele apresenta fatores que podem limitar a acurácia dos achados, como a variabilidade entre equipamentos distintos, que pode chegar a ±5%, e a qualidade da imagem.8
A técnica 2D-STE é uma ferramenta útil e importante na detecção precoce de afecções do miocárdio, particularmente em pacientes com doenças de depósito, que se beneficiam de diagnóstico e introdução precoces do tratamento específico, além do uso de intervenções terapêuticas, no sentido de cardioproteção. Entretanto, mais estudos se fazem necessários nos aspectos prognósticos e de controle evolutivo do uso do método.
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Conflict of interest
The authors have declared that they have no conflict of interest.
Authors’ Contributions:
Research conception and design: Oliveira ANMO and Grangeiro CHP; data collection: Teodoro JVTT, Ribeiro LAB, Oliveira ANMO, and Grangeiro CHP; data analysis and interpretation: Teodoro JVTT, Ribeiro LAB, Ferreira Neto JM, Ferreira VM, Oliveira ANMO, and Grangeiro CHP; manuscript writing: Teodoro JVTT, Ribeiro LAB, Ferreira Neto JM, Ferreira VM, Oliveira ANMO, and Grangeiro CHP; critical review of the manuscript for important intellectual content: Teodoro JVTT, Ribeiro LAB, Ferreira Neto JM, Ferreira VM, Oliveira ANMO, and Grangeiro CHP.
Mucopolysaccharidosis (MPS) belongs to the group of lysosomal storage diseases associated with the partial or total deficiency of 11 different lysosomal hydrolases responsible for glycosaminoglycan (GAG) degradation1. GAG accumulation may affect the valves, myocardium, and coronary vessels. The forms that accumulate dermatan sulfate (MPS I, II, VI, and VII) are associated with valvular thickening (L > R). MPS is one of the most common causes of mitral annulus thickening in children. Cardiac involvement also includes hypertrophy, tendinous cord shortening, and papillary muscle thickening2. Echocardiography is an essential technique used to assess cardiac involvement in MPS. The study of myocardial strain using two-dimensional speckle-tracking echocardiography (2D-STE) provides a more sensitive evaluation of myocardial fiber strain that can reveal early and subclinical myocardial involvement regardless of left ventricular ejection fraction (LVEF) changes3,4.
This case series reviews relevant echocardiographic aspects of cardiac involvement complemented by 2D-STE in three patients with MPS during outpatient follow-up and taking enzyme replacement therapy (ERT).
Case reportsPatient 1
A 25-year-old woman previously received the biochemical diagnosis of Morquio syndrome (MPS IVA) at 5 years of age due to her short stature and craniofacial dysmorphia. Her parents were consanguineous. At that time, she had a height of 111.5 cm, a weight of 23.6 kg, a body mass index of 18.6 kg/m2, generalized joint laxity, valgus deformity in the knees, corneal opacity, horizontal nystagmus, tactile and painful glove hypoesthesia, and a mild mesocardial systolic murmur. Transthoracic echocardiography (TTE) revealed a thickened mitral valve and prolapse of the competent posterior cusp.
There was also left atrial enlargement, signs of diastolic dysfunction with increased filling pressures (grade II), and aortic valve thickening without dysfunction. A small atrial septal defect (ASD) was observed in the middle third of the septum. The use of 2D-STE showed reduced shortening in the anterior wall and a normal global longitudinal strain (GLS). The patient had been treated with elosulfase alfa (Vimizim®) 2 mg/kg weekly for 6 years (Figure 1).
Echocardiogram of patient 1. (A) Five-chamber apical view showing mitral and aortic valve thickening. (B) M mode demonstrating preserved left ventricular systolic function. (C) Atrial septal defect with no repercussion. (D) Tissue Doppler showing increased left ventricular filling pressures with a decreased E-wave.
Patient 2
A 16-year-old female patient previously received the biochemical diagnosis of Maroteaux-Lamy syndrome (MPS VI) at 7 years of age due to craniofacial dysmorphia. At that time, the patient had a height of 110 cm, a weight of 27.4 kg, a body mass index of 22.6 kg/m2, macrocephaly, infiltrated facies, exophthalmia, gingival hypertrophy, and joint restriction. TTE revealed left atrial enlargement, mild mitral reflux, mitral stenosis (valve area: 1.18 cm²), a thickened tricuspid valve, a thickened aortic valve with mild insufficiency, and concentric left ventricular (LV) remodeling (relative thickness of 0.6, mass of 83 g/m²) (Figure 2). The use of 2D-STE revealed reduced longitudinal shortening in the lower and inferolateral basal wall and anterior middle and anteroseptal segment but a normal GLS. The patient had received ERT consisting of galsulfase (Naglazyme®) 1 mg/kg weekly for 8 years.
Echocardiogram of patient 2. (A) Tree-chamber apical view showing a thickened mitral valve. (B) M-mode showing a reduced mitral valve opening. (C) Continuous Doppler showing mitral valve stenosis and reflux. (D) Continuous Doppler showing aortic insufficiency.
Patient 3
A 13-year-old male patient previously received the biochemical diagnosis of Maroteaux-Lamy syndrome (MPS VI) at 2 years of age due to craniofacial dysmorphia. At that time, the patient had a height of 126 cm, a weight of 26.6 kg, a body mass index of 16.73 kg/m², macrocephaly, and joint stiffness. TTE revealed a thickened mitral valve, a reduced mitral valve opening, a mean gradient of 5 mmHg and maximum gradient of 11 mmHg, an estimated valvar area of 2.27 cm², mild reflux (mild double mitral valve lesion), and a thickened aortic valve without dysfunction (Figure 3). The use of 2D-STE showed reduced longitudinal shortening in the anterior wall and a preserved GLS. The patient had received ERT consisting of galsulfase (Naglazyme®) 1 mg/kg weekly for 11 years.
Echocardiogram of patient 3. (A) Transverse parasternal view showing thickening and a reduced mitral valve opening. (B) Transverse parasternal view of base vessels showing a thickened aortic valve. (C) M-mode showing thickening and a reduced mitral valve opening. (D) Continuous Doppler showing mitral valve insufficiency and an increased mean gradient.
All patients were evaluated by the same echocardiographer. Good quality videos were made in three echocardiographic windows (four-, three-, and two- chamber). The exams were performed using Philips Affiniti 50 equipment. The 2D-STE GLS analysis was performed offline using QLAB software (Figure 4).
The 2D-STE longitudinal strain bullseye. (A) Patient 1: Reduced shortening of the anterior wall without repercussion on the global longitudinal strain. (B) Patient 2: Reduced longitudinal shortening of the lower and inferolateral basal wall of the anterior middle and anteroseptal segment without repercussion on the global longitudinal strain. (C) Patient 3: Reduction anterior and inferior wall strain without repercussion on the global longitudinal strain.
Discussion
The global MPS incidence is 1 per 25 live births3, making it a rare disease. The specific prevalence of MPS IV (Morquio syndrome) is 0.15–1.3 cases per 100,000 inhabitants, whereas MPS VI (Marateaux-Lamy syndrome), although rarer, represents around 20% of all MPP cases in Brazil5. Cardiac involvement in PSS is progressive and among the main causes of early morbidity and mortality. The main causes of death are heart failure, severe arrhythmia leading to sudden death, and coronary occlusion4. The use of 2D-STE has become important for MPS patients due to the possibility of early cardiac involvement detection and more accurate follow-up3.
The most common echocardiography findings of these analyzed patients were mitral and aortic valve thickening with different degrees of valve dysfunction. Other studies reported this characteristic in all MPS VI patients except in cases with slower progression6 and almost half of MPS IV patients4.
LV involvement was observed in patient 1, who presented signs of grade II diastolic dysfunction, and patient 2, who presented slightly increased myocardial thickness, which may be related to increased ventricular mass and/or decreased compliance due to intra- and intercellular storage. There are reports of hypertrophy regression after about 1 year of ERT (if started promptly).
The patients analyzed in this study showed no significant LV GLS changes, which primarily reflects subendocardial fiber strain7 with normal overall values for their age groups3,7. However, some studies reported circumferential and radial GLS changes in MPS patients involving the middle and subepicardial layer fibers, respectively7. Reports on Fabry disease, another multisystemic storage disorder, demonstrated myocardial strain changes in the three directions evaluated using 2D-STE, i.e., longitudinal, circumferential, and radial7. This report also showed regional changes in a heterogeneous pattern that occurred more frequently in the anterior and inferolateral basal wall segments. Although this case series included a small number of patients that precludes any higher statistical inferences in the analysis of rare diseases, it provides important data for future research.
Although the use of 2D-STE in clinical practice is not universal, several studies have established its accuracy and reliability. One aspect that interferes with its potential routine use is the possibility of GLS variability, and, although it presented good intra- and interobserver reproducibility and a small learning curve, it involves factors that may limit the accuracy of our findings, such as inter-device variability, which can reach ±5%, and image quality8.
Finally, 2D-STE is a useful and important tool in the early detection of myocardial diseases, particularly in patients with storage diseases who can benefit from an early diagnosis and the introduction of specific treatment in addition to the use of cardioprotective therapeutic interventions. However, further studies on the prognostic and progressive control aspects of the use of 2D-STE are necessary.