ABC HF Phenomenology, Humanities and Sciences - Fenomenologia, Humanidades e Ciências ABC Heart Fail Cardiomyop 0000-0000 Instituto de Treinamento e Pesquisa em Gestalt-terapia de Goiânia (ITGT); Associação Brasileira de Psicologia Fenomenológica (Abrapfe) abchf.20210022 10.36660/abchf.20210022 Viewpoint Cardiac Scintigraphy with Bone Markers in Clinical Practice: When to Solicit the Exam? How to Interpret the Results? 0000-0001-6553-8387 Simões Marcus Vinicius Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Universidade de São Paulo Ribeirão Preto SP Brazil Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP – Brazil Mailing Address: Marcus Vinicius Simões • Av. Bandeirantes 3.900 - Campus da USP - Bairro Monte Alegre, Postal Code: 14049-900. E-mail: msimoes@fmrp.usp.br

Author contributions

Conception and design of the research: Simões MV. Acquisition of data: Simões MV. Analysis and interpretation of the data: Simões MV. Statistical analysis: Simões MV. Obtaining financing: Simões MV. Writing of the manuscript: Simões MV. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Simões MV. Supervision / as the major investigador: Simões MV.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 10 12 2021 Oct-Dec 2021 1 2 127 129 12 09 2021 24 09 2021 24 09 2021 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Amyloidosis Scintigraphy Diagnostic Methods

One of the greatest and most recent advances in clinical management of cardiac amyloidosis (CA), which has completely reshaped clinical practice, took place in the field of diagnosis, based on the possibility of using molecular scintigraphy images for non-invasive detection of amyloid deposits in the myocardium, making endomyocardial biopsy unnecessary to conclude diagnosis.1

There are some fundamental aspects that clinicians need to know in order to apply this powerful tool in their practice, choosing wisely the best time to request it and how to interpret the results.

Preliminarily, it is important for us to review the main studies that have offered signposts for the application of scintigraphy with bone markers for diagnosis of CA.

In one of the first studies to demonstrate this application, Wizenberg et al. evaluated 10 consecutive patients with biopsy-confirmed CA, having observed that all patients exhibited intense and diffuse anomalous myocardial uptake on cardiac scintigraphy with 99mTc-pyrophosphate.2 However, later studies showed variable yield of these images in patients with different forms of CA, underscoring CA associated with immunoglobulin light chains (AL-CA), in addition to transthyretin-associated CA (ATTR-CA). The mechanisms by which bone radiotracers are accumulated in tissue deposits of amyloid protein probably involve the presence of microcalcifications in these protein aggregates, as these radiotracers are highly avid for calcium deposits. It is this aspect that also makes it possible for us to detect accumulation of these radiotracers in the hearts of patients with ischemic heart disease with recent acute myocardial infarction, and this was, historically, the first clinical application of this type of image.

The progress of knowledge with respect to the clinical applicability of cardiac scintigraphy images with bone radiotracers for diagnosis of CA occurred with the seminal study by Enrica Perugini et al., who investigated 10 patients with ATTR-CA and 15 patients with AL-CA, in addition to 10 control patients who were not affected by CA.3 In this study, by means of visual analysis of planar chest images, complemented by analysis of SPECT images, all patients with ATTR-CA exhibited intense anomalous radiotracer uptake in the myocardium at a comparative intensity equivalent to (grade 2) or higher than (grade 3) that seen in the costal arches. In contrast, all patients with AL-CA and all controls exhibited absence of cardiac uptake (grade 0). Thus, visual analysis of Perugini cardiac uptake grade was shown to be useful for differentiating between the main forms of CA (ATTR and AL), suggesting that positive myocardial uptake could indicate the presence of ATTR-CA.

Nevertheless, it was later identified that a significant proportion, approximately 20%, of patients with AL-CA could also exhibit grade 2 or 3 of cardiac uptake of bone markers, making it essential to rule out the presence of immunoglobulin light chains in order to confirm diagnosis of ATTR-CA in patients with positive cardiac scintigraphy using bone markers.4

In another fundamental study, Gillmore et al. tested the diagnostic application of scintigraphy with bone markers, compared to the result of endomyocardial biopsy, in an expressive sample of 374 patients, seeking to identify those with ATTR-CA.5 The general results showed a high sensitivity for scintigraphy, above 99%, but a reduced specificity of 86%, for diagnosis of ATTR-CA. The false positives observed in this study were almost entirely due to the presence of uptake in patients with AL-CA. Thus, analysis of the results based on the double criteria (scintigraphy with grade 2 or 3 uptake, in addition to the absence of light chains), obtained 100% specificity and predictive value, thus defining the non-invasive criteria for diagnosis of ATTR-CA, which have gone on to become a standard of conduct worldwide ( Figure 1 ).5 Sensitivity for diagnosing ATTR-CA, according to these criteria, was 70%.5

– <italic>Illustrative images of a 73-year-old male patient with symptoms of heart failure with preserved ejection fraction, showing changes compatible with ATTR-CA, after laboratory tests showing absence of immunoglobulin light chains: (A) structural alterations on echocardiogram and increased left ventricular wall thickness (interventricular septum = 14 mm); (B) images of global longitudinal strain on a polar map showing the sign of apical sparing; (C) planar 99mTc-pyrophosphate cardiac scintigraphy images, showing intense radiotracer uptake over the heart (Perugini grade 3, greater than that of the costal arches), which were confirmed in the myocardial walls of the left and right ventricles on SPECT images. (D) Genetic analysis was negative for transthyretin gene mutations, characterizing diagnosis of wild type ATTR-CA.</italic>

When to solicit cardiac scintigraphy with bone markers?

In view of the aspects mentioned above, it is important for investigation of the specific form of ATTR-CA, using bone marker scintigraphy, to begin after 2 key preliminary steps: 1. establishing high clinical suspicion of the presence of CA and 2. ruling out the presence of immunoglobulin light chains, which would lead us to diagnosis of AL-CA.

It is fundamental to establish high clinical suspicion, given that negative scintigraphy does not rule out the presence of CA in its various forms, particularly the AL form. In other words, in a significant percentage of cases with high clinical suspicion and negative scintigraphy, investigation should continue with tissue biopsy, including endomyocardial biopsy, in order to conclude diagnosis. It is clear that endomyocardial biopsy should only be performed in cases of high clinical suspicion, as it is an invasive method with risks that, although low, are inherent to the procedure.

On the other hand, it is fundamental to rule out the presence of light chains previously, so that a positive scintigraphy result is not taken as evidence of ATTR-CA. This misdiagnosis could delay or exclude patients with AL-CA from chemotherapy/bone marrow transplantation, which could save the patient’s life. On the other hand, it is worth remembering that AL-CA has very poor prognosis, with a median survival of 6 to 8 months in cases with heart failure and late diagnosis, which highlights the urgent need to rule out this diagnosis during the initial moments of investigation of suspected cases of CA.

The hypothesis that scintigraphy with bone markers could be used as a screening tool in elderly men with heart failure with preserved ejection fraction who exhibit the warning signs for CA has been tested in several clinical studies, but the value of this strategy has yet to be defined.6

 How to interpret the results?

When interpreting cardiac scintigraphy images with bone markers in patients with suspected ATTR-CA, it is important that we keep 2 essential aspects in mind:

Positive images for ATTR-CA should have triple confirmation: 1. Perugini grade 2 or 3 cardiac uptake, 2. heart to contralateral ratio > 1.5 on imaging 1 hour after radiotracer injection, and 3. confirmation of radiopharmaceutical concentration in the ventricular myocardium in the SPECT images, as illustrated in Figure 1 .

There are common conditions in clinical practice that lead to false positive cases for ATTR-CA, including acute myocardial infarction, AL-CA, and uptake restricted to the blood pool in planar images, which can be misinterpreted as a positive exam.

The most frequent cause of diagnostic error, with “false positive” scintigraphy exam for ATTR-CA, is AL-CA. In fact, these cases are “scintigraphically positive,” but they should be interpreted in light of the knowledge that 20% to 30% of patients with AL-CA may have grade 2 or 3 positive scintigraphy. In this manner, preliminary exclusion of the presence of light chains is fundamental in order to avoid this “false positive.”

Another false positive, which results from the interpretation of planar scintigraphy images, without confirmation from SPECT images, is increased uptake in the cardiac area in planar images associated with radioactivity present in the blood pool, not located in the myocardium.1 If we consider that the application of this imaging method for this purpose is still recent in Brazil, a careful review of positive tests performed by the nuclear physician together with the requesting clinician is desirable, in order to safely rule out this type of false positive test, not losing sight of the fundamental importance of these exam results to non-invasive diagnosis of ATTR-CA.

It is worth remembering here that ischemic heart disease, corresponding to cases with more severe myocardial ischemia, acute myocardial infarction, or recurrent ischemia at rest, may exhibit significant accumulation of the bone radiotracer. It is, therefore, essential to rule out severe coronary artery disease in patients with risk factors, ischemic changes on electrocardiogram, or angina pectoris, as an essential initial diagnostic step in these cases.

Finally, it is necessary to remember that there are false negatives of bone marker scintigraphy in patients with confirmed ATTR-CA. This can occur in patients with hereditary ATTR with mutations that are known not to capture bone markers, such as early-onset V50M and P64L. Accordingly, cases with high clinical suspicion of CA in which the presence of light chains has been ruled out and which exhibit negative bone marker scintigraphy, may proceed to endomyocardial biopsy to confirm/reject diagnosis of the disease.

 References 1. Hanna M, Ruberg FL, Maurer MS, Dispenzieri A, Dorbala S, Falk RH, et al. Cardiac Scintigraphy with Technetium-99m-Labeled Bone-Seeking Tracers for Suspected Amyloidosis: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2020;75(22):2851-62. doi: 10.1016/j.jacc.2020.04.022. Hanna M Ruberg FL Maurer MS Dispenzieri A Dorbala S Falk RH et al Cardiac Scintigraphy with Technetium-99m-Labeled Bone-Seeking Tracers for Suspected Amyloidosis: JACC Review Topic of the Week J Am Coll Cardiol 2020 75 22 2851 2862 10.1016/j.jacc.2020.04.022. 2. Wizenberg TA, Muz J, Sohn YH, Samlowski W, Weissler AM. Value of Positive Myocardial Technetium-99m-Pyrophosphate Scintigraphy in the Noninvasive Diagnosis of Cardiac Amyloidosis. Am Heart J. 1982;103(4):468-73. doi: 10.1016/0002-8703(82)90331-3. Wizenberg TA Muz J Sohn YH Samlowski W Weissler AM Value of Positive Myocardial Technetium-99m-Pyrophosphate Scintigraphy in the Noninvasive Diagnosis of Cardiac Amyloidosis Am Heart J 1982 103 4 468 473 10.1016/0002-8703(82)90331-3. 3. Perugini E, Guidalotti PL, Salvi F, Cooke RM, Pettinato C, Riva L, et al. Noninvasive Etiologic Diagnosis of Cardiac Amyloidosis Using 99mTc-3,3-Diphosphono-1,2-Propanodicarboxylic Acid Scintigraphy. J Am Coll Cardiol. 2005;46(6):1076-84. doi: 10.1016/j.jacc.2005.05.073. Perugini E Guidalotti PL Salvi F Cooke RM Pettinato C Riva L et al Noninvasive Etiologic Diagnosis of Cardiac Amyloidosis Using 99mTc-3,3-Diphosphono-1,2-Propanodicarboxylic Acid Scintigraphy J Am Coll Cardiol 2005 46 6 1076 1084 10.1016/j.jacc.2005.05.073. 4. Quarta CC, Zheng J, Hutt D, Grigore SF, Manwani R, Sachchithanantham S, et al. 99mTc-DPD Scintigraphy in Immunoglobulin Light Chain (AL) Cardiac Amyloidosis. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2021:jeab095. doi: 10.1093/ehjci/jeab095. Quarta CC Zheng J Hutt D Grigore SF Manwani R Sachchithanantham S et al 99mTc-DPD Scintigraphy in Immunoglobulin Light Chain (AL) Cardiac Amyloidosis Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2021 jeab095 10.1093/ehjci/jeab095. 5. Gillmore JD, Maurer MS, Falk RH, Merlini G, Damy T, Dispenzieri A, et al. Nonbiopsy Diagnosis of Cardiac Transthyretin Amyloidosis. Circulation. 2016;133(24):2404-12. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.021612. Gillmore JD Maurer MS Falk RH Merlini G Damy T Dispenzieri A et al Nonbiopsy Diagnosis of Cardiac Transthyretin Amyloidosis Circulation 2016 133 24 2404 2412 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.021612. 6. González-López E, Gallego-Delgado M, Guzzo-Merello G, Haro-Del Moral FJ, Cobo-Marcos M, Robles C, et al. Wild-Type Transthyretin Amyloidosis as a Cause of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. Eur Heart J. 2015;36(38):2585-94. doi: 10.1093/eurheartj/ehv338. González-López E Gallego-Delgado M Guzzo-Merello G Haro-Del Moral FJ Cobo-Marcos M Robles C et al Wild-Type Transthyretin Amyloidosis as a Cause of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Eur Heart J 2015 36 38 2585 2594 10.1093/eurheartj/ehv338.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

 Ponto de Vista Cintilografia Cardíaca com Marcadores Ósseos para o Clínico: Quando Solicitar? Como Interpretar o Resultado? 0000-0001-6553-8387 Simões Marcus Vinicius Brasil Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP – Brasil Correspondência: Marcus Vinicius Simões • Av. Bandeirantes 3.900 - Campus da USP - Bairro Monte Alegre, CEP: 14049-900. E-mail: msimoes@fmrp.usp.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Simões MV. Obtenção de dados: Simões MV. Análise e interpretação dos dados: Simões MV. Análise estatística: Simões MV. Obtenção de financiamento: Simões MV. Redação do manuscrito: Simões MV. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Simões MV. Supervisão / como investigador principal: Simões MV.

Potencial Conflito de Interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Amiloidose Cintilografia Método Diagnóstico

Um dos maiores e mais recentes avanços no manejo clínico da amiloidose cardíaca (AC), que reformulou visceralmente a prática clínica, ocorreu no campo do diagnóstico, a partir da possibilidade de usarmos imagens moleculares cintilográficas para detecção não invasiva dos depósitos amiloides no miocárdio, prescindindo da biópsia endomiocárdica para conclusão do diagnóstico.1

Existem alguns aspectos fundamentais que o clínico precisa conhecer para que possa empregar essa poderosa ferramenta na sua prática, escolhendo sabiamente o melhor momento para solicitar e como interpretar seus resultados.

Preliminarmente, é importante que revisemos os principais estudos que trouxeram os balizamentos para o emprego da cintilografia com marcadores ósseos para o diagnóstico da AC.

Em um dos primeiros estudos demonstrando essa aplicação, Wizenberg et al. avaliaram 10 pacientes consecutivos com AC confirmada por biópsia, tendo observado que todos os pacientes exibiram captação miocárdica anômala intensa e difusa na cintilografia cardíaca com99mTc-pirofosfato.2 Contudo, estudos posteriores mostraram rendimento variável destas imagens em pacientes com diferentes formas de AC, destacando-se a AC associada às cadeias leves de imunoglobulinas (AC-AL), além da AC associada à transtirretina (AC-ATTR). Os mecanismos pelos quais os radiotraçadores ósseos são acumulados nos depósitos tissulares da proteína amiloide envolve, provavelmente, a presença de microcalcificações nesses agregados proteicos, lembrando que esses radiotraçadores tem grande avidez por depósitos de cálcio. Esse aspecto é que faz com que possamos também detectar acúmulo desses radiotraçadores em corações de pacientes com cardiopatia isquêmica, com infarto agudo do miocárdio recente, tendo sido esta, historicamente, a primeira aplicação clínica deste tipo de imagem.

A evolução dos conhecimentos a respeito da aplicabilidade clínica das imagens cintilográficas cardíacas com radiotraçadores ósseos para diagnóstico da AC ocorreu com o estudo seminal de Enrica Perugini et al. que investigou 10 pacientes com AC-ATTR e 15 pacientes com AC-AL, além de 10 controles não afetados por AC.3 Neste estudo, mediante análise visual das imagens planas do tórax, complementadas pela análise de imagens tomográficas em SPECT, todos os pacientes com AC-ATTR exibiram captação anômala intensa do radiotraçador no miocárdio em intensidade comparativa equivalente (grau 2) ou superior (grau 3) àquela vista nos arcos costais. Em contrapartida, todos os pacientes com AC-AL e todos os controles, exibiram ausência de captação cardíaca (grau 0). Dessa forma, a análise visual de graus de captação cardíaca de Perugini mostrou-se útil para a diferenciação entre as principais formas de AC, ATTR e AL, sugerindo que a captação miocárdica positiva poderia indicar a presença de AC-ATTR.

Contudo, posteriormente, identificou-se que significativa proporção, cerca de 20%, dos pacientes com AC-AL também poderiam exibir graus 2 ou 3 de captação cardíaca de marcadores ósseos, sendo fundamental a exclusão da presença de cadeias leves de imunoglobulina para uma confirmação diagnóstica de AC-ATTR nos pacientes com cintilografia cardíaca positiva com marcadores ósseos.4

Em outro estudo fundamental, Gillmore et al. testaram o emprego diagnóstico da cintilografia com marcadores ósseos comparado ao resultado da biópsia endomiocárdica em número expressivo de 374 pacientes, procurando-se a identificação dos portadores de AC-ATTR.5 Os resultados gerais mostraram uma alta sensibilidade da cintilografia, acima de 99%, mas uma reduzida especificidade de 86%, para diagnóstico da AC-ATTR. Os falsos positivos observados neste estudo deveram-se. em sua quase totalidade, à presença de captação em pacientes portadores de AC-AL. Dessa forma, a análise dos resultados baseada no critério duplo (cintilografia com captação grau 2 ou 3, somada à ausência de cadeias leves), obteve especificidade e valor preditivo de 100%, definindo os critérios não invasivos para o diagnóstico da AC-ATTR que passou a ser um padrão de conduta ao redor do mundo ( Figura 1 ).5 A sensibilidade para diagnóstico de AC-ATTR, de acordo com esses critérios, foi de 70%.5

– <italic>Imagens ilustrativas de um paciente de 73, masculino, com sintomas de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, exibindo alterações compatíveis com AC-ATTR, após exames laboratoriais mostrando ausência de cadeias leves de imunoglobulinas: (A) alterações estruturais ao ecocardiograma e aumento da espessura das paredes do ventrículo esquerdo (septo interventricular = 14 mm); (B) imagens do strain longitudinal global em mapa polar mostrando o sinal de apical sparing; (C) imagens planares de cintilografia cardíaca com<sup>99m</sup>Tc-pirofosfato, mostrando intensa captação do radiotraçador sobre o coração (grau 3 de Perugini, maior que a dos arcos costais), que foram confirmadas nas paredes miocárdicas do ventrículo esquerdo e ventrículo direito nas imagens de SPECT. (D) Análise genética foi negativa para mutações dos genes da transtirretina, caracterizando o diagnóstico de AC-ATTR wild type.</italic>

Quando solicitar a cintilografia cardíaca com marcadores ósseos?

Frente aos aspectos comentados acima, é importante que a investigação da forma específica da AC-ATTR usando a cintilografia com marcador ósseo seja iniciada após 2 passos preliminares fundamentais: 1. estabelecendo-se alta suspeita clínica da presença de AC e 2. Após a exclusão da presença de cadeias leves de imunoglobulinas, que nos direcionaria para o diagnóstico da AC-AL.

O estabelecimento da alta suspeita clínica é fundamental, já que uma cintilografia negativa não afasta a presença de AC nas suas diversas formas, particularmente a forma AL. Ou seja, em um percentual significativo dos casos com alta suspeita clínica e com cintilografia negativa deve-se seguir a investigação com realização de biópsia de tecidos, incluindo a biópsia endomiocárdica, para concluir o diagnóstico. Fica claro que a biópsia endomiocárdica deve ser realizada apenas nos casos de alta suspeita clínica, por se tratar de método invasivo com riscos, ainda que baixos, inerentes ao procedimento.

Por outro lado, a prévia exclusão da presença de cadeias leves é fundamental para que não se tome um resultado positivo da cintilografia como evidência da presença de AC-ATTR. Esse erro diagnóstico pode retardar ou excluir os pacientes com AC-AL do tratamento quimioterápico/transplante de medula óssea, que podem salvar a vida do paciente. Por outro lado, vale lembrar que a AC-AL tem prognóstico muito ruim, com sobrevida mediana de 6-8 meses nos casos exibindo insuficiência cardíaca e diagnosticados tardiamente, o que salienta a necessidade de excluir com a urgência adequada esse diagnóstico nos primeiros momentos da investigação dos casos suspeitos de AC.

A hipótese de que a cintilografia com marcadores ósseos possa ser usada como ferramenta de screening em homens idosos com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada exibindo sinais de alerta para AC tem sido testada em vários estudos clínicos, mas o valor desta estratégia ainda está por ser definido.6

 Como interpretar os resultados?

Ao interpretarmos as imagens da cintilografia cardíaca com marcadores ósseos em pacientes suspeitos de AC-ATTR, é importante que tenhamos em mente 2 aspectos primordiais:

Imagens positivas para AC-ATTR devem ter tripla confirmação: 1. captação cardíaca grau 2 ou 3 de Perugini, 2. relação coração/contralateral > 1,5 nas imagens de 1 hora após injeção do radiotraçador e 3. confirmação da concentração do radiofármaco no miocárdio ventricular nas imagens de SPECT, como ilustrado na Figura 1 .

Há condições frequentes na prática clínica que são causas de casos falsos positivos para AC-ATTR, incluindo aqui o infarto miocárdico agudo, a AC-AL e a captação restrita ao pool sanguíneo nas imagens planas, que pode ser erroneamente interpretada como exame positivo.

A causa mais frequente de erro diagnóstico, com exame cintilográfico “falso positivo” para AC-ATTR é a AC-AL. Na verdade, esses casos são “cintilograficamente positivos”, mas que devem ser interpretados à luz do conhecimento de que 20% a 30% dos pacientes com AC-AL podem ter cintilografia positiva grau 2-3. Dessa forma, a exclusão preliminar da presença de cadeias leves é fundamental para se evitar esse “falso positivo”.

Outro falso positivo, que decorre da interpretação das imagens cintilográficas planas sem a confirmação com imagens de SPECT, é a captação aumentada em área cardíaca nas imagens planas associada à radioatividade presente no compartimento (“pool”) sanguíneo e não localizada no miocárdio.1 Se considerarmos que a aplicação desse método de imagem para esta finalidade ainda é recente no nosso meio, uma revisão cuidadosa dos exames positivos realizada pelo médico nuclear em conjunto com o clínico solicitante é desejável para que se possa afastar com segurança esse tipo de exames falso positivos, tendo em vista a importância fundamental do resultado deste exame para o diagnóstico não invasivo da AC-ATTR.

Vale lembrar aqui que a cardiopatia isquêmica, correspondendo a casos com isquemia miocárdica mais grave, infarto miocárdico agudo ou isquemia em repouso recorrente, pode exibir acúmulo significativo do radiotraçador ósseo. Dessa forma, é fundamental a exclusão de doença arterial coronária grave nos pacientes com fatores de risco, alterações isquêmicas no eletrocardiograma ou exibindo angina pectoris, como etapa diagnóstica inicial e essencial nesses casos.

Por fim, é necessário lembrarmos que existem falsos negativos da cintilografia com marcador ósseo em pacientes com AC-ATTR confirmada. Isso pode ocorrer em pacientes com ATTR hereditária com mutações que sabidamente não captam marcadores ósseos, como a V50M de início precoce e a P64L. Dessa forma, casos com alta suspeita clínica de AC em que se descartou a presença de cadeias leves e que exibam cintilografia com marcador ósseo negativa, podem seguir para biópsia endomiocárdica para confirmar/afastar o diagnóstico da doença.

Aprovação Ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.