ABC HF Phenomenology, Humanities and Sciences - Fenomenologia, Humanidades e Ciências ABC Heart Fail Cardiomyop 0000-0000 Instituto de Treinamento e Pesquisa em Gestalt-terapia de Goiânia (ITGT); Associação Brasileira de Psicologia Fenomenológica (Abrapfe) abchf.20210020 10.36660/abchf.20210020 Viewpoint What is the Importance of Clinical Clues, and How can we Avoid Mistakes in Following Them? 0000-0001-7210-6486 Rassi Salvador 0000-0002-9131-0439 Rassi Daniela do Carmo 0000-0003-3778-7153 Freitas Aguinaldo Figueiredo Junior Faculdade de Medicina UFG Goiânia GO Brazil Faculdade de Medicina da UFG, Goiânia, GO – Brazil Mailing Address: Salvador Rassi • Rua T-36, 3229. Postal Code 74223-044, Setor Bueno, Goiânia, GO - Brazil. E-mail: srassi@cardiol.br

Author contributions

Conception and design of the research: Rassi S, Rassi DC, Freitas AF. Acquisition of data: Rassi S, Rassi DC, Freitas AF. Analysis and interpretation of the data: Rassi S, Rassi DC, Freitas AF. Statistical analysis:Rassi S. Writing of the manuscript:Rassi S, Rassi DC, Freitas AF. Critical revision of the manuscript for intellectual content:Rassi S.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 10 12 2021 Oct-Dec 2021 1 2 124 126 09 09 2021 24 09 2021 24 09 2021 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Heart Failure Amyloidosis Restrictive Cardiomyopathy

Approximately half of patients with heart failure (HF) have preserved ejection fraction (EF),1 and approximately half of these patients have increased left ventricular (LV) wall thickness2 . This increase in LV wall thickness is usually attributed to left ventricular hypertrophy induced by arterial hypertension (AH). However, cardiac amyloid fibril infiltration also increases ventricular wall thickness, and it can lead to a clinical syndrome of HF with preserved EF (HFpEF).3

Light chain amyloidosis (AL) cardiomyopathy occurs in patients with AL or primary amyloidosis, which is a hematologic disease with specific hematologic treatment. Both hereditary transthyretin (hATTR) and wild-type (ATTRwt) amyloidosis can cause transthyretin amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM).3

The identification of ATTR-CM, among the broad spectrum of the population with HFpEF, is particularly important, because there is currently a specific, effective treatment for these clinical forms of HFpEF.4 These findings and clinical observations are extremely important, and they alert us that we are possibly facing a patient with cardiac amyloidosis.

What is the prevalence of ATTR-CM in the population with HFpEF with a thickened ventricular wall?

In a recently published prospective cohort study5 involving 1235 consecutive patients with validated diagnosis of HF and increased risk of ATTR-CM due to age, HFpEF, and increased LV thickness, the prevalence by clinical recognition was only 1.3%, but it was approximately six times higher (6.3%) in the sample of 286 patients who had signed informed consent for additional tests for systematic screening of ATTR-CM. This evaluation consisted of technetium 99m pyrophosphate scintigraphy and appropriate laboratory exams for ruling out AL amyloidosis.

Several clinical parameters help us consider amyloidosis; Table 1 systematizes the usual clinical clues.6

– Clues related to history and physical examination
HFpEF, especially in elderly men (> 65 years)
Intolerance to ACEI/ARB/ARNI/BB
Bilateral carpal tunnel syndrome
Biceps tendon rupture
Peripheral polyneuropathy and/or autonomic dysfunction
Periorbital ecchymosis
Macroglossia

ACEI: angiotensin converting enzyme inhibitors; ARB: angiotensin receptor blocker; ARNI: angiotensin receptor-neprilysin inhibitor; BB: betablockers; HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction.

The prevalence is usually higher in men (80%), and it increases with age. History of carpal tunnel syndrome (37%) and spinal stenosis (31%) are common.5 These extra-cardiac alterations may precede the development of cardiac amyloidosis by many years. The recognition of these signs as part of the clinical picture of amyloidosis is essential, and it may lead to earlier diagnosis and prevent the progression of heart disease through the implementation of specific treatment.

In cases where peripheral neuropathy affects the most distal segments of the limbs, especially the lower limbs, and progresses to involve the proximal and upper limbs, this is a clinical clue that should lead us to consider amyloidosis.6

Eelectrocardiogram is usually the first exam that is requested for evaluation of a possible heart disease. In AL cardiac amyloidosis, low voltage of the QRS complex calls our attention, especially if we have already conducted an echocardiogram showing significant left ventricular hypertrophy. In the ATTR form, this finding is less common, occurring in approximately 30% of cases. Therefore, this discrepancy between the magnitude of hypertrophy on the echocardiogram and the QRS amplitude on the electrocardiogram is a clinical clue that should be emphasized in considering diagnosis of cardiac amyloidosis. The rhythm of atrial fibrillation is frequent, due to the large atrial volumes caused by the elevated LV end-diastolic pressure (restrictive cardiomyopathy).7

Echocardiography is one of the most important tests to raise suspicion of cardiac amyloidosis. We should consider the hypothesis of amyloidosis when we find LV wall thickening (greater than 12 mm) in the absence of AH, in elderly patients (> 65 years), and in patients with biatrial enlargement that is disproportionate to the size of the ventricles. Also noteworthy is the thickening of the atrioventricular valves and the interatrial septum, as well as increased echogenicity of the myocardium with a granular appearance, which are alterations that are due to the deposition of amyloid filaments in these structures7 ( Table 2 and Figure 1 ).

– Clues related to routine imaging exams
Concentric thickening of the LV walls with reduced QRS amplitude
Echocardiogram showing hypertrophy of the septum and LVPW, biventricular hypertrophy, valve thickening, pericardial effusion, or interatrial septal thickening; myocardial hyperrefringence
Reduced longitudinal strain that spares the apical region (apical sparing)
Restrictive pattern of LV filling with thickening of the RV walls
Delayed enhancement on CMR with diffuse subendocardial or transmural pattern or increased extracellular volume

CMR: cardiac magnetic resonance; LV: left ventricle; LVPW: left ventricular posterior wall; QRS: QRS complex on electrocardiogram; RV: right ventricle.

– <italic>Illustrative image shows electrocardiogram (A) with low QRS voltage. Transthoracic echocardiogram demonstrates, through the parasternal long axis (B) and apical 4-chamber (C) views, increased myocardial thickness with a shiny, granular appearance, thickening of the atrioventricular valve cusps, and significant dilation of both atria. In the parametric representation of longitudinal systolic strain (D), it is possible to observe reduced global longitudinal strain with a characteristic apical sparing pattern (images from the authors’ personal archives).</italic>

– Combined clues
HF with non-dilated LV and septum > 12 mm, in patients without AH
Clinical presentation of late-onset HCM (> 60 years)
AoS with thickening of the RV walls, especially in paradoxical cases with low flow and low gradient

AH: arterial hypertension; AoS: aortic stenosis; HCM: hypertrophic cardiomyopathy; HF: heart failure; LV: left ventricle; RV: right ventricle.

It is in these “combined clues” that our greatest likelihood of diagnosing cardiac amyloidosis lies. When we are faced with an elderly patient, with clinical picture of HF, non-dilated LV, preserved EF, and thickened LV walls, without AH, this hypothesis is imposed. Another interesting clue that needs to be taken into account is when the patient presents with a diagnosis of late-onset hypertrophic cardiomyopathy, after 60 years of age. This is unusual, and it should lead us to remember cardiac amyloidosis.7

Another clinical situation is that of a patient with aortic stenosis, with thickening of the right ventricular walls, particularly in paradoxical cases with low flow and low gradient.

Therefore, when faced with diagnosis of HFpEF, with symptoms of dysfunction in another organ (peripheral sensorimotor neuropathy, gastrointestinal and central nervous system manifestations, carpal tunnel syndrome, and autonomic neuropathy, mainly) in a patient over 65 years of age, who is also unresponsive to the usual treatment for HF, we must consider the possibility of cardiac amyloidosis.8

The implementation of this systematic evaluation can increase the diagnosis of ATTR-CM and make appropriate treatment possible for this HFpEF phenotype.

References 1. Redfield MM. Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2017;376(9):897. doi: 10.1056/NEJMc1615918. Redfield MM Heart Failure with Preserved Ejection Fraction N Engl J Med 2017 376 9 897 10.1056/NEJMc1615918. 2. Mohammed SF, Borlaug BA, Roger VL, Mirzoyev SA, Rodeheffer RJ, Chirinos JA, et al. Comorbidity and Ventricular and Vascular Structure and Function in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: A Community-Based Study. Circ Heart Fail. 2012;5(6):710-9. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.112.968594. Mohammed SF Borlaug BA Roger VL Mirzoyev SA Rodeheffer RJ Chirinos JA et al Comorbidity and Ventricular and Vascular Structure and Function in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: A Community-Based Study Circ Heart Fail 2012 5 6 710 719 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.112.968594. 3. Ruberg FL, Grogan M, Hanna M, Kelly JW, Maurer MS. Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2019;73(22):2872-91. doi: 10.1016/j.jacc.2019.04.003. Ruberg FL Grogan M Hanna M Kelly JW Maurer MS Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: JACC State-of-the-Art Review J Am Coll Cardiol 2019 73 22 2872 2891 10.1016/j.jacc.2019.04.003. 4. Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, Elliott PM, Merlini G, Waddington-Cruz M, et al. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018;379(11):1007-16. doi: 10.1056/NEJMoa1805689. Maurer MS Schwartz JH Gundapaneni B Elliott PM Merlini G Waddington-Cruz M et al Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy N Engl J Med 2018 379 11 1007 1016 10.1056/NEJMoa1805689. 5. AbouEzzeddine OF, Davies DR, Scott CG, Fayyaz AU, Askew JW, McKie PM, et al. Prevalence of Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. JAMA Cardiol. 2021:e213070. doi: 10.1001/jamacardio.2021.3070. AbouEzzeddine OF Davies DR Scott CG Fayyaz AU Askew JW McKie PM et al Prevalence of Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction JAMA Cardiol 2021 e213070 10.1001/jamacardio.2021.3070. 6. Simões MV, Fernandes F, Marcondes-Braga FG, Scheinberg P, Correia EB, Rohde LEP, et al. Posicionamento sobre Diagnóstico e Tratamento da Amiloidose Cardíaca – 2021. Arq. Bras. Cardiol. 2021;117(3):561-98. doi: 10.36660/abc.20210718. Simões MV Fernandes F Marcondes-Braga FG Scheinberg P Correia EB Rohde LEP et al Posicionamento sobre Diagnóstico e Tratamento da Amiloidose Cardíaca – 2021 Arq. Bras. Cardiol 2021 117 3 561 598 10.36660/abc.20210718. 7. Simões MV, Alves SMM, Fernandes F, Coelho Filho OR, Mangini S. Emerging Topics in Heart Failure: New Paradigms in Cardiac Amyloidosis. Arq Bras Cardiol. 2020;115(5):945-8. doi: 10.36660/abc.20201126. Simões MV Alves SMM Fernandes F Coelho OR Filho Mangini S Emerging Topics in Heart Failure: New Paradigms in Cardiac Amyloidosis Arq Bras Cardiol 2020 115 5 945 948 10.36660/abc.20201126. 8. Gertz MA. Hereditary ATTR Amyloidosis: Burden of Illness and Diagnostic Challenges. Am J Manag Care. 2017;23(7):107-12. Gertz MA Hereditary ATTR Amyloidosis: Burden of Illness and Diagnostic Challenges Am J Manag Care 2017 23 7 107 112

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

 Ponto de Vista Qual a Importância das Pistas Clínicas, como não Errar em Segui-las? 0000-0001-7210-6486 Rassi Salvador 0000-0002-9131-0439 Rassi Daniela do Carmo 0000-0003-3778-7153 Freitas Aguinaldo Figueiredo Junior Brasil Faculdade de Medicina da UFG, Goiânia, GO – Brasil Correspondência: Salvador Rassi • Rua T-36, 3229. CEP 74223-044, Setor Bueno, Goiânia, GO - Brasil. E-mail: srassi@cardiol.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Rassi S, Rassi DC, Freitas AF. Obtenção de dados:Rassi S, Rassi DC, Freitas AF. Análise e interpretação dos dados:Rassi S, Rassi DC, Freitas AF. Análise estatística:Rassi S. Redação do manuscrito:Rassi S, Rassi DC, Freitas AF. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante:Rassi S.

Potencial Conflito de Interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Insuficiência Cardíaca Amiloidose Miocardiopatia Restritiva

Aproximadamente metade dos pacientes com insuficiência cardíaca (IC) tem fração de ejeção (FE) preservada1 e também aproximadamente metade destes tem aumento na espessura das paredes do ventrículo esquerdo (VE).2 Este aumento na espessura das paredes do VE é usualmente atribuído à hipertrofia ventricular esquerda induzida pela hipertensão arterial (HA). Entretanto, a infiltração fibrilar amiloide cardíaca também aumenta a espessura das paredes ventriculares e pode levar a uma síndrome clínica de IC com FE preservada (ICFEp).3

A cardiomiopatia amiloide de cadeia leve (AL) ocorre em pacientes com amiloidose AL ou primária, que é uma doença hematológica com tratamento hematológico específico. A amiloidose hereditária por transtirretina (hATTR) e a de tipo selvagem (ATTRwt) podem causar a cardiomiopatia amiloide por transtirretina (ATTR-CM).3

A identificação da ATTR-CM, entre o amplo espectro da população com ICFEp, é particularmente importante porque há atualmente tratamento específico e efetivo para estas formas clínicas de ICFEp.4 Estes achados e observações clínicas são extremamente importantes e já nos alertam para a possibilidade de estarmos frente a um paciente com amiloidose cardíaca.

Qual é a prevalência da ATTR-CM na população com ICFEp com parede ventricular espessada?

Em uma publicação recente5 em estudo de coorte populacional prospectivo, envolvendo 1.235 pacientes consecutivos, com diagnóstico de IC validado e risco aumentado de ATTR-CM devido à idade, ICFEp e espessura de VE aumentada, a prevalência por reconhecimento clínico foi de apenas 1,3%, mas foi aproximadamente seis vezes maior (6,3%) na amostra de 286 pacientes que assinaram consentimento informado para realização de exames adicionais para avaliação sistemática para ATTR-CM. Esta avaliação consistia na realização da cintilografia com pirofosfato de tecnécio 99m e exames laboratoriais apropriados para afastar amiloidose AL.

Vários parâmetros clínicos nos auxiliam a pensar em amiloidose e a Tabela 1 sistematiza as pistas clínica usuais.6

– Pistas originadas na história e exame físico
ICFEp particularmente em homens idosos (> 65 anos)
Intolerância ao IECA/BRA/INRA/BB
Síndrome do túnel do carpo bilateral
Ruptura de tendão do bíceps
Polineuropatia periférica e/ou disfunção autonômica
Equimose periorbitária
Macroglossia

ICFEp: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; IECA: inibidores da enzima conversora da angiotensina; BRA: bloqueadores de receptor de angiotensina II; INRA: inibidor de neprilisina e receptor de angiotensina II; BB: betabloqueadores.

Usualmente a prevalência é maior em homens (80%) e aumenta com a idade. A presença de história de túnel do carpo (37%) e estenose de canal espinhal (31%) são comuns.5 Estas alterações extra cardíacas podem anteceder, em muitos anos, o desenvolvimento da amiloidose cardíaca. O reconhecimento de tais sinais como parte do quadro clínico de amiloidose é fundamental, podendo levar ao diagnóstico mais precoce e evitar a progressão da cardiopatia, pela instituição de tratamento específico.

Frente a uma neuropatia periférica que afeta os segmentos mais distais dos membros, principalmente inferiores e que evolui para acometimento proximal e também de membros superiores, esta é uma pista clínica que nos deve fazer pensar em amiloidose.6

O eletrocardiograma é usualmente o primeiro exame pedido na avaliação de uma possível cardiopatia. Na amiloidose cardíaca AL a baixa voltagem do complexo QRS nos chama atenção, principalmente se já temos um ecocardiograma realizado evidenciando importante hipertrofia ventricular esquerda. Na forma ATTR este achado é menos comum, em torno de 30% dos casos. Portanto, esta discrepância entre a magnitude da hipertrofia ao ecocardiograma e a amplitude do QRS ao eletrocardiograma é uma pista clínica a ser valorizada para se pensar no diagnóstico de amiloidose cardíaca. O ritmo de fibrilação atrial é frequente, devido aos grandes volumes atriais causado pela elevação da pressão diastólica final do VE (cardiomiopatia restritiva).7

O ecocardiograma é um dos exames mais importantes para levantar a suspeita de amiloidose cardíaca. Devemos pensar na hipótese de amiloidose quando encontramos espessamento das paredes de VE (maior que 12 mm) na ausência de HA, em idosos (> 65 anos) e com aumento biatrial desproporcional ao tamanho dos ventrículos. Chama atenção também o espessamento das valvas atrioventriculares e do septo inter atrial, bem como o aumento da ecogenicidade do miocárdio com aparência granular, alterações que se devem ao depósito de filamentos amiloides nestas estruturas7 (ver Tabela 2 e Figura 1 ).

– Pistas originadas nos exames usuais de imagem
Espessamento concêntrico das paredes do VE com amplitude do QRS reduzido
ECO com hipertrofia do septo, PPVE, hipertrofia biventricular, espessamento valvar, derrame pericárdico, espessamento septo interatrial. Hiperrefringência miocárdica
Redução do strain longitudinal que poupa a região apical (apical sparing)
Enchimento do VE de padrão restritivo com espessamento das paredes do VD
Realce tardio na RMC de padrão subendocárdico ou transmural, difuso ou aumento do volume extracelular

VE: ventrículo esquerdo; QRS: complexo QRS ao eletrocardiograma; ECO: ecocardiograma; PPVE: parede posterior do ventrículo esquerdo; VD: ventrículo direito; RMC: ressonância magnética cardíaca.

<italic> <bold>–</bold> Imagem ilustrativa mostra eletrocardiograma (A) com baixa voltagem do QRS. Ecocardiograma transtorácico demonstra através do plano paraesternal eixo longo (B) e apical 4 câmaras (C) aumento da espessura miocárdica com aspecto granuloso e brilhante, espessamento das cúspides das valvas atrioventriculares e dilatação importante de ambos os átrios. Na representação paramétrica do strain sistólico longitudinal (D) observa-se redução do strain longitudinal global com padrão característico de apical sparing (imagens do arquivo pessoal dos autores).</italic>

Nestas “pistas combinadas” ( Tabela 3 ), reside a nossa maior probabilidade de diagnosticar a amiloidose cardíaca. Quando nos deparamos com um paciente idoso, com quadro de IC, com VE não dilatado, FE preservada e paredes de VE espessadas, sem presença de HA, esta hipótese se impõe. Outra pista interessante a ser seguida é quando o paciente se apresenta com um diagnóstico de cardiomiopatia hipertrófica iniciada tardiamente, após os 60 anos. Isto não é usual e devemos lembrar de amiloidose cardíaca.7

– Pistas combinadas
IC com VE não dilatado e septo >12 mm, em paciente sem HA
Apresentação clínica de CMH iniciada tardiamente (> 60 anos)
EAo com espessamento das paredes de VD, particularmente nos casos paradoxais com baixo fluxo/baixo gradiente

IC: insuficiência cardíaca; VE: ventrículo esquerdo; HA: hipertensão arterial; CMH: cardiomiopatia hipertrófica; EAo: estenose aórtica; VD: ventrículo direito.

Outra situação clínica é a de um paciente com estenose aórtica, com espessamento das paredes do ventrículo direito, particularmente nos casos paradoxais de baixo fluxo/baixo gradiente.

Portanto, frente a um diagnóstico de ICFEp, com sintomas de disfunção em outro órgão (neuropatia sensitivo-motora periférica, manifestações gastrointestinais e do sistema nervoso central, síndrome do túnel do carpo e neuropatia autonômica, principalmente), com idade acima de 65 anos e não responsíveis ao tratamento usual para IC, temos que pensar em na possibilidade de amiloidose cardíaca.8

A implementação desta avaliação sistemática pode aumentar a realização do diagnóstico da ATTR-CM e possibilitar tratamento apropriado para este fenótipo de ICFEp.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.