As recomendações para o tratamento da ICFEp em pacientes com AC não são embasadas em dados provenientes de ensaios clínicos randomizados (ECR), mas de estudos observacionais com poucos participantes e envolvendo os fármacos mais tradicionais, como betabloqueadores, digitálicos, diuréticos, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (iECA) e bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRA). As medicações mais recentemente apresentadas como opção para o manejo da ICFEp, como os inibidores da neprilisina/receptores da angiotensina II e os inibidores da sódio-glicose transportador-2 não foram ainda estudadas no binômio ICFEp e AC. As complicações arrítmicas, tanto em termos de fibrilação atrial, quanto de bloqueios atrioventriculares também devem ser enfrentadas, pois sob o ponto de vista patológico, o paciente que se apresenta com CA, mesmo ainda sem perda da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), cursa com dificuldade de manter o débito cardíaco ou de incrementá-lo durante o exercício e as estratégias de tratamento convencional de IC que impactam na redução da frequência cardíaca, da pré e pós carga e podem gerar hipoperfusão sintomática.⁶ O tratamento próprio da amiloidose deve ser encaminhado de acordo com o diagnóstico dos dois importantes grupos fenotípicos: amiloidose AL ou ATTR ( Figura 1 ).

Figura 1

O tratamento diurético em qualquer fenótipo da IC está baseado em princípios de plausibilidade clínica, mas não em ECRs controlados por placebo por razões óbvias. Uma evidência disponível para o manejo de pacientes com ICFEp, ainda que não tenha sido desenhada para pacientes exclusivamente com CA, provém do estudo Hong Kong.⁷ Este ensaio testou o tratamento com diuréticos (de alça ou tiazídicos) isolados ou associados a iECA ou BRA nos desfechos de qualidade de vida, capacidade funcional e índices de função cardíaca numa população de 150 participantes com IC classe II a IV da New York Heart Association (NYHA) e FEVE > 45%. O estudo não foi controlado por placebo. Avaliaram os desfechos de sintomas de IC e no escore de qualidade de vida de Minnesota (−46%, p < 0,01) na comparação entre 0 e 52 semanas de seguimento. A associação com o ramipril ou irbesartana não acrescentaram benefício clínico adicional.

O efeito do diurético também pode ser verificado quando se guia o seu uso por grau de congestão circulatória com dispositivos invasivos de pressão pulmonar. O estudo CHAMPION,⁸ utilizando dispositivo de detecção de pressão implantado na artéria pulmonar testou eficácia do uso deste como guia para o uso de diuréticos. A população não era especificamente de pacientes com ICFEp e CA, mas 23% dos participantes apresentavam FEVE ≥ 40%. Os pacientes com tratamento diurético guiados pelo dispositivo tiveram taxas de internação hospitalar por IC 28% menores (RR: 0,72, intervalo de confiança 95%: 0,60 a 0,85, p = 0,0002), demonstrando não somente a utilidade potencial desse tipo de dispositivo, mas o benefício clínico de uma descongestão efetiva.

A Atualização das Diretrizes Brasileiras de Insuficiência Cardíaca 2021⁹ ratifica a terapia diurética como classe de recomendação I e nível de evidência B para os pacientes com ICFEp com evidências de congestão clínica, mas a utilização desses fármacos deve ser realizadas com cuidado devido à possibilidade de hipotensão,¹⁰ principalmente em pacientes que apresentam disfunção neurológica por polineuropatia, nos quais a dose do diurético deve ser bem ajustada para evitar síncopes.

Essa classe de fármacos é uma das mais investigadas nas populações com ICFEp. O estudo TOPCAT¹¹ alocou uma população de 3.445 pacientes com IC e FEVE ≥ 45% randomizados para espironolactona versus placebo.¹¹ Não foi alcançada a redução no desfecho principal primário composto por mortalidade cardiovascular total, morte súbita ou hospitalização por IC, mas o desfecho secundário isolado de hospitalização por IC foi reduzido em 14%. Entretanto, a espironolactona parece ter um efeito mais consistente nos mais congestos, pois uma análise post hoc , testando a população com peptídeos natriuréticos elevados, verificou uma redução de 35% no desfecho primário composto. Nos pacientes com AC não há estudos específicos e, mesmo que essa classe tenha alcançado um nível de recomendação classe IIa pelas atuais Diretrizes Brasileiras de IC,¹² deve ser utilizada com parcimônia, devido ao potencial efeito hipotensivo por hipovolemia relativa nesse grupo. Em recente posicionamento da Sociedade Brasileira de Cardiologia, os antagonistas dos receptores mineralocorticoides são recomendados para pacientes congestos com ICFEp e AC, ainda que com monitorização de eventual manifestação hipotensiva.¹³

O estudo CHARM-Preserved Trial alocou participantes com IC e classe funcional II e III e FEVE > 40%, testando candesartana versus placebo. O resultado demonstrou uma redução no número de hospitalizações por IC, sendo que a recomendação da Diretriz Brasileira de IC¹² dos BRA para casos de ICFEp é de classe de recomendação IIb e com nível de evidência B, no entanto, sem considerar casos de amiloidose. Em relação aos iECA, a rigor, não há estudo tipo ECR que tenha demonstrado benefício de placebo em pacientes com ICFEp e as diretrizes não contemplam recomendações sobre essa classe de medicamento para esse grupo de pacientes.¹⁴ Em recente documento de posicionamento da European Society of Cardiology¹⁵ sobre AC, recomenda-se evitar os BRAs e iECA devido ao potencial hipotensivo nos casos de IC em geral. No entanto, essa recomendação deve ser vista com cautela, já que muitos pacientes com ICFEp e amiloidose podem se apresentar hipertensos.

A melhor evidência sobre a utilidade deste fármaco em ICFEp provém do estudo PARAGON-HF Trial¹⁶ que incluiu 4.796 participantes com FEVE ≥ 45%, peptídeos natriuréticos elevados e classe funcional II a IV da NYHA. Os resultados demonstraram que não houve benefício em termos de mortalidade cardiovascular e ou hospitalização por IC. No entanto, numa análise pré-especificada, foi observada a redução desse desfecho combinado nos participantes do sexo feminino e naqueles de ambos os sexos que apresentavam FEVE < 57%. Esses resultados sugerem que o sacubitril-valsartana poderia ser uma alternativa para populações com ICFEp de difícil controle dos sintomas e com FEVE abaixo de 57%. O uso desse fármaco não foi testado no contexto da AC e muito cuidado deve ser tomado no potencial de redução da pré e pós carga ao ventrículo esquerdo e eventual efeito hipotensivo. Atualmente esse medicamento está recomendado somente para pacientes com IC com FEVE levemente reduzida na Atualização das Diretrizes Brasileiras de IC 2021.⁹

O ECR SOLOIST-WHF Trial recrutou uma população de pacientes com diabetes tipo 2 e com internação recente por IC e testou a sotagliflozina versus placebo, verificando uma redução significativa do desfecho de morte cardiovascular e hospitalização por piora da IC tanto em pacientes com FEVE reduzida, quanto em preservada (RR = 0,67, intervalo de confiança 95%, 0,52 a 0,85, p < 0,001). O ECR controlado por placebo EMPEROR Preserved¹⁷ alocou 5.988 participantes com sinais e sintomas de IC, com padrão de insuficiência cardíaca com fração de ejeção levemente reduzida e ICFEp (FEVE > 40%) e elevado nível sérico de peptídeos natriuréticos. O resultado do estudo demonstrou redução de 25% do risco relativo para o desfecho combinado primário de morte cardiovascular e internação por IC, sendo o primeiro estudo a demonstrar redução do desfecho primário em populações com IC com FEVE > 40%. Essa classe de fármacos representa um potencial recurso terapêutico na ICFEp associada à AC, pois não promove hipovolemia, bradicardia ou hipotensão exacerbada, no entanto deve ser monitorizado o status volêmico e a pressão arterial dos pacientes durante seu uso.

Para pacientes com ICFEp os betabloqueadores são recomendados somente para tratamento da angina pectoris nos pacientes com ICFEp associados ao fenótipo isquêmico ou para o controle da frequência cardíaca em caso de fibrilação atrial.¹² No cenário da AC, os beta-bloqueadores e bloqueadores dos canais de cálcio não dihidropiridínicos não são bem tolerados geralmente, devido à influência negativa no cronotropismo. Adicionalmente, os bloqueadores dos canais de cálcio não dihidropiridínicos devem ser evitados em pacientes com AC-AL, pois ligam-se às fibrilas amilóides, o que pode resultar em bloqueios cardíacos avançados.¹⁸

Em pacientes com fibrilação atrial e elevada resposta ventricular digoxina sempre é lembrada como alterativa terapêutica. Porém, um estudo in vitro demonstrou que as fibrilas amiloides isoladas ligam-se à digoxina com um grau importante de afinidade.¹⁹ Essa interação pode desempenhar algum papel na sensibilidade à digoxina observada em alguns pacientes com AC e tal ligação seletiva da digoxina às fibrilas amiloides pode aumentar a gravidade dos distúrbios no miocárdio, anteriormente atribuídos aos depósitos fibrilares amilóides. Em geral, portanto, recomenda-se muita cautela com a administração de digoxina em pacientes com AC.

O manejo da fibrilação atrial por controle da frequência cardíaca deve ser realizado com a monitorização de eventual bradicardia excessiva pelos agentes comumente utilizados, devido às razões já acima mencionadas. A radioablação dessa arritmia parece ser factível e pode ser uma alternativa interessante, quando realizada precocemente na AC.^{20 , 21}

A anticoagulação está indicada na AC com fibrilação atrial independente do escore de risco para tromboembolismo, visto que a infiltração amiloide atrial diminui de forma importante a contratilidade atrial e aumenta a possibilidade de surgimento de trombos, especialmente na AC-AL.¹³ A anticoagulação em indivíduos com ritmo sinusal não está bem estabelecida, mas pode ser considerada em casos específicos de diminuição da contratilidade ou deformação cardíaca, principalmente em casos de AC-AL.

A taquicardia não sustentada é a arritmia ventricular mais frequentemente detectada por monitorização eletrocardiográfica nos casos de AC-AL²² e, nesse contexto, um cardiodesfibrilador implantado pode ser uma opção, mesmo sem disfunção ventricular sistólica. No entanto, o implante deste dispositivo para prevenção primária per se pode ser inócuo, já que grande parte dos eventos são de atividade elétrica sem pulso.²³ Sendo assim, a melhor evidência segue em torno da detecção precoce, quando se consegue identificar arritmias potencialmente tratadas por dispositivos.²⁴

Os bloqueios, sobretudo atrioventriculares são frequentes na amiloidose. O implante de estimulação artificial é efetivo e segue as recomendações contemporâneas para a doença.²⁵

O tratamento deve seguir o diagnóstico do fenótipo da AC. Uma vez diagnosticada a AC-AL isso torna urgente o acionamento da equipe de hematologia para o início do tratamento com agentes antineoplásicos e/ou transplante autólogo de células tronco.¹³

A AC secundária à transtirretina tem os seguintes tratamentos potenciais: a- estabilizadores de tetrâmero TTR; b- inibidores da síntese hepática de TTR; c- a degradação e reabsorção de fibrilas amilóides depositadas e d- transplante hepático.¹³

Tafamidis é um estabilizador dos tetrâmeros e o único medicamento que foi testado em ECR multicêntrico, o estudo ATTR-ACT.²⁶ Os pacientes não foram selecionados pela fração de ejeção, mas por classe funcional entre I e III da NYHA e BNP elevado. Os grupos que utilizaram tafamidis 80 e 20 mg foram analisados conjuntamente e os resultados indicaram uma redução estatisticamente significativa do risco relativo de 30% para a mortalidade por todas as causas (RR = 0,70 [intervalo de confiança 95%: 0,51 a 0,96]) e redução de 32% para hospitalizações cardiovasculares (RR = 0,68 [intervalo de confiança 95%: 0,56 a 0,81]). Subsequentemente, uma análise aberta tardia do mesmo estudo demonstrou que a amostra que utilizou 80 mg de tafamidis, teve diminuição adicional do risco relativo no desfecho de mortalidade em 30% (RR = 0,70, intervalo de confiança 95%: 0,5 a 0,97, p = 0,037).²⁷