ABC HF Phenomenology, Humanities and Sciences - Fenomenologia, Humanidades e Ciências ABC Heart Fail Cardiomyop 0000-0000 Instituto de Treinamento e Pesquisa em Gestalt-terapia de Goiânia (ITGT); Associação Brasileira de Psicologia Fenomenológica (Abrapfe) abchf.20210027 10.36660/abchf.20210027 Review Article Cardiac Amyloidosis and Aortic Stenosis: When to Consider it and How to Treat it? Kirschbaum Marcelo Alencar Aristóteles Conte Neto Rosa Vitor Emer de Egypto Ramires Félix José Alvarez Abizaid Alexandre Antonio Cunha Brito Fábio Sandoli de Junior Tarasoutchi Flávio Kalil Roberto Filho 0000-0002-9323-8805 Fernandes Fábio Instituto do Coração Incor FMUSP São Paulo SP Brazil Instituto do Coração Incor-HC FMUSP, São Paulo, SP – Brazil Mailing Address: Fábio Fernandes• Cardiomyopathies Group. Av Dr Enéas de Carvalho Aguiar, 44. Postal Code: 05403-000, Cerqueira César, SP - Brazil. E-mail: fabio.fernandes@incor.usp.br

Author contributions

Conception and design of the research: Fernandes F, Kirschbaum M, Kalil Filho R, Tarasoutchi F. Acquisition of data: Kirschbaum M, Alencar Neto AC, Rosa VEE, Ramires FJA. Analysis and interpretation of the data: Fernandes F, Tarasoutchi F, Brito Junior FS, Brito Junior FS. Writing of the manuscript: Fernandes F, Kirschbaum M, Kalil Filho R, Tarasoutchi F, Alencar Neto AC. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Fernandes F, Kirschbaum M, Kalil Filho R, Tarasoutchi F, Alencar Neto AC, Rosa VEE, Ramires FJA, Brito Junior FS, Abizaid AAC. Supervision / as the major investigador: Fernandes F, Kirschbaum M, Tarasoutchi F.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 10 12 2021 Oct-Dec 2021 1 2 90 94 19 09 2021 30 09 2021 30 09 2021 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract

Aortic stenosis is the most prevalent valve disease in clinical practice. The wild form of transthyretin amyloidosis has an increased incidence in elderly individuals, usually over 70 years of age. Amyloidosis and aortic stenosis are 2 diseases that affect similar populations; therefore, they may coexist in the same patient.

Patients with amyloidosis and aortic stenosis have disproportionately higher serum levels of troponin and NT-proBNP compared to patients with pure severe aortic stenosis in addition to greater ventricular hypertrophy. Therapeutic decisions for these patients must be individualized and promptly discussed by the heart team. In this article, we discuss this association and possible valve therapies, in addition to the possibility of specific treatment for amyloidosis.

 Aortic Stenosis Amyloidosis Heart failure preserved ejection fraction Clinical case

J.P.S., a 73-year-old, male patient who was born and raised in Bahia, had prior diagnosis of systemic arterial hypertension, benign prostatic hyperplasia, and bilateral glaucoma. Regarding family history, his father had died due to Chagas disease, and his mother had died of an acute myocardial infarction. He was using losartan 50 mg, acetylsalicylic acid 100 mg, and finasteride/doxazosin.

He sought outpatient care, reporting that, 2 months prior, he had started to experience progressive dyspnea upon moderate exertion, orthopnea, and tachycardic palpitations. On physical examination, the presence of a rough midsystolic ejection murmur 3+/6 radiating to the carotids and a blowing protodiastolic murmur 3+/6, both in aortic focus, stood out. There were no signs of significant edema or turgescent jugular veins. At that time, the syndromic diagnosis of heart failure was suggested, with anatomical and etiological diagnosis of double degenerative aortic lesion. Furosemide 40 mg was prescribed and additional tests were requested.

He returned 2 months later with dyspnea upon minimal exertion, as well as the following additional exams:

- 12-lead electrocardiogram: sinus bradycardia and left chamber overload.

- Two-dimensional echocardiography: important fibrocalcification in the aortic valve, with reduced valve mobility, maximum jet velocity of 4.9 m/s, and mean systolic gradient of 50 mmHg (Velocities > 4 m/s and mean gradient > 40 mmHg indicate important stenosis); mild to moderate aortic regurgitation and pulmonary artery systolic pressure estimated at 50 mmHg. Biventricular systolic function was preserved; he had grade I diastolic dysfunction and moderate atrial enlargement.

Based on this new information, aortic valve replacement with a biological prosthesis was indicated, and preoperative tests were requested. Coronary cineangiography did not demonstrate any obstructive lesions. Euroscore II was 1.45%.

Three years after the first evaluation, the patient was submitted to aortic valve replacement with a 23 mm biological prosthesis, and myectomy was performed due to the intraoperative finding of subvalvular aortic membrane. The surgery occurred without complications.

During anatomopathological study of the myectomy, morphological and immunohistochemical alterations consistent with transthyretin cardiac amyloidosis were observed. Subsequently, monoclocal gammopathy was ruled out by means of serum and urinary immunofixation and kappa and lambda immunoglobulin assay. The patient underwent pyrophosphate scintigraphy, demonstrating Perugini grade III uptake ( Figure 1 ), and genetic testing showed no variants that would justify the clinical condition. This case illustrates the concomitant association of wild-type transthyretin systemic amyloidosis (ATTRwt) with cardiac involvement and aortic stenosis, with difficult clinical diagnosis.

– <italic>Technetium pyrophosphate bone scintigraphy showing Perugini grade III uptake, 1 and 3 hours</italic>

Introduction

Aortic stenosis is the most prevalent valve disease in clinical practice, with an estimated prevalence of 0.2% in people over 50 years of age and a prevalence of up to 10% in octogenarians. This condition is characterized by aortic valve degeneration and calcification causing a fixed obstruction in the left ventricular outflow tract. Due to the pressure overload caused by aortic stenosis, the heart is affected by concentric remodeling, characterized by left ventricular wall hypertrophy and increased left ventricular filling pressures.1

Amyloidosis is characterized by the deposition of amyloid fibrils in the extracellular space of several organs, such as the heart, peripheral nerves, and gastrointestinal tract. The 2 most common types of amyloidosis are those caused by monoclonal proteins (AL) and those caused by hepatic transthyretin (TTR) proteins. The TTR form can be further divided into 2 types: hereditary, when there is a known genetic mutation that causes the disease (ATTRh) and the wild type (ATTRwt, previously known as senile amyloidosis) (2). ATTR amyloidosis was considered a rare cause of heart failure, but it was perhaps only underdiagnosed. ATTRwt has an increased incidence in elderly individuals, usually over 70 years of age. On the other hand, necropsy studies have shown a prevalence of up to 25% of amyloidosis in patients over 80 years of age.2 , 3

ATTR and aortic stenosis are 2 diseases that affect similar populations; therefore, they may coexist in the same patient.

The prevalence of concomitant amyloidosis and aortic stenosis ranges from 4% to 16%. The smallest sample occurred in patients who underwent aortic valve replacement surgery and biopsy during the procedure.4 In a systematic study in 2 centers from the United States that used myocardial scintigraphy with technetium in all patients with aortic stenosis who underwent transcatheter aortic valve implantation (TAVI), a prevalence of 13% was described.5 On the other hand, the National Amyloidosis Centre in the United Kingdom, in a cohort of 1240 patients with amyloidosis, performed echocardiography and found severe aortic stenosis in 1.8%.6

In the vast majority of cases where aortic stenosis and amyloidosis coexist, the amyloid form is, generally, ATTRwt, and fewer than 5% of cases are the AL form.7

Given that both diseases are prevalent in the elderly population and that they cause similar structural changes in the heart (disproportionate hypertrophy, increased filling pressures, early change in global longitudinal strain), it is difficult to differentiate between patients with aortic stenosis who have amyloidosis and those who do not.

Establishing diagnosis of amyloidosis requires a high degree of clinical suspicion. Correct and accurate diagnosis is necessary, because conventional therapy for heart failure is not always well tolerated in cardiac amyloidosis. Prognosis is different from other etiologies of heart failure, and evolution and clinical management are different from other cardiomyopathies with a hypertrophic phenotype. Furthermore, the current specific therapeutic possibilities can modify the natural history of the disease.

In some studies,8 average time from onset of symptoms to establishment of diagnosis is up to 4 years in ATTRwt. In the case reported, it is possible to observe the patient’s long journey, 36 months, to receive definitive diagnosis. In this context, imaging exams, especially echocardiography, scintigraphy, and cardiac magnetic resonance, have increasingly contributed to recognition of cardiac amyloidosis. The most important aspect, however, is to consider the disease.

 Diagnosis

There are some red flags that have been described in the literature, which may help differentiate patients with aortic stenosis who may have concomitant amyloidosis. Patients with amyloidosis and aortic stenosis have disproportionately higher serum levels of troponin and NT-proBNP compared to patients with pure severe aortic stenosis; they may have greater ventricular thickness, and they may have more typical changes in the strain echocardiogram, such as the apical sparing pattern.9 , 10 We must take into account, however, that patients with severe aortic stenosis typically show early changes in global longitudinal strain; this fact that can interfere with the appearance of apical sparing caused by amyloidosis. In a study that evaluated the echocardiography pattern of mean S wave velocity, measurement < 6 cm/s was considered the best independent predictor of amyloidotic cardiomyopathy, with 100% sensitivity.9

Another condition that may be related to cardiac amyloidosis is low-flow, low-gradient aortic stenosis, both in cases of reduced left ventricular ejection fraction (LVEF), where the patient’s mean systolic gradient in the aortic valve is > 40 mmHg but valve area is ≤ 1.0 cm2, and in cases of paradoxical aortic stenosis, where the patient has small cavities due to extreme concentric remodeling, generating low-flow, low-gradient aortic stenosis with normal ejection fraction, mean systolic gradient < 40 mmHg, valve area ≤ 1.0 cm2 and normal LVEF.

Although they have been described in the literature, no study has found red flags that were adequate for giving rise to suspicion of cardiac amyloidosis in patients with aortic stenosis, given that cardiac remodeling caused by both diseases has similar, confounding characteristics.

A study by Sperry et al. outlining factors that demonstrated this association drew attention to the presence of carpal tunnel syndrome and a mismatch between low voltage and ventricular mass on electrocardiogram.11 Nitsche et al. developed the RAISE score, which takes ventricular remodeling, age, troponin, systemic involvement, and electrocardiographic changes into account; it showed good specificity and sensitivity for suspected amyloidosis in patients with severe aortic stenosis.12 A score greater than or equal to 2 had a sensitivity of 84%, and a score greater than or equal to 3 had a specificity of 94% for detection of cardiac amyloidosis. Thus, a score greater than or equal to 2 is already a good milestone to begin confirmatory investigation of cardiac amyloidosis, but this score requires further studies for validation ( Table 1 ).

– Table 1 Multiple parameters applied by Nitsche et al. (2021)
Age > 85 years 1 point
Carpal tunnel syndrome 3 points
Right bundle branch block 2 points
Sokolow-Lyon index < 1.9 mV 1 point
High sensitivity troponin > 29 ng/mL 1 point
E/A > 1.4 1 point

Patients who undergo TAVI also undergo tomography for preoperative evaluation; currently, this method allows assessment of the extravascular space, which is enlarged in amyloidosis.13 Accordingly, this could be yet another exam to aid in screening these 2 conditions.

 Treatment

Both diseases have poor prognosis if they are not identified and treated. Treatment of aortic stenosis consists of aortic valve intervention to reverse the structural disease. In elderly patients, TAVI has been shown to be the procedure of choice in all patient profiles, due to its safety and efficacy.14 , 15

The central question would be whether symptoms are due to a hemodynamic valve problem or to the myocardial disease that results from amyloid deposits. In relation to this, several studies have evaluated the effectiveness of treatment of aortic stenosis in patients with TTR cardiac amyloidosis.

In contrast to the initial study by Cavalcante et al., which provided evidence of higher mortality in patients with amyloidosis who underwent TAVI in comparison with patients with pure aortic stenosis,16 the most recently published studies that have used pyrophosphate scintigraphy to screen for amyloidosis in patients with aortic stenosis showed evidence that the patients who were submitted to aortic valve intervention benefit from the procedure, regardless of cardiac amyloidosis.12 , 16

With respect to defining which valve intervention to choose for patients with cardiac amyloidosis, Treibel et al. identified amyloid protein deposits in 6% of patients who underwent endomyocardial biopsy during aortic valve replacement surgery, and the presence of amyloidosis was a predictor of negative outcomes in the patients evaluated.4 Rosenblum et al. identified 13% of cases of cardiac amyloidosis in patients who underwent TAVI, and, in this population, the presence of amyloidosis was not identified as an outcome predictor.5 In spite of all these studies, we still do not have any randomized clinical trials that demonstrate the best intervention for aortic stenosis in patients with cardiac amyloidosis.

As amyloidosis induces a fragile state in patients, it predisposes them to arrhythmias and atrioventricular blocks, and TAVI has been shown to be safe in this population. We consider that, when possible, TAVI should be the procedure of choice for elderly patients with aortic stenosis and concomitant amyloidosis. Specific treatment for amyloid heart disease with transthyretin stabilizing drugs may impact the clinical course of patients.

The use of tafamidis was tested in the Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy (ATTR-ACT) study. This was a multicenter clinical randomized, placebo-controlled trial, involving 441 patients with cardiac amyloidosis, 264 of whom received the drug in doses of 20 mg or 80 mg daily. The main results showed that the use of tafamidis was associated with a 30% reduction in the primary outcome of all-cause mortality (RR = 0.70 [95% CI: 0.51 – 0.96]); moreover, it reduced cardiovascular hospitalizations by 32% (RR = 0.68 [95% CI: 0.56 − 0.81]) and reduced worsening of functional capacity and quality of life. In Brazil, these results provided the bases for the Brazilian Health Regulatory Agency to approve the use of this medication for treatment of TTR cardiac amyloidosis at a dose of 80 mg/day.17

To date, no published studies have evaluated the role of tafamidis specifically in patients with aortic stenosis; we may, however, infer that the medication remains effective, given that the pathophysiology of TTR cardiac amyloidosis does not differ in the context of aortic stenosis.

 Conclusion

Aortic stenosis and TTR cardiac amyloidosis are 2 diseases that are very frequently associated, and the importance of their association has yet to be well understood. Both diseases are prevalent in the elderly, and their prognosis is poor if they are not promptly identified and treated. Therapeutic decisions for these patients must be individualized and promptly discussed by the heart team for the patient’s benefit. It is very important to identify which patients with aortic stenosis we should screen in order to avoid underdiagnosis of cardiac amyloidosis in this population and to offer the best treatment to all patients.

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Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

Sources of Funding: There were no external funding sources for this study.

 Artigo de Revisão Amiloidose Cardíaca e Estenose Aórtica: Quando Devemos Pensar e Como Tratar? Kirschbaum Marcelo Alencar Aristóteles Conte Neto Rosa Vitor Emer de Egypto Ramires Félix José Alvarez Abizaid Alexandre Antonio Cunha Brito Fábio Sandoli de Junior Tarasoutchi Flávio Kalil Roberto Filho 0000-0002-9323-8805 Fernandes Fábio Brasil Instituto do Coração Incor-HC FMUSP, São Paulo, SP – Brasil Correspondência: Fábio Fernandes • Grupo de Miocardiopatias. Av Dr Enéas de Carvalho Aguiar, 44. CEP 05403-000, Cerqueira César, SP - Brasil. E-mail: fabio.fernandes@incor.usp.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Fernandes F, Kirschbaum M, Kalil Filho R, Tarasoutchi F. Obtenção de dados: Kirschbaum M, Alencar Neto AC, Rosa VEE, Ramires FJA. Análise e interpretação dos dados: Fernandes F, Tarasoutchi F, Brito Junior FS, Brito Junior FS. Redação do manuscrito: Fernandes F, Kirschbaum M, Kalil Filho R, Tarasoutchi F, Alencar Neto AC. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Fernandes F, Kirschbaum M, Kalil Filho R, Tarasoutchi F, Alencar Neto AC, Rosa VEE, Ramires FJA, Brito Junior FS, Abizaid AAC. Supervisão / como investigador principal: Fernandes F, Kirschbaum M, Tarasoutchi F.

Potencial Conflito de Interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo

Estenose aórtica é a doença valvar mais prevalente na prática clínica. A forma selvagem da amiloidose por transtiretina tem incidência aumentada em indivíduos idosos, usualmente acima de 70 anos de idade. Amiloidose e estenose aórtica são duas doenças que atingem populações semelhantes, logo, podem coexistir no mesmo paciente.

Pacientes com amiloidose e estenose aórtica têm níveis séricos desproporcionalmente mais elevados de troponina e NT-proBNP comparativamente aos pacientes com estenose aórtica importante pura além de maior hipertrofia ventricular. As decisões terapêuticas nesses pacientes têm que ser individualizadas e prontamente discutidas pelo heart team. Nesse artigo discutimos essa associação e as possibilidades terapêuticas valvares além da possibilidade de tratamento específico da amiloidose.

 Insuficiência Cardíaca Fração de Ejeção Preservada Relato do Caso

J.P.S, 73 anos, sexo masculino, natural e procedente da Bahia. Antecedente diagnóstico de hipertensão arterial sistêmica, hiperplasia prostática benigna e glaucoma bilateral. Em seu histórico familiar, seu pai havia falecido de doença de Chagas e sua mãe de infarto agudo do miocárdio. Fazia uso de losartana 50 mg, ácido acetilsalicílico 100 mg , e finasterida/doxazosina.

Procurou atendimento ambulatorial, referindo que há 2 meses iniciou quadro de dispneia progressiva aos moderados esforços, ortopneia e palpitações taquicardícas. Ao exame físico chamava atenção presença de um sopro ejetivo rude mesossistólico 3+/6 com irradiação para carótidas e um sopro protodiastólico aspirativo 3+/6, ambos em foco aórtico. Não apresentava sinais de edema ou turgência jugular significativos. Na ocasião, foi aventado o diagnóstico sindrômico de insuficiência cardíaca; diagnóstico anatômico/etiológico de dupla lesão aórtica degenerativa. Foi prescrito furosemida 40 mg e solicitado exames complementares.

Retornou após 2 meses, apresentando dispneia aos mínimos esforços e com seguintes exames complementares:

- Eletrocardiograma de 12 derivações: bradicardia sinusal e sobrecarga de câmaras esquerdas.

- Ecocardiografia bidimensional: Fibrocalcificação importante em valva aórtica, com redução da mobilidade de suas válvulas, velocidade máxima do jato de 4,9 m/s e gradiente sistólico médio de 50 mmHg (velocidades > 4 m/s e gradiente médio > 40 mmHg significam estenose importante); regurgitação aórtica discreta a moderada e pressão sistólica da artéria pulmonar estimada em 50 mmHg. A função sistólica biventricular era preservada; havia disfunção diastólica grau I e aumento atrial moderado.

Com essas novas informações, foi indicada a troca valvar aórtica por prótese biológica e solicitados exames pré-operatórios. Cineangiocoronariografia não demonstrou lesões obstrutivas. Euroscore II era de 1,45%.

Após 3 anos da primeira avaliação, o paciente foi submetido a troca valvar aórtica com prótese biológica nº 23, e realização de miectomia devido a achado de membrana subvalvar aórtica em intraoperatório. A cirurgia ocorreu sem intercorrências.

Em estudo anatomopatológico de produto de miectomia, observaram-se alterações morfológicas e imuno-histoquímicas consistentes com amiloidose cardíaca do tipo transtirretina. Posteriormente, excluiu-se gamapatia monoclocal através de imunofixação sérica e urinária e dosagem de imunoglobulina kappa e lambda e submeteu-se à cintilografia com pirofosfato demonstrando captação grau III de Perugini ( figura1 ) e teste genético com ausência de variantes que justifiquem o quadro clínico. Esse caso ilustra a associação concomitante de amiloidose sistêmica transtirretina, forma selvagem (ATTRwt), com acometimento cardíaco associado com estenose aórtica e a dificuldade do diagnóstico clínico.

– <italic>Cintilografia óssea com pirofosfato de tecnécio demonstrando captação grau III de Perugini, 1 e 3 horas.</italic>

Introdução

Estenose aórtica é a doença valvar mais prevalente na prática clínica, com sua prevalência estimada em 0,2% em pessoas acima dos 50 anos e com prevalência de até 10% em octogenários. Esta condição se caracteriza pela degeneração e calcificação valvar aórtica causando uma obstrução fixa na via de saída do ventrículo esquerdo. Devido à sobrecarga de pressão causada pela estenose aórtica, o coração é acometido por um remodelamento concêntrico caracterizado pela hipertrofia da parede ventricular esquerda e pelo aumento das pressões de enchimento do ventrículo esquerdo.1

A amiloidose é caracterizada pela deposição de fibrilas amiloides no espaço extracelular de diversos órgãos, tais como o coração, nervos periféricos e trato gastrointestinal. Os dois tipos mais comuns de amiloidose são as derivadas das proteínas monoclonais (AL) e aquelas derivadas das proteínas transtirretina hepáticas (TTR). A forma TTR ainda pode ser dividida em dois tipos: hereditária, quando há uma mutação genética conhecida que cause a doença (ATTRh) e a tipo selvagem (ATTRwt, anteriormente conhecido como amiloidose senil)(2). A amiloiodose ATTR era considerada uma causa rara de insuficiência cardíaca, mas talvez fosse somente subdiagnosticada. A forma selvagem ATTRwt tem incidência aumentada em indivíduos idosos, usualmente acima de 70 anos de idade. Já estudos em necropsias demonstram prevalência de até 25% de amiloidose nos pacientes com mais de 80 anos.2 , 3

ATTR e estenose aórtica são duas doenças que atingem populações semelhantes, logo, podem coexistir no mesmo paciente.

A prevalência de concomitância da amiloidose e estenose aórtica variam de 4% a 16%. A menor casuística ocorreu em pacientes submetidos à cirurgia de troca valvar aórtica e biópsia durante o procedimento.4 Já em um estudo sistemático em dois centros estadunidenses utilizando a cintilografia miocárdica com tecnécio em todos os pacientes com estenose aórtica submetidos a implante de válvula aórtica transcateter (TAVI), foi descrita uma prevalência de 13%.5 Por outro lado, em dados do Centro Nacional de Amiloidose do Reino Unido numa coorte de 1.240 pacientes com amiloidose submetidos a ecocardiograma, foi encontrada a presença de estenose aórtica severa em 1,8%.6

Na grande maioria dos casos de coexistência de estenose aórtica e amiloidose, a forma de amiloide é, geralmente, ATTRwt com menos de 5% da forma AL.7

Por ambas as doenças serem prevalentes na população idosa e causarem alterações estruturais semelhantes no coração (hipertrofia desproporcional, aumento das pressões de enchimento, alteração precoce do strain longitudinal global), é difícil diferenciar o paciente com estenose aórtica com e sem amiloidose.

Estabelecer o diagnóstico de amiloidose requer alto índice de suspeita clínica. O diagnóstico correto e exato é necessário, pois a terapêutica convêncional de insuficiência cardíaca nem sempre é bem tolerada na amiloidose cardíaca. O prognóstico é diferente das demais etiologias de insuficiência cardíaca, além de apresentar evolução e manejo clínico diferentes das demais cardiomiopatias de fenótipo hipertrófico. Além disso, as possibilidades terapêuticas específicas atuais podem modificar a história natural da doença.

Em alguns estudos,8 o tempo médio para o início dos sintomas até o estabelecimento do diagnóstico chega a ser de até 4 anos na ATTRwt. No caso apresentado, é possível observar essa longa jornada do paciente, 36 meses, para receber o diagnóstico definitivo. Neste contexto, os exames de imagem, principalmente ecocardiograma, cintilografia e ressonância magnética cardíaca, têm contribuído cada vez mais para o reconhecimento de amiloidose cardíaca. Porém, o mais importante é pensar na doença.

 Diagnóstico

Existem sinais de alerta ( red flags ) descritos na literatura que podem ajudar a diferenciar entre os pacientes com estenose aórtica e aqueles que podem ter amiloidose concomitante. Pacientes com amiloidose e estenose aórtica têm níveis séricos desproporcionalmente mais elevados de troponina e NT-proBNP comparativamente aos pacientes com estenose aórtica importante pura, podem ter maior espessura ventricular e podem apresentar alterações mais típicas no ecocardiograma strain, como o padrão de preservação do strain apical (apical sparing).9 , 10 Temos que levar em consideração, porém, que o paciente com estenose aórtica importante costuma apresentar alterações no strain longitunal global de forma precoce, fato esse que pode atrapalhar o surgimento do apical sparing causado pela amiloidose. Em um estudo que avaliou o padrão ecocardiográfico da velocidade média da onda S < 6 cm/s foi considerado o melhor preditor independente de cardiomiopatia amiloidótica com 100% sensibilidade.9

Outra condição que pode estar relacionada com a amiloidose cardíaca é a estenose aórtica de baixo fluxo e baixo gradiente. Podendo observar nos casos de fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) reduzida, quando o paciente apresenta gradiente sistólico médio na valva aórtica > 40mmHg porém com área valvar ≤ 1,0 cm2. E nos casos de estenose aórtica paradoxal, na qual o paciente apresenta cavidades pequenas por remodelamento concêntrico, gerando uma estenose aórtica de baixo fluxo e baixo gradiente com fração de ejeção normal, gradiente sistólico médio < 40mmHg, área valvar ≤ 1,0 cm2e FEVE normal.

Apesar de descritos na literatura, nenhum estudo encontrou red flags adequados para suspeitarmos de amiloidose cardíaca no paciente com estenose aórtica, já que o remodelamento cardíaco causado em ambas as doenças tem características semelhantes e que se confundem.

Um estudo de Sperry et al. delimitando fatores que mostram essa associação chama a atenção à presença de síndrome de túnel do carpo e desproporção baixa voltagem ao eletrocardiograma e massa ventricular do eletrocardiograma.11 Nitsche et al. desenvolveu um escore RAISE, que leva em conta remodelamento ventricular, idade, troponina, envolvimento sistêmico e alterações eletrocardiográficas que apresentaram boa especificidade e sensibilidade para suspeita de amiloidose em pacientes com estenose aórtica importante.12 Um escore maior ou igual 2 mostrou sensibilidade de 84% e um escore maior ou igual a 3 tem especificidade de 94% para detecção de amiloidose cardíaca. Sendo assim, um escore maior ou igual a 2, já é um bom marco para iniciar uma investigação confirmatória de amiloidose cardíaca, porém esse escore necessita de outros estudos para validação ( Tabela 1 ).

– Multiparâmetros utilizados por Nitsche et al. (2021)
Idade > 85 anos 1 ponto
Síndrome túnel do carpo 3 pontos
Bloqueio de ramo direito 2 pontos
Índice de Sokolow-Lyon < 1,9 mV 1 ponto
Troponina de alta sensibilidade > 29 ng/mL 1 ponto
E/A > 1.4 1 ponto

Os pacientes que são submetidos a TAVI realizam tomografia para avaliação pré-procedimento e hoje esse método permite uma avalição do espaço extravascular, o qual se encontra aumentado na amiloidose.13 Dessa forma, esse poderia ser mais um exame no auxílio de rastreio dessas duas afecções.

 Tratamento

Ambas as doenças apresentam mal prognóstico se não identificadas e tratadas. O tratamento da estenose aórtica consiste em realizar intervenção na valva aórtica para reversão da doença estrutural. Em pacientes idosos, a TAVI vem se mostrando o procedimento de escolha em todos os perfis de paciente por sua segurança e eficácia.14 , 15

A grande questão seria se a sintomatologia seria decorrente do problema valvar hemodinâmico ou consequência da doença miocárdica decorrente dos depósitos amiloides. A partir disso, vários estudos avaliam a efetividade do tratamento da estenose aórtica no paciente com amiloidose cardíaca TTR.

A despeito do estudo inicial de Cavalcante et al. que evidenciou maior mortalidade nos pacientes submetidos a TAVI portadores de amiloidose comparativamente aos pacientes com estenose aórtica pura,16 os últimos estudos publicados que se utilizaram de cintilografia com pirofosfato para o rastreio de amiloidose nos pacientes com estenose aórtica evidenciaram que os pacientes que foram submetidos à intervenção em valva aórtica se beneficiam do procedimento independente da amiloidose cardíaca.12 , 16

Quanto à definição entre qual intervenção valvar optar para o paciente com amiloidose cardíaca, Treibel et al. identificou depósitos de proteína amiloide em 6% dos pacientes submetidos à biópsia endomiocárdica durante cirurgia de troca valvar aórtica e a presença de amiloidose foi um preditor de desfechos negativos nesses pacientes avaliados.4 Rosenblum et al. identificou 13% de casos de amiloidose cardíaca em pacientes que foram submetidos a TAVI e, nessa população, a presença de amiloidose não foi identificada como preditor de desfechos.5 Apesar de todos esses estudos, ainda não temos ensaios clínicos randomizados que demonstrem a melhor intervenção para estenose aórtica no paciente com amiloidose cardíaca.

Considerando que a amiloidose causa um estado de fragilidade no paciente, predispõe a arritmias e bloqueios atrioventriculares e a TAVI vem se mostrando segura nessa população. Consideramos que, quando possível, a TAVI deve ser o procedimento de escolha para o paciente idoso com estenose aórtica e amiloidose concomitante. O tratamento específico da cardiopatia amiloidótica com drogas estabilizadoras da transtirretina podem impactar o curso clínico dos pacientes.

O uso de tafamidis foi testado no estudo ATTR-ACT (Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy) . Este foi um estudo clínico multicêntrico e randomizado contra o placebo, envolvendo 441 pacientes com amiloidose cardíaca, dos quais 264 receberam o medicamento em doses de 20 mg ou 80 mg ao dia. Os principais resultados mostraram que o uso de tafamidis se associou à redução de 30% no desfecho primário de mortalidade por qualquer causa (RR = 0,70 [IC 95%: 0,51 – 0,96]), além de reduzir as internações por causa cardiovascular em 32% (RR = 0,68 [IC 95%: 0,56 − 0,81]) e a piora da capacidade funcional e da qualidade de vida. Esses resultados embasaram, no Brasil, a aprovação pela Anvisa do uso do fármaco para o tratamento da amiloidose cardíaca por TTR na dose de 80 mg/dia.17

No momento, ainda nenhum estudo publicado avaliou o papel do tafamidis especificamente no paciente com estenose aórtica, porém podemos inferir que a medicação se mantenha efetiva, já que a fisiopatologia da amiloidose cardíaca TTR não difere no contexto da estenose aórtica.

 Conclusão

Estenose aórtica e amiloidose cardíaca TTR são duas doenças com associação muito frequente e a importância da sua associação ainda é pouco conhecida. São duas doenças prevalentes em idosos e que tem prognóstico reservado se não prontamente identificadas e tratadas. As decisões terapêuticas nesses pacientes têm que ser individualizadas e prontamente discutidas pelo heart team para benefício do paciente. É muito importante identificarmos qual paciente com estenose aórtica devemos rastrear para que não tenhamos o subdiagnóstico de amiloidose cardíaca nessa população e possamos oferecer o melhor tratamento para todos os pacientes.

Aprovação Ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Fontes de Financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.