Author contributions
Conception and design of the research: Fernandes F, Cafezeiro C, Val RM, Vieira APZ, Marques W, Correia EB, Carvalho AAS, Chagas ACP, Oliveira ASB, Souza PVS, Pinto WBVR, Macedo AVS, Antunes MO, Schwartzmann PV, Mangini S, Simões MV. Acquisition of data: Fernandes F, Cafezeiro C, Val RM, Vieira APZ, Marques W, Correia EB, Carvalho AAS, Chagas ACP, Oliveira ASB, Souza PVS, Pinto WBVR, Macedo AVS, Antunes MO, Schwartzmann PV, Mangini S, Simões MV. Analysis and interpretation of the data: Fernandes F, Cafezeiro C, Val RM, Vieira APZ, Marques W, Correia EB, Carvalho AAS, Chagas ACP, Oliveira ASB, Souza PVS, Pinto WBVR, Macedo AVS, Antunes MO, Schwartzmann PV, Mangini S, Simões MV. Statistical analysis: Fernandes F, Cafezeiro C, Val RM, Vieira APZ, Marques W, Correia EB, Carvalho AAS, Chagas ACP, Oliveira ASB, Souza PVS, Pinto WBVR, Macedo AVS, Antunes MO, Schwartzmann PV, Mangini S, Simões MV. Obtaining financing: Fernandes F, Val RM. Writing of the manuscript: Fernandes F, Simões MV, Cafezeiro C, Vieira APZ. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Fernandes F, Cafezeiro C, Val RM, Vieira APZ, Marques W, Correia EB, Carvalho AAS, Chagas ACP, Oliveira ASB, Souza PVS, Pinto WBVR, Macedo AVS, Antunes MO, Schwartzmann PV, Mangini S, Simões MV. Supervision / as the major investigador: Fernandes F, Cafezeiro C, Val RM, Vieira APZ, Marques W, Correia EB, Carvalho AAS, Chagas ACP, Oliveira ASB, Souza PVS, Pinto WBVR, Macedo AVS, Antunes MO, Schwartzmann PV, Mangini S, Simões MV.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Amyloidosis is a systemic disease that involves multiple organs, characterized by the deposition of amyloid fibrils. Knowledge regarding the epidemiological, clinical, and genetic profile of the population affected by amyloidosis throughout the country is of fundamental importance for establishing diagnostic and therapeutic strategies.
To evaluate the epidemiological, clinical, laboratory, imaging, and treatment variables of patients with TTR cardiac amyloidosis.
A multicenter, retrospective, prospective, and observational study based on collection of data on the natural history of patients with TTR amyloidosis, followed in the state of São Paulo.
To make it possible to map the regional distribution of the disease, increasing knowledge about the disease among clinicians and specialists in different areas. To evaluate patients with hereditary and wild-type TTR amyloidosis, in addition to following individuals with positive genotype and negative phenotype.
The information collected may show greater awareness of the disease, development of new diagnostic and treatment flowcharts with a direct impact on knowledge of the natural history of the disease and patient prognosis.
Amyloidosis is characterized by the deposition of amyloid fibrils in the extracellular space of several organs, such as the heart, peripheral nerves, and gastrointestinal tract.
TTR protein disorders cause it to dissociate into monomers, which aggregate to form amyloid fibrils and infiltrate the extracellular matrix. The consequences in the heart are increased ventricular wall thickness and myocardial stiffness, in addition to valvular and interatrial septum thickening. Patients present a phenotype of hypertrophic cardiomyopathy, evolving to restrictive cardiomyopathy associated with heart failure syndrome, with poor prognosis.
Mutations related to TTR amyloidosis may be associated with specific phenotypes, with a tendency toward cardiac or neurological involvement, for example.
ATTR amyloidosis was considered a rare cause of heart failure, but it was perhaps only underdiagnosed. Technetium bone scintigraphy as a diagnostic technique, associated with advances in therapeutic possibilities, has led to changes in the disease prevalence.
It could be extremely useful to know the epidemiological, clinical, and genetic profile of the population affected by amyloidosis in the state of São Paulo, as well as patients’ age and time to diagnosis, exams conducted, medical specialty consulted, evolution of the clinical condition, and the treatment used. This information is lacking in Brazil, and it may make it possible to adopt public policies in order to raise awareness of the disease, target investments, and create new diagnosis and treatment flowcharts with a direct impact on knowledge of the disease’s natural history and patients’ prognosis.
To describe the population affected by TTR-associated amyloidosis, evaluating the epidemiological and clinical variables, complementary laboratory and imaging methods, and treatment types of patients in the state of São Paulo.
This is a multicenter, retrospective, prospective, and observational study. It will include patients of both sexes, with a minimum age of 18 years, who are followed for TTR-associated amyloidosis, including both the hereditary and wild-type disease, including polyneuropathy and cardiomyopathy, as well as participants with TTR mutations who have not been diagnosed with ATTR, in the state of Sao Paulo.
Data will be collected from patients’ medical records at the service of origin, after the last follow-up visit, and data collection must be carried out using the online platform (REDCap). Data from all patient consultations will be recorded and entered into the data registry/electronic database. This study will include an estimated 600 patients.
The following research centers will participate: Instituto do Coração-HC FMUSP, Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, Centro Universitário de Saúde ABC, Associação Paulista para o Desenvolvimento da Medicina Hospital São Paulo, Instituto de Pesquisa e Inovação Tecnológica da Santa Casa de São Paulo, Hospital Universitário São Francisco na Providência de Deus, Clinicor Clínica Cardiológica, and Hospital Israelita Albert Einstein. Centers with volumes of patients with forms of ATTR may be selected. New centers may be included, if they include at least 10 patients with ATTR.
In order to participate in REACT, each research unit must obtain approval from the local Research Ethics Committee before beginning to enroll patients. The study will only be conducted in units where approval has been obtained from the Research Ethics Committee. It is the responsibility of investigators to obtain future approval of the study protocol.
Patients will be enrolled in the study based on the results of genotyping, which will be conducted prior to the last visit, in accordance with the units’ standard practices. TTR genotyping is required to confirm patient eligibility. For patients with a documented TTR mutation, the mutation(s) will be entered into the their medical records.
All tests necessary to confirm diagnosis of ATTR will be conducted prior to the last visit.
Male or female sex ≥ 18 years.
TTR mutation confirmed by genotyping, with or without diagnosis of ATTR or wild-type TTR amyloidosis. Confirmation of wild-type TTR amyloidosis will be determined by genotyping, confirming that the patient does not have a known mutation in the TTR gene (i.e., only a carrier of the wild-type allele), by means of genetic testing and one of the following criteria (A, B or C): Evidence of cardiac involvement on echocardiography, as defined by mean left ventricular wall thickness > 12 mm and presence of amyloids in cardiac tissue on biopsy confirmed as TTR amyloid by mass spectrometry or immunohistochemistry; or Evidence of cardiac involvement on echocardiography, as defined by mean left ventricular wall thickness > 12 mm and presence of amyloids in non-cardiac tissue on biopsy confirmed as TTR amyloid by mass spectrometry or immunohistochemistry; or Evidence of cardiac involvement on echocardiography, as defined by mean left ventricular wall thickness > 12 mm, without evidence of primary (light chain) amyloidosis and presence of amyloid in cardiac tissue, indirectly confirmed by scintigraphy with a bone tracer, for example, 99mTC-DPD (99mTC-3,3-diphosphono-1,2-propane-dicarboxylic acid), 99mTC-PYP (pyrophosphate), or 99mTC-HMDP (hydroxymethylene diphosphonate), with Perugini grade ≥ 2.
Analysis of clinical outcomes will be performed for all enrolled patients whose data are available. Results will be examined for the entire patient group, as well as by stratifying important variables that may affect outcomes (including, but not limited to TTR variant, age, race, gender, country of origin, and transplant recipient status).
Data for continuous variables will be presented as statistics of position and scale (mean and standard deviation and/or median and interquartile range). Categorical variables will be presented as absolute and relative frequencies. Comparisons between cohorts and subgroups will be made using the chi-square test for categorical variables. Student’s t test will be used for paired and unpaired comparisons, when appropriate. Nonparametric tests (Wilcoxon rank-sum test) will be used when data are not normally distributed.
The observational nature of this study may potentially introduce selection or verification bias. The study population could be more heterogeneous. Confounding factors lead to biased estimates of associations of risk factors or treatments with the result and, therefore, affect the validity of study conclusions. Analytical methods (such as multivariate, corresponding regression) should be used to control for the occurrence of confounding factors. Other potential limitations to study validity include missing data.
Step
Planned date
Beginning of data collection (first subject first visit [FSFV])
15 October 2021
End of data collection (last subject last visit [LSLV])
15 December 2022
Study progress reports
Study progress reports should be sent in May 2022
Final study report
23 December 2022
Study Association
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
Ethics approval and consent to participate
This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.
Sources of Funding: This study was funded by Grant Phizer 68322757.
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Fernandes F, Cafezeiro C, Val RM, Vieira APZ, Marques W, Correia EB, Carvalho AAS, Chagas ACP, Oliveira ASB, Souza PVS, Pinto WBVR, Macedo AVS, Antunes MO, Schwartzmann PV, Mangini S, Simões MV. Obtenção de dados: Fernandes F, Cafezeiro C, Val RM, Vieira APZ, Marques W, Correia EB, Carvalho AAS, Chagas ACP, Oliveira ASB, Souza PVS, Pinto WBVR, Macedo AVS, Antunes MO, Schwartzmann PV, Mangini S, Simões MV. Análise e interpretação dos dados: Fernandes F, Cafezeiro C, Val RM, Vieira APZ, Marques W, Correia EB, Carvalho AAS, Chagas ACP, Oliveira ASB, Souza PVS, Pinto WBVR, Macedo AVS, Antunes MO, Schwartzmann PV, Mangini S, Simões MV. Análise estatística: Fernandes F, Cafezeiro C, Val RM, Vieira APZ, Marques W, Correia EB, Carvalho AAS, Chagas ACP, Oliveira ASB, Souza PVS, Pinto WBVR, Macedo AVS, Antunes MO, Schwartzmann PV, Mangini S, Simões MV. Obtenção de financiamento: Fernandes F, Val RM. Redação do manuscrito: Fernandes F, Simões MV, Cafezeiro C, Vieira APZ. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Fernandes F, Cafezeiro C, Val RM, Vieira APZ, Marques W, Correia EB, Carvalho AAS, Chagas ACP, Oliveira ASB, Souza PVS, Pinto WBVR, Macedo AVS, Antunes MO, Schwartzmann PV, Mangini S, Simões MV. Supervisão / como investigador principal: Fernandes F, Cafezeiro C, Val RM, Vieira APZ, Marques W, Correia EB, Carvalho AAS, Chagas ACP, Oliveira ASB, Souza PVS, Pinto WBVR, Macedo AVS, Antunes MO, Schwartzmann PV, Mangini S, Simões MV.
Potencial Conflito de Interesse
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
A amiloidose é uma doença sistêmica com envolvimento de diversos órgãos caracterizada pela deposição de fibrilas amiloides. O conhecimento do perfil epidemiológico, clínico e genético da população acometida por amiloidose no país é de fundamental importância em estratégias para estabelecer o diagnóstico bem como as estratégias terapêuticas.
Avaliar as variáveis epidemiológicas, clínicas, laboratoriais, de imagem e tratamento dos pacientes com amiloidose cardíaca por transtirretina (TTR).
Estudo multicêntrico, retrospectivo, prospectivo e observacional baseado na coleta de dados da história natural dos pacientes com amiloidose TTR seguidos no estado de São Paulo.
Permitir um mapa da distribuição regional da doença, aumentando o conhecimento da doença entre clínicos e especialistas nas diversas especialidades. Avaliar pacientes com amiloidose por TTR formas familiar e selvagem além de acompanhar indivíduos com genótipo positivo e fenótipo negativo.
As informações coletadas poderão evidenciar uma maior conscientização da doença, criação de novos fluxogramas diagnósticos e de tratamento com impacto direto no conhecimento da história natural da doença e prognóstico dos pacientes.
A amiloidose é caracterizada pela deposição de fibrilas amiloides no espaço extracelular de diversos órgãos, tais como o coração, nervos periféricos e trato gastrointestinal.
Distúrbios na proteína TTR a dissociam em monômeros, que se agregam formando fibrilas amiloides e infiltram a matriz extracelular. A sua consequência no coração é o aumento da espessura da parede ventricular e da rigidez miocárdica, além de espessamento valvar e do septo interatrial. Os pacientes apresentam um fenótipo de cardiomiopatia hipertrófica, evoluindo para uma miocardiopatia restritiva associada à síndrome de insuficiência cardíaca com prognóstico reservado.
As mutações relacionadas com a amiloidose TTR podem estar associadas com fenótipos específicos, com predileção para acometimento cardíaco ou neurológico, por exemplo.
A ATTR era considerada uma causa rara de insuficiência cardíaca, mas talvez fosse somente subdiagnosticada. A cintilografia óssea com tecnécio como técnica diagnóstica, associada aos avanços nas possibilidades terapêuticas vêm mudando a prevalência da doença.
O conhecimento do perfil epidemiológico, clínico e genético da população acometida por amiloidose no estado de São Paulo, sua idade e tempo para o diagnóstico, exames realizados, especialidade médica consultada, evolução do quadro clínico e o tratamento utilizados podem ser extremamente úteis. Essas informações são carentes no Brasil e podem permitir a adoção de políticas públicas de conscientização da doença, direcionamento de investimentos e criação de novos fluxogramas diagnósticos e de tratamento com impacto direto no conhecimento da história natural da doença e prognóstico dos pacientes.
Descrever a população afetada pela amiloidose associada à TTR avaliando as variáveis epidemiológicas, clínicas e métodos complementares laboratoriais e de imagem bem como os tipos de tratamento dos pacientes no estado de São Paulo.
Trata-se de estudo multicêntrico, retrospectivo, prospectivo e observacional. Serão incluídos pacientes de ambos os sexos, com idade mínima de 18 anos, em seguimento de amiloidose associada à TTR incluindo tanto a doença hereditária quanto o tipo selvagem, incluindo polineuropatia e cardiomiopatia ou mesmo os participantes com mutações da TTR, porém ainda sem alterações clínicas amiloidose, no estado de São Paulo.
Os dados serão coletados dos prontuários do paciente no serviço de origem, após a última visita de seguimento, devendo ser realizado a captação de dados através da plataforma online (REDCap). Serão registrados dados de todas as consultas de pacientes e estes serão inseridos no registro de dados/banco de dados eletrônico. Há uma estimativa de 600 pacientes a serem incluídos no estudo.
Os centros de pesquisa que estarão participando: Instituto do Coração-HC FMUSP, Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, Centro Universitário de Saúde ABC, Associação Paulista para o Desenvolvimento da Medicina Hospital São Paulo, Instituto de Pesquisa e Inovação Tecnológica da Santa Casa de São Paulo, Hospital Universitário São Francisco na Providência de Deus, Clinicor Clínica Cardiológica e Hospital Israelita Albert Einstein. Poderão ser selecionados centros com volume de pacientes com formas de ATTR. Novos centros poderão ser incluídos com inclusão de pelo menos 10 pacientes com ATTR.
Cada unidade de pesquisa deverá obter aprovação do Comitê de ética em pesquisa (CEP) local para participar do REACT, antes de começar a inscrever pacientes. A pesquisa somente será realizada em unidades onde foi obtida a aprovação junto ao CEP. É de responsabilidade do investigador obter a aprovação futura do protocolo do estudo.
Os pacientes serão inscritos na pesquisa com base nos resultados da genotipagem realizada antes da sua última consulta e de acordo com as práticas padrão da unidade. A genotipagem de TTR é necessária para confirmar a elegibilidade do paciente. Para pacientes com mutação da TTR documentada, a(s) mutação(ões) será(ão) inseridas no registro médico do paciente.
Todos os testes necessários para confirmar um diagnóstico de ATTR serão realizados antes da última consulta.
Características do paciente e da doença
Sexo masculino e feminino ≥ 18 anos.
Mutação da TTR genotipada confirmada, com ou sem diagnóstico de ATTR ou de amiloidose associada à TTR do tipo selvagem. A confirmação da amiloidose associada à TTR do tipo selvagem será determinada pela confirmação genotipada de que o paciente não possui uma mutação conhecida no gene TTR (isto é, é apenas transportador do alelo do tipo selvagem), por meio de teste genético e um dos seguintes critérios (A, B ou C): Evidência de envolvimento cardíaco por ecocardiograma, conforme definido pela espessura média da parede do ventrículo esquerdo, de > 12 mm, e presença de amiloide no tecido cardíaco da biópsia confirmada como amiloide TTR pela espectrometria de massa ou imuno-histoquímica; ou Evidência de envolvimento cardíaco por ecocardiograma, conforme definido pela espessura média da parede do ventrículo esquerdo, de > 12 mm, e presença de amiloide em tecido não cardíaco confirmada como amiloide TTR pela espectrometria de massa ou imuno-histoquímica; ou Evidência de envolvimento cardíaco por ecocardiograma, conforme definida pela espessura média da parede do ventrículo esquerdo, de > 12 mm, sem evidência de amiloidose primária (cadeia leve) e presença de amiloide em tecido cardíaco, indiretamente confirmado por cintilografia com um “traçador ósseo”, por exemplo, 99mTC-DPD [99mTC-ácido 3,3-difosfono-1,2-propano-dicarboxílico], 99mTC- PYP [pirofosfato] e 99mTC-HMDP [difosfonato de hidroximetileno] com grau de Perugini ≥ 2.
Pacientes com amiloidose primária ou secundária
A análise de resultados clínicos será realizada em todos os pacientes inscritos com dados disponíveis. Os resultados serão examinados para todo o grupo de pacientes, bem como através de estratificação de variáveis importantes que possam afetar os resultados (por exemplo, mas não limitado a variante de TTR, idade, raça, gênero, país de origem, receptor de transplante).
Os dados para as variáveis contínuas serão apresentados como estatísticas de posição e escala (média e desvio padrão, e/ou mediana e intervalo interquartil). Variáveis categóricas serão apresentadas como frequências absolutas e relativas. As comparações entre coortes e subgrupos serão feitas por meio do teste do qui-quadrado para variáveis categóricas. O teste t de Student será usado para comparações pareadas e não pareadas, quando apropriado. Testes não paramétricos (
A natureza observacional deste estudo tem o potencial de introduzir viés de seleção ou averiguação. A população de estudo poderia ser mais heterogênea. Fatores de confusão levam a estimativas tendenciosas de associações de fatores ou tratamentos de risco com o resultado e, portanto, afetam a validade das conclusões do estudo. Métodos analíticos (como regressão multivariada, correspondente) deveriam ser utilizados para controlar a ocorrência de fatores de confusão. Outras limitações potenciais à validade do estudo incluem dados faltantes.
Etapa
Data planejada
Início da coleta de dados (primeiro sujeito primeira consulta: FSFV)
15 outubro 2021
Fim da coleta de dados (último sujeito última consulta: LSLV)
15 dezembro 2022
Relatório de progresso do estudo
Relatórios de progresso do estudo devem ser enviados em maio de 2022
Relatório final do estudo
23 dezembro 2022
Aprovação Ética e consentimento informado
Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.
Vinculação Acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Fontes de Financiamento: O presente estudo foi financiado por Grant Phizer 68322757.