Writing of the manuscript: Piardi DS, Butzke M, Beck-da-Silva L; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Piardi DS, Beck-da-Silva L.
Heart failure is a syndrome with variable presentations; congestion is the most common form in acutely decompensated patients. In this scenario, the main drug to resolve congestion is a loop diuretic. However, a portion of the population has diuretic resistance. In this context, adjuvant diuretic therapies are needed to resolve congestion in patients with heart failure. The main strategies studied so far are thiazide diuretics, mineralocorticoid receptors antagonists, vasopressin antagonists, nesiritide, sacubitril/valsartan, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, hypertonic saline, and fluid and salt restriction. The purpose of this article is to review pharmacological modalities for management of congestion, associated or not with diuretic resistance, their positive and negative points, and the current state of knowledge about each drug.
Heart failure (HF) is a syndrome in which variable cardiovascular or systemic diseases with cardiovascular involvement converge to similar signs and symptoms. However, even within the same syndrome, patients may have different presentations. For example, symptoms may range from dyspnea during high-intensity sports in an elite athlete who suffered an infarction up to a cardiogenic shock in a post-infarction patient or in an 80-year-old patient with longstanding hypertension. Furthermore, the presentation of HF may be chronic, acute, or acutely decompensated. The treatment of chronic HF has undergone very significant advances, which has, in clinical practice, changed its natural history, especially from the 1980s onwards. Acutely decompensated HF (ADHF) is the central theme of the present article.
ADHF is the leading cause of hospitalizations in patients older than 65 years of age,
Similar to chronic presentations, ADHF is very heterogeneous, with regard to both patient care demand and disease clinical presentation.
New tools have helped understand and improve the definition of congestion; some of them are well-established, others are still in the establishment stage. The use of natriuretic peptides,
Several therapies have been implemented in congested patients. With regard to therapeutic advances in chronic HF over the last 30 years, the most used drugs still belong to one class: diuretics.
“The clamour for diuretics dates back many centuries to the earliest association of dropsy with impairment of renal function, but until twenty years ago these drugs were chiefly remarkable for the mediocrity of their therapeutic achievements”. This sentence, retrieved from an article published in Lancet
The first diuretics used in the treatment of HF, were based on mercurial diuretics, and its form of use with sustained efficacy was an incidental finding, as well as many great medical discoveries. The hypothesis of using mercury as a diuretic was grounded nearly 500 years ago, but, for 4 centuries, it had successively similar results, all of them frustrating. However, in the transition from the 1910s to the 1920s, sustained diuretic properties were found in mercurial compounds originally developed to treat syphilis.
Later, other diuretics were developed, such as carbonic anhydrase inhibitors, in 1937; a sulfanilamide, in 1949;
Loop diuretics, represented by furosemide, bumetanide, and torsemide (
| Medication | Furosemide | Torsemide | Bumetanide |
|---|---|---|---|
| Intravenous dose | 40 mg | 20 mg | 1 mg |
| Intravenous/oral conversion | 1:2 | 1:1 | 1:1 |
The largest study involving diuretics in HF was the DOSE study.
Compared with healthy patients, those with HF already using loop diuretics have an attenuated response to diuretics.
A strategy to “overcome” diuretic resistance is using thiazides, a class of medications that acts in the distal convoluted tubule, a site different from that where loop diuretics act, suggesting synergy in the diuretic action in the nephron and producing distal blockade of sodium reabsorption.
The most used medications in this context are hydrochlorothiazide e metolazone (considering that metolazone is not available in our setting), in addition to chlorothiazide. Studies conducted so far are promising, with increased diuresis and reduced congestion, but methodology was very limited
In patients with diuretic resistance, a study comparing metolazone, chlorothiazide, and tolvaptan (a vasopressin antagonist) identified increased diuresis with the addition of any of the three medications, with no difference between the groups, in patients receiving a high-dose of diuretics.
Resuming the analysis of the DOSE trial, with regard to the use of thiazides, there was a trend of higher use of thiazides in the low-dose group (23% vs 13%, p = 0.06), which may somehow have contributed to study neutrality.
In summary, thiazide diuretics are promising in the treatment of congestion in patients with HF. However, there is scarcity of more robust studies to better define effect magnitude. Two clinical trials are currently in progress (ClinicalTrials NCT01647932
The mechanism of action of vasopressin antagonists, especially of the most studied in HF, namely tolvaptan, which was developed in Japan in the 1990s, may be mainly explained by their affinity with V2 receptors located in the collecting duct, thus inhibiting free water resorption
Since tolvaptan passed its initial test, the EVEREST
In summary, these were two more neutral studies that belonged to an era when pharmacological treatment of HF seemed stagnant, with no significant advances.
In relation to diuretic resistance, however, some findings were interesting for patient’s compensation: there was greater body weight reduction in 1 (-1.76 vs -0.97 kg; p < 0.001) and 7 days, less dyspnea, less edema and, in hyponatremic patients, greater sodium increase in the tolvaptan group. In a subsequent sub-analysis, there was reduced cardiovascular mortality or hospitalization in patients with sodium concentration below 130 mEq/L (hazard ratio: 0.6 [0.37-0.98]); p = 0.04), in addition to greater weight loss (0.7 kg on day 1). In another study of a population with HF in an intensive care unit, the amount of continuous furosemide was lower, the urine volume was higher, and the number of patients with worsening kidney injury was lower in the tolvaptan group than in placebo group.
However, more recently, in the TACTICS-HF
With regard to diuretic resistance specifically, data are scarce: in addition to the aforementioned study, with 60 patients divided into three groups,
In short, vasopressin antagonists did not show benefits in clinical outcomes. Is there room for their use in chronic HF? Absolutely not. Is there room for their use in acute HF? Maybe, in the scenario of patients with significant congestion, hyponatremia, loss of renal function, and actual diuretic resistance.
One of the responses to situations of myocute distention (similar to congestive presentations) is secretion of natriuretic peptides – particularly, B-type natriuretic peptide (BNP). As a consequent, there are vasodilatation, neurohumoral modulation and, in addition to other responses, natriuresis.
Considering the vasodilatory and diuretic properties, nesiritide, a recombinant BNP, was developed. The proposal seemed interesting, which led to clinical trials. In comparison to nitroglycerin and placebo, there was a favorable hemodynamic response with nesiritide in the VMAC study, which randomized decompensated patients.
Initially, results with nesiritide seemed favorable. Nonetheless, subsequent evidence suggested worsening of renal function and increased mortality, which led to a gradual reduction in the use of this medication in the mid-2000s.
The first large clinical trial on nesiritide in acute patients was ASCEND-HF, in which 7141 patients with HF were randomized.
The next study on the topic focused on patients with renal dysfunction stages 3 and 4. The ROSE-AHF study compared low-dose dopamine, nesiritide, and placebo.
Spironolactone and eplerenone are representative of aldosterone antagonists and of the path of diuretics in HF, promoting reduced mortality in combination with other well-established therapies.
In ADHF, the first data on the use of de spironolactone in diuretic dose were favorable: less signs of congestion and lower levels of natriuretic peptides.
Therefore, mineralocorticoid receptor antagonists still have a major role in the treatment of chronic HF, but with no apparent benefit in the context of ADHF.
Sacubitril/valsartan, a combination of an angiotensin blocker with a neprilysin inhibitor, had its effect compared with that of enalapril in the largest study ever performed in patients with chronic HF, the PARADIGM-HF.
Based on the foregoing, we may consider sacubitril/valsartan as another medication that may potentially add knowledge in the study of diuretics. In a sub-analysis of the PARADIGM-HF study, there was a decrease in the use of furosemide (or equivalent) in the sacubitril/valsartan arm compared with the enalapril arm: around 2% in 6 months, 4.1% in 12 months, and 6.1% in 24 months.
In the context of ADHF, the sacubitril/valsartan was again compared with enalapril in the PIONEER-HF study.
Furthermore, an additional finding may suggest a clinically relevant diuretic effect: a higher level of hypotension was observed in patients receiving sacubitril/valsartan compared with those receiving enalapril, which may have been caused by a diuretic effect.
More than 150 years have gone from the discovery of the first non-selective sodium-glucose cotransporter inhibitors up to the emergence of current medications. The sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT-2) is predominantly located on proximal convoluted tubule and is responsible for absorbing nearly 90% of the glucose filtered by the kidney through a sodium-dependent channel. Natriuresis induced by transporter blockade leads to greater sodium load to the macula densa and, through glomerular feedback, causes afferent arteriole constriction, reducing intraglomerular pressure and proteinuria. Osmotic natriuresis promoted by SGLT-2 inhibitors reduces blood pressure and blood volume, leading to lower pre- and afterload, with consequent reduction in ventricular filling pressures.
The exact mechanism responsible for the beneficial effect of SGLT-2 inhibitors in HF is unknown; however, several of their effects may have a positive impact on this condition, such as blood pressure reduction, blood volume reduction, renin–angiotensin–aldosterone axis blockade, and weight loss.
The decrease of “hard” cardiovascular outcomes (cardiovascular death, infarction, and stroke) related to atherosclerosis in clinical trials was small and limited to patients with established disease, whereas the reduction in hospitalizations for HF and in renal disease progression was robust and not limited to patients with atherosclerotic disease or history of HF.
It is believed that the benefit of SGLT-2 inhibitors in reducing rates of hospitalization for HF results predominantly from their diuretic effect, since patients in clinical trials showed fewer hospitalizations during the first months after randomization.
In the DAPA-HF study,
Empagliflozin was tested in the EMPEROR-Reduced study,
More recently, sotagliflozin was assessed in patients with diabetes and recent hospitalization due to worsening HF. In the SOLOIST-WHF study,
Over the last 20 years, hypertonic saline has been studied with greater interest in the management of congestion in patients with ADHF. Its main rationale is based on the concept of relative hypovolemia, relative to IC, or absolute, due to the use of diuretics. As a response, glomerulus causes a decrease in glomerular filtration rate; by administering hypertonic saline, this glomerular effect may be attenuated or even eliminated, leading to greater diuresis when used in association with furosemide.
First data on hypertonic saline showed increased diuresis, reduced length of hospital stay and BNP levels, improved renal function, and reduced mortality, thus encouraging the continuity of studies.
Finally, a systematic review and meta-analysis about hypertonic saline that assessed studies with 2.4 to 4.6% saline associated with 500 mg of furosemide administered intravenously twice a day showed that saline improved weight loss, preserved renal function, and decreased hospitalizations for HF, length of hospital stay, and mortality.
Fluid and sodium restriction in congested patients with HF is a very ancient practice, being recommended in the main HF guidelines. However, evidence supporting this recommendation is scarce.
There have been many advances in the study of diuretics, especially during the last 50 years. In possession of current knowledge, clinical physicians can choose from a wide range of options for the best management of congestion in patients with ADHF. There are several open knowledge gaps on the best strategy for congest patients with ADHF, especially with regard to the study of thiazide diuretics, sacubitril/valsartan, and SGLT-2 inhibitors. This may be interpreted as an opportunity window in knowledge, with the combination of diuretics being a reality as an effective therapy in the management of congestion in ADHF, which may occur as evidence advances.
This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.
Não há conflito com o presente artigo
Redação do manuscrito: Piardi DS, Butzke M, Beck-da-Silva L; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Piardi DS, Beck-da-Silva L.
A insuficiência cardíaca é uma síndrome com variadas apresentações, sendo a congestão a forma mais comum em pacientes agudamente descompensados. Nesse cenário, a principal droga para resolução da congestão é o diurético de alça. No entanto, uma parcela dos pacientes apresenta resistência diurética. Nesse contexto, são necessárias terapias diuréticas adjuvantes para o manejo da congestão em pacientes com insuficiência cardíaca. As principais estratégias estudadas até o momento são diuréticos tiazídicos, antagonistas dos receptores mineralocorticoides, antagonistas da vasopressina, nesiritide, sacubitril-valsartana, inibidores do cotransportador sódio-glicose 2, solução salina hipertônica e restrição hidrossalina. O objetivo do presente artigo é fazer uma revisão sobre as alternativas terapêuticas farmacológicas para o manejo da congestão associada ou não à resistência diurética, seus pontos positivos e negativos e o estágio atual do estudo das drogas.
A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome na qual variadas doenças cardiovasculares ou sistêmicas com acometimento cardiovascular convergem para sinais e sintomas semelhantes. No entanto, mesmo dentro de uma mesma síndrome, o paciente pode ter diferentes apresentações. Como exemplo, os sintomas podem variar desde dispneia em esportes de alta intensidade em um atleta de elite que sofreu um infarto até choque cardiogênico em um paciente pós-infarto ou em um octogenário hipertenso de longa data. Além disso, a apresentação pode ser crônica, aguda ou agudamente descompensada. O tratamento da IC crônica tem passado por avanços muito significativos, de modo que, na prática, vem mudando a história natural da doença, em especial da década de 1980 em diante. A IC agudamente descompensada (ICAD) é o tema central do presente artigo.
A ICAD é a principal causa de internações hospitalares em pacientes com mais de 65 anos,
Da mesma forma que quadros crônicos, a ICAD é bastante heterogênea, tanto na forma de procura de atendimento do paciente quanto em sua apresentação clínica.
Novas ferramentas vêm auxiliando a entender e refinar a definição de congestão; algumas consagradas, outras em processo de consagração. O uso de peptídeos natriuréticos,
Diversas terapias têm sido empregadas no perfil de paciente congesto. Em relação à evolução terapêutica da IC crônica nos últimos 30 anos, as principais drogas continuam sendo de uma classe: os diuréticos.
“The clamour for diuretics dates back many centuries to the earliest association of dropsy with impairment of renal function, but until twenty years ago these drugs were chiefly remarkable for the mediocrity of their therapeutic achievements”. Essa frase, retirada de um artigo do Lancet
Os primeiros diuréticos utilizados no tratamento de IC, eram baseados em diuréticos mercuriais, tendo sido sua forma de uso com eficácia mais sustentada um achado acidental, assim como muitas grandes descobertas da medicina. A hipótese do uso de mercúrio como diurético teve sua base há cerca de 500 anos, mas, durante 4 séculos, apresentou sucessivas respostas iguais, todas frustrantes. No entanto, na transição da década de 1910 para a década de 1920, foram constatadas propriedades diuréticas sustentadas nos compostos mercuriais desenvolvidos originalmente como tratamento de sífilis.
Posteriormente, outros diuréticos foram desenvolvidos, como os inibidores da anidrase carbônica, em 1937; a sulfanilamida, em 1949;
Sem dúvida, os diuréticos de alça, atuantes na bomba Na-K-2Cl da porção espessa da alça de Henle, que proporcionam diurese através da espoliação de sódio, representados por furosemida, bumetanida e torsemida (
| Medicação | Furosemida | Torsemida | Bumetanida |
|---|---|---|---|
| Dose endovenosa | 40 mg | 20 mg | 1 mg |
| Conversão endovenosa/oral | 1:2 | 1:1 | 1:1 |
O maior trabalho envolvendo diuréticos em IC foi o estudo DOSE.
Em comparação com pacientes hígidos, os pacientes com IC já em uso de diuréticos de alça possuem uma resposta atenuada aos diuréticos.
Uma estratégia utilizada para “driblar” a resistência diurética se dá por uso de tiazídicos, classe de medicamentos cuja ação se dá no túbulo contorcido distal, sítio diferente dos diuréticos de alça, sugerindo sinergia na ação diurética no néfron e produzindo bloqueio de reabsorção de sódio distalmente.
As medicações mais utilizadas nesse contexto são hidroclorotiazida e metolazona (sendo a metolazona não disponível em nosso meio), além de clorotiazida. Os estudos realizados até o momento são promissores, com aumento de diurese e redução de congestão, porém com metodologia bastante limitada
Em pacientes com resistência diurética, um estudo comparando metolazona, clorotiazida e tolvaptan (um antagonista de vasopressina) identificou aumento de diurese com a adição de qualquer uma das três medicações, sem diferença entre os grupos, em pacientes com dose alta de diurético.
Retomando a análise do estudo DOSE, no que diz respeito ao uso de tiazídicos, houve tendência a um maior uso de tiazídicos no grupo de baixa dose (23%
Em resumo, os diuréticos tiazídicos são promissores no tratamento de congestão em pacientes com IC. No entanto, há carência de estudos mais robustos para melhor definição da magnitude do efeito. Dois ensaios clínicos estão em andamento no momento [ClinicalTrials NCT01647932
O mecanismo de ação dos antagonistas da vasopressina, em especial do mais estudado em IC, o tolvaptan, desenvolvido no Japão na década de 1990, se faz principalmente pela afinidade com receptores V2 localizados no ducto coletor, inibindo a reabsorção de água livre
Visto que o tolvaptan passou bem em sua “prova de fogo” inicial, os estudos EVEREST
Em resumo, foram mais dois estudos neutros que fizeram parte de uma era em que o tratamento farmacológico da IC parecia estagnado, sem avanços significativos.
Em se tratando de resistência diurética, no entanto, alguns achados foram interessantes para a compensação do paciente: houve maior perda de peso em 1 (-1,76
No entanto, mais recentemente, no estudo TACTICS-HF,
Com relação específica à resistência diurética, os dados são escassos: além do estudo acima citado, com 60 pacientes divididos em três grupos,
Resumidamente, antagonistas da vasopressina não mostraram benefício em desfechos clínicos. Há espaço para o seu uso em IC crônica? Definitivamente, não. Há espaço para o seu uso em IC aguda? Talvez, no cenário de pacientes com congestão significativa, hiponatrêmicos e com perda de função renal e resistência diurética verdadeira.
Em situações de distensão de miócitos (como em quadros congestivos), uma das respostas é a secreção de peptídeos natriuréticos – em particular, o peptídeo natriurético tipo B (BNP) . Como consequência, temos vasodilatação, modulação neuro-humoral e, além de outras respostas, natriurese.
Considerando as propriedades vasodilatadoras e diuréticas, foi desenvolvido o nesiritide, um BNP recombinante. A proposta parecia interessante, o que levou a ensaios clínicos. Em comparação com nitroglicerina e placebo, houve resposta hemodinâmica favorável com nesiritide no estudo VMAC, que randomizou pacientes descompensados.
Inicialmente, os resultados com nesiritide pareciam favoráveis. No entanto, surgiram evidências posteriores sugerindo piora da função renal e até aumento da mortalidade, o que levou a um declínio gradual do uso da medicação na metade dos anos 2000.
O primeiro ensaio clínico de grande porte sobre nesiritide em pacientes agudos foi o ASCEND-HF, no qual 7.141 pacientes com IC foram randomizados.
O próximo estudo sobre o assunto teve enfoque em pacientes com disfunção renal estágios 3 e 4. No estudo ROSE-AHF, compararam-se dopamina em baixa dose, nesiritide e placebo.
Espironolactona e eplerenona são os maiores representantes dos antagonistas da aldosterona e da trajetória dos diuréticos em IC, promovendo redução de mortalidade junto a outras terapias consagradas.
Na ICAD, os primeiros dados sobre o uso de espironolactona em dose diurética foram favoráveis: menos sinais de congestão e níveis de peptídeos natriuréticos mais baixos.
Com isso, os antagonistas dos receptores mineralocorticoides continuarão a ter um papel importante no tratamento da IC crônica, sem benefício aparente no contexto de ICAD.
O sacubitril-valsartana, uma associação de um bloqueador da angiotensina com um inibidor da neprilisina, teve seu efeito comparado ao enalapril no maior estudo já realizado em pacientes com IC crônica, o PARADIGM-HF.
A partir disso, podemos considerar o sacubitril-valsartana como mais uma medicação com potencial de agregar conhecimento no estudo dos diuréticos. Em subanálise do estudo PARADIGM-HF, houve redução de uso de furosemida (ou equivalente) no braço com sacubitril-valsartana em relação aos que receberam enalapril: cerca de 2% em 6 meses, 4,1% em 12 meses e 6,1% em 24 meses.
No contexto de ICAD, a combinação sacubitril-valsartana foi novamente comparada ao enalapril no estudo PIONEER-HF.
Além disso, um achado adicional pode sugerir efeito diurético clinicamente relevante: observou-se maior nível de hipotensão nos pacientes em uso de sacubitril-valsartana em relação aos pacientes que receberam enalapril, podendo ser causado por efeito diurético.
Mais de 150 anos se passaram desde a descoberta dos primeiros inibidores não seletivos de cotransportadores sódio-glicose até a chegada das medicações atuais. O cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2) localiza-se predominantemente no túbulo contorcido proximal e é responsável pela absorção de cerca de 90% da glicose filtrada pelo rim através de um canal sódio-dependente. A natriurese induzida pelo bloqueio do transportador acarreta maior carga de sódio à mácula densa e, através de um
É desconhecido o exato mecanismo responsável pelo seu efeito benéfico na IC; porém, vários de seus efeitos podem ter impactos positivos na doença, como redução da pressão arterial, redução volêmica, bloqueio do eixo renina-angiotensina-aldosterona e perda de peso.
A redução de desfechos cardiovasculares duros (morte cardiovascular, infarto e acidente vascular cerebral) relacionados à aterosclerose nos ensaios clínicos foi pequena e restrita aos pacientes com doença estabelecida, enquanto a redução de hospitalizações por IC e de progressão da doença renal foi robusta e não limitada aos pacientes com doença aterosclerótica ou histórico de IC.
Acredita-se que o benefício dos inibidores do SGLT2 na redução de hospitalização por IC advém, predominantemente, do seu efeito diurético, visto que os pacientes dos ensaios clínicos apresentaram redução de hospitalizações dentro dos primeiros meses após a randomização,
No estudo DAPA-HF,
A empagliflozina foi testada no estudo EMPEROR-Reduced,
Mais recentemente, foi avaliada a sotagliflozina em pacientes diabéticos com hospitalização recente por piora da IC. No estudo SOLOIST-WHF,
Nos últimos 20 anos, a solução salina hipertônica é estudada com maior interesse no manejo da congestão de pacientes com ICAD. O seu principal racional se baseia no conceito de hipovolemia relativa, relativa à IC, ou absoluta, devido ao uso de diuréticos. Como resposta, o glomérulo causa redução de taxa de filtração glomerular; ao administrar solução salina hipertônica, esse efeito glomerular poderia ser atenuado ou até mesmo abolido, levando a maior diurese quando utilizada em associação com furosemida.
Os primeiros dados a respeito da solução salina hipertônica mostraram aumento da diurese, redução do tempo de hospitalização e do BNP, melhora da função renal e redução da mortalidade, incentivando o seguimento de estudos.
Por fim, uma revisão sistemática e metanálise sobre solução salina hipertônica, avaliando estudos com solução salina de 2,4 a 4,6% associadas ao uso de furosemida 500mg, EV, duas vezes ao dia, demonstrou mais perda de peso, melhora da função renal, menos hospitalizações por IC, menor tempo de hospitalização e menor mortalidade.
A restrição hidrossalina nos pacientes congestos com IC é uma prática bastante antiga, sendo recomendada nas principais diretrizes de IC. No entanto, as evidências para tal recomendação são escassas.
Muito se evoluiu no estudo dos diuréticos, principalmente nos últimos 50 anos. De posse dos conhecimentos atuais, o clínico dispõe de uma vasta gama de opções para o melhor manejo da congestão em pacientes com ICAD. Diversas lacunas de conhecimento sobre a melhor estratégia do paciente congesto com ICAD estão abertas, especialmente no que diz respeito ao estudo dos diuréticos tiazídicos, do sacubitril-valsartana e dos inibidores do SGLT2. Isso pode ser interpretado como uma janela de oportunidade no conhecimento, com a combinação de diuréticos podendo vir a ser, conforme a progressão das evidências, realidade como terapia efetiva no manejo de congestão em ICAD.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte da tese de doutorado de Diogo Silva Piardi pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.