ABC HFABC: Heart Failure & CardiomyopathyABC Heart Fail Cardiomyop0000-0000Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCabchf.2021000810.36660/abchf.20210008Review ArticleAcute Myocarditis in Childhood and Adolescence in the Covid-19 Era0000-0001-7935-7966TorbeyAna Flávia Malheiros10000-0002-5969-8226SouzaAurea Lúcia Alves de Azevedo Grippa de10000-0001-5648-7813BustamanteAna Catarina Durán10000-0002-3496-6554BrandãoCarmen Z.10000-0003-4916-130XAbdallahLuan Rodrigues10000-0002-2343-291XSouzaYves P. D. March e10000-0002-7452-3870MesquitaEvandro Tinoco1Universidade Federal FluminenseNiteróiRJBrazilUniversidade Federal Fluminense, Niterói, RJ - BrazilCorrespondência: Ana Flávia Malheiros Torbey • Hospital Universitário Antônio Pedro, Faculdade de Medicina, Departamento Materno Infantil - Rua Marquês de Paraná, 303. Postal Code 24033-900, Centro, Niterói, RJ - Brazil. E-mail: anatorbey@id.uff.br
Author contributions
Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Torbey AFM, Souza ALAAG, Mesquita ET; Acquisition of data: Torbey AFM, Souza ALAAG, Bustamante ACD, Brandão CZ, Abdallah LR, Souza YPDM; Writing of the manuscript: Torbey AFM, Souza ALAAG, Bustamante ACD, Brandão CZ, Abdallah LR, Souza YPDM, Mesquita ET.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
06072021Jul-Sep2021114454280420212605202120062021This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution LicenseAbstract
Myocarditis in children and adolescents is an inflammatory myocardial disease with a heterogeneous presentation ranging from oligosymptomatic, with no impaired ejection fraction to catastrophic clinical presentation with cardiogenic shock (fulminant myocarditis) or sudden death. Thus, this condition remains a major challenge from the diagnostic and therapeutic points of view. Despite the different etiologies listed, the most frequent form may be related to viral diseases, and new forms of myocarditis, such allergic ones (eosinophilic and use of medications, particularly cancer immunotherapy), have been currently described. Increasing the rate of suspicion is crucial. Measurement of serum levels of troponin and N-terminal B-type natriuretic peptide, as well as the use of advanced methods of cardiac imaging, such as strain echocardiogram, positron emission tomography, and cardiac magnetic resonance, are integral part of multimodal assessment in suspected patients. Although endomyocardial biopsy remains is still the gold standard for disease diagnosis, currently it tends to be performed in specific situations, such as fulminant clinical presentation and chronic or recurrent myocarditis. The management of this condition includes general supportive care, treatment of heart failure, control of arrhythmias when present, assessment of mechanical support and cardiac transplantation. Treatments based on immunosuppression and immunotherapy are still controversial. In this article, we propose a broad review of diagnostic and treatment methods, as well as the different etiologies in the pediatric population.
Myocarditis represents a heterogeneous group of myocardial inflammatory diseases in terms of etiology, inflammatory response, clinical course, and response to treatment. Additionally, it shows high morbidity and mortality rates in the pediatric population1 and is considered the most common cause of heart failure (HF) in previously healthy children.1,2 Furthermore, its clinical presentation has a spectrum of signs and symptoms ranging from oligosymptomatic cases to cardiogenic shock and sudden death, which represents a diagnostic challenge in pediatrics.3 Dilated cardiomyopathy (DCM), a severe complication of myocarditis, is a common cause of heart transplantation in childhood.1,2,4
This article aims to present the advances in the field of diagnosis and treatment, in order to propose an algorithm to aid pediatricians, family physicians, and pediatric cardiologists in approaching patients with myocarditis.
Definition
Myocarditis is characterized by myocardial inflammation associated with a process of myocyte degeneration and necrosis, may be focal or diffuse, and may cause cardiac dysfunction and/or arrhythmias.1 In 1995, myocarditis was classified as an inflammatory cardiomyopathy by the World Health Organization, and its diagnosis is established based on histopathological, immunological and immunohistochemical criteria. Moreover, infectious causes, toxic agents, autoimmune and autoinflammatory conditions, allergic reactions, or idiopathic causes may be involved,5 thus characterizing the heterogeneous nature of the disease.
Epidemiology
The incidence and prevalence of myocarditis are difficult to determine, due to its varied clinical presentation.1,6,7 A population-based registry study conducted by Arola et al.8 in Finland observed an incidence of myocarditis of 1.95:100 000 people/year (considering children and adolescents from 0 to 15 year old).
Despite its rarity, myocarditis is significant,3 since most patients require admission at intensive care unit, as well and ventilatory and circulatory supports.6 This condition is responsible for 0.5 cases for each 10 000 consultations in pediatric emergency;1 however, the actual frequency is probably higher than that reported, due to undiagnosed or asymptomatic cases.8
In international studies not including Latin American countries, the age distribution of disease diagnosis is bimodal, with a peak in the first year of life and another at 16 years of age. In adolescents, the disease is more frequent in the male sex (81%) than in the female.8,9 Also according to the work performed by Arola et al.,8 the incidence of myocarditis among male adolescents may be as high as 18.1:100 000 people/year. This increased incidence among male adolescents may be justified by the presence of testosterone.
Although outcome is favorable in nearly 50% of patients, morbidity and mortality rates remain significant. Sequelae and chronic evolution occur in approximately 30% of the cases, with 80% of cases of chronic cardiomyopathy leading to cardiac transplantation or death.5 An autopsy study with pediatric patients observed that 2% of deaths were caused by myocarditis.10 In a recent autopsy pediatric study, 1.8% of patients had histological evidence compatible with myocarditis; of these, 57% had sudden death and 54% were younger than 1 year of age.11
Myocarditis accounts for 30% to 35% of children with a phenotype of DCM in registers from Australia and North America and for 22% of new-onset left ventricular dysfunction in the United Kingdom.12–14
Myocarditis in children is associated with higher rates of HF, hospitalization, length of stay at intensive care unit, and use of inotropic support at the time of diagnosis compared to children with idiopathic DCM. A recent study of hospitalized patients in the United States showed that almost a half of patients required inotropic support, 37.5% required mechanical ventilation, and 7.4% required extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) support.15,16
Mortality at the acute phase ranges from 7 to 15% of the cases, and myocarditis is an important cause of DCM and cardiac transplantation in children without congenital heart disease, which account for 80% of the cases.6
Pathophysiology
Although the pathogenesis of myocarditis will depend on its etiology, much of our understanding on the disease is based on experimental models of guinea pigs infected with coxsackievirus.17 In viral myocarditis, the existence of three phases has been proposed. Initially, there is a period of viral replication, leading to acute myocyte injury and consequently evolving to DCM, which is associated with changes in the extracellular matrix of the myocardial tissue.1
Etiology
A wide spectrum of infectious and immunomediated causes, as well as hypersensitivity to medications, drugs, and toxins, are involved in the etiology of myocarditis.1,18-20 Most cases in the pediatric population are caused by viral infections, mainly with adenovirus, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, and enterovirus, the main of which being coxsackie virus type B. However, with the emergence of new diagnostic modalities, other pathogens were also detected, including polymerase chain reaction (PCR) and endomyocardial biopsy (EMB), parvovirus B19, human herpes virus 6, in several patients with myocarditis confirmed by biopsy in European studies.18 Arboviruses, such as Chikungunya, dengue, and Zika virus, may also be involved.21 Recently, cases of myocarditis due to H1N1 infection were documented.1
Thus, infectious exposures, especially to viruses, are responsible for most cases of pediatric myocarditis in Canada and in the United States;19 whereas the most common cause of this condition worldwide is Trypanosoma cruzi. It is worth emphasizing that, in Latin America, chagasic myocarditis may affect children and adolescents in endemic areas and, due to migration, patients from these areas may be diagnosed in North America, Europe, and Asia.5,19
Currently, in view of the pandemic caused by the coronavirus disease 2019 (COVID-1), cases of myocarditis related to the severe acute respiratory syndrome virus 2 (SARS-CoV-2) have been described.22,23 In pediatrics, myocarditis has shown to be related to cases of multi-systemic inflammatory syndrome and associated with clinical signs of Kawasaki disease.22 In this cases, troponin elevation is one of main markers of myocardial involvement.23,24 Dolhnikof et al.25 showed the presence of particles of SARS-CoV-2 in the myocardial tissue through an electronic microscopic study and detection of viral RNA with reverse transcriptase PCR (RT-PCR). Multisystem inflammatory syndrome in children occurs some weeks after SARS-CoV-2 infection; therefore, patients may present with signs of acute HF and negative RT-PCR for SARS-CoV-2, associated with a significant elevation of troponin levels and inflammatory markers.26
Autoimmune myocarditis may be an isolated condition, such as in giant cell eosinophilic myocarditis and, or be part of a systemic disease, such as systemic lupus eritematosus, Sjögren syndrome, vasculitis, and polymyositis.27 In scenarios of autoimmune myocarditis, there is lymphocytic infiltrate, suggesting important participation of T cells.27 Simpson et al.28 showed evidence of autoimmune mechanism in children with clinical picture of myocarditis through the presence of significant elevation of human cardiac anti-myosin antibodies.28
In addition to chemotherapy and radiation therapy used in the treatment of childhood cancer, new therapies with immunotherapy – checkpoint inhibitors – characterize potential risks for cardiac toxicity and are related to cases of myocarditis.29–31 These patients should receive special attention, because they may initially present with normal echocardiogram, and more complex diagnostic methods are needed to confirm myocardial inflammation.31 The Table 1 shows the different causes of myocarditis.
Etiology of myocarditis in childhood and adolescence
Etiology
Examples
Infectious
Viruses
Adenovirus, echovirus, enterovirus (coxsackie), herpes (cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, human herpes virus type 6, hepatitis C, HIV, H1N1, parvovirus B19, arboviruses (dengue, Chikungunya, and Zika), SARS-CoV-2
HIV: human immunodeficiency virus; SARS-CoV-2: severe acute respiratory syndrome coronavirus 2.
Clinical presentation
The diagnosis of pediatric myocarditis remains a challenge, due to its varied clinical presentation, which ranges from asymptomatic patients with only subtle findings on electrocardiogram (ECG) to fulminant HF and sudden death (MAY 2011). Thus, initial clinical suspicion is necessary for the diagnosis to be confirmed, especially in oligosymptomatic cases.
Studies such as those by Rodrigues-Gonzales et al.6 and Durani et al.4 showed that, in most patients (59 to 83%), the diagnosis of myocarditis was not made on the initial assessment; thus, more than one medical assessment were required before the diagnosis of myocarditis or DCM was made.18 In the studies, children often received an initial diagnosis of respiratory disease (bronchiolitis, asthma, or pneumonia) or gastrointestinal infection.1
Clinical presentation also varies according to patient’s age. Neonates and infants may present with unspecific symptoms suggestive of infection, including fever, hypoactivity, and suction difficulty, or may severe signs, such apneia, cyanosis, and cardiogenic shock.2,7
In older children and in adolescents, clinical manifestations may also be different. Most children present with unspecific respiratory or gastrointestinal complaints; only a minority of them report chest pain. The most frequently reported signs of myocarditis are unspecific symptoms, such as shortness of breath (69%), vomiting (48%), or feeding difficulties (40%). Sudden death may occur in some cases of myocarditis.2 Every patient with new-onset HF or arrhythmia should have myocarditis considered as a possible diagnosis.
The presentation of myocarditis may be categorized into clinical syndromes such as: chest pain, HF with phenotype of DCM or fulminant myocarditis, arrhythmias, and sudden death.
Chest pain: intense chest pain, similar to that of acute myocardial infarction, associated with typical electrocardiographic changes and increase in biomarkers such as troponin and brain natriuretic peptide (BNP).1 It is usually associated with pericardial impairment, but cardiac function is normal.32 In these patients, it is necessary to ensure that coronaries do not have congenital or acquired anatomical abnormalities through imaging tests such as echocardiogram and coronary computed tomography angiography.
Sudden death: despite being a rare event, sudden death in the pediatric population is commonly associated with myocarditis16 and may be the initial presentation of the disease. In these cases, diagnosis is made histologically, in which an infiltrative inflammatory process becomes an arrhythmogenic focus generating fatal arrhythmia, or through cardiac imaging after an event of aborted sudden death. Myocarditis accounts for approximately 9% of sudden deaths in young athletes in the United States with confirmed cardiovascular event was documented.28
1. Arrhythmias
Symptoms such as palpitations and syncope occur in pediatric patients with myocarditis even in the absence of HF or of overt reduction of left ventricular a function.
Resting sinus tachycardia is also an important subtle characteristic and, despite not being a consistent finding, it may be the only finding in mild forms.
The presence of ventricular arrhythmias in structurally normal hearts and ventricular tachyarrhythmias in athletes has been associated with myocarditis.30,31 Myocarditis should also be considered in children with acquired complete heart block. Lyme carditits and Chagas disease have been associated with complete heart block. Although most children may recover atrioventricular conduction, some patients may require permanent. Although most children may recover atrioventricular conduction, some patients may require permanent pacemaker implantation.32–34
2. HF with phenotype of DCM
The most classical presentation of myocarditis is the onset of symptoms of HF in a phenotype of DCM some weeks after a history compatible with viral disease. Respiratory and gastrointestinal symptoms, as well as myalgia, are characteristic of this phase, and fever may be present or not.19,35
Signs of congestive HF are observed in most patients18 varying in severity of symptoms according to the degree of myocardial inflammation.1 Tachydyspnea, tachycardia, changes in cardiac and respiratory auscultation, and hepatomegaly are usually observed, followed by signs of low cardiac output.
3. Fulminant acute myocarditis
Is a different subset of acute myocarditis characterized by HF with severe hemodynamic involvement requiring mechanical or inotropic circulatory support and meeting at least two of the following criteria: fever, onset with symptoms different from those of HF within 1 or 2 days, and history of viral disease in the 2 weeks before hospitalization. Fulminant myocarditis is associated with symptoms of major left ventricular dysfunction and unexpected HF from 2 to 3 weeks after the onset of viral infection.14,36 Fulminant myocarditis accounts for 10 to 38% of all cases of myocarditis,37 and has been described in children with mortality rates ranging from 48.4% in Japan to 9% in France. Despite the severe presentation, results are significantly better that those of adults with acute myocarditis. In children presenting with cardiogenic shock, ventricular arrhythmia, or atrioventricular block stabilization with mechanical circulatory support (MCS) will be required, such as extracorporeal membrane oxygenation (ECMO). In patients who do not respond after a period of 1 to 2 weeks, an endomyocardial biopsy (EMB) should be considered in order to rule out giant cell myocarditis that responds to treatment with immunosuppression, despite having a poor prognosis.38
Diagnosis
The diagnosis of myocarditis is especially challenging due to its varied clinical presentation, which encompasses from asymptomatic patients with only subtle findings on ECG to fulminant HF and sudden death. Diagnosis remains mostly based on high degree of clinical suspicion, supported by biomarkers, such as cardiac troponin and BNP, and advanced techniques of cardiac imaging, such as tissue Doppler echocardiography and cardiac magnetic resonance, with EMB being considered the gold standard of diagnosis. Clinical characteristics of myocarditis are usually similar to that of HF, and this condition is the most common cause of new-onset HF in healthy children. Patients with mild symptoms are at risk of worsening and, thus, early diagnosis is important in the establishment of appropriate monitoring and support care.5,39
After clinical suspicion, based on medical history taking and physical examination, investigation begins with supplementary tests. Table 2 and Figure 1 summarize the main diagnostic tools and possible findings.
Main diagnostic tools in acute myocarditis in children and adolescents
Investigation tools
Possible findings
Medical history taking
Typical symptoms of cold/influenza, gastroenteritis, insect bites, family history of cardiomyopathy, and precordial pain. Signs of new-onset heart failure or arrhythmia in previously healthy children.
Physical examination
Resting tachycardia and clinical signs of heart failure.
Biomarkers
Troponin and BNP elevation.
Chest x-ray
Image suggestive of increased cardiac area, pulmonary congestion, pleural effusion, and pulmonary infiltrate.
Electrocardiogram
Sinus tachycardia, ventricular hypertrophy, abnormalities in ST segment and in T wave, arrhythmias, AVB, QT segment prolongation, low QRS complex voltage.
Echocardiogram
Increased telesystolic and diastolic ventricular volume, wall motion abnormalities, septal or ventricular thickening, reduced ejection fraction, valvular regurgitation, and presence of thrombi.
Gallium scintigraphy
Capture of gallium
Nuclear magnetic resonance
Edema, cardiac tissue inflammation and necrosis/fibrosis.
Myocardial biopsy
Presence of lymphocytic infiltrate, edema, and necrosis of cardiac muscle cells, viral PCR.
Diagnostic flowchart for pediatric patients with suspected myocarditis.
ECG
In children with myocarditis, ECG is altered in at least 93% of patients,20 although normal results do not exclude the diagnosis of this condition. Changes are unspecific and range from sinus tachycardia to ventricular arrhythmias, and there may be low QRS complex voltage, atrioventricular block, changes in ST segment and QT interval.15,19,20
Biomarkers
The levels of inflammatory activity markers, such as hemosedimentation velocity and reactive C protein, are often elevated, and leukocytosis may be present, although normal results do not rule out the diagnosis of myocarditis.11,19
Abnormal troponin levels may support the diagnosis of myocarditis. Troponin T may have greater sensitivity to detect micronecrosis in myocarditis, due to the proportionally higher and longer increase in its serum levels compared with creatine kinase.11,35 It is believed that EMB should be performed when troponin levels are elevated, because there is a greater likelihood of showing myocardial inflammatory infiltrate.15
Soongswang et al.40 found that troponin T has good sensitivity (71%) and specificity (86%) to diagnose acute myocarditis in children and that troponin T levels were higher in patients with myocarditis compared to those with DCM.40 However, it is important to highlight that, in clinical practice, values of troponin T and I are measured by different methods; therefore, it is essential to know the cutoff values for the test kits used in the institution where the patient was treated.
High levels of natriuretic peptide (BNP and N-terminal B-type natriuretic peptide [NT-pro-BNP]) may be present in myocarditis and are useful to determine cardiac etiology in children with respiratory symptoms.19 Rodriguez-Gonzalez et al.6 showed that NT-proBNP levels > 5,000 pg/mL are associated with worse prognosis in children with myocarditis.
Chest X-RAY
Findings on chest x-ray usually include increased cardiac area on account of increased left ventricular (LV) diameter and/or pericardial effusion7,20 and may reveal pulmonary congestion and edema, infiltrates, or pleural effusion.7
Echocardiography
Echocardiographic findings typical of myocarditis are increased LV systolic and diastolic diameters and reduced LV shortening and ejection fractions, characterizing the phenotype of DCM.19,41 Atrioventricular valvular regurgitation and segmental abnormalities of ventricular wall motion, as well as pericardial effusion, may also be observed.7,19,41 Changes in right ventricular function may be associated with greater likelihood of adverse outcomes, including cardiac transplantation or death.7
Fulminant myocarditis may be characterized by increased intraventricular septal thickness due to interstitial edema and LV dimensions close to normal.19,41 Patients with this condition have better prognosis in recovering LV function.19 Phenotypes of hypertrophic and restrictive cardiomyopathy have already been described in patients with diagnosis of myocarditis confirmed by histopathology.7,19
The use of tissue Doppler and ventricular strain may also contribute in the diagnosis of myocarditis.32,41 However, the diagnostic value of ECHO is limited, because many patients with mild myocarditis may present with normal echocardiographic results.42 Echocardiography is also important to rule out other causes of HF, especially coronary abnormalities.7
Nuclear medicine
The presence of cardiac inflammation may be demonstrated scintigraphy studies.16,38 In children with DCM, gallium-67 scintigraphy may be used to detect myocarditis, showing high sensitivity (87%) and specificity (81%) compared with EMB.43 However, this technique is not frequently used in children with suspected myocarditis.1,38
Cardiac magnetic resonance
Cardiovascular magnetic resonance is a tool widely accepted to investigate patients with suspected myocarditis and became the non-invasive diagnostic method of choice in the diagnosis of myocarditis.2,44,46 In pediatrics, in addition to contributing to diagnosis, cardiovascular magnetic resonance is able to contribute in prognosis, especially in cases of fulminant myocarditis.47 Martinez-Villar et al.45 showed the contribution of resonance in the diagnosis of myocarditis in adolescents with infarction-like presentation.
This technique allows for a detailed assessment of ventricular wall dimensions and thickness and of cardiac function; moreover, it provides data on myocardial tissue, showing the presence of edema, inflammation, and fibrosis.13 Edema is seen through enhancement of T2-weigthed image, early enhancement on T-1 weighted image is related to hyperemia. Conversely, late gadolinium enhancement translates the presence of fibrosis, which is typically not restricted to a vascular territory, being usually mesomural and subepicardial.2,13,32Figures 2 and 3 illustrate these changes. Cardiac resonance is also able to identify segmental changes in ventricular walls, more commonly in inferolateral and basal walls.34
Cardiac magnetic resonance showed myocardial edema at anterolateral mid-basal walls. (A) Effusion, thickening, and pericardial enhancement more evident near the right and left ventricular basal segments. (B) Aspect suggestive of recent or active myopericarditis.
Presence of atypical late enhancement for coronary disease with heterogeneous pattern, sparing the endocardium located in the anterior, anteroseptal, and inferior segments. Compatible with non-ischemic necrosis/fibrosis (myocarditis).
Friedrich et al. published in 2009 the Consensus on cardiovascular magnetic resonance for inflammatory cardiomyopathies, the Lake Louise criteria, which establish that the presence of edema, hyperemia, and necrosis/fibrosis are assessed through T2-weighted images, early enhancement, and late gadolinium enhancement; likewise, the presence of 2 or more of these criteria strongly suggest the presence of myocarditis,42 with a sensitivity of 67% and a specificity of 91%.13 Diagnostic accuracy may be improved with myocardial assessment on T1-weighted images.47 Therefore, the use of T-1 mapping together with T2-weighted images and late gadolinium enhancement increases diagnostic accuracy to 96%.45,46
Others unspecific findings of myocarditis include: regional changes in ventricular wall motion, reduced myocardial function, and pericardial effusion.45
In addition to the diagnosis of myocarditis, magnetic resonance may provide information on disease progression and resolution.45
EMB
The histopathological demonstration defined by the Dallas criteria, proposed in 1986.14 Is still necessary for the definite diagnosis of myocarditis; thus, EMB is still the gold standard.2,16,19 EMB shows the etiology of myocarditis, because infectious, inflammatory, toxic, infiltrative, and autoimmune changes occur at the cell level, and non-invasive methods are not able to demonstrate them.49 Although some factors limit its routine use,1,6,38 the indication of EMB is justified by the fact that specific inflammatory diseases of the myocardium have an unique treatment, impacting on prognosis.16,48,49-51 For example, the treatment of myocarditis mediated by immune processes differs from that of viral myocarditis, and it is difficult to diagnose them by non-invasive methods.1,49
The EMB procedure may rarely be related to some complications such as cardiac tamponade and atrioventricular block requiring temporary pacemaker.7,13,16 In pediatric patients, the overall risk of complications is relatively low, ranging from 1 to 6 %,1 and is directly related to patient’s clinical condition, to the experience of the medical team in performing the procedure, and to the availability of cardiac surgery if needed.38 Mortality rates range from 0 to 0.4%.1 Therefore, the risk/benefit of biopsy should be individually assessed.
The sensitivity of Dallas criteria for the diagnosis of myocarditis is around 55%; however, the use of immunohistochemistry and polymerase chain reaction (PCR) for viral research increases the diagnostic sensitivity of EMB,13,38 since some studies showed the presence of virus in the absence of Dallas criteria.14,36,48 The collection EMB samples from both ventricles increases sensitivity for the diagnosis of myocarditis.43 The diagnosis may be improved with the combined use of EMB and magnetic resonance improve diagnosis, because magnetic resonance can guide the better site for the collection of EMB samples when focal lesions are present in the right or in the left ventricle.3,16,50
In 2007, a joint publication by the American Heart Association, the American College of Cardiology Foundation, and the European Society of Cardiology defined as class I recommendation for EMB two scenarios out of 14: unexplained new-onset HF of less than 2 weeks’ duration associated with hemodynamic compromise; or unexplained new-onset HF of 2 weeks’ to 3 months’ duration associated with ventricular dilatation or arrhythmias or conduction disease.49 However, the European Society of Cardiology recently included the presence of pseudoinfarction as recommendation for EMB, after exclusion of coronary disease.48 In the pediatric population, the presence of unexplained cardiomyopathy receives recommendation IIa for EMB.49
According to the Dallas criteria, acute myocarditis is defined by lymphocytic infiltrates in association with myocyte necrosis, whereas borderline myocarditis is characterized by inflammatory infiltrate without evidence of necrosis.51
Treatment
The therapeutic approach of myocarditis in childhood and adolescence is still controversial and mainly based on support treatment.1,12,20 However, specific treatment may be required, according to results from EMB, clinical presentation, and disease prognosis.48
General measures
These measures consist of treating HF and arrhythmias and of preventing sudden death by reducing myocardial oxygen consumption, treating anemia, and adhering to water and salt restriction with strict control of water balance.2,12
Physical activity limitation/rest: competitive activities should be suspended for 6 months, as long as ventricular function is normal and there is no evidence of clinically relevant arrhythmias.12,19
Treatment of HF: stabilizing children with hemodynamic compromise is crucial, admission to the pediatric intensive care unit for hemodynamic and ventilatory supports is required in cases presenting with HF.1,11,12 Infusion of inotropics, use of afterload reducers, and use of diuretics help improve cardiac function.
The administration of diuretics should be made with caution, because rapid reduction in volemia may worsen hypotension and compromise tissue perfusion in a patient with an already reduced cardiac output.2,11 The use of inotropics such as dobutamine, dopamine, noradrenaline, and adrenaline will be necessary in patients with hypotension, low cardiac output, and reduced cardiac function; their infusion may increase the risk for arrhythmias. The use of milrinone (phosphodiesterase inhibitor) is very useful in afterload reduction, improves cardiac function, and has a lower risk of predisposing to arrhythmias.2,11,19
The use de angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) and beta blockers in adult patients is associated with good prognosis.19 However, beta blockers should not be administered to children in the acute phase of myocarditis, when there is low cardiac output. After stabilization and transition to the use of an oral diuretic, the use of beta blockers such as carvedilol is recommended, as well as the use of ACEI, which is associated with reduced reverse remodeling and improved functional class.2 Digoxin should be used with extreme caution in patients in the acute phase of disease, since its administration may trigger arrhythmias and increase the production of inflammatory cytokines.11
Arrhythmias: in patients with myocarditis, arrhythmias are usually transient and occur during the acute phase of disease. However, changes in cardiac rhythm may be associated with greater mortality and should be managed conventionally. Despite that, some patients will require peacemaker implantation for total atrioventricular block, and those with sustained ventricular arrhythmia will require amiodarone and, in selected cases, implantable cardioverter defibrillator.11,49
Advance life support: mechanical circulatory support (MCS) is required in patients with refractory cardiogenic shock. MCS devices are able to replace heart’s pumping function until myocardial function is recovered (rescue therapy) or until cardiac transplantation is possible (bridge therapy for transplantation).2,11,43
Pediatric patients with fulminant myocarditis benefit from ECMO support, because recovery of ventricular function may occur within some weeks.1,7,52
Specific measures
Intravenous immunoglobulin (IVIG): the use of immunoglobulin in pediatric patients with new-onset myocarditis or DCM is still controversial, since there are no available controlled studies showing its benefit.1,2,53–55 The use of immunoglobulin is based on its antiviral and immunomodulatory potential, which reduces the cytokine production and inflammation.1,7 Robinson et al.56 conducted a Cochrane review with several databases and concluded that IVIG may be useful in children with myocarditis associated encephalitis and that more controlled clinical trials are needed to demonstrate the benefit of IVIG in pediatric myocarditis. However, studies with series of pediatric cases show that the use of immunoglobulin improves ventricular function and survival in this population, suggesting that immunoglobulin has a beneficial role in pediatric myocarditis.1,7,49,54 In a meta-analysis study, Huang et al.53 demonstrated that patients with fulminant myocarditis showed better survival at follow-up and that the use of IVIG showed to be superior compared with conventional treatment in reducing in-hospital mortality rates.53 However, a systematic review with meta-analysis conducted by Yen et al.55 found that immunoglobulin did not change survival rates, and thus should not be routinely administered for acute pediatric myocarditis.
In the I Brazilian guideline on HF and cardiac transplantation in fetuses, children and adults with congenital heart disease, developed by the Brazilian Society of Cardiology (Sociedade Brasileira de Cardiologia, SBC), the use of IVIG is considered recommendation IIb, with level of evidence B, for the following conditions: idiopathic DCM (optimized clinical treatment, more than 1 year with symptoms of HF) with presence of high titers of parvovirus B19 genome for in the myocardial tissue confirmed by EMB and molecular biology; myocarditis confirmed by EMB through immunohistochemistry and presence of viral genome in the myocardial tissue on molecular biology.43
Immunosuppression: the role of immunosuppression is still discussed in the treatment of myocarditis, with the purpose of suppressing inflammatory response and autoimmune activity in order to improve clinical status and ventricular function and reduce mortality.12,16,44,57 It may be considered adjuvant therapy when EMB is performed, and the presence of viral activity is ruled out through PCR study and documentation of inflammatory activity.11 The Tailored Immunosuppression in Inflammatory Cardiomyopathy (TIMIC) study confirms the efficacy of immunosuppressive therapy in this situation.57
In giant cell myocarditis confirmed by EMB, immunosuppression received class I recommendation I, level of evidence B. Conversely, in inflammatory cardiomyopathy confirmed by EMB through immunohistochemistry with optimized clinical treatment and more than 6 months of symptoms of HF, in the absence of viral genome by molecular biology, immunosuppression received class recommendation IIb and level of evidence B.43 This therapy is also indicated in eosinophilic myocarditis.19
Camargo el al.58 showed that immunosuppressive therapy is beneficial in pediatric patients with inflammation on EMB, regardless of the presence of viral genome. However, their study did not use a control group of active patients with myocarditis treated conventionally.58
Therapy may be based on the association of prednisone and azathioprine or corticosteroids associated or not with cyclosporine.16,19,43
Antiviral therapy: the presence of viral genome in EMB samples has guided antiviral therapy. Interferon-β (IFN-β) and IVIG are the main therapeutic options, whose objective is to interrupt viral replication by eliminating them. It is necessary to confirm inflammatory activity associated with viral replication documented by EMB.16,49 Patients with DCM and persistent viral genome show improved cardiac function after using subcutaneous IFN-β.7,49 The use of antiviral therapy is more effective in the earlier stages of myocarditis.19
Infections with cytomegalovirus, herpes simplex, and human immunodeficiency virus (HIV) should receive their predefined therapies.12
Prognosis
The prognosis of myocarditis is as variable as its clinical presentation. The patients may recover and subsequently evolve to DCM or death.44,59,60 Patients with normal cardiac function usually have good prognosis, unlike those with DCM.1,44 In general, nearly 50% of patients will improve after 2 to 4 weeks of disease onset, nearly 30% will develop DCM, and the remaining 20% may evolve to clinical worsening, requirement for cardiac transplantation, or death.17
Ejection fraction below 30% and shortening fraction bellow 15%, LV dilatation, and moderate to severe mitral regurgitation are considered predictors of poor prognosis.1 In a study conducted by Kim et al.,60 LV dilatation was the main factor associated with mortality in children with acute myocarditis. Transplantation-free survival in children with acute viral myocarditis ranges from 70 to 75%.54 However, neonates and infants have significant mortality rates in up to 45% of the cases.1
Patients with fulminant myocarditis are more likely to recover ventricular function after surviving the acute phase with cardiogenic shock.1,44
New horizons
New models of pathogen identification through metagenomic next-generation sequencing (mNGS) have contributed in the approach of myocarditis in large centers. In most studies with mNGS, it was observed that the identified viruses were not included in the routine viral panels.61,62 These studies also reinforce the need of population research fronts specific for epidemiology and etiology of myocardites. The pursuit of etiopathogenic diagnosis will contribute to characterize outcomes and prognosis in specific populations, thus enabling to include investigations with vaccines and appropriate antiviral therapeutics.
Conclusions
Myocarditis is characterized as a multifaceted disease able to promote different clinical pictures and outcomes. Numeral diagnostic and therapeutic technological advances have changed its natural history; however, epidemiological studies of clinical registries are essential to characterize the population in each country.
The Children and Adolescents Myocarditis and Cardiomyopathy Registry (ChARisMa), conducted by Universidade Federal Fluminense (UFF) in Niterói, state of Rio de Janeiro, Brazil, with partner institutions and the support from the SBC Department of Heart Failure (Departamento de Insuficiência Cardíaca da Sociedade Brasileira de Cardiologia, DEIC-SBC), aims to map and characterize pediatric and adolescent population with suspected or diagnosed myocarditis and cardiomyopathy. The obtained population data will contribute in guiding and developing protocols with educational, diagnostic, therapeutic, and follow-up measures.
Promoting research guidelines in diagnostic suspicion in childhood may contribute to better outcomes, not only in this population but also in the adult population with DCM of unknown etiology.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Ana Flávia Malheiros Torbey e Aurea Lúcia Alves de Azevedo Grippa de Souza, from Programa de Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares da Universidade Federal Fluminense.
Ethics approval and consent to participate
This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.
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J Med Virol. 2018;90(12):1814-21. doi: 10.1002/jmv.25263.Artigo de RevisãoMiocardites Agudas na Infância e Adolescência na Era da COVID-190000-0001-7935-7966TorbeyAna Flávia Malheiros10000-0002-5969-8226SouzaAurea Lúcia Alves de Azevedo Grippa de10000-0001-5648-7813BustamanteAna Catarina Durán10000-0002-3496-6554BrandãoCarmen Z.10000-0003-4916-130XAbdallahLuan Rodrigues10000-0002-2343-291XSouzaYves P. D. March e10000-0002-7452-3870MesquitaEvandro Tinoco1NiteróiRJBrasilUniversidade Federal Fluminense, Niterói, RJ - BrasilCorrespondência: Ana Flávia Malheiros Torbey • Hospital Universitário Antônio Pedro, Faculdade de Medicina, Departamento Materno Infantil - Rua Marquês de Paraná, 303. CEP 24033-900, Centro, Niterói, RJ - Brasil. E-mail: anatorbey@id.uff.br
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Torbey AFM, Souza ALAAG, Mesquita ET; Obtenção de dados: Torbey AFM, Souza ALAAG, Bustamante ACD, Brandão CZ, Abdallah LR, Souza YPDM; Redação do manuscrito: Torbey AFM, Souza ALAAG, Bustamante ACD, Brandão CZ, Abdallah LR, Souza YPDM, Mesquita ET.
Potencial conflito de interesse
Não há conflito com o presente artigo
Resumo
A miocardite em crianças e adolescentes é uma doença inflamatória do miocárdio com apresentação heterogênea, podendo se mostrar oligossintomática, sem comprometimento da fração de ejeção, ou com apresentação clínica catastrófica, com choque cardiogênico (miocardite fulminante) ou morte súbita. Dessa forma, a miocardite permanece um grande desafio dos pontos de vista diagnóstico e terapêutico. Apesar das diversas etiologias listadas, a forma mais frequente parece estar relacionada às doenças virais; atualmente, novas formas de miocardite, como as alérgicas (eosinofílica e uso de fármacos, em particular a imunoterapia do câncer), têm sido descritas. Aumentar o índice de suspeita é crucial. A dosagem dos níveis séricos de troponina e N-terminal do peptídeo natriurético tipo B, bem como a utilização de métodos avançados de cardioimagem, como ecocardiograma com strain, tomografia por emissão de pósitrons e ressonância magnética cardíaca, são parte integral da avaliação multimodal nos pacientes suspeitos. Apesar de a biópsia endomiocárdica permanecer o padrão ouro para diagnóstico da doença, a tendência, atualmente, é realizá-la em situações específicas, como em apresentação clínica fulminante e miocardite crônica ou redicivante. O manuseio inclui cuidados gerais de suporte, abordagem da insuficiência cardíaca, controle das arritmias quando presentes, avaliação de suporte mecânico e transplante cardíaco. Tratamentos voltados à imunossupressão e imunoterapia permanecem controversos. Neste artigo, propomos uma revisão ampla dos métodos de diagnóstico e de tratamento, bem como as diferentes etiologias na faixa etária pediátrica.
A miocardite representa um grupo heterogêneo de doenças inflamatórias do miocárdio dos pontos de vista etiológico, da resposta inflamatória, do curso clínico e da resposta ao tratamento, apresentando elevada morbidade e mortalidade na população pediátrica.1 É considerada a causa mais comum de insuficiência cardíaca (IC) em crianças previamente hígidas.1,2 Sua apresentação clínica possui espectro de sinais e sintomas, variando desde casos oligossintomáticos até choque cardiogênico e morte súbita, o que constitui um desafio diagnóstico na pediatria.3 A cardiomiopatia dilatada (CMD) é uma grave complicação da miocardite, sendo uma causa comum de transplante cardíaco na infância.1,2,4
Este artigo tem como objetivo apresentar os avanços na área de diagnóstico e tratamento, propondo um algoritmo para auxiliar pediatras, médicos de família e cardiologistas pediatras na abordagem de pacientes com miocardite.
Definição
A miocardite se caracteriza pela inflamação do miocárdio associada a um processo de degeneração e necrose do miócito, podendo ser focal ou difusa e podendo ocasionar disfunção cardíaca e/ou arritmias.1 Em 1995, foi classificada como cardiomiopatia inflamatória pela Organização Mundial da Saúde, sendo seu diagnóstico estabelecido através de critérios histopatológicos, imunológicos e imuno-histoquímicos. Além disso, podem estar envolvidas causas infecciosas, agentes tóxicos, condições autoimunes e autoinflamatórias e reações alérgicas ou idiopáticas,5 caracterizando a natureza heterogênea da doença.
Epidemiologia
A incidência e a prevalência da miocardite são de difícil determinação devido à apresentação clínica variada da doença.1,6,7 Em um estudo populacional do tipo registro, realizado por Arola et al.8 na Finlândia, observou-se uma incidência de miocardite de 1,95:100.000 pessoas/ano (considerando crianças e adolescentes de 0 a 15 anos de idade).
Apesar de rara, é significativa,3 sendo que grande parte dos pacientes necessita de internação em unidade de terapia intensiva e suportes ventilatório e circulatório.6 A miocardite é responsável por 0,5 casos a cada 10.000 atendimentos em emergência pediátrica;1no entanto, a frequência verdadeira provavelmente é maior do que a relatada devido a casos não diagnosticados ou assintomáticos.8
Em estudos internacionais, não envolvendo países da américa latina, a distribuição etária de diagnóstico da doença é bimodal, com um pico no primeiro ano de vida e outro aos 16 anos de idade. Em adolescentes, ad oença é mais frequente no sexo masculino (81%) do que no sexo feminino.8,9 Ainda segundo o trabalho de Arola et al.,8 a incidência entre adolescentes do sexo masculino pode atingir até 18,1:100.000 pessoas/ano. Esse aumento da incidência entre adolescentes do sexo masculino pode ser justificado pela presença da testosterona.
Embora o desfecho seja favorável em cerca de 50% dos pacientes, a morbimortalidade permanece significativa. Sequelas e evolução crônica ocorrem em aproximadamente 30% dos casos, com 80% dos casos de cardiomiopatia crônica levando a transplante cardíaco ou morte.5 Em estudos de autópsia em pacientes pediátricos, observa-se a miocardite como causa de óbito em até 2% dos casos.10 Em um estudo recente de autópsia pediátrica, 1,8% dos pacientes apresentou evidências histológicas compatíveis com miocardite, sendo que, desses, 57% apresentaram morte súbita e 54% eram crianças com menos de 1 ano de idade.11
A miocardite é responsável por 30 a 35% das crianças com fenótipo de CMD nos registros da Austrália e da América do Norte e por 22% da disfunção ventricular esquerda de início recente no Reino Unido.12–14
A miocardite em crianças está associada a altas taxas de IC, hospitalização, permanência em unidade de terapia intensiva e uso de suporte inotrópico no momento do diagnóstico em comparação com crianças com CMD idiopática. Um estudo recente de pacientes hospitalizados nos Estados Unidos demonstrou que quase metade dos pacientes necessitava de suporte inotrópico, 37,5% necessitavam de ventilação mecânica e 7,4% necessitavam de suporte de oxigenador de membrana extracorpórea (ECMO).15,16
A mortalidade na fase aguda varia de 7 a 15 % dos casos, sendo a miocardite uma importante causa de CMD e transplante cardíaco em crianças sem cardiopatia congênita, que correspondem a 80% dos casos.6
Fisiopatologia
Embora a patogênese da miocardite dependa da sua etiologia, muito do que se compreende sobre a doença se deve a modelos experimentais de cobaias infectadas com o coxsackievirus.17 Na miocardite viral, é proposta a existência de três fases. Inicialmente, ocorre um período de replicação viral, causando lesão aguda do miócito e consequente evolução para CMD, que está associada a alterações na matrix extracelular do tecido miocárdico.1.
Etiologia
Um amplo espectro de causas infecciosas, imunomediadas e de hipersensibilidade a medicamentos, drogas e toxinas estão envolvidas na etiologia da miocardite.1,18–20 A maioria dos casos na população pediátrica é causada por infecções virais, principalmente por adenovírus, citomegalovírus, vírus Epstein-Barr e enterovírus, sendo o vírus coxsackie tipo B o principal. Entretanto, com o advento de novas modalidades diagnósticas, incluindo a reação em cadeia da polimerase (PCR) e a biópsia endomiocárdica (BEM), detectaram-se outros vírus, incluindo o parvovírus B19 e o herpesvírus humano tipo 6, em vários pacientes com miocardite comprovada por biópsia em estudos europeus.18 Podem estar envolvidos, também, os arbovírus Chikungunya, dengue e Zika vírus.21 Recentemente, foram documentados casos de miocardite devido a infecção pelo H1N1.1
Assim, exposições infecciosas, especialmente vírus, são responsáveis pela grande maioria das miocardites pediátricas no Canadá e nos Estados Unidos,19 enquanto a causa mais comum globalmente é o Trypanosoma cruzi. Na América Latina, devemos ressaltar que a miocardite chagásica pode acometer crianças e adolescentes em áreas endêmicas e, do ponto de vista migratório, pacientes provenientes dessas áreas podem ser diagnosticados na América do Norte, Europa e Ásia.5,19
Atualmente, diante da pandemia causada pela doença do coronavírus 2019 (COVID-19), casos de miocardite relacionados ao coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) têm sido descritos.22,23 Na pediatria, a miocardite tem se mostrado relacionada a quadros de síndrome inflamatória multissistêmica e associada a sinais clínicos da doença de Kawasaki.22 Nesses casos, a elevação da troponina é um dos principais marcadores do envolvimento miocárdico.23,24 Dolhnikof et al.25 demonstraram a presença de partículas de SARS-CoV-2 no tecido miocárdico através de estudo com microscopia eletrônica e detecção de RNA viral com transcrição reversa seguida de PCR (RT-PCR). A síndrome inflamatória multissistêmica em crianças ocorre algumas semanas após a infecção pelo SARS-CoV-2, podendo, portanto, o paciente apresentar sinais de IC aguda e RT-PCR negativo para o SARS-CoV-2, associados a elevação significativa da troponina e de marcadores inflamatórios.26
A miocardite autoimune pode ser uma condição isolada, como na miocardite de células gigantes e eosinofílica, ou fazer parte de uma doença sistêmica, como lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren, vasculite e polimiosite.27 Nos quadros de miocardite autoimune, há infiltrado linfocitário, sugerindo importante participação das células T.27 Simpson et al.28 demonstraram evidências do mecanismo autoimune em crianças com quadro clínico de miocardite através da presença de elevação significativa de anticorpos antimiosina cardíaca humana.28
Além da quimioterapia e radioterapia utilizadas no tratamento para o câncer infantil, as novas terapias com imunoterapia – inibidores do checkpoint – caracterizam riscos potenciais para toxicidade cardíaca e estão relacionadas a casos de miocardite.29–31 Esses pacientes devem receber atenção especial, pois podem cursar incialmente com ecocardiograma normal, podendo ser necessários métodos diagnósticos mais complexos para confirmação da inflamação miocárdica.31 A Tabela 1 mostra as diversas causas de miocardite.
Etiologia da miocardite na infância e na adolescência
Doença celíaca, síndrome de Churg-Strauss, dermatomiosite, miocardite de células gigantes, síndrome hipereosinofílica, doença de Kawasaki, lúpus eritematoso sistêmico, miocardite linfofolicular, artrite reumatoide, sarcoidose, colite ulcerativa, esclerodermia
Reações de hipersensibilidade
Penicilina, ampicilina, cefalosporina, tetraciclinas, sulfonamidas, benzodiazepínicos, clozapina, diuréticos tiazídicos e de alça, metildopa, toxina tetânica, vacina varicela, antidepressivos
Anfetaminas, antraciclinas, catecolaminas, cocaína, ciclofosfamida, fenitoína, transtuzamabe, amitriptilina, anfotericina B, cannabis, monóxido de carbono, choque elétrico, etanol, Hymenoptera, isoniazida, lidocaína, metildopa, veneno de cobra e escorpião
HIV: vírus da imunodeficiência humana; SARS-CoV-2: coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave.
Apresentação clínica
O diagnóstico de miocardite pediátrica permanece um desafio devido ao quadro clínico variável da doença, desde pacientes assintomáticos com apenas achados sutis no eletrocardiograma (ECG) até IC fulminante e morte súbita 1. Assim, é necessária suspeita clínica inicial para que o diagnóstico seja confirmado, principalmente nos casos oligossintomáticos.
Estudos como os de Rodriguez-Gonzales et al.6 e Durani et al.4 mostram que, na maioria dos pacientes, o diagnóstico de miocardite não é feito na avaliação inicial (59 a 83%), sendo necessária mais de uma avaliação médica até que o diagnóstico de miocardite ou CMD seja realizado.18 Nos estudos, as crianças frequentemente recebiam um diagnóstico inicial de doença respiratória (bronquiolite, asma ou pneumonia) ou infecção gastrointestinal.1
A apresentação clínica também varia com a idade do paciente. Os neonatos e lactentes podem apresentar sintomas inespecíficos sugestivos de infecção, incluindo febre, hipoatividade e dificuldade de sucção, ou podem apresentar sinais mais graves, como apneia, cianose e choque cardiogênico.2,7
Em crianças mais velhas e em adolescentes, as manifestações clínicas também podem ser diferentes. A maioria das crianças apresenta queixas respiratórias ou gastrointestinais inespecíficas; apenas uma minoria relata dor no peito. Os sinais de miocardite mais frequentemente relatados são sintomas inespecíficos, como falta de ar (69%), vômitos (48%) ou dificuldade alimentar (40%). A morte súbita pode ocorrer em alguns casos de miocardite.2 Todo paciente com início recente de IC ou arritmia deve ter a miocardite considerada como possível diagnóstico.
A apresentação clínica da miocardite pode ser categorizada em síndromes clínicas como dor torácica, IC com fenótipo de CMD ou miocardite fulminante, arritmias e morte súbita.
Dor torácica: dor torácica intensa, semelhante ao infarto agudo do miocárdio, associada a alterações eletrocardiográficas típicas e elevação de biomarcadores como troponina e peptídeo natriurético cerebral (BNP).1 Geralmente, há comprometimento pericárdico associado, porém com função cardíaca normal.32 Nesses pacientes, é preciso assegurar que as coronárias não apresentem alterações anatômicas adquiridas ou congênitas através de exames de imagem como ecocardiograma e angiotomografia de coronárias.
Morte súbita: a morte súbita na população pediátrica, apesar de ser um evento raro, é comumente associada à miocardite,16 podendo ser a apresentação inicial da doença. Nesses casos, o diagnóstico é feito histologicamente, em que um processo inflamatório infiltrativo se torna foco arritmogênico, gerando uma arritmia fatal, ou através de cardioimagem após um evento de morte súbita abortado. A miocardite é responsável por aproximadamente 9% das mortes súbitas em jovens atletas nos Estados Unidos nos quais um evento cardiovascular confirmado foi documentado.28
1. Arritmias
Sintomas como palpitações e síncope ocorrem em pacientes pediátricos com miocardite, mesmo na ausência de IC ou de redução demonstrável da função ventricular esquerda.
A taquicardia sinusal em repouso também é uma característica sutil importante e, embora nem sempre seja um achado consistente, pode ser o único achado das formas leves.
A presença de arritmias ventriculares em corações estruturalmente normais e taquiarritmias ventriculares em atletas tem sido associada à miocardite.30,31 A miocardite deve sempre ser considerada em uma criança com bloqueio cardíaco completo adquirido. A cardite de Lyme e a doença de Chagas têm sido associadas a bloqueio cardíaco completo. A maioria recupera, porém em alguns casos o implante do marcapasso pode ser necessário.32–34
2. IC com fenótipo de CMD
A apresentação mais clássica do quadro de miocardite é o aparecimento de sintomas de IC em um fenótipo de CMD algumas semanas após uma história compatível com uma doença viral. Sintomas respiratórios e gastrointestinais e mialgia são característicos dessa fase, podendo a febre estar ou não presente.19,35
Sinais de IC congestiva são observados na grande maioria dos pacientes,18 variando na gravidade dos sintomas de acordo com o grau de inflamação do miocárdio.1 Geralmente, são observadas taquidispneia, taquicardia, alterações na ausculta cardíaca e respiratória e hepatomegalia, acompanhadas de sinais de baixo débito cardíaco.
3. A miocardite aguda fulminante
É um subconjunto distinto de miocardite aguda caracterizada por IC com comprometimento hemodinâmico grave que requer suporte circulatório mecânico ou inotrópico em pelo menos dois dos seguintes critérios: febre, início distinto dos sintomas de IC dentro de um período de 1 a 2 dias e história consistente com doença viral nas 2 semanas antes da hospitalização. A miocardite fulminante está associada a sintomas de disfunção ventricular esquerda significativa e IC inesperada dentro de 2 a 3 semanas após o início da infecção viral.14,36 A miocardite fulminante representa de 10 a 38% de todos os casos de miocardite,37 tendo sido descrita em crianças com mortalidade variando de 48,4, no Japão, a 9%, na França. Apesar da apresentação severa, os resultados são substancialmente melhores do que em adultos com miocardite aguda. Em crianças que se apresentam com choque cardiogênico, arritmia ventricular ou bloqueio atrioventricular será necessária a estabilização com suporte circulatório mecânico (MCS), como a oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Nos pacientes que não respondem após o período de 1 a 2 semanas, deve-se considerar a realização da biópsia endomiocárdica (BEM) a fim de se afastar miocardite por células gigantes que apresenta resposta ao tratamento com imunossupressão, apesar de ter prognóstico reservado.38
Diagnóstico
O diagnóstico de miocardite é especialmente desafiador devido à variabilidade de apresentação clínica da doença, observando-se desde pacientes assintomáticos com apenas achados sutis no ECG até IC fulminante e morte súbita. O diagnóstico permanece, em grande parte, baseado no alto grau de suspeita clínica, apoiado em biomarcadores como a troponina cardíaca e o BNP e técnicas avançadas de cardioimagem, como o eco-Doppler tecidual e a ressonância magnética cardíaca, sendo a BEM considerada o padrão outro para o diagnóstico. As características clínicas são, geralmente, as de IC, sendo a causa mais comum de IC de início recente em crianças hígidas. Pacientes com sintomas leves correm risco de deterioração e, portanto, o diagnóstico precoce é importante no estabelecimento de monitoramento e cuidados de suporte adequados.5,39
Após a suspeita clínica, baseada em anamnese e exame físico, inicia-se a investigação com os exames complementares. A Tabela 2 e a Figura 1 resumem as principais ferramentas diagnósticas e os possíveis achados.
Principais ferramentas diagnósticas nas miocardites agudas em crianças e adolescentes
Ferramentas de investigação
Possíveis achados
Anamnese
Sintomas típicos de resfriado/gripe, gastroenterite, picada de insetos, história familiar de cardiomiopatia e dor precordial. Início recente de sinais de insuficiência cardíaca ou arritmia em criança previamente hígida.
Exame físico
Taquicardia em repouso e sinais clínicos de insuficiência cardíaca.
Biomarcadores
Elevação de troponina e do BNP.
Radiografia de tórax
Imagem sugestiva de aumento da área cardíaca, congestão pulmonar, derrame pleural e infiltrado pulmonar.
Eletrocardiograma
Taquicardia sinusal, hipertrofia ventricular, anormalidades do segmento ST e da onda T, arritmias, BAV, prolongamento do segmento QT e baixa voltagem do complexo QRS.
Ecocardiograma
Aumento da dimensão telessistólica ou diastólica do ventrículo, anormalidade da motilidade da parede, espessamento septal ou ventricular, redução da fração de ejeção, regurgitação valvar e presença de trombos.
Cintilografia com gálio
Captação do gálio.
Ressonância nuclear magnética
Edema, inflamação e necrose/fibrose do tecido cardíaco.
Biópsia do miocárdio
Presença de infiltrado linfocitário, edema e necrose das células musculares cardíacas, pesquisa de PCR viral.
Fluxograma diagnóstico para paciente pediátrico com suspeita de miocardite.
ECG
Em crianças com miocardite, o ECG está alterado em pelo menos 93% dos pacientes,20 embora o ECG normal não exclua o diagnóstico da doença. As alterações sãoinespecíficas e variam desde taquicardia sinusal até arritmias ventriculares, podendo haver baixa voltagem do complexo QRS, bloqueio do átrio ventricular e alterações do segmento ST e do intervalo QT.15,19,20
Biomarcadores
Os níveis de marcadores de atividade inflamatória, como velocidade de hemossedimentação e proteína C-reativa, frequentemente estão elevados, podendo também haver leucocitose, embora níveis normais não descartem o diagnóstico de miocardite.11,19
Níveis anormais de troponina podem apoiar o diagnóstico de miocardite. A troponina T pode fornecer melhor sensibilidade para detecção de micronecrose na miocardite devido a uma elevação proporcionalmente mais alta e mais duradoura dos seus níveis séricos quando comparada com a creatina quinase.11,35 Acredita-se que a BEM deva ser realizada no momento em que a troponina se apresente elevada, pois há melhores chances em demostrar o infiltrado inflamatório miocárdico.15
Soongswang et al.40 demostraram que a troponina T apresenta boa sensibilidade (71%) e especificidade (86%) para o diagnóstico de miocardite aguda em crianças. Além disso, a troponina T se mostrou mais elevada em pacientes com miocardite quando comparada em pacientes portadores de CMD.40 No entanto, é importante ressaltar que, na prática clínica, os valores de troponina T e I utilizam diferentes métodos, sendo fundamental que sejam conhecidos os valores de corte para os respectivos kits de testagem na instituição na qual o paciente é atendido.
Níveis elevados de peptídeo natriurético [BNP e N-terminal do peptídeo natriurético tipo B (NT-proBNP)] podem estar presentes na miocardite e são úteis para a determinação da etiologia cardíaca em crianças com sintomas respiratórios.19 Rodriguez-Gonzalez et al.6 demonstraram que níveis NT-proBNP > 5.000 pg/mL estão associados a um pior prognóstico em crianças com miocardite.
Radiografia de tórax
Os achados das radiografias de tórax geralmente incluem aumento da área cardíaca à custa do aumento dos diâmetros do ventrículo esquerdo (VE) e/ou derrame pericárdico7,20 e podem demonstrar congestão e edema pulmonar, infiltrados ou derrames pleurais.7
Ecocardiograma
Os achados ecocardiográficos típicos da miocardite são o aumento dos diâmetros sistólico e diastólico do VE e a redução das frações de encurtamento ou ejeção do VE, caracterizando o fenótipo de CMD.19,41 A regurgitação valvar atrioventricular e as anormalidades segmentares da motilidade das paredes ventriculares, bem como o derrame pericárdico, também podem ser observados.7,19,41 Alterações na função do ventrículo direito (VD) podem estar associadas a uma maior probabilidade de resultados adversos, incluindo transplante cardíaco ou morte.7
A miocardite fulminante pode ser caracterizada por aumento da espessura do septo interventricular devido a edema intersticial e dimensões do VE próximas do normal.19,41 Esses pacientes possuem um melhor prognostico na recuperação da função do VE.19 Fenótipos de cardiomiopatia hipertrófica e restritiva já foram descritos em pacientes com diagnóstico confirmado de miocardite por estudo histopatológico.7,19
O uso de Doppler tecidual e strain ventricular também contribuem para o diagnóstico da miocardite.32,41 Entretanto, o valor diagnóstico do ecocardiograma é limitado, já que muitos pacientes com quadro leve de miocardite podem apresentar exame normal.42 O ECO também é importante para descartar outras causas de IC, principalmente anormalidades coronárias.7
Medicina nuclear
A presença de inflamação cardíaca pode ser demonstrada através de estudo por cintilografia.16,38 Em crianças com CMD, a cintilografia cardíaca com gálio 67 pode ser utilizada para a detecção de miocardite, apresentando alta sensibilidade (87%) e especificidade (81%) quando comparada à BEM.43 No entanto, essa técnica não é realizada com frequência em crianças com suspeita de miocardite.1,38
Ressonância magnética cardíaca
A ressonância magnética cardiovascular é uma ferramenta amplamente aceita na investigação do paciente com suspeita de miocardite, tendo se tornado o método diagnóstico não invasivo de escolha para o diagnóstico da miocardite.2,44–46 Na pediatria, além de contribuir para o diagnóstico, é capaz de contribuir no prognóstico, principalmente nos casos de miocardite fulminante.47 Martinez-Villar et al.45 demonstraram a contribuição da ressonância no diagnóstico de miocardite em adolescentes com apresentação do tipo infarto.
Essa técnica permite uma avaliação detalhada das dimensões e da espessura das paredes ventriculares e da função cardíaca, além de fornecer dados sobre o tecido miocárdico que demonstrem a presença de edema, inflamação e fibrose.13 O edema é visto através do aprimoramento da imagem ponderada em T2, enquanto o realce precoce na imagem ponderada em T1 está relacionado à hiperemia. Por outro lado, o realce tardio com o gadolínio traduz a presença de fibrose, a qual se caracteriza por não ser restrita a um território vascular, sendo geralmente mesomural e subepicárdica.2,13,32 As Figuras 2 e 3 ilustram essas alterações. A ressonância cardíaca também é capaz de identificar alterações segmentares nas paredes ventriculares, mais comumente nas paredes inferolateral e basal.34
Ressonância magnética cardíaca mostra edema de miocárdio em paredes ântero-lateral basal e medial. (A) Derrame, espessamento e realce pericárdico mais evidentes junto aos segmentos basais dos ventrículos direito e esquerdo. (B) O aspecto é sugestivo de miopericardite recente ou em atividade.
Presença de realce tardio atípico para doença coronária, de padrão heterogêneo, poupando o endocárdio localizado nos segmentos anteriores ântero-septais e inferiores. Compatível com necrose/fibrose de origem não isquêmica (miocardite).
Friedrich et al. publicaram, em 2009, o Consenso para ressonância magnética cardiovascular para as cardiomiopatias inflamatórias – os critérios de Lake Louise –, no qual a presença de edema, hiperemia e necrose/fibrose é avaliada através de imagens ponderadas em T2 e realces precoce e tardio com gadolínio. A presença de dois ou mais critérios sugere fortemente a presença de miocardite,42 com sensibilidade de 67% e especificidade de 91%.13 A precisão diagnóstica pode ser melhorada com a avaliação miocárdica em T1.47 Dessa forma, o uso do mapeamento em T1 junto a imagens ponderadas em T2 ou realce tardio com gadolínio elevam a acurácia diagnóstica para 96%.45,46
Outros achados inespecíficos de miocardite incluem alterações regionais na motilidade das paredes ventriculares, redução da função miocárdica e derrame pericárdico.45
Além do diagnóstico da miocardite, a ressonância magnética pode fornecer informações sobre a progressão e resolução da doença.45
Biópsia endomiocárdica (BEM)
A demonstração histopatológica definida pelos critérios de Dallas, propostos em 1986,14 continua sendo necessária para o diagnóstico definitivo de miocardite, assim como a BEM permanece o exame padrão ouro.2,16,19 A BEM demonstra a etiologia da miocardite, pois as alterações infecciosas, inflamatórias, tóxicas, infiltrativas e autoimunes ocorrem a nível celular, e os métodos não invasivos não são capazes de demonstrá-las.49 Apesar de apresentar alguns fatores que limitam sua realização de forma rotineira,1,6,38 a indicação da BEM se justifica pelo fato de doenças inflamatórias específicas do miocárdio terem tratamento único, impactando no prognóstico.16,48,49–51 Esse é o caso do tratamento das miocardites mediadas por processo imune, que diferem das miocardites virais e dificilmente são diagnosticadas por métodos não invasivos.1,49
O procedimento da BEM, embora raramente, pode estar relacionado a algumas complicações, como tamponamento cardíaco e bloqueio atrioventricular com necessidade de marca-passo temporário.7,13,16 Em pacientes pediátricos, o risco geral de complicações é relativamente baixo, podendo variar de 1 a 6%,1 e está diretamente relacionado à condição clínica do paciente, à experiência da equipe médica na realização do procedimento e à disponibilidade de cirurgia cardíaca caso necessário.38 A mortalidade varia de 0 a 0,4%.1 Assim, o risco/benefício da biópsia deve ser avaliado individualmente.
Os critérios de Dallas possuem sensibilidade para o diagnóstico de miocardite de cerca de 55%. No entanto, a utilização da imuno-histoquímica e do PCR para pesquisa viral eleva a sensibilidade do diagnóstico através da BEM,13,38 já que alguns trabalhos demonstraram presença de vírus na ausência dos critérios de Dallas.14,36,48
A realização de BEM em ambos os ventrículos aumenta a sensibilidade para o diagnóstico de miocardite.43 O diagnóstico pode ser potencializado com o uso conjunto de BEM e ressonância magnética, pois a ressonância pode direcionar o melhor local para a realização de BEM quando houver presença de lesões focais no VD ou no VE1.3,16,50
Em 2007, a American Heart Association (AHA), a American College Of Cardiology Foundation (ACCF) e a European Society of Cardiology (ESC), em publicação conjunta, definiram como classe I de recomendação para realização de BEM dois de 14 cenários: IC inexplicada associada a comprometimento hemodinâmico de início recente com duração de menos de 2 semanas; ou IC inexplicada de início recente, com duração de 2 semanas a 3 meses, associada a dilatação, arritmias ventriculares ou distúrbio da condução.49 No entanto, a ESC recentemente inclui a presença de pseudoinfarto como recomendação para realização de BEM após a exclusão de doença coronariana.48Na população pediátrica, a presença de cardiomiopatia inexplicada recebe recomendação IIa para a realização da BEM.49
De acordo com os critérios de Dallas, a miocardite aguda é definida pela presença de infiltrados linfocitários em associação com a necrose de miócitos, enquanto a miocardite limítrofe é caracterizada por infiltrado inflamatório na ausência de necrose.51
Tratamento
A abordagem terapêutica da miocardite na infância e na adolescência ainda permanece controversa e baseia-se, principalmente, no tratamento de suporte.1,12,20 No entanto, um tratamento específico pode ser necessário de acordo com o resultado obtido através da BEM e com a apresentação clínica e o prognóstico da doença.48
Medidas gerais
Consistem no tratamento da IC e das arritmias e na prevenção da morte súbita a redução do consumo de oxigênio pelo miocárdio, o tratamento da anemia e a restrição hídrica e do consumo de sal, com controle rigoroso do balanço hídrico.2,12
Limitação de atividade física/repouso: atividades competitivas devem ser suspensas em até 6 meses, desde que a função ventricular seja normal e não haja evidências de arritmias com relevância clínica.12,19
Tratamento da IC: a estabilização da criança com comprometimento hemodinâmico é fundamental; a internação em unidade de terapia intensiva pediátrica para suportes hemodinâmico e ventilatório é necessária em casos de apresentações com IC.1,11,12 A infusão de inotrópicos, a utilização de redutores da pós-carga e o uso de diuréticos auxiliam na melhora da função cardíaca.
A administração de diuréticos deve ser feita com cautela, pois a redução rápida da volemia pode agravar a hipotensão e comprometer a perfusão tecidual em um paciente com o débito cardíaco já reduzido.2,11 O uso de inotrópicos como dobutamina, dopamina, noradrenalina e adrenalina é necessário em pacientes com hipotensão, baixo débito cardíaco e redução da função cardíaca; sua infusão pode aumentar o risco para arritmias. O uso da milrinona (inibidor da fosfodiesterase) auxilia na redução da pós-carga, melhora a função cardíaca e tem menor risco de predispor o paciente a arritmias.2,11,19
O uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) e betabloqueadores em pacientes adultos está associado a bom prognóstico.19 A administração de betabloqueadores em crianças, no entanto, não deve ser realizada na fase aguda da miocardite, em que há baixo débito cardíaco. Após a fase de estabilização e a transição para o uso de diurético oral, o uso de betabloqueadores como o carvedilol passar a ser recomendado, assim como o uso de IECA, que está associado à redução do remodelamento reverso e melhora na classe funcional.2 O uso da digoxina deve ser feito com extrema cautela em pacientes na fase aguda da doença, já que sua administração pode precipitar arritmias e aumentar a produção de citocinas inflamatórias.11
Arritmias: em pacientes com miocardite, as arritmias geralmente são transitórias e ocorrem durante a fase aguda da doença. Entretanto, as alterações de ritmo podem estar associadas a maior mortalidade, devendo ser abordadas de modo convencional. No entanto, alguns pacientes necessitarão de implante de marca-passo para bloqueio atrioventricular total (BAVT), enquanto aqueles com arritmias ventriculares sustentadas necessitarão de amiodarona e, em casos selecionados, de cardiodesfibrilador implantável.11,49
Suporte avançado de vida: a assistência circulatória mecânica (ACM) é necessária em pacientes com choque cardiogênico refratário. Os dispositivos de ACM são capazes de substituir a função de bomba do coração até que a função miocárdica se recupere (terapia de resgate) ou até que o transplante cardíaco seja possível (terapia de ponte para o transplante).2,11,43
Pacientes pediátricos com quadro de miocardite fulminante se beneficiam do suporte de ECMO, já que a recuperação da função ventricular pode ocorrer em algumas semanas.1,7,52
Medidas específicas
Imunoglobulina intravenosa (IGIV): o uso da imunoglobulina em pacientes pediátricos com miocardite ou CMD de início recente permanece controverso, já que não estão disponíveis estudos controlados que demonstrem o seu benefício.1,2,53-55 O uso da imunoglobulina se baseia no seu potencial antiviral e imunomodulador, que reduz a produção de citocinas e inflamação.1,7 Robinson et al.56 conduziram um trabalho de revisão Cochrane com diversos bancos de dados e concluíram que a IGIV pode ser útil em crianças com miocardite associada a encefalite, sendo necessários mais ensaios clínicos controlados para demonstrar o benefício da IGIV na miocardite pediátrica. Entretanto, trabalhos com séries de casos pediátricos mostram que o uso da imunoglobulina melhora a função ventricular e a sobrevida dessa população, sugerindo o papel benéfico da imunoglobulina na miocardite pediátrica.1,7,49,54 Huang et al.,53 em estudo de metanálise, demonstraram que pacientes com miocardite fulminante apresentaram melhor sobrevida no acompanhamento e que o uso da IGIV se mostrou superior na redução da mortalidade intra-hospitalar quando comparado ao tratamento convencional.53 Entretanto, em revisão sistemática e metanálise conduzida por Yen et al.,55 a imunoglobulina não modificou a taxa de sobrevida, não devendo ser, portanto, administrada rotineiramente para miocardite aguda pediátrica.
Na I Diretriz brasileira de insuficiência cardíaca (IC) e transplante cardíaco no feto, na criança e em adultos com cardiopatia congênita da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC), o uso da IGIV é considerado recomendação IIb, com nível de evidência B, diante quadro de CMD idiopática (tratamento clínico otimizado, acima de um ano de sintomas de IC) com presença de altos títulos de genoma viral de parvovírus B19 no tecido miocárdico comprovada por BEM e biologia molecular e para miocardite comprovada por BEM através de imuno-histoquímica e presença de genoma viral no tecido miocárdico por biologia molecular.43
Imunossupressão: o papel da imunossupressão ainda é discutido no tratamento da miocardite. Seu objetivo é suprimir a resposta inflamatória e a atividade autoimune, visando à melhora clínica e da função ventricular, além de reduzir a mortalidade.12,16,44,57 Pode ser considerada terapia adjuvante quando a BEM é realizada e a presença de atividade viral é afastada através da pesquisa de PCR e a atividade inflamatória é documentada.11 O estudo TIMIC confirma a eficácia da terapia imunossupressora nessa situação.57
Na miocardite de células gigantes confirmada pela BEM, a imunossupressão tem classe de recomendação I e nível de evidência B. Já na cardiomiopatia inflamatória comprovada por BEM através de imuno-histoquímica com tratamento clínico otimizado e mais de 6 meses de sintomas de IC, na ausência de genoma viral por biologia molecular, a imunossupressão tem classe de recomendação IIb e nível de evidência B.43 O uso de imunossupressão também está indicado para miocardite eosinofílica.19
Camargo et al.58 demostraram que a terapia imunossupressora é benéfica em pacientes pediátricos com inflamação demostrada através da BEM, independentemente da presença de genoma viral ou não. No entanto, o estudo não utilizou grupo controle de pacientes com miocardite em atividade tratados convencionalmente.58
A terapia pode ser baseada na associação de prednisona e azatioprina ou corticoide associado ou não a ciclosporina.16,19,43
Terapia antiviral: a presença de genoma viral no material da BEM tem guiado a terapia antiviral. O interferon-β (IFN-β) e a IGIV são as principais opções terapêuticas, cujo objetivo é interromper a replicação viral, promovendo sua eliminação. É necessária confirmação de atividade inflamatória associada à replicação viral documentada pela BEM.16,49 Pacientes com CMD e persistência da presença de genoma viral apresentaram melhora da função cardíaca após o uso de IFN-β subcutâneo.7,49 O uso da terapia antiviral apresenta sua melhor eficácia nos estágios mais precoces da miocardite.19
Infecções por citomegalovírus, herpes simples e vírus da imunodeficiência humana (HIV) devem receber terapia pré-estabelecida.12
Prognóstico
O prognóstico da miocardite é tão variável quanto sua apresentação clínica. Os pacientes podem se recuperar ou posteriormente evoluir para CMD ou óbito.44,59,60 Pacientes que apresentam função cardíaca normal geralmente têm bom prognóstico, diferentemente daqueles que apresentam CMD.1,44 De modo geral, cerca de 50% dos pacientes irão evoluir com melhora após 2 a 4 semanas do início do quadro e cerca de 30% irão desenvolver CMD, enquanto os 20% restantes poderão evoluir com piora clínica, necessidade de transplante cardíaco ou morte.17
Fração de ejeção inferior a 30%, fração de encurtamento inferior a 15%, dilatação do VE e regurgitação mitral moderada a grave são consideradas preditores de mau prognóstico.1 Em um estudo realizado por Kim et al.,60 a dilatação do VE foi o principal fator associado à mortalidade em crianças com miocardite aguda. A sobrevida livre de transplante em crianças com miocardite viral aguda varia de 70 a 75%.54 Entretanto, neonatos e lactentes apresentam mortalidade significativa em até 45% dos casos.1
Pacientes com miocardite fulminante apresentam maior chance de recuperar a função ventricular quando sobrevivem à fase aguda com choque cardiogênico.1,44
Novos horizontes
Os novos modelos de identificação de patógenos pelo sequenciamento metagenômico de nova geração (metagenomic next-generation sequencing, mNGS) têm contribuído para a abordagem em grandes centros. Na maioria dos estudos com mNGS, observa-se que os vírus identificados não estavam incluídos nos painéis virais de rotina.61,62 Tais estudos reforçam, também, a necessidade de frentes de pesquisa populacional específicas para a epidemiologia e etiologia das miocardites. A perseguição do diagnóstico etiopatogênico contribuirá para a caracterização de desfechos e prognóstico em populações específicas, possibilitando a inclusão de pesquisas em vacinas e terapêuticas antivirais apropriadas.
Conclusões
A miocardite se apresenta como uma doença multifacetada, capaz de promover distintos quadros clínicos e desfechos. Inúmeros avanços tecnológicos, diagnósticos e terapêuticas vêm modificando sua história natural; no entanto, estudos epidemiológicos de registro clínico são essenciais para a caracterização da população em cada país.
O Children and Adolescents Myocarditis and Cardiomyopathy Registry (ChARisMa), realizado pela Universidade Federal Fluminense (UFF), em Niterói, Rio de Janeiro, com instituições parceiras e com apoio do Departamento de Insuficiência Cardíaca da Sociedade Brasileira de Cardiologia (DEIC-SBC), tem por objetivo mapear e caracterizar a população pediátrica e adolescente com suspeita ou diagnóstico de miocardite e cardiomiopatia. Os dados populacionais obtidos contribuirão para a orientação e produção de protocolos de medidas de educação, diagnóstico, terapêutica e acompanhamento.
Promover as orientações de pesquisa na suspeita diagnóstica na infância poderá contribuir para melhor desfecho, não somente nessa faixa etária, como também na população adulta com CMD de etiologia desconhecida.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de tese de doutorado de Ana Flávia Malheiros Torbey e Aurea Lúcia Alves de Azevedo Grippa de Souza pelo Programa de Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares da Universidade Federal Fluminense.
Aprovação ética e consentimento informado
Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.