Abstract

ABC HF

ABC: Heart Failure & Cardiomyopathy

ABC Heart Fail Cardiomyop

0000-0000

Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC

abchf.20210007

10.36660/abchf.20210007

Review Article

Possible Mechanisms of Action of SGLT2 Inhibitors in Heart Failure

Martins

Camila Nicolela Geraldo

¹ Bau

Adriana Aparecida

¹ Silva

Luis Miguel da

0000-0003-4428-5186

Coelho

Otavio Rizzi

Filho¹ 1 Universidade Estadual de Campinas Faculdade de Ciências Médicas

Campinas

Brazil Faculdade de Ciências Médicas - Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP – Brazil.

Otávio Rizzi Coelho-Filho • Disciplina de Cardiologia, Departamento de Medicina Interna, Hospital das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas, UNICAMP - Rua Vital Brasil, 251. Postal Code 13083-888, Cidade Universitária “Zeferino Vaz”, Campinas, SP - Brazil. Email: orcfilho@unicamp.br

Authors’ contributions

Conception and design of the research, Acquisition of data, Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Martins CNG, Bau AA, Silva LM, Coelho-Filho OR

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

06 07 2021

Jul-Sep 2021

1 1 33 43 28 04 2021 26 05 2021 08 06 2021

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License

Abstract

In mid-2013, sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors such as canagliflozin, dapagliflozin, and empagliflozin were introduced as possible treatments for type 2 diabetes mellitus (DM2). Cardiovascular safety studies demonstrated that not only were SGLT2 inhibitors safe, but they were also associated with a significant reduction in cardiovascular mortality and heart failure (HF) outcomes including hospitalizations. These findings encouraged the development of clinical trials aimed specifically at investigating the effects of this new drug class on HF with reduced ejection fraction (EF), including the DAPA-HF and EMPEROR-reduced studies. The demonstration of beneficial effects of SGLT2 inhibitors on the reduction of cardiovascular events in treated patients with symptomatic HF and reduced left ventricular EF (LVEF < 40 %) resulted in the extension of SGLT2 inhibitor indication to patients with symptomatic HF with reduced EF. The mechanisms behind these beneficial effects of SGLT2 inhibitors are not entirely known. In this review, we analyze several current hypotheses for the cardioprotective effects of SGLT2 inhibitors, including reduced blood pressure, increased natriuresis, improved energy metabolism, prevention of inflammation, weight loss, improved glycemic control, inhibition of the sympathetic nervous system, prevention of myocardial remodeling, prevention of ischemia/reperfusion injury, inhibition of Na+/H+ channels, increased autophagy and lysosomal degradation, SGLT1 inhibition, reduced hyperuricemia, reduced epicardial fat, increased erythropoietin levels, increased progenitor/precursor cells, reduced oxidative stress, and improved vascular function.

Keywords: Heart Failure Diabetes Mellitus Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors

Introduction

As the global number of patients with type 2 diabetes mellitus (DM2) approaches 500 million, that of patients with heart failure (HF) reaches 64 million.¹^–³ HF and DM2 often co-occur, resulting in a worse prognosis for both conditions. Records suggest that DM2 can be present in up to 40% of patients with HF and reduced ejection fraction (EF) and up to 45% of those with preserved EF. Additionally, patients with DM2 are 2.5 to 5 times more likely to develop HF and 30% more likely to require hospitalization for HF.⁴ The mechanisms involved in the association of DM2 and HF are multifactorial and include diastolic left ventricular (LV) dysfunction, metabolic alterations such as lipotoxicity, renin-angiotensin-aldosterone system activation, oxidative stress, microcirculatory dysfunction, endothelial dysfunction, dysautonomia, and altered myocardial calcium cycling.⁴^,⁵ Most treatments for DM2 involve increasing the activity of beta cells, insulin reposition, and the restoration of insulin sensitivity; pharmacological treatments for HF with reduced EF, on the other hand, involve the use of beta-blockers, renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors, neprilysin inhibitors, and mineralocorticoid receptor antagonists.²^–⁴^,⁶ In mid-2013, sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors such as canagliflozin, dapagliflozin, and empagliflozin were introduced as possible treatments for DM2. Surprisingly, the cardiovascular safety studies originally proposed by North-American and European regulatory agencies to ensure the safety of new antidiabetic drugs found that not only were SGLT2 inhibitors safe, but they were also associated with a significant reduction in cardiovascular mortality, and especially with HF outcomes.⁷^–⁹ The cardiovascular safety studies of SGLT2 inhibitors and their findings on the reduction of HF outcomes, specifically hospitalization for HF, encouraged the initiation of clinical trials dedicated to the effects of this new drug class on HF with reduced EF.¹⁰^,¹¹ More recently, the beneficial effects of SGLT2 inhibitors on the reduction of cardiovascular events in adequately treated patients with symptomatic HF (New York Heart Association [NYHA] functional class >/= II) with reduced EF (< 40%) led the United States Food and Drug Administration (FDA) and the Brazilian Health Regulatory Agency (Agência Nacional de Vigilância Sanitária; Anvisa) to extend the indication of SGLT2 inhibitors to the treatment of symptomatic HF with reduced EF.¹^,⁴^,⁶ SGLT2 receptors are present in the proximal convoluted tubules of the kidney and mediate glucose uptake, accounting for 90% of renal glucose reabsorption. The inhibition of SGLT2 receptors leads to a reduction in their ability to reabsorb glucose, promoting its excretion in urine and leading to a reduction in plasma glucose levels. This effect is independent of insulin secretion so that this drug class is unlikely to cause hypoglycemia.¹² Although the reduction in cardiovascular events in patients with symptomatic HF and reduced EF after adjunctive treatment with dapaglifozin¹⁰ and empaglifozin¹¹ has been demonstrated in rigorous clinical trials, the mechanism of action of this drug class in the treatment of HF has not been fully elucidated. This review aims to discuss the main possible mechanisms of action of SGLT2 inhibitors in HF.

Historical background

The need for cardiovascular safety testing of the three main SGLT2 inhibitors was especially emphasized by the FDA after studies showed that thiazolidinediones¹³^–¹⁵ and saxagliptin¹⁶^,¹⁷ could increase the risk of HF outcomes and especially hospitalization. The first clinical trial to establish the cardiovascular safety of SGLT2 inhibitors was the EMPA-REG OUTCOME study, published in 2015.⁹This was a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of patients with established cardiovascular disease and DM2, who were randomly allocated to empagliflozin or placebo. The study involved 7020 patients, 4687 in the treatment group and 2333 in the placebo group, followed for a mean period of 3.1 years. The primary outcomes were cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction (MI), and nonfatal stroke. The study yielded statistically significant findings on the safety and superiority of empagliflozin, with a 32% relative risk reduction for all-cause mortality and a 35% relative risk reduction in hospitalization for HF, although the rates of atherothrombotic events such as MI and stroke did not differ between groups.⁹ The CANVAS⁸ study published in 2017 had the same objective, and included 10142 patients with DM2 and high cardiovascular risk randomly allocated to canagliflozin or placebo and followed for a mean of 3.9 years. Primary outcome rates (all-cause cardiovascular mortality, non-fatal MI, or stroke) were significantly lower in the canagliflozin group, occurring in 26.9 participants per 1000 patient-years as compared to 31.5 per 1000 patient-years in the placebo group. The study also identified possible renal benefits such as reduced albuminuria progression, improved glomerular filtration rates, and reduced renal replacement therapy and renal mortality.⁸

The year 2019 saw the publication of the largest and longest follow-up study of cardiovascular outcomes in this drug class: the DECLARE-TIMI 58,⁷ which investigated the effects of dapagliflozin on cardiovascular events. This was also a randomized clinical trial involving 17160 patients with DM2 and established atherosclerotic disease or multiple risk factors for its development. Patients were randomly allocated to 10 mg/day dapagliflozin or placebo and followed for a mean period of 4.2 years. The two primary effectiveness outcomes were MACE (a composite of cardiovascular death, MI, or ischemic stroke) and a composite of cardiovascular death and hospitalization for HF. The use of dapagliflozin resulted in lower rates of hospitalization for HF.⁷ The publication of the three aforementioned studies clarified the benefits of SGLT2 inhibitors on cardiovascular outcomes in patients with DM2. However, since few patients in the EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, and DECLARE-TIMI 58 studies had a diagnosis of HF at the start of these investigations, dedicated studies were developed to evaluate the possible benefits of these drugs in patients with established HF. A randomized, double-blind clinical trial on patients with chronic HF with reduced EF with or without DM2 was developed to evaluate the effects of 10mg dapagliflozin once daily relative to placebo addition to standard treatment for HF. The primary outcome was a composite of cardiovascular death, hospitalization for HF, or urgent-care visits for HF. The study revealed a significant reduction in the occurrence of the primary outcome, which was reported in 16.2% of the dapagliflozin group and 21.2% of the placebo group.⁷ Similar findings were obtained with empagliflozin,¹¹ which also led to a significant reduction in the occurrence of major cardiovascular events in a population of patients with symptomatic HF and reduced EF, corroborating the benefits of this class of medications in the treatment of symptomatic HF with reduced EF.

Possible mechanisms of action of SGLT2 inhibitors in heart failure

As previously mentioned, SGLT2 inhibitors, though initially developed for the treatment of DM2, have demonstrated clear benefits on cardiovascular outcomes, especially those related to HF with reduced EF, in addition to kidney outcomes in patients with or without diabetes.¹⁸ Though the mechanisms through which SGLT2 inhibitors affect HF with reduced EF have not been completely elucidated, experimental studies have suggested several possible explanations for this association (Figure 1). These include the following: 1) reduced blood pressure; 2) increased natriuresis; 3) improved energy metabolism; 4) prevention of inflammation; 5) weight loss; 6) improved glycemic control; 7) inhibition of the sympathetic nervous system; 8) prevention of myocardial remodeling; 9) prevention of ischemia/reperfusion injury; 10) inhibition of Na+/H+ channels; 11) increased autophagy and lysosomal degradation, SGLT1 inhibition; 12) reduced hyperuricemia; 13) reduced epicardial fat; 14) increased erythropoietin (EPO) levels; 15) increased progenitor/precursor cells; 16) reduced oxidative stress; and 17) improved vascular function. Therefore, several hypotheses have been put forward to explain the effects of these drugs. The main ones will be discussed in the following sections.

Figure 1 Possible mechanisms through which SGLT2 inhibitors improve heart failure outcomes. iSGLT2: sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors; SNS: sympathetic nervous system; NLRP3: nucleotide-binding oligomerization domain, leucine-rich repeat, and pyrin domain-containing; SGLT1: sodium-glucose co-transporter 1. Weight loss

Renal glucose excretion during treatment with SGLT2 inhibitors results in a substantial caloric loss. This results in a significant loss of body weight as fatty acids are mobilized from adipose tissue.¹⁸^–²⁰ Clinical trials have demonstrated a significant reduction in body weight in patients treated with SGLT2 inhibitors.²¹ While this weight loss may contribute to the beneficial effects of SGLT2 inhibitors, other mechanisms must also be involved since the effects of weight loss measures on HF severity have been far smaller than those observed with SGLT2 inhibitors. Therefore, weight loss is unlikely to be the main mechanism through which SGLT2 inhibitors affect HF outcomes. Furthermore, the effects of SGLT2 inhibitors on weight loss are moderate and tend to decrease over time due to counterregulatory mechanisms such as increased energy intake triggered to maintain body weight.²²

Improved glucose control

Although SGLT2 inhibitors are effective at reducing glucose levels, this is unlikely to be directly associated with the benefits of this medication class on HF. Hyperglycemia alone is a weak risk factor for cardiovascular illness.²³ Additionally, the rapid efficacy of these investigations (observed days after treatment initiation) speaks against an association between glucose reduction and improved cardiovascular outcomes. The differences in glycemic control and cardiovascular outcomes reported in previous clinical trials have been small, and post hoc analyses of these studies suggest that baseline glycated hemoglobin and changes in HbA1c are not necessarily associated with the effects of treatment with SGLT2 inhibitors.²³ This was confirmed in the DAPA-HF study, which found that dapagliflozin was similarly effective in individuals with and without diabetes.¹⁰ In patients without diabetes, its effectiveness was similar to that observed in individuals with prediabetes or reduced glucose tolerance relative to normoglycemic participants. Similar findings were obtained in a study of empagliflozin, another SGLT2 inhibitor, which proved effective in the treatment of HF with reduced EF regardless of the presence of DM2.¹¹ Polynomial analyses in the DAPA-HF study demonstrated that baseline glycated hemoglobin was unrelated to the positive effects of dapagliflozin on HF and mortality.¹⁰ Additionally, in experimental models of HF, benefits of SGLT2 inhibition have been observed regardless of whether diabetes or hyperglycemia is present.²⁴^,²⁵

Blood pressure reduction

Hypertension is an important modifiable risk factor for HF. As such, it has been suggested that some of the beneficial effects of SGLT2 inhibitors on HF may be explained by their effects on blood pressure since SGLT2 inhibitors are known to reduce these values.²⁶ Although the mechanisms behind the antihypertensive activity of SGLT2 inhibition are not entirely clear, these effects are likely mediated by the osmotic and diuretic effects of SGLT2 inhibitors caused by the inhibition of sodium reabsorption in the proximal tubules of the kidney. SGLT2 inhibition may increase urinary sodium excretion by 30 to 60%.²⁶^,²⁷ The anti-hypertensive effects of SGLT2 inhibitors are larger than those of thiazide diuretics when used in combination with beta-blockers or calcium antagonists.²⁸^,²⁹ By decreasing blood pressure, SGLT2 inhibitors may decrease the cardiac post-load, reducing cardiac overload and improving efficiency. This could be the mechanism through which SGLT2 inhibitors affect HF outcomes. However, the effects of SGLT2 inhibition on blood pressure reduction are modest and unlikely to entirely explain the beneficial effects of this drug on cardiovascular and kidney function. Additionally, reduced blood pressure is expected to have a greater effect on stroke rates relative to other cardiovascular outcomes, which was not observed in the EMPA-REG OUTCOME study.⁹ Lastly, in the DAPA-HF trial, blood pressure reductions were modest and unlikely to be related to a significant reduction in cardiovascular events.¹⁰

Increased natriuresis

SGLT2 inhibitors promote natriuresis and glycosuria, and it has been suggested that osmotic diuresis may improve HF outcomes. Analyses from the EMPA-REG OUTCOME study suggested that hemoconcentration (presumably secondary to volume contraction) was responsible for nearly 50% of the cardiovascular benefits observed in this investigation.⁹ Yet the benefits of SGLT2 inhibitors are unlikely to be explained by diuresis alone since other diuretic measures have not been associated with a reduction of cardiovascular events in HF studies. It has been suggested that SGLT2 inhibitors may differ from classical diuretics given their peculiar mechanism of action and, especially, their effects on the reduction of interstitial fluid. In a study comparing dapagliflozin and hydrochlorothiazide, for instance, reduced plasma volume and increased erythrocyte mass were observed with the former but not the latter.³⁰ When compared to a loop diuretic (bumetanide), dapagliflozin was associated with a greater reduction in interstitial fluid rather than blood volume.³¹ It has therefore been suggested that SGLT2 inhibition may have differential effects on interstitial fluid (vs. intravascular volume) which can limit the neurohumoral stimulation that occurs in response to the contraction of intravascular volume caused by traditional diuretics.

Reduced sympathetic stimulus

SGLT2 acts by stimulating the sympathetic nervous system. The effects of hyperstimulation of this system can include arterial stiffening and, consequently, chronic elevation of blood pressure, ultimately leading to vascular and kidney damage. Both effects are directly related to poorer HF outcomes.³² SGLT2 inhibitors are associated with a reduced sympathetic tone, and the ability to induce vasodilation by activating voltage-gated potassium channels and protein kinase G, which are crucial for the regulation of vascular tone. Additionally, they improve endothelial function and arterial stiffness.¹² The sympathetic nervous system,³³^,³⁴ in turn, plays a crucial role in blood pressure control and the physiopathology of hypertension, and its activation may be related to the development of HF.³⁵^,³⁶ Several experimental³⁷ and clinical³⁸ studies have suggested that SGLT2 inhibitors reduce the activation of the sympathetic nervous system. Though the exact mechanisms behind HF risk reduction and the beneficial effects of SGLT2 inhibitors are not fully known, some hypotheses are supported by stronger evidence, such as the effects of sympathetic tone, as illustrated in Figure 2.

Figure 2 Possible systemic, direct, and indirect effects of iSGLT2. CAMKII: calmodulin-dependent protein kinase; EPO: erythropoietin; NHE: sodium/hydrogen exchange; NLRP3: nucleotide-binding oligomerization domain, leucine-rich repeat, and pyrin domain-containing; iSGLT2: sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor; SNS: sympathetic nervous system.

Interestingly, the reduction in sympathetic tone caused by SGLT2 inhibitors contributes to the reduction in HF hospitalizations.³² In older patients with HF refractory to clinical treatment, ipragliflozin improved sympathetic activity as assessed by 123 I-metaiodobenzylguanidine (MIBG) myocardial scintigraphy, suggesting that this may contribute to the cardioprotective activity of SGLT2 inhibitors.³⁹ Additionally, hyperactivation of the sympathetic nervous system is associated with poor prognosis, ventricular arrhythmia or even sudden death. In the EMPA-REG OUTCOME study, empagliflozin was associated with a reduced incidence of sudden death.⁹ Though the precise mechanisms underlying this association have not been fully elucidated, the attenuation of sympathetic hyperactivation caused by SGLT2 inhibitors may reduce the risk of complex arrhythmia and sudden death. The EMBODY⁴⁰ study, which is still ongoing, is investigating whether the effects of SGLT2 on sympathetic tone, through the re-establishment of the balance between sympathetic and parasympathetic tone, could improve survival and reduce the rates of cardiovascular events and sudden death. In this interesting study, patients with diabetes and HF will be randomized to empagliflozin or placebo. The findings from this investigation may provide novel evidence of the effects of this drug class on the reduction of electrical events of the heart. While the exacerbated activation of sympathetic tone is associated with unfavorable vascular remodeling several studies have reported significant reductions in arterial stiffness in patients with DM2 treated with dapagliflozin,⁴¹ canagliflozin,⁴² or empagliflozin.⁴³ This effect is accompanied by improved endothelial function,⁴¹ promoting reductions in arterial and central pressure with possible effects on the prevention of cardiovascular events. More recently, in a study of 97 patients with DM2, Sposito et al. showed that treatment with dapagliflozin improved endothelial function relative to glibenclamide as determined by Doppler-recorded reactive vasodilation.⁴⁴ These findings indicate that the effect of SGLT1 inhibitors on sympathetic tone and vascular remodeling can contribute to their benefits for patients with HF.

Reduced inflammation

Inflammation is a major contributor to HF severity. Inflammatory markers are increased in patients with HF and correlate with disease severity⁴⁵^,⁴⁶ in HF with reduced and preserved EF.⁴⁷ Inflammatory cytokines are known to cause endothelial dysfunction and increase fibrosis and extracellular matrix turnover. SGLT2 inhibitors have the potential to decrease inflammation-associated molecular processes such as extracellular matrix turnover and fibrosis.⁴⁸ This can be illustrated by the fact that dapagliflozin suppresses collagen synthesis in the rat myocardium, demonstrating its antifibrotic effects through the modulation of inflammatory responses.⁴⁸ Despite these findings, it is still not entirely clear how SGLT2 inhibitors modify and modulate the inflammatory process. It is thought that SGLT2 inhibitors initially dampen the macrophage inflammatory response by decreasing the availability of glucose, the preferred energy source for these cells.⁴⁹ The nucleotide-binding oligomerization domain, leucine-rich repeat, and pyrin domain-containing (NLRP3) inflammasome plays an important role in inflammatory mediation. The inflammasome is a complex of interacting proteins that trigger the maturation of pro-inflammatory cytokines to initiate the inflammatory response. This response is amplified by the production of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) and the activation of inducible nitric-oxide synthase. Therefore, the inflammasome, or the NLPR3 inflammasome, specifically, may play a central role in the modulation of chronic inflammation, affecting HF progression.⁵⁰ Recent data suggest that SGLT2 inhibitors can reduce NRLP3 inflammasome activation in the heart⁵¹^,⁵² and that this effect is independent of glucose reduction. It is unclear whether the effects of SGLT2 inhibitors on the NRLP3 inflammasome are direct or indirect. Beta-hydroxybutyrate is an effective blocker of the NLRP3 inflammasome,⁵³ and SGLT2 inhibitors increase circulating beta-hydroxybutyrate levels, which may contribute to their mechanism of action.

Prevention of cardiac remodeling

Cardiac remodeling refers to several structural alterations of the heart muscle, including cardiac hypertrophy, cardiomyocyte inflammation, and fibrosis. These alterations result in increased HR severity. SGLT2 inhibitors have beneficial effects on cardiac remodeling, as documented in several studies.²⁴^,³⁰^,⁵⁴^–⁵⁸ A randomized trial investigated the effects of a 6-month treatment with empagliflozin or placebo on myocardial modeling in patients with diabetes and coronary artery disease using cardiac magnetic resonance imaging. The study showed that patients treated with empagliflozin exhibited a significant reduction in LV mass relative to those in the placebo group, despite the brevity of the treatment intervention.⁵⁹ This result suggests that SGLT2 inhibitors can promote the reverse remodeling of the heart muscle. Although we do not clearly know how SGLT2 inhibitors prevent remodeling, part of this mechanism can be explained by their anti-inflammatory effects, which can reduce fibrosis⁶⁰^,⁶¹ and, consequently, cardiac remodeling. The inhibition of SGLT2 receptors can therefore reverse the cardiac remodeling observed in HF, reducing the stress on the LV and improving ventricular function.

Suppression of myocardial fibrosis

As previously mentioned, SGLT2 inhibitors play an important role in the attenuation of myocardial fibrosis, a form of irreversible myocardial damage associated with ventricular dysfunction. HF is accompanied by cardiac remodeling due to the deposition of the extracellular matrix, composed of fibrosis and collagen deposition by cardiac fibroblasts. In patients with DM2, even a 3% increase in the extracellular volume of the myocardium can lead to a highly significant increase of up to 52% in the risk of death or hospitalization for HF. It has been proposed that SGLT2 inhibitors may suppress collagen synthesis, activating M2 macrophages and inhibiting myofibroblast differentiation.¹²^,¹⁸^,¹⁹ M2 macrophages secrete interleukin-10 (IL-10), an anti-inflammatory cytokine that plays a crucial role in tissue healing and homeostasis. The reduction in myocardial fibrosis can be demonstrated noninvasively by the assessment of the extracellular volume through advanced imaging methods such as cardiac magnetic resonance, a method that is widely used in contemporary clinical studies. In a study by Mason et al., where patients with diabetes and coronary artery disease were randomized to empagliflozin or placebo for 6 months (Figure 3), the SGLT2 inhibitor led to a 1.4% reduction in extracellular volume (Figure 4) which was associated with a reduction in LV mass.⁵⁸

Figure 3 A 6-month blinded, randomized trial of the effects of empagliflozin vs placebo in patients with type 2 diabetes mellitus (DM2) and coronary artery disease (reproduced with permission from the authors).<xref ref-type="bibr" rid="B58">58</xref> LV: left ventricular; ECV: extracellular volume. Figure 4 After 6 months of treatment with empagliflozin, there was a significant reduction in the myocardial extracellular volume of patients with diabetes and coronary artery disease (reproduced with permission from the authors).<xref ref-type="bibr" rid="B58">58</xref> ECV: extracellular volume. Reduced ventricular overload

Another mechanism that may explain the benefits of SGLT2 inhibitors on all-cause mortality in patients with HF and reduced EF could be the reduction in pre- and post-load, and the ensuing improvement in ventricular functioning.¹²^,¹⁸^,¹⁹ This occurs because the inhibition of SGLT2 in the proximal tubule promotes natriuresis and glycosuria, resulting in osmotic diuresis,¹⁸^,⁶⁰ and ultimately reducing ventricular filling pressure and myocardial work.¹⁹ The natriuretic response, through a tubuloglomerular feedback system, also leads to afferent arteriole vasoconstriction, reducing intraglomerular pressure and possibly explaining the renal preservation associated with the use of SGLT2 inhibitors.¹⁸ The variation in plasma volume leads to an increase in hematocrit, which was likely responsible for over 50% of the benefits of these drugs on cardiovascular mortality according to the EMPA-REG OUTCOME¹⁹ study. Another mechanism that may complement the change in plasma volume and hematocrit is increased erythropoiesis observed in some studies after the start of treatment with SGLT2 inhibitors. Additionally, unlike conventional diuretics, the uricosuric effect that may promote differences in cardiovascular outcomes since serum uric acid is associated with an increased risk of cardiovascular death was present in those using SGLT2 inhibitors.¹⁹

Repairing vascular function

Endothelial and smooth vascular muscle dysfunctions contribute to the physiopathology of HF⁶² and contribute to increased morbidity and mortality rates. SGTL2 inhibitors improve vascular function by decreasing the activation of endothelial cells, inducing direct vascular relaxation. Additionally, SGLT2 inhibition reduces endothelial dysfunction and molecular alterations associated with early atherogenesis, decreasing arterial stiffness and vascular resistance.⁶³^,⁶⁴ Additional benefits of SGLT2 inhibitors include the induction of vasodilation through the activation of protein kinase-G and voltage-gated potassium channels. Together with natriuresis and osmotic diuresis, the direct effects of SGLT2 inhibitors on the vascular system contribute to improved hemodynamic function in patients with HF.

Increasing erythropoietin (EPO) levels

The increase in hematocrit observed with the use of SGLT2 inhibitors, even in individuals without diabetes, suggests that these medications can increase EPO secretion by the kidneys and ultimately promote erythropoiesis.⁶⁵ This increase in EPO contributes to improvements in cardiomyocyte mitochondrial function, angiogenesis, cell proliferation, and inflammation, in addition to increasing oxygen supply to myocardial tissue.⁶⁵ The EMPA-Heart Cardio Link-6 randomized clinical trial demonstrated that one month of treatment with empagliflozin led to significant increases in EPO levels in patients with diabetes and coronary artery disease.⁶⁵ These patients also exhibited a significant increase in hematocrit and reductions in ferritin and hemoglobin concentration.

Reducing epicardial fat

Epicardial adipose tissue is the visceral fat that surrounds the heart and comes into direct contact with the coronary tunica. The attenuation of epicardial adipose tissue as demonstrated on computed tomography can indicate the presence of inflammatory alterations and coronary neovascularization and is therefore associated with an increased risk of cardiovascular events.²⁰ SGLT2 inhibitors reduce the accumulation of adipose tissue and perivascular inflammation, minimizing the secretion of leptin and its effects on cardiac fibrosis.⁶⁶ In patients with both diabetes and coronary artery disease, SGLT2 inhibition reduces the mass of epicardial adipose tissue and bioactive molecules such as TNF-alpha and the type 1 plasminogen activator inhibitor. This can therefore attenuate inflammation and even the remodeling associated with HF.⁶⁷

Increased vascular progenitor cells

Another mechanism that could explain the cardioprotective effect of SGLT2 inhibitors is the restoration of vascular repair through the mobilization of vascular progenitor cells in the bone marrow. Tissue revascularization requires a network of circulating cells to work together to mediate microvascular growth. There is evidence to suggest that SGLT2 inhibition may affect the balance of circulating progenitor vascular cells, monocytes, and inflammatory cells in patients with diabetes and established cardiovascular disease.¹⁸ In a previous study, Hess et al.⁶⁸ observed that treatment with empagliflozin was associated with a reduction in M1 proinflammatory macrophages, and a subsequent increase in the number of polarized M2 macrophages which are associated with an anti-inflammatory response (Th2). Previous studies have demonstrated that phlorizin-induced SGLT2 inhibition increases antioxidant production, and the administration of empagliflozin reduces the production of NOX1, an important component of oxidative stress in the peripheral vasculature of rats with diabetes.⁶⁹ Systemic reductions in oxidative stress promote the maturation of progenitor cells in the bone marrow.⁷⁰ It has been proposed that the administration of SGLT2 inhibitors leads to an increase in the release of angiogenic progenitor cells from the bone marrow.⁶⁸

Improved metabolism and cardiac bioenergetics

Fatty acids are an important energy source for healthy heart tissue; however, HF is associated with impaired cardiac fatty acid oxidation. In these cases, the heart utilizes ketone bodies as an alternative energy source through enzymes such as beta-hydroxybutyrate dehydrogenase (BHD1). SGLT2 inhibitors can increase the production of ketone bodies, especially beta-hydroxybutyrate, increasing the energy supply to the heart muscle.¹⁸ In this way, the change in metabolic substrate contributes to increased efficiency and myocardial contractility. The increased ketone production is also believed to reduce acetyl CoA levels, which, in turn, reduce the hyperacetylation of mitochondrial enzymes, improving mitochondrial energy production.¹²

Inhibition of sodium/hydrogen exchangers

Another explanation for the effects of SGLT2 inhibitors on HF involves their interaction with type 1 (NHE1) and 3 (NHE3) sodium/hydrogen exchangers. NHE1 is found in myocardial and vascular tissues, and when activated, increases intracellular sodium and calcium levels, the first of which is associated with HF and cardiomyocyte injury. NHE3 is found in the kidneys and promotes sodium reabsorption and subsequent water retention.¹² SGLT2 inhibitors are believed to directly inhibit NHE1 and promote natriuresis by reducing NHE3 expression. This pathway may contribute to the explanation of the close link between diabetes and HF. They are stimulated by elevated glucose and insulin levels in diabetes and by the exacerbated neurohumoral activation in HF. Therefore, patients with decompensated HF can also experience an exacerbation of diabetes.¹²^,⁴⁶ In conclusion, the inhibition of NHE1 and NHE3 may be an important part of the cardiac and renal mechanisms through which SGLT2 inhibitors treat HF.¹⁸

Reduced leptin levels

Leptin, a protein associated with energy homeostasis, is a major contributor to the development of HF in individuals with diabetes. This protein stimulates SGLT2 receptors in the kidneys, causing sodium retention and influencing inflammation and cardiac fibrosis. SGLT2 inhibitors can suppress the effects of leptin in several ways. The reduction in visceral adipose tissue lowers leptin levels, while the inhibition of SGLT2 receptors in the kidneys reduces sodium absorption.¹⁸ SGLT2 inhibitors also increase overall adiponectin levels, decreasing inflammatory action through TNF-alpha inhibition. Adiponectin is associated with reductions in body fat, which it promotes by inhibiting SGLT2.

Prevention of ischemia/reperfusion injury

Cell injury, necrosis, and programmed cell death (apoptosis, necroptosis, autophagy) are important physiopathological characteristics of several maladaptive processes in the heart, including myocardial ischemia and HF.⁷¹ Recent experimental evidence suggests that SGLT2 inhibition has cardioprotective effects against ischemia/reperfusion injuries. The authors of these studies hypothesize that the improved cardiovascular survival observed after treatment with SGLT2 inhibitors is associated with their direct cytoprotective effects which include protection against myocardial ischemia/reperfusion injury. The first demonstration of the cardioprotective effects of canagliflozin against ischemia/reperfusion injury in diabetic and non-diabetic animals was obtained in a study of Langendorff-perfused hearts from diabetic and non-diabetic rats treated with canagliflozin for a 4-week period, who showed smaller infarcts than those in comparison conditions.⁶¹ These results also suggest that SGLT2 inhibitors may be introduced as a cardioprotective intervention in high-risk cardiovascular patients, irrespective of diabetes status.⁶¹ The beneficial effect of SGLT2 on ischemia/reperfusion injury is associated with a reduction in the activity of calmodulin kinase II, resulting in increased calcium flux in the sarcoplasmic reticulum and increased contractility. However, it is not yet clear if this effect occurs in humans.

Reducing hyperuricemia

Plasma uric acid has a negative effect on the prognosis of HF.⁷² Uric acid serum levels are intimately related to insulin resistance markers. Patients with DM2 are known to have lower serum uric acid levels than the general population, and to date, this has been attributed to the osmotic diuresis caused by elevated serum glucose. Slight reductions in plasma uric acid have been observed after treatment with SGLT2 inhibitors.⁷³ This can be attributed to the increase in glycosuria in the proximal tubules since SGLT2 inhibitors promote uric acid secretion.⁷⁴ However, the issue of whether reduced hyperuricemia due to SGLT2 inhibition is a marker or cause of its effects remains open for discussion.

Conclusions

Several studies have demonstrated the benefits of SGLT2 inhibitors on cardiovascular outcomes. Yet the precise mechanisms behind the cardioprotective effects of SGLT2 inhibitors have not been entirely established. Several such mechanisms have been proposed, including reduced sympathetic activity, improved cardiovascular hemodynamics, and bioenergetic availability. These are all complex, interdependent factors that potentiate one another. As such, further studies are needed to shed light on the effects of SGLT2 inhibitors in the context of HF. SGLT2 inhibitors are promising drugs with proven effectiveness in the treatment of several chronic illnesses, starting with DM2 and extending to HF with reduced EF in 2019, and, as recently established by the DAPA-CKD study, consistent benefits on kidney function.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

References 1

Khan

Vaduganathan

What makes sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors stand out in heart failure?

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Comitê Coordenador da Diretriz de Insuficiência Cardíaca Rohde

LEP

Montera

Bocchi

Clausell

Albuquerque

Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca Crônica e Aguda

Arq Bras Cardiol 2018 111 3 436 539

10.5935/abc.20180190

2. Comitê Coordenador da Diretriz de Insuficiência Cardíaca, Rohde LEP, Montera MW, Bocchi EA, Clausell NO, Albuquerque DC, et al. Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca Crônica e Aguda. Arq Bras Cardiol. 2018;111(3):436-539. doi: 10.5935/abc.20180190.

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Statins reduce epicardial adipose tissue attenuation independent of lipid lowering: a potential pleiotropic effect

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Revisiting the links between glycaemia, diabetes and cardiovascular disease

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Empagliflozin improves diastolic function in a nondiabetic rodent model of heart failure with preserved ejection fraction

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Evaluating the effects of canagliflozin on cardiovascular and renal events in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease according to baseline HbA1c, including those with HbA1c <7%: results from the CREDENCE trial

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Effect of sodium-glucose cotransport-2 inhibitors on blood pressure in people with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of 43 randomized control trials with 22 528 patients

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Androulakis

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Mechanisms in endocrinology: SGLT2 inhibitors: clinical benefits by restoration of normal diurnal metabolism?

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Empagliflozin reduces myocardial extracellular volume in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease

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Effect of Empagliflozin on left ventricular mass in patients with type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease: the EMPA-HEART CardioLink-6 randomized clinical trial

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Teng

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Direct effects of Empagliflozin on extracellular matrix remodelling in human cardiac myofibroblasts: novel translational clues to explain EMPA-REG OUTCOME results

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SGLT2 inhibitor, canagliflozin, attenuates myocardial infarction in the diabetic and nondiabetic heart

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Effect of Empagliflozin on erythropoietin levels, iron stores, and red blood cell morphology in patients with type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease

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The effect of dapagliflozin treatment on epicardial adipose tissue volume

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The sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor empagliflozin improves diabetes-induced vascular dysfunction in the streptozotocin diabetes rat model by interfering with oxidative stress and glucotoxicity

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Vascular regenerative cell exhaustion in diabetes: translational opportunities to mitigate cardiometabolic risk

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Schernthaner

Gross

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Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin plus sulfonylurea: a 52-week randomized trial

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Chino

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Nakai

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SGLT2 inhibitor lowers serum uric acid through alteration of uric acid transport activity in renal tubule by increased glycosuria

Biopharm Drug Dispos 2014 35 7 391 404

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Artigo de Revisão

Possíveis Mecanismos dos Inibidores de SGLT2 na Insuficiência Cardíaca

Martins

Camila Nicolela Geraldo

¹ Bau

Adriana Aparecida

¹ Silva

Luis Miguel da

0000-0003-4428-5186

Coelho

Otavio Rizzi

Filho¹ 1

Campinas

Brasil Faculdade de Ciências Médicas - Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP – Brasil.

Correspondência: Otávio Rizzi Coelho-Filho • Disciplina de Cardiologia, Departamento de Medicina Interna,Hospital das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas, UNICAMP - Rua Vital Brasil, 251. CEP 13083-888, Cidade Universitária "Zeferino Vaz", Campinas, SP - Brasil. Email: orcfilho@unicamp.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Martins CNG, Bau AA, Silva LM, Coelho-Filho OR.

Potencial conflito de interesses

Não há conflito com o presente artigo

Resumo

Os inibidores dos cotransportadores sódio-glicose 2 (SGLT2) foram introduzidos originalmente para o tratamento de diabetes melito (DM2) em 2013, entre eles canaglifozina, dapaglifozina e empaglifozina. Os estudos de segurança cardiovascular demonstraram não apenas que os inibidores de SGLT2 eram seguros, mas que estavam associados a redução significativa na mortalidade cardiovascular e nos desfechos relacionados com a insuficiência cardíaca (IC), incluindo hospitalizações. Tais resultados motivaram a realização de ensaios clínicos especificamente para investigar o efeito dessa nova classe de medicamentos na IC com fração de ejeção (FE) reduzida, entre eles DAPA-HF e EMPEROR-reduced. Foi comprovado o efeito benéfico dos inibidores SGLT2 na redução de eventos cardiovasculares de pacientes com IC sintomática e com FEVE reduzida (< 40%) adequadamente tratados, o que expandiu a indicação de inibidores de SGLT2 em pacientes com IC sintomáticos com FE reduzida. Os reais mecanismos que explicam esse efeito benéfico dos inibidores de SGLT2 não são completamente esclarecidos. Nesta revisão, analisaremos as várias hipóteses que têm sido consideradas para explicar o efeito cardioprotetor nos inibidores de SGLT2, entre elas: redução da pressão arterial, aumento da natriurese, melhora do metabolismo energético, prevenção de inflamação, perda de peso, melhora do controle glicêmico, inibição do sistema nervoso simpático, prevenção do remodelamento miocárdico, prevenção da lesão de isquemia/reperfusão, inibição dos canais de Na+/H+, aumento da autofagia e degradação lisossomal, inibição SGLT1, redução da hiperuricemia, redução da gordura epicárdica, aumento dos níveis de eritropoietina, aumento das células progenitoras precursoras, diminuição do estresse oxidativo e melhora da função vascular.

Palavras-chave: Insuficiência Cardíaca Diabetes Mellitus Inibidores do Transportador 2 de Sódio-Glicose

Introdução

Enquanto o número de pacientes portadores de diabetes melito tipo 2 (DM2) no mundo aproxima-se de 500 milhões, o número de pacientes com insuficiência cardíaca (IC) chega a 64 milhões,¹^–³ sendo que frequentemente a IC e o DM2 podem coexistir determinando um pior prognóstico para ambas condições. Os registros indicam que o DM2 pode ser encontrado em até 40% dos pacientes com IC de fração de ejeção (FE) reduzida e em até 45% da IC com FE preservada. Além disso, pacientes com DM2 têm risco 2,5 a 5 vezes maior de desenvolver IC e um risco 30% maior de requerer internações por IC.⁴

Os mecanismos atribuídos na associação do DM2 com a IC são multifatoriais, incluindo a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (VE), alterações metabólicas com lipotoxicidade, ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, estresse oxidativo, disfunção microcirculatória, disfunção endotelial, disautonomia e alterações do ciclo do cálcio miocárdico.⁴^,⁵ Classicamente, o tratamento para o DM2 baseia-se no aumento da atividade das células beta, reposição de insulina e restauração da sensibilidade à insulina; enquanto o tratamento medicamentoso da IC com FE reduzida tem como pilar o uso de beta bloqueadores, inibidores do sistema renina-angiotensina-andosterona, inibidor de neprilisina e antagonista de receptor mineralocorticoide.²^–⁴^,⁶ Em meados de 2013, os inibidores dos cotransportadores sódio-glicose 2 (SGLT2) foram introduzidos para o tratamento de DM2, entres eles canaglifozina, dapaglifozina e empaglifozina. Surpreendentemente, os estudos de segurança cardiovascular, originalmente propostos pelas agências regulatórias norte-americana e europeia para assegurar a segurança de novos antidiabéticos, demonstraram não apenas que os inibidores de SGLT2 eram seguros, como estavam associados com redução significativa na mortalidade cardiovascular e sobretudo em desfechos relacionados com IC.⁷^–⁹ Os estudos sobre segurança cardiovascular dos inibidores de SGLT2 e sobretudo sobre seu impacto na redução de desfechos relacionados com IC, mais especificamente internação por IC, motivaram a realização de ensaios clínicos especificamente dedicados para investigar o efeito dessa nova classe de medicamentos na IC com FE reduzida.¹⁰^,¹¹ Mais recentemente ficou também comprovado o efeito favorável dos inibidores SGLT2 na redução de eventos cardiovasculares de pacientes com IC sintomática (classe funcional >/= II da New York Heart Association [NYHA]), com FE reduzida (< 40%) adequadamente tratados; o que motivou, a partir de 2019, a aprovação da agência regulatória norte-americana Food and Drug Administration (FDA) e também da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) para expandir a indicação dos inibidores de SGLT2 para o uso em pacientes com IC sintomática com FE reduzida.¹^,⁴^,⁶ O receptor SGLT2 está presente nos túbulos contorcidos proximais do néfron com a finalidade de mediar a captação de glicose, sendo responsável por cerca de 90% da sua reabsorção. Com a inibição dos receptores SGLT2, ocorre diminuição na capacidade dos receptores em reabsorver a glicose, promovendo, assim, a sua excreção na urina, ocasionando a redução dos níveis plasmáticos. Esse efeito independe da secreção de insulina, o que significa que a hipoglicemia não é um efeito colateral comumente relacionado a essa classe de drogas.¹² Apesar de tanto a dapaglifozina¹⁰ como a empaglifozina¹¹ terem sido testadas em estudos clínicos rigorosos, comprovando o efeito adicional à terapia padrão para redução de eventos cardiovasculares em pacientes com IC sintomática com FE reduzida, os mecanismos pelos quais essa nova classe de medicamentos efetivamente atua no tratamento da IC não estão totalmente esclarecidos. Esta revisão se propõe a discutir os possíveis mecanismos principais de ação dos SGLT2 na IC.

Perspectiva histórica

A FDA exigiu que a segurança cardiovascular das três principais drogas da classe dos inibidores de SGLT2 fosse testada em estudos, especialmente após evidências apontarem que as tiazolidinedionas¹³^–¹⁵ e a saxagliptina¹⁶^,¹⁷ poderiam aumentar o risco de desfechos relacionados a IC, especificamente hospitalização por IC. O primeiro estudo clínico realizado para estabelecer a segurança cardiovascular dos inibidores do SGLT2 foi o EMPA-REG OUTCOME, publicado em 2015,⁹ que consistiu em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, em que todos os pacientes estudados apresentavam doença cardiovascular estabelecida além de serem portadores de DM2, designados aleatoriamente para receber empaglifozina ou placebo. Foram envolvidos nesse estudo 7.020 pacientes, sendo 4.687 no grupo tratamento e 2.333 no grupo placebo, seguidos por um tempo médio de observação de 3,1 anos. O desfecho primário do estudo foi composto de morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio (IM) não fatal ou acidente vascular cerebral (AVC) não fatal. Os resultados observados no desfecho primário, que atingiu diferença estatisticamente significativa não apenas para segurança, mas também para superioridade, mostraram redução do risco relativo de 32% de morte por qualquer causa e redução relativa de 35% na hospitalização por IC, porém sem alterações nas taxas de eventos aterotrombóticos, como IM e AVC.⁹ Em 2017, foi publicado o estudo CANVAS⁸ com a mesma finalidade, incluindo 10.142 portadores de DM2 e alto risco cardiovascular, randomizados para receber canaglifozina ou placebo com segmento médio de cerca de 3,9 anos. A taxa do desfecho primário (morte por todas as causas cardiovasculares, IM ou AVC não fatal) foi significativamente menor com canaglifozina ocorrendo em 26,5 por 1.000 pacientes, sendo que, no grupo placebo, ocorreu em 31,5 por 1.000 pacientes. O estudo também levantou a hipótese sobre um possível benefício renal com redução da progressão da albuminúria, assim como melhora das taxas de filtração glomerular e redução da necessidade de terapia de substituição renal e mortes por causas renais.⁸

Em 2019, tivemos a publicação do maior estudo de desfecho cardiovascular dessa classe de medicamentos e com acompanhamento mais longo, que investigou o efeito da dapaglifozina em eventos cardiovasculares (DECLARE-TIMI 58).⁷ Esse foi também um ensaio clinico randomizado com a participação de 17.160 pacientes com DM2 e doença aterosclerótica estabelecida ou múltiplos fatores de risco para seu desenvolvimento, os quais foram aleatoriamente distribuídos para receber dapaglifozina 10 mg ao dia ou placebo, acompanhados por uma média de 4,2 anos. Os dois desfechos de eficácia primários do ensaio foram MACE (um composto de morte cardiovascular, IM ou AVC isquêmico) e o composto de morte cardiovascular e hospitalização por insuficiência cardíaca. O uso da dapaglifozina resultou em menores taxas de hospitalizações por IC.⁷ Com a publicação dos três estudos supracitados, ficou claro o benefício nos desfechos cardiovasculares do uso dos inibidores do SGLT2 em pacientes DM2. Com a finalidade de avaliar os possíveis benefícios em pacientes com IC estabelecida, uma vez que poucos pacientes nos estudos EMPA-REG OUTCOME, CANVAS e DECLARE-TIMI 58 apresentavam diagnóstico de IC no início do estudo, foram desenvolvidos estudos dedicados. Um ensaio duplo-cego, randomizado, em pacientes com IC de FE reduzida crônica portadores ou não de DM2, com intuito de avaliar os efeitos da dapaglifozina 10 mg uma vez ao dia, em comparação com placebo, quando adicionada ao tratamento padrão da IC, cujo desfecho primário foi composto de morte cardiovascular, hospitalização por IC ou visita urgente por IC. O estudo evidenciou uma redução significativa da ocorrência do desfecho primário, que ocorreu em 16,2% no grupo dapaglifozina e em 21,2% no grupo placebo.⁷ Dados semelhantes foram também obtidos com empaglifozina,¹¹ que do mesmo modo mostrou redução significativa de eventos cardiovasculares maiores em uma população de pacientes com IC sintomática com FE reduzida, corroborando, assim, o benefício clinico real dessa classe de medicamentos no tratamento da IC sintomática com FE reduzida.

Possíveis mecanismos dos inibidores de SGLT2 na insuficiência cardíaca

Como já apontado, os inibidores de SGLT2 inicialmente desenvolvidos para o tratamento do DM2 têm apresentado evidentes benefícios nos desfechos cardiovasculares, sobretudo nos desfechos direcionados para IC com FE reduzida, além dos desfechos renais em pacientes diabéticos ou não diabéticos.¹⁸ Apesar dos mecanismos de ação pelos quais os inibidores de SGLT2 agem efetivamente na IC com FE reduzida não estarem completamente elucidados, diversos estudos experimentais sugerem uma série de possíveis mecanismos (Figura 1). Entre eles, destacam-se os seguintes: 1) redução da pressão arterial; 2) aumento da natriurese; 3) melhora do metabolismo energético; 4) prevenção de inflamação; 5) perda de peso; 6) melhora do controle glicêmico; 7) inibição do sistema nervoso simpático; 8) prevenção do remodelamento miocárdico; 9) prevenção da lesão de isquemia/reperfusão; 10) inibição dos canais de Na+/H+; 11) aumento da autofagia e degradação lisossomal, inibição SGLT1; 12) redução da hiperuricemia; 13) redução da gordura epicárdica; 14) aumento dos níveis de eritropoietina (EPO); 15) aumento das células progenitoras precursoras; 16) diminuição do estresse oxidativo; e 17) melhora da função vascular. Dessa forma, diversas hipóteses são consideradas para justificar seu efeito, e apresentaremos as principais a seguir.

Figura 1 Possíveis mecanismos pelos quais os inibidores de SGLT2 melhoram a insuficiência cardíaca. iSGLT2: inibidores de cotransportadores sódio-glicose 2; SNS: sistema nervoso simpático; NLRP3: do inglês nucleotide-binding oligomerization domain, leucine rich repeat, and pyrin domain-containing; SGLT1: cotransportadores sódio-glicose 1. Perda de peso

A excreção de glicose pelos rins secundária ao tratamento com inibidores de SGLT2 resulta em substancial perda de calorias. Em consequência, ocorre uma perda de peso corporal, à medida que os ácidos graxos são mobilizados do tecido adiposo.¹⁸^–²⁰ Estudos clínicos têm demonstrado redução de peso corporal consistente em pacientes tratados com inibidores de SGLT2.²¹ Considerando que essa perda de peso deva contribuir para os efeitos benéficos dos inibidores de SGLT2, outros mecanismos também devem estar envolvidos, uma vez que as estratégias de perda de peso em pacientes com IC têm sido muito menos efetivas na redução da gravidade da IC do que a observada com os inibidores de SGLT2. Dessa forma, é improvável que esse seja um mecanismo principal dos benefícios observados na IC. Além disso, o efeito dos inibidores de SGLT2 na perda de peso é moderado e tende diminuir com o tempo devido a mecanismos de contrarregulação, como o aumento da ingesta de energia, acionados para tentar manter o peso.²²

Melhora no controle da glicose

Levando em consideração que os inibidores de SGLT2 são eficazes na redução da glicemia, os benefícios dessa classe de medicamentos na IC não estão relacionados diretamente com a redução glicêmica. A hiperglicemia, isoladamente, tem se mostrado um fator de risco fraco para doença cardiovascular.²³ Somando-se a isso, a rápida eficácia observada (em alguns dias de tratamento) torna difícil a relação dos benefícios clínicos com o efeito de redução da glicose. Além disso, as diferenças no controle glicêmico e nos desfechos cardiovasculares de estudos clínicos foram pequenas, e análises post hoc dos estudos sugeriram que a hemoglobina glicada basal ou mudanças na HbA1c não foram necessariamente associadas a qualquer modificação de tratamento com inibidores de SGLT2.²³ Isso se confirmou no estudo DAPA-HF, em que a eficácia da dapaglifozina foi semelhante em indivíduos diabéticos e não diabéticos.¹⁰ Mesmo nos pacientes não diabéticos, a eficácia foi semelhante à observada naqueles com pré-diabetes ou tolerância diminuída à glicose em comparação aos normoglicêmicos. Dados semelhantes, mostrando eficácia independente da presença de DM2, foram observados em mais um estudo clínico investigando outro inibidor da SGLT2, a empaglifozina, em pacientes com IC e FE reduzida.¹¹ Quando estudada continuamente no DAPA-HF, usando analises polinomiais, a hemoglobina glicada basal não foi relacionada a eficácia da dapaglifozina em reduzir IC e a mortalidade.¹⁰ Além disso, em modelos experimentais de IC, o benefício da inibição de SGLT2 foi observado independente de diabetes ou hiperglicemia.²⁴^,²⁵

Redução da pressão arterial

A hipertensão é um fator de risco modificável importante para o desenvolvimento de IC. Tem sido sugerido que alguns dos efeitos benéficos dos inibidores de SGLT2 no cenário de IC se expliquem pela sua atuação na pressão arterial, uma vez que os inibidores de SGLT2 reduzem a pressão arterial.²⁶ Embora os mecanismos exatos pelos quais a inibição de SGLT2 resulte em efeitos anti-hipertensivos não sejam totalmente claros, eles são provavelmente mediados pelos efeitos osmóticos e diurético dos inibidores de SGLT2 como resultado de uma inibição da reabsorção de sódio nos túbulos proximais do rim. A inibição do SGLT2 pode resultar em um aumento de 30% a 60% na excreção urinária de sódio.²⁶^,²⁷ O efeito anti-hipertensivo dos inibidores de SGLT2 é maior do que o dos diuréticos tiazídicos quando usados em associação a ß-bloqueadores ou antagonistas do cálcio.²⁸^,²⁹ Ao diminuir a pressão arterial, os inibidores de SGLT2 podem diminuir a pós-carga cardíaca, com a consequente redução da sobrecarga cardíaca e melhora da sua eficiência. Esse seria o mecanismo que beneficia o coração com IC. No entanto, os efeitos da inibição do SGLT2 na redução da pressão arterial são modestos e provavelmente não explicam completamente os efeitos benéficos cardiovasculares e renais desses medicamentos. Além disso, espera-se que a redução da pressão arterial tenha um efeito mais importante nas taxas de AVC em comparação com outros desfechos cardiovasculares, o que não foi observado no estudo EMPA-REG OUTCOME.⁹ Finalmente, no ensaio DAPA-HF, as reduções na pressão arterial foram bastante modestas e provavelmente não estão relacionadas a grande redução nos eventos.¹⁰

Aumento da natriurese

Foi demonstrado que os inibidores de SGLT2 promovem natriurese e glicosúria, e tem sido sugerido que a diurese osmótica resultante pode melhorar os desfechos de IC. Na realidade, análises do EMPA-REG OUTCOME sugeriram que a hemoconcentração (presume-se que secundária à contração de volume) foi responsável por cerca de 50% do benefício cardiovascular observado.⁹ É difícil explicar os benefícios dos inibidores de SGLT2 somente com base na diurese, porque outras estratégias diuréticas em si não foram associadas com uma redução de eventos em estudos de IC. Foi sugerido que os inibidores de SGLT2 podem diferir um pouco dos diuréticos clássicos, devido ao seu mecanismo peculiar e sobretudo ao seu efeito na redução de líquido intersticial. Em um estudo comparando dapaglifozina e hidroclorotiazida, por exemplo, uma redução no volume do plasma e aumento na massa de eritrócitos foi observada com dapaglifozina, mas não com hidroclorotiazida.³⁰ Quando comparado com um diurético de alça (bumetanida), a dapaglifozina foi associada a maior redução no volume intersticial vs. volume intravascular.³¹ Tem-se especulado, portanto, que a inibição de SGLT2 pode proporcionar um efeito diferencial na regulação de fluido intersticial (vs. volume intravascular), o que pode limitar o estimulação neuro-humoral reflexa que ocorre em resposta à contração do volume intravascular com diuréticos tradicionais.

Redução do estímulo simpático

A ativação do SGLT2 atua estimulando o sistema nervoso simpático. A hiperestimulação simpática resulta, entre outros efeitos, no enrijecimento arterial e, em consequência, na elevação crônica da pressão arterial e em eventual dano vascular e renal. Ambos efeitos são diretamente relacionados a piores desfechos na IC.³² Os inibidores de SGLT2 estão associados com redução do tônus simpático, tendo demonstrado capacidade de induzir vasodilatação por meio da ativação de canais de potássio dependentes de voltagem e proteína-G, importantes na regulação do tônus vascular. Além disso, agem melhorando a função endotelial e prevenindo o enrijecimento arterial.¹² O sistema nervoso simpático,³³^,³⁴ por sua vez, desempenha papel fundamental no controle pressórico e fisiopatologia da hipertensão arterial, sendo que a sua ativação pode estar relacionada com ocorrência de IC.³⁵^,³⁶ Diversos estudos experimentais³⁷ e clínicos³⁸ têm sugerido que os inibidores do SGLT2 reduzem de maneira eficaz a ativação do sistema nervoso simpático. Apesar de os exatos mecanismos para redução do risco de desenvolvimento de IC e os efeitos benéficos dos inibidores de SGLT2 na IC ainda não estarem totalmente esclarecidos, alguns mecanismos apresentam evidências mais robustas, incluindo o efeito no tônus simpático, conforme ilustramos na Figura 2.

Figura 2 Potenciais efeitos sistêmicos, diretos e indiretos dos iSGLT2. CAMKII: proteína dependente de calmodulina; EPO: eritropoetina; NHE: trocador sódio/hidrogênio; NLRP3: do inglês nucleotide-binding oligomerization domain, leucine rich repeat, and pyrin domain-containing; iSGLT2: inibidores do cotransportador sódio-glicose 2; SNS: sistema nervoso simpático.

Interessantemente, a redução do tônus simpático causado pelos inibidores de SGLT2 contribui para redução de internações relacionadas com IC.³² Em uma população de pacientes idosos com IC refratária ao tratamento clínico, a ipraglifozina restaurou a atividade simpática fisiológica avaliada pela cintilografia miocárdica com metaiodobenzilguanidina (MIBG) marcado com iodo 123 (I¹²³), sugerindo que esse poderia ser um dos mecanismos cardioprotetores dos inibidores de SGLT2.³⁹ Além disso, a hiperativação do sistema nervoso simpático está associada a um pior prognóstico, a arritmias ventriculares e até mesmo a morte súbita. No estudo EMPA-REG OUTCOME, o uso de empaglifozina esteve associado a reduções na incidência de morte súbita.⁹ Apesar de os precisos mecanismos para essa última observação não estarem totalmente elucidados, uma possibilidade é que a atenuação da hiperativação simpática causada pelos inibidores de SGLT2 poderia reduzir o risco de arritmias complexas e reduzir o risco de morte súbita. O estudo EMBODY,⁴⁰ ainda não completo, está investigando se os efeitos de um inibidor de SGLT2 no tônus simpático, ao restabelecer o equilíbrio entre o tônus simpático e parassimpático, poderiam melhorar a sobrevida e reduzir os eventos cardiovasculares assim como a morte súbita. Nesse interessante estudo, pacientes diabéticos com IM serão randomizados para receberem empaglifozina ou placebo, com perspectiva de que seus achados possam fornecer dados inovadores a respeito do papel dessa classe de medicamentos na redução de eventos elétricos cardiovasculares. Enquanto a ativação exacerbada do tônus simpático se associa com remodelamento vascular desfavorável, diversos estudos têm reportado reduções significativas da rigidez arterial em pacientes com DM2 tratados com dapaglifozina,⁴¹ canaglifozina⁴² ou empaglifozina.⁴³ Esse efeito vem sendo demonstrado em conjunto com a melhora da função endotelial,⁴¹ promovendo reduções na pressão arterial e na pressão central com possíveis efeitos na prevenção de eventos cardiovasculares. Mais recentemente, estudando uma corte de 97 pacientes com DM2, Sposito et al. mostram que o tratamento com a dapaglifozina melhorou a função endotelial avaliada pela vasodilatação reativa com o Doppler comparada com a glibencamida.⁴⁴ Essas evidências indicam que o efeito dos inibidores de SGLT1 no tônus simpático, assim como no remodelamento vascular, podem contribuir para os seus benefícios nos pacientes com IC.

Redução da inflamação

A inflamação tem contribuição fundamental na gravidade da IC. Os marcadores inflamatórios estão aumentados em portadores de IC, sendo que eles se correlacionam com a gravidade da doença,⁴⁵^,⁴⁶ tanto na IC de FE reduzida quanto na FE preservada.⁴⁷ Sabe-se que citocinas inflamatórias causam, além de disfunção endotelial, aumento da renovação ou “turnover” de matriz extracelular e aumento da fibrose. Os inibidores de SGLT2 têm demonstrado potencial para diminuir processos moleculares relacionados a inflamação, como o “turnover” da matriz extracelular e fibrose.⁴⁸ A exemplo disso, a dapaglifozina demonstrou suprimir a síntese de colágeno no miocárdio de ratos, o que comprova seu efeito antifibrótico via modulação da repostas infamatórias.⁴⁸ Apesar dessas evidências, ainda não está totalmente claro como os inibidores de SGLT2 modificam e modulam o processo inflamatório. Postula-se que, inicialmente, reduzem a resposta inflamatória dos macrófagos, já que diminuem os níveis de glicose, fonte preferencial de energia dessas células.⁴⁹ A inflamassoma NLRP3 (do inglês nucleotide-binding oligomerization domain, leucine rich repeat, and pyrin domain-containing) desempenha um papel importante na mediação inflamatória. A inflamassoma é um complexo de proteínas de interação celular que desencadeia a maturação de citocinas pró-inflamatórias para iniciar a resposta inflamatória. Essa resposta é amplificada por meio da produção do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) e ativação do óxido nítrico-sintase induzível. Dessa forma, o inflamassoma, mais especificamente o inflamassoma NLRP3, pode desempenhar um papel central na modulação da inflamação crônica, afetando a progressão da IC.⁵⁰ Dados recentes sugerem que os inibidores de SGLT2 têm a capacidade de inibir o inflamassoma NRLP3 no coração,⁵¹^,⁵² e isso ocorre independentemente da redução de glicose. Não está claro se o efeito dos inibidores de SGLT2 em inibir o inflamassoma NRLP3 é direto ou indireto. Enquanto o beta-hidroxibutirato é um bloqueador eficaz do inflamassoma NRLP3,⁵³ os inibidores de SGLT2 aumentam os níveis circulantes de beta-hidroxibutirato, o que pode, em parte, justificar o seu efeito.

Prevenção do remodelamento cardíaco

O remodelamento cardíaco inclui diversas alterações estruturais do músculo cardíaco, entre elas a hipertrofia cardíaca, a inflamação de cardiomiócitos e a fibrose. Essas alterações implicam em maior gravidade da IC. Os inibidores de SGLT2 têm efeito benéfico no remodelamento cardíaco, e isso foi documentado em diversos estudos.²⁴^,³⁰^,⁵⁴^–⁵⁸ Um estudo randomizado investigou o efeito da empaglifozina comparada ao placebo, ambos por 6 meses, no modelamento miocárdio em pacientes diabéticos com coronariopatia utilizando a ressonância magnética cardíaca. Esse estudo mostrou que os pacientes tratados com empaglifozina apresentaram redução significava no índice de massa do VE comparado ao placebo, mesmo em período de tratamento reduzido de 6 meses.⁵⁹ Esse resultado sugere que os inibidores de SGLT2 podem promover o remodelamento reverso do músculo cardíaco. Embora não saibamos claramente como os inibidores de SGLT2 atuam prevenindo o remodelamento, parte desse mecanismo pode ser explicado pela ação anti-inflamatória que pode reduzir a fibrose⁶⁰^,⁶¹ e, consequentemente, o remodelamento cardíaco. A inibição dos receptores SGLT2 pode, portanto, reverter o remodelamento cardíaco observado na IC, reduzindo o estresse no VE e melhorando a função ventricular.

Supressão da fibrose miocárdica

Conforme previamente mencionado, uma importante atuação dos inibidores de SGLT2 seria na atenuação da fibrose miocárdica, dano irreversível ao miocárdio, que se associa a disfunção ventricular. A IC é marcada pelo remodelamento cardíaco que ocorre por meio da deposição de matriz extracelular, composta por fibrose e deposição de colágeno por fibroblastos cardíacos. Nos pacientes DM2, sabe-se que um acréscimo mesmo relativamente pequeno com 3% no volume extracelular do miocárdio correlaciona-se com um aumento muito significativo de até 52% no risco de morte ou hospitalização por IC. É proposto que os inibidores de SGLT2 suprimem a síntese de colágeno, ativando macrófagos M2 e inibindo a diferenciação de miofibroblastos.¹²^,¹⁸^,¹⁹ Os macrófagos M2 secretam interleucina 10 (IL-10), citocina anti-inflamatória, desempenhando papel fundamental na cicatrização e homeostase dos tecidos. A redução da fibrose miocárdica pôde ser comprovada não invasivamente pela avaliação do volume extracelular por métodos de imagem avançados, como a ressonância magnética cardíaca, metodologia que vem sendo utilizada por estudos clínicos contemporâneos. No estudo de Mason et al., que randomizou pacientes diabéticos com coronariopatia para receberem empaglifozina ou placebo por 6 meses (Figura 3), o uso de um inibidor de SGLT2 reduziu significativamente o volume extracelular em 1,4% (Figura 4), o que apresentou associação com a redução na massa do VE.⁵⁸

Figura 3 Estudo que investigou o efeito da empaglifozina ou placebo de forma randomizada e cega por 6 meses em pacientes com diabetes melito 2 (DM2) e doença coronariana (reproduzida com autorização dos autores.)<xref ref-type="bibr" rid="B58">58</xref> VE: ventrículo esquerdo; VEC: volume extracelular. Figura 4 Tratamento com empaglifozina por 6 meses reduziu significativamente o volume extracelular miocárdico de pacientes diabéticos com coronariopatia (reproduzida com autorização dos autores.)<xref ref-type="bibr" rid="B58">58</xref> VEC: volume extracelular. Reduzindo a sobrecarga ventricular

Outro mecanismo proposto para explicar os benefícios na mortalidade dos inibidores de SGLT2 em pacientes com IC e FE reduzida seria a redução da pré e pós-carga, resultando em melhora no funcionamento ventricular.¹²^,¹⁸^,¹⁹ Isso ocorre porque a inibição de SGLT2 no túbulo proximal promove a natriurese e a glicosúria, resultando em diurese osmótica,¹⁸^,⁶⁰ e, em última instância, reduz as pressões de enchimento ventricular e o trabalho do miocárdio.¹⁹ A resposta natriurética, por um feedback túbulo glomerular, também ocasiona vasoconstrição arteriolar aferente, reduzindo a pressão intraglomerular, processo que pode explicar a preservação renal observada com o uso dos inibidores de SGLT2.¹⁸ A variação do volume plasmático reflete em um aumento do hematócrito, que provavelmente foi responsável por mais de 50% do benefício de mortalidade cardiovascular de acordo com o que sugere o estudo EMPA-REG OUTCOME.¹⁹ Outro possível mecanismo complementar à alteração do volume plasmático e do hematócrito seria o aumento na eritropoiese, observado em alguns estudos após o início do tratamento com os inibidores de ISGLT2. Além disso, diferentemente de outras classes de diuréticos convencionais, o efeito uricosúrico, que possivelmente promove diferenças em resultados cardiovasculares uma vez que o ácido úrico sérico está associado a risco aumentado de morte cardiovascular, esteve presente com o uso dos inibidores de SGLT2.¹⁹

Reparando a função vascular

A disfunção do endotélio e da musculatura lisa vascular contribuem para a fisiopatologia da IC⁶² e, quando presentes, aumentam a morbidade e mortalidade desses pacientes. O uso dos inibidores de SGLT2 tem demonstrado melhorar a função vascular, uma vez que diminui a ativação da célula endotelial, o que induz relaxamento vascular direto. Além disso, a inibição da SGLT2 reduz a disfunção da célula endotelial e alterações moleculares associadas a aterogênese precoce, reduzindo a rigidez da parede arterial e a resistência vascular.⁶³^,⁶⁴ Acrescentam-se aos mecanismos benéficos dos inibidores de SGLT2 já citados a indução de vasodilatação via ativação da proteína quinase G e dos canais de potássio dependentes de voltagem. Os efeitos diretos dos inibidores de SGLT2 no sistema vascular, somados a indução da natriurese e diurese osmótica, contribuem para a hemodinâmica adequada aos pacientes portadores de IC.

Aumentando os níveis de eritropoetina (EPO)

O aumento de hematócrito observado com uso de inibidores de SGLT2, mesmo em indivíduos não diabéticos, sugeriu que essa classe de medicamentos pode aumentar a secreção de EPO pelo rim e, por fim, promover a eritropoiese.⁶⁵ Esse aumento da EPO contribui para a melhora da função mitocondrial dos cardiomiócitos, a angiogênese, a proliferação celular e a inflamação, além do aumento da oferta de oxigênio ao tecido miocárdico.⁶⁵ O estudo clínico randomizado EMPA-Heart Cardio Link-6 demonstrou que pacientes diabéticos e portadores de doença coronária arterial após um mês de tratamento com empaglifozina tiveram seus níveis de EPO significativamente aumentados.⁶⁵ Além disso, nesse mesmo estudo, foram demonstrados aumento significativo do hematócrito, redução da ferritina e redução da concentração de hemoglobina.

Reduzindo a gordura epicárdica

O tecido adiposo epicárdico é a gordura visceral que circunda o coração e está em contato direto com a túnica da artéria coronária. A atenuação mais elevada do tecido adiposo epicárdico, visualizada pela tomografia computadorizada, pode indicar a presença de alterações inflamatórias e neovascularização coronariana, estando associada a aumento do risco de eventos cardiovasculares.²⁰ Os inibidores de SGLT2 reduzem o acúmulo do tecido adiposo e a inflamação perivascular, minimizando, assim, a secreção de leptina e suas ações produtoras de fibrose no coração.⁶⁶ Em pacientes que possuem, além de diabetes, doença coronariana, a inibição SGLT2 reduz a massa de tecido adiposo epicárdico, bem como moléculas bioativas: TNF-alfa e inibidor do ativador de plasminogênio-1. Isso pode, portanto, atenuar a inflamação e até mesmo o remodelamento relacionados com a IC.⁶⁷

Aumento das células progenitoras pró-vasculares

Um dos mecanismos que poderiam explicar a cardioproteção dos inibidores de SGLT2 seria a restauração do reparo vascular através da mobilização de células pró-vasculares derivadas da medula óssea. A revascularização do tecido requer uma rede de células circulantes que trabalhem em conjunto para mediar avanços microvasculares. Evidências apontam que a inibição da SGLT2 altere o equilíbrio entre as células progenitoras pró-vasculares circulantes, monócitos e células inflamatórias em paciente diabéticos e com doença cardiovascular estabelecida.¹⁸ Em um desses estudos, Hess et al.⁶⁸ observaram que o tratamento com empaglifozina foi associado a uma redução dos macrófagos M1 pró-inflamatórios, aumentando os macrófagos polarizados M2, os quais estão relacionados com resposta anti-inflamatória (Th2). Outros grupos demonstraram anteriormente que a inibição de SGLT2 com florizina aumenta a produção de antioxidante, e a administração de empaglifozina reduziu a produção de NOX1, um importante componente do estresse oxidativo na vasculatura periférica de ratos diabéticos.⁶⁹ A redução sistêmica do estresse oxidativo é reconhecida por promover a maturação adequada de células progenitoras na medula óssea.⁷⁰ Foi proposto que a administração do inibidor de SGLT2 está associada a um aumento de células progenitoras pró-angiogênicas e à sua liberação pela medula óssea.⁶⁸

Melhora do metabolismo e da bioenergética cardíaca

Os ácidos graxos são uma das fontes de energia mais importantes para o tecido cardíaco saudável; no entanto, no cenário de IC, a capacidade de oxidação dos ácidos graxos pelo coração fica comprometida. Dessa forma, passa a oxidar corpos cetônicos como fonte alternativa de energia, principalmente por meio da enzima beta-hidroxibutirato desidrogenase 1 (BHD1). Os inibidores de SGLT2 são capazes de aumentar a produção de corpos cetônicos, especificamente do beta-hidroxibutirato, oferecendo uma fonte excedente de energia ao musculo cardíaco.¹⁸ Dessa forma, a mudança de substrato metabólico contribui para maior eficiência e contratilidade do miocárdio. Além disso, acredita-se que o aumento na produção de cetonas reduza os níveis de acetil-CoA que, por sua vez, reduziria a hiperacetilação das enzimas mitocondriais, melhorando a produção de energia mitocondrial.¹²

Inibição dos trocadores de sódio e hidrogênio

Outra explicação para o efeito dos inibidores de SGLT2 na IC seria a sua interação com trocadores de sódio e hidrogênio tipos 1 (NHE1) e 3 (NHE3). O NHE1, encontrado no miocárdio e no tecido vascular, quando ativado, aumenta os níveis de sódio e cálcio intracelular, o primeiro relacionado a IC e lesão de cardiomiócitos. O NHE3, localizado nos rins, promove a reabsorção de sódio e consequente retenção hídrica.¹² Acredita-se que os inibidores de SGLT2 inibam diretamente o NHE1 e promovam natriurese pela redução da expressão do NHE3. Os NHE ajudam a explicar a íntima ligação entre o diabetes e a IC. Eles são estimulados pela glicose e insulina elevadas nos diabéticos e pelos mecanismos neuro-humorais exacerbados nos portadores de IC. Dessa forma, um paciente que apresenta descompensação de IC pode também apresentar uma exacerbação do diabetes.¹²^,⁴⁶ Portanto, a inibição do NHE1 e do NHE3 pode ser um importante mecanismo cardíaco e renal pelo qual os inibidores de SGLT2 tratam a IC.¹⁸

Redução dos níveis de leptina

A leptina, proteína relacionada a homeostase energética, é conhecida como um importante fator para o desenvolvimento de IC em diabéticos. Isso acontece porque essa proteína estimula a ação dos receptores de SGLT2 nos rins, causando retenção de sódio, além de atuar na inflamação e fibrose cardíaca. Os inibidores de SGLT2 podem inibir os efeitos da leptina de diversas maneiras. Ao reduzirem o tecido adiposo visceral, causam redução nos níveis de leptina. Além disso, reduzem a absorção de sódio ao inibirem os receptores SGLT2 nos rins.¹⁸ Os inibidores de SGLT2 atuam também aumentando níveis gerais de adiponectina e, como consequência, diminuem a ação inflamatória por meio da inibição do TNF-alfa. A adiponectina relaciona-se a diminuição da gordura corporal, estimulando sua redução por meio dos inibidores de ISGLT2.

Prevenção de lesões de isquemia/reperfusão

Lesão celular, necrose e morte celular programada (apoptose, necroptose, autofagia) são características fisiopatológicas importantes de uma série de processos desadaptativos no coração, incluindo isquemia miocárdica e IC.⁷¹ Evidências experimentais recentes sugerem que a inibição do SGLT2 tem um efeito cardioprotetor contra lesão de isquemia/reperfusão. Os autores desses estudos hipotetizaram que a melhora da sobrevida cardiovascular observada clinicamente com tratamento por inibidores de SGLT2 estaria associada com efeito citoprotetor direto incluindo proteção contra lesão de isquemia/reperfusão miocárdica. Corações de ratos diabéticos e não diabéticos, em perfusão de Langendorff, tratados por 4 semanas com canaglifozina apresentaram infarto de tamanhos menores, sendo a primeira demonstração do efeito cardioprotetor da canaglifozina contra lesão de isquemia/reperfusão em animais diabéticos e não diabéticos.⁶¹ Esses resultados sugerem ainda que os inibidores de SGLT2 possam ser considerados como novas intervenções cardioprotetoras em pacientes cardiovasculares de alto risco, independentemente do status diabético.⁶¹ Esse efeito benéfico do inibidor de SGLT2 na lesão de isquemia/reperfusão está associado com uma diminuição na atividade da calmodulina quinase II, resultando em um fluxo aumentado de cálcio no retículo sarcoplasmático e aumento da contratilidade. No entanto, ainda não está claro se esse efeito ocorre em humanos.

Reduzindo a hiperuricemia

O ácido úrico plasmático afeta negativamente o prognóstico da insuficiência cardíaca.⁷² O nível sérico de ácido úrico está intimamente relacionado a marcadores de resistência à insulina. O nível sérico de ácido úrico em pacientes com DM2 é conhecido por ser menor do que o da população normal, e, até agora, isso é explicado pela diurese osmótica causada pela elevação da glicose sérica. Pequenas reduções no ácido úrico plasmático têm sido evidenciadas com o tratamento com inibidores de SGLT2.⁷³ Isso pode ser atribuído ao aumento da glicosúria nos túbulos proximais, uma vez que os inibidores de SGLT2 estimulam a secreção de ácido úrico.⁷⁴ No entanto, o debate sobre se uma redução na hiperuricemia por inibição de SGLT2 é um marcador ou desempenha um papel causal permanece em aberto.

Conclusões

Vários estudos têm demonstrado os benefícios nos desfechos cardiovasculares com uso dos inibidores de SGLT2. Os mecanismos exatos pelos quais os inibidores de SGLT2 exercem efeito protetor cardiovascular não estão completamente estabelecidos. Vários deles têm sido propostos, como demonstramos acima: redução da atividade simpática, melhora da hemodinâmica cardiovascular e da disponibilidade bioenergética, entre outros. Todos esses fatores são complexos, interdependentes e potencializam uns aos outros. Por esse motivo, necessitamos de mais estudos que ajudem a entender a ação dos inibidores de SGLT2 no contexto da IC. Vale lembrar que os inibidores de SGLT2 são medicamentos promissores, que têm se mostrado muito úteis no tratamento de diversas doenças crônicas; inicialmente nos pacientes DM2, em 2019, acrescentados aos pilares do tratamento para IC de FE reduzida; e, mais recentemente, após o estudo DAPA-CKD, mostrou também benefícios renais consistentes.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.